JP7096152B2 - 一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーmメンバー8(trpm8)拮抗薬及び使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年10月6日に出願された米国仮出願第62/237,672号に対する優先権を主張し、その全内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
冠詞「a」、「an」及び「the」は、別段の対比による明確な指摘がない限り、1つの又は1つ以上の(すなわち、少なくとも1つの)物の文法的な対象を指すように、本明細書では使用される。例として、「要素(an element)」は、1つの又は1つ以上の要素を意味する。
本発明は、眼の疾患又は障害を処置又は予防する方法、及び眼の疾患又は障害に関連する症状を処置又は予防する方法を提供する。
一過性受容体電位(TRP)チャネルは、イオンチャネルの最大の群の1つであり、配列相同性に基づいて、6つのサブファミリー(TRPV、TRPM、TRPA、TRPC、TRPP及びTRPML)に分類される。TRPチャネルは、いくつかの物理的刺激(温度、浸透圧及び機械的刺激など)並びに化学的刺激により活性化される、カチオン選択性チャネルである。TRPM8は、2002年にクローニングされ、TRPファミリーの非選択性カチオンチャネルである。TRPM8は、一次侵害受容ニューロン(A-δ線維及びC-線維)に位置し、また、炎症媒介セカンドメッセンジャーシグナルによってモジュレートされる(Abe, J.ら、Neurosci Lett 2006年、397(1-2)、140~144頁、Premkumar, L.S.ら、J. Neurosci、2005年、25(49)、11322~11329頁)。TRPM8は、穏やかな低温、並びにメントール、ユーカリプトール及びイシリンなどの合成の冷感模倣化合物(cool-mimetic compound)により活性化される(McKemy D.D.ら、Nature (2002年) 416、52~58頁、Peier A.M.ら、Cell (2002年) 108、705~715頁)。いくつかの他のTRPチャネルと同様に、TRPM8はまた、電圧によりゲートされる(Nilius B.ら、J. Physiol. (2005年) 567、35~44頁)。TRPM8の電位依存性は、脱分極された膜内外電位での強力な外向きの整流、及び負の膜電位での急速で電位依存性の閉鎖を特徴とする。冷却剤及びメントールの適用によって、活性化曲線がより負の電位の方へ移動し、チャネルを開口する可能性が高まり、生理学的な膜電位で内向きの電流がブーストされる。ホスホリパーゼA2産物(Vanden Abeele F.ら、J. Biol. Chem. (2006年) 281、40174~40182頁)、内在性カンナビノイド(De Petrocellis Lら、Exp. Cell. Res. (2007年) 313、1911~1920頁)、及びPIP2(Rohacs T.ら、Nat. Neurosci. (2005年) 8、626~634頁)などの、他の内在性因子はまた、チャネル調節に関与している。
いくつかのクラスの非ペプチドTRPM8拮抗薬が開示されている。国際特許出願WO 2006/040136には、泌尿器障害の処置用の、寒冷メントール受容体-1(CMR-1)拮抗薬としての置換4-ベンジルオキシ-フェニルメチルアミド誘導体が記載されている。国際特許出願WO 2007/017092A1、WO 2007/017093A1及びWO 2007/017094A1には、TRPM8としても知られる、寒冷メントール受容体(CMR)に関連する疾患の処置用の、ベンジルオキシフェニルメチルカーバメート、置換2-ベンジルオキシ安息香酸アミド及び置換4-ベンジルオキシ安息香酸アミド誘導体が記載され、WO 2007/134107には、TRPM8関連の疾患の処置用の、TRPM8拮抗薬としてのリン担持化合物が記載され、WO 2009/012430には、TRPM8に関連する疾患の処置用の、スルホンアミドが記載され、WO 2010/103381には、TRPM8関連の障害又は疾患の予防又は処置におけるTRPM8モジュレーターとしてのスピロ環状ピペリジン誘導体の使用が記載され、WO 2010/125831には、炎症、疼痛及び泌尿器障害の処置におけるTRPM8受容体のモジュレーターとしてのスルファモイル安息香酸誘導体及びそれらの使用が記載されている。
アンチセンス分子
TRPM8拮抗薬は、TRPM8活性の成分の転写及び/又は翻訳を低下させるアンチセンス分子であり得る。アンチセンス分子は、アンチセンス技術を使用して調製されるRNA又はDNAを含み、ここで例えば、アンチセンスRNA又はDNA分子は、標的mRNAにハイブリダイズし、タンパク質翻訳を防止することによって、直接、mRNAの翻訳を妨げるように作用する。アンチセンス又はセンスオリゴヌクレオチドと結合して核酸配列を標的とすることで、二重鎖の分解の増大、転写若しくは翻訳の早期終結を含む、いくつかの方法のうちの1つによって又は他の方法によって標的配列の転写又は翻訳を妨げる、二重鎖の形成を引き起こす。このようなオリゴヌクレオチドはまた、アンチセンスRNA又はDNAはin vivoで発現してTRPM8活性の成分の生成を阻害し得るように、細胞に送達され得る。
siRNAは、TRPM8拮抗薬として使用して、例えば、TRPM8活性を阻害することができる。「siRNA」又は「RNAi」は、二重鎖RNA分子であり、典型的には約21ヌクレオチドの長さであり、標的遺伝子をコードする遺伝子又はポリヌクレオチドに相同であり、標的遺伝子の発現を妨害する。
三重らせん(triple-herix)構造の核酸分子は、TRPM8拮抗薬として使用され得る。転写を阻害するために使用された三重らせん構造の核酸分子は、一本鎖であり、デオキシヌクレオチドから構成されるべきである。DNAオリゴヌクレオチドは、転写に関与する遺伝子の領域に相補的であるようにデザインされる。これらオリゴヌクレオチドの塩基組成物は、フーグスティーン塩基対合の法則を介する三重らせん構造を促進するようにデザインされ、これには一般に、二重鎖の1本の鎖で、プリン又はピリミジンのかなりの大きさのストレッチが必要である。
リボザイムは、TRPM8拮抗薬として使用され得る。「リボザイム」は、RNAの特定の切断に触媒作用を及ぼすことができる、酵素的なRNA分子である。リボザイムは、相補的な標的RNAに対する配列特異的ハイブリダイゼーションと、それに続くエンドヌクレアーゼ切断により作用する。潜在的なRNA標的内の特異的リボザイム切断部位は、公知の技術で同定することができる。
用語「抗体」は、広義に使用され、具体的には、TRPM8阻害剤の所望の活性を呈する限り、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(拮抗薬及び中和抗体を含む)、多エピトープ特異性を有する抗体組成物、短鎖抗体、及び抗体のフラグメントを含む。拮抗性のTRPM8抗体は、本発明の方法に有用である。抗体阻害剤は、具体的には、実質的に任意の他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープと結合することなく、特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープと結合する。このような結合は、部分的に又は完全に、TRPM8活性を妨げる、中和する、低減する、又は拮抗する。
本発明は、薬学的に許容される担体及び薬学的有効量の一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)拮抗薬を含む組成物を、対象に投与することを含む、対象において眼の疾患又は障害を処置又は予防する方法を提供する。
本明細書で実証されているように、TRPM8拮抗薬は、ドライアイ及び重度のドライアイのモデルにおける眼の不快感に対して保護することができる。本発明は、薬学的に許容される担体及び薬学的有効量の一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)拮抗薬を含む組成物を、対象に投与することを含む、対象において眼の疾患又は障害を処置又は予防する方法を提供する。本発明はまた、薬学的に許容される担体及び薬学的有効量の一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)拮抗薬を含む組成物を、対象に投与することを含む、対象において涙液層を正常化する方法を特徴とする。ある種の実施形態において、TRPM8拮抗薬は、対象に投与することができ、眼の疾患又は障害、例えばドライアイの処置用の少なくとも1種の追加の薬剤を、対象に投与する。本明細書で使用される場合、剤は、連続的に、いずれかの順で、又は同時に、投与することができる。対象に対する多剤投与は、剤の共製剤化又は同じ投与レジメンを必要としない。
適切な眼科の担体は、当業者に公知であり、このような従来の担体は全て、本発明に使用され得る。さらに、本発明の組成物は、緩衝化剤、等張化剤、可溶化剤、保存剤、増粘剤、キレート剤及びpH調整剤などの様々な添加剤を含有し得る。
本発明の組成物は、他の剤と組み合せて投与され得る。当該分野で公知の任意の剤は、本発明に包含される。例示的な剤として、麻酔剤、鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗がん剤、抗生物質、抗感染症剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞輸送/移動切迫剤(impending agent)、抗緑内障剤、粘液模倣剤(mucomimetics)、粘液産生促進剤(mucogenics)、分泌促進物質、粘滑剤、湿潤剤、滑沢剤、抗高血圧剤、充血緩和剤、免疫学的反応修飾物質、免疫抑制剤、ペプチド、タンパク質、ステロイド化合物、ステロイド剤、難溶解性ステロイド剤、無水炭酸(carbonic anhydrize)阻害剤、診断薬、抗アポトーシス剤、遺伝子治療剤、封鎖剤、還元剤、抗透過性剤、アンチセンス化合物、抗増殖剤、抗体、抗体コンジュゲート、血流促進剤、抗寄生虫剤、非ステロイド性抗炎症剤、栄養剤、ビタミン、酵素阻害剤、抗酸化剤、抗白内障薬物、アルドース還元酵素阻害剤、細胞保護剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン保護剤、UVブロッカー、肥満細胞安定化剤、抗新生血管剤、血管新生阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子(VEGF)モジュレーター、神経保護剤、縮瞳剤、抗コリンエステラーゼ、散瞳剤及び眼用の滑沢剤、並びに人工涙液/ドライアイ治療が挙げられる。
ドライアイの異なる病態生理学的機構を模倣する複数の動物モデルが、記載されている(Schrader S.ら、Dev Ophthalmol 2008年、41:298~312頁)。これらのモデルの一部として、シェーグレン症候群に類似する遺伝性マウスモデル(Schenke-Layland K.ら、Exp Eye Res 2010年、90(2):223~237頁、Lavoie T.N.ら、J Biomed Biotechnol 2011年、2011:549107)、ボツリヌス毒素B(Suwan-apichon O.ら、Invest Ophthalmol Vis Sci 2006年、47(1):133~139頁)又は制御された環境(Chen W.ら、Invest Ophthalmol Vis Sci 2008年、49(4):1386~1391頁)で誘発されたマウスモデル、誘発される涙腺炎(Jiang G. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009年、50(5):2245~2254頁)又は抗コリン剤(Jain P.ら、Exp Eye Res 2011年、93(4):503~512頁)により誘発されたラットモデル、マイボーム腺開口部の閉鎖(Gilbard J.P.ら、Ophthalmology 1989年、96(8):1180~1186頁)、制御された環境(Fujihara T.ら、J Ocul Pharmacol Ther 1995年、11(4):503~508頁)、誘発される涙腺炎(Guo Z.ら、Exp Eye Res 2000年、71(1):23~31頁)、節前副交感神経除神経(Toshida H.ら、Invest Ophthalmol Vis Sci 2007年、48(10):4468~4475頁)、保存剤の局所的な薬(Xiong C.ら、Invest Ophthalmol Vis Sci 2008年、49(5):1850~1856頁)又は涙腺の除去(Chen Z.Y.ら、Cornea 2011年、30(9):1024~1029頁)により誘発されたウサギモデル、自発的に形成された(Hick S.J.ら、Exp Eye Res 1998年、67(6):709~718頁)又はイヌジステンパーウイルスにより誘発された(de Almeida D.E.ら、Vet Ophthalmol 2009年、12(4):211~215頁)イヌモデル、及び涙腺の除去によるサルモデル(Francois J.ら、Ophthalmic Res 1976年、8:414~424頁)が挙げられる。
本発明はまた、薬学的有効量の一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)拮抗薬及び薬学的に許容される担体を含むキットを特徴とする。本発明のキットはまた、対象において眼の疾患若しくは障害を処置若しくは予防する、又は、眼の疼痛若しくは不快感を処置又は予防する、又は、涙の生成を増大するための使用に対する指示も含む。
一連の実験は、以下の化合物Iとして示される、市販のTRPM8拮抗薬N-(2-アミノエチル)-N-(4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシベンジル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩、N-(2-アミノエチル)-N-[[3-メトキシ-4-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-2-チオフェンカルボキサミド塩酸塩(Sigma Aldrich M8-B塩酸塩(SML0893))を使用して、0.1%の濃度(対プラセボ)で、一方だけに(unilaterally)投与して、ドライアイ疾患又は重度のドライアイ疾患の臨床的な徴候又は症状を評価しながら実施した。
角膜知覚への化合物Iの効果
実験の第一のセットにおいて、角膜知覚への化合物Iの効果を試験した。対象(頭文字E-A、KJL、M-Cで示す)に、20μlの化合物I(0.1%)又はプラセボ(BSS)を投与した。図2に示す通り、化合物Iは、Cochet Bonnetにより測定されるような、角膜知覚に対する最小限の効果を有した。対象E-A及びM-Cは、知覚の変化を検出できなかった。対象KJLは、知覚において5mm(70mmから65mmに)低下した。投与の前後で、有意差を見出さなかった(p=0.42)。
メントール処置後の症状への化合物Iの効果
化合物I又はプラセボを投与した後のメントールの局所投与の効果を試験した。化合物I又はプラセボを投与した後、メントール含有OTC点眼剤を1滴、両方に(bilaterally)投与した(ROHTO Hydra)。メントールは、TRPM-8チャネルに作用することが公知であり、自然に低温に曝露した場合と類似した神経活性を効果的に引き起こす。したがって、メントールを使用して、「冷たい」症状を誘発した。図3A及び図3Bに示す通り、化合物Iは、拮抗薬としてTRPM-8チャネルと競合することでメントールの作用を効果的に妨げることができ、結果として、対象が報告した症状を軽減した(点眼に対する不快感、0~10スケール)。化合物Iで処置した眼は、プラセボより症状スコアが有意に低かった(p<0.01)。ベースライン(メントール前)の症状は、3人の対象全てで、各眼に対して「0」であった(データは示さず)。
制御された悪環境(CAE)に対する応答への化合物Iの効果
化合物I又はプラセボを投与した後のCAE曝露の効果を試験した。化合物I又はプラセボを投与した後、対象を、自然なドライアイの症状と類似した症状学を引き出すために、制御された悪環境(CAE)に25分間、曝露した。眼の不快感のアンケート調査(0~4スケール)を、5分毎に行った。図4A及び図4Bに示す通り、化合物Iで処置した眼は、プラセボより症状スコアが有意に低かった(p<0.01)。
行動エンドポイント
例えばBalb/Cマウスの瞬きのような行動エンドポイントを検査した。図6は、TRPM8拮抗薬投与後、及びメントール投与直後の、15分及び24時間の時点での、1分当たりのBalb/Cの瞬きの割合を示すグラフである。図6に示す通り、メントールは、瞬きの割合を増加させ、これはTRPM8拮抗薬により再現性よく妨げられる。水でのマウスの処置を、対照として使用した。TRPM8拮抗薬は、0.01%、0.05%及び0.10%の濃度で使用した。
涙の生成
図7は、メントール投与後の、15分及び27時間の時点での、Balb/Cの涙の生成を示すグラフである。水でのマウスの処置を、対照として使用した。TRPM8拮抗薬は、0.01%、0.05%及び0.10%の濃度で使用した。
当業者は、単に通常の実験法だけを使用して、本明細書に記載される具体的な実施形態及び方法に対する多くの均等物を認識し、確認できるであろう。このような均等物は、以下の請求項の範囲によって包含されることを意図する。
本願で言及された各々の参照文献、特許及び特許出願は、本明細書により、各参照文献が個別に援用されていると特筆されたように、参照により援用される。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
1.薬学的に許容される担体及び薬学的有効量の一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)拮抗薬を含む組成物を、対象に投与することを含む、対象において眼の疾患又は障害を処置又は予防する方法。
2.眼の疾患又は障害を処置又は予防することが、眼の疾患又は障害の症状を処置又は予防することを含む、上記1に記載の方法。
3.眼の疾患又は障害が、ドライアイ疾患又はドライアイの不快感である、上記1に記載の方法。
4.眼の疾患又は障害が、眼の不快感である、上記1に記載の方法。
5.眼の疾患又は障害が、加齢、コンタクトレンズの使用、環境疲労、ダイエット、水分過剰、全身性疾患、炎症又は薬の使用から選択される、1つ以上の原因に帰すことができる、上記1に記載の方法。
6.眼の疾患又は障害が、過度に速い涙の蒸発(蒸発亢進型ドライアイ)又は不十分な涙の生成に起因する、上記1に記載の方法。
7.眼の疾患又は障害が、屈折矯正手術と関連する、上記1に記載の方法。
8.薬学的に許容される担体及び薬学的有効量の一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)拮抗薬を含む組成物を、対象に投与することを含む、対象において眼の疼痛又は不快感を処置又は予防する方法。
9.眼の疼痛又は不快感が、ドライアイ疾患によって引き起こされる、上記8に記載の方法。
10.ドライアイ疾患が、重度のドライアイ疾患である、上記9に記載の方法。
11.薬学的に許容される担体及び薬学的有効量の一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)拮抗薬を含む組成物を、対象に投与することを含む、対象において涙液層を正常化する方法。
12.組成物が、眼に局所投与される、上記1、8又は11のいずれかに記載の方法。
13.眼が、眼組織、対象の眼瞼、眼表面、マイボーム腺及び又は涙腺からなる群から選択される、眼内部の又は眼周囲の組織又は腺を含む、上記12に記載の方法。
14.組成物が、固形、ペースト、軟膏、ゲル、液、エアゾール、ミスト、ポリマー、フィルム、乳剤又は縣濁液の形態である、上記1、8又は11のいずれかに記載の方法。
15.TRPM8拮抗薬が、小分子、核酸分子、アプタマー、アンチセンス分子、RNAi分子、タンパク質、ペプチド及び抗体又は抗体フラグメントからなる群から選択される、上記1、8又は11のいずれかに記載の方法。
16.TRPM8拮抗薬が、小分子である、上記15に記載の方法。
17.TRPM8小分子拮抗薬が、化合物I:
18.TRPM8拮抗薬の薬学的有効量が、0.001~5.0%(w/v)である、上記1、8又は11のいずれかに記載の方法。
19.TRPM8拮抗薬の薬学的有効量が、0.1%(w/v)である、上記1、8又は11のいずれかに記載の方法。
20.TRPM8拮抗薬が、別の剤と組み合わせて投与される、上記1、8又は11のいずれかに記載の方法。
Claims (12)
- 眼の不快感が、ドライアイ疾患又はドライアイの不快感である、請求項1に記載の組成物。
- 眼の不快感が、眼に関連する、痛み、乾燥、掻痒、ゴロゴロする感覚、発赤、光への敏感さ、刺すような感覚、灼けつく感覚、又は疼痛の1つ以上である、請求項1に記載の組成物。
- 眼の不快感が、過度に速い涙の蒸発(蒸発亢進型ドライアイ)又は不十分な涙の生成に起因する、請求項1に記載の組成物。
- 眼の不快感が、屈折矯正手術と関連する、請求項1に記載の組成物。
- ドライアイ疾患が、重度のドライアイ疾患である、請求項2に記載の組成物。
- 組成物が、眼に局所投与される、請求項1に記載の組成物。
- 眼が、眼組織、対象の眼瞼、眼表面、マイボーム腺及び涙腺からなる群から選択される、眼内部の又は眼周囲の組織又は腺を含む、請求項7に記載の組成物。
- 組成物が、固形、ペースト、軟膏、ゲル、液、エアゾール、ミスト、ポリマー、フィルム、乳剤又は縣濁液の形態である、請求項1に記載の組成物。
- TRPM8拮抗薬の薬学的有効量が、0.001~5.0%(w/v)である、請求項1に記載の組成物。
- TRPM8拮抗薬の薬学的有効量が、0.1%(w/v)である、請求項1に記載の組成物。
- TRPM8拮抗薬が、別の剤と組み合わせて投与される、請求項1に記載の組成物。
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2020
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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HIRATA, H. et al.,J Neurophysiol,2011年,Vol. 107,pp. 1199-1209 |
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