JP7093623B2

JP7093623B2 - 副産物の生成が抑制された５－ヒドロキシメチル－２－フルフラールの製造方法

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Publication number: JP7093623B2
Application number: JP2017235929A
Authority: JP
Inventors: 祐一西村; 均高口; 徳寿濱口
Original assignee: Nihon Shokuhin Kako Co Ltd
Current assignee: Nihon Shokuhin Kako Co Ltd
Priority date: 2017-12-08
Filing date: 2017-12-08
Publication date: 2022-06-30
Anticipated expiration: 2037-12-08
Also published as: JP2019099544A; US10988452B2; US20200399237A1; WO2019112038A1

Description

本発明は、副産物の生成が抑制された５－ヒドロキシメチル－２－フルフラール（５－ヒドロキシメチル－２－フルアルデヒド、以下「５－ＨＭＦ」ということがある）の製造方法に関する。本発明はまた、５－ＨＭＦの製造における副産物生成抑制剤および副産物生成の抑制方法にも関する。

持続可能な循環型社会を確立するため、再生可能な生物由来の資源であるバイオマスの活用が注目されている。バイオマスの活用として、炭水化物を脱水した生成物である５－ＨＭＦが注目されている。５－ＨＭＦは、蜂蜜等の食品に含まれる化合物として知られており、ポリマー、プラスチック、バイオ燃料の原料として利用が考えられている。特に、バイオマスから作製されたプラスチックはバイオプラスチックと呼ばれる。近年、新規バイオプラスチックとして期待されているものに、１００％バイオベースであるポリエチレンフラノエート（ＰＥＦ）がある。ＰＥＦは２，５－フランジカルボン酸とエチレングリコールとの縮合重合物である。２，５－フランジカルボン酸（以下、「ＦＤＣＡ」ということがある）は、５－ＨＭＦの酸化反応を経て生成される。

５－ＨＭＦは、六炭糖骨格を有するフルクトース等を原料として用いて酸触媒により分子内脱水反応させることで製造できることが知られている。この反応の酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸や、強酸性陽イオン交換樹脂類、金属酸化物、硫酸固定化触媒等の固体酸触媒が用いられる（特許文献１、２）。いずれの触媒を用いた方法でも５－ＨＭＦを生成することは可能であるが、選択率の低下等の理由から、適用可能な原料濃度には限界があった。また、固体酸触媒は、工業規模での５－ＨＭＦ製造を行う場合、後に濾過や遠心分離等で容易に反応後に取り除くことができる点で有利だが、高価であるといった問題や、工業規模での入手が困難であるといった問題があった。さらに、工業規模で高収量かつ安価に５－ＨＭＦを製造する場合、原料濃度を高めることが必須となるが、上記の方法では不溶性の副産物が大量に生じ、それらが製造装置に付着することで、継続的な製造を困難にするという問題が生じていた。

特開２０１３－２０３６６５号公報特表平６－５０４２７２号公報

本発明は、副産物の生成が抑制された５－ＨＭＦの製造方法を提供することを目的とする。本発明はまた、５－ＨＭＦを合成する際の副産物生成抑制剤および副産物生成抑制方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、フルクトースを含む糖質組成物を酸触媒の存在下で加熱反応処理する際、活性炭を添加することにより、不溶性副産物の生成を抑制しつつ、５－ＨＭＦを含む糖質組成物を製造できることを見出した。本発明者らはまた、前記加熱反応によれば、反応装置への不溶性副産物の付着が抑制され、製造設備の継続的な使用が可能であること、また、反応産物は着色度が低いこと等を見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。

本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から脱水反応により５－ヒドロキシメチル－２－フルフラールを生成させる工程を含んでなる、５－ヒドロキシメチル－２－フルフラールの製造方法であって、前記脱水反応を活性炭の存在下で行う、製造方法。
［２］前記糖質またはその誘導体の固形分濃度が１５質量％以上である、上記［１］に記載の製造方法。
［３］脱水反応が酸触媒を用いた反応である、上記［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］ヘキソースを構成糖として含む糖質およびその誘導体からなる群から選択される１種または２種以上を含む糖質組成物を酸触媒および活性炭の存在下、９０～４００℃の温度下で加熱する工程を含んでなる、５－ヒドロキシメチル－２－フルフラールを含む糖質組成物の製造方法。
［５］前記糖質組成物の固形分濃度が１５質量％以上である、上記［４］に記載の製造方法。
［６］ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から脱水反応により５－ヒドロキシメチル－２－フルフラールを生成させる反応における副産物生成抑制剤であって、活性炭を含んでなる副産物生成抑制剤。
［７］前記糖質またはその誘導体の固形分濃度が１５質量％以上である反応系に使用するための、上記［６］に記載の副産物生成抑制剤。
［８］脱水反応が酸触媒を用いた反応である、上記［６］または［７］に記載の副産物生成抑制剤。
［９］ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から脱水反応により５－ヒドロキシメチル－２－フルフラールを生成させる反応において副産物の生成を抑制する方法であって、前記脱水反応を活性炭の存在下で行う、副産物の生成を抑制する方法。
［１０］前記糖質またはその誘導体の固形分濃度が１５質量％以上である、上記［９］に記載の副産物の生成を抑制する方法。
［１１］脱水反応が酸触媒を用いた反応である、上記［９］または［１０］に記載の副産物の生成を抑制する方法。

本明細書においては、上記［１］および［４］を併せて「本発明の製造方法」ということがある。

本発明によれば、活性炭を用いた、副産物の生成が抑制された５－ＨＭＦの製造方法が提供される。活性炭は比較的安価な原料であるとともに、固液分離により容易に系外へ除くことができることから、本発明の製造方法によれば、副産物の生成が少ない５－ＨＭＦを工業規模で安価で簡便に製造することができる点で有利である。５－ＨＭＦより製造される２，５－フランジカルボン酸はポリエチレンテレフタラートの原料であるテレフタル酸の代替品となり、ポリエチレンフラノエートの原料となることから、本発明は石油化学製品であるＰＥＴ樹脂を再生可能な資源であるバイオマスを原料とした樹脂で代替することを可能にする点で非常に有利であるといえる。

図１は、酸触媒として塩酸を用いて反応を行った後、水で３回洗浄した反応カップの様子を撮影した写真である（実施例１、反応産物１１）。図２は、酸触媒としてリン酸を用いて反応を行った後、水で３回洗浄した反応カップの様子を撮影した写真である（実施例１、反応産物１２）。図３は、酸触媒としてイオン交換樹脂を用いて反応を行った後、水で３回洗浄した反応カップの様子を撮影した写真である（実施例１、反応産物１３）。図４は、酸触媒として塩酸を用い、副産物生成抑制剤として活性炭を用いて反応を行った後、水で３回洗浄した反応カップの様子を撮影した写真である（実施例１、反応産物１４）。図５は、酸触媒としてリン酸を用い、副産物生成抑制剤として活性炭を用いて反応を行った後、水で３回洗浄した反応カップの様子を撮影した写真である（実施例１、反応産物１５）。図６は、酸触媒としてイオン交換樹脂を用い、副産物生成抑制剤として活性炭を用いて反応を行った後、水で３回洗浄した反応カップの様子を撮影した写真である（実施例１、反応産物１６）。

発明の具体的説明

本発明の製造方法は、ヘキソース（六炭糖）を構成糖として含む糖質から５－ＨＭＦへの分子内脱水反応において、該脱水反応を活性炭の存在下で行うことを特徴とするものである。脱水反応を活性炭の存在下で行うことにより、副産物の生成を抑制することができる。

ここで、本発明に用いられる「活性炭」は、多孔性炭素質吸着材として知られているものを使用することができる。活性炭は、主に、石炭、コークス、ピッチ、骨炭、木炭、ヤシ殻、木材、ノコギリくず、リグニン、牛の骨等の動植物および鉱物由来の天然炭素質、フェノール樹脂やポリアクリロニトリルのような合成樹脂等の有機高分子、煤等の炭素質物質を熱処理により炭化させ、それを賦活させて得ることができる。

本発明に用いられる「活性炭」は、活性炭そのものでもよいし、活性炭を一部含んだものでもよい。活性炭を一部含んだものとしては、例えば、プラスチック、鉱物、セラミック、繊維等の担体上に活性炭を付着させたもの、粉末活性炭を粘着剤で造粒したもの、鉱物、セラミック等の粉末と粉末活性炭から造粒したもの等が挙げられる。また、骨炭、木炭、グラファイト、カーボンブラック等も、それら構造の中に活性炭を一部含んだものとして本発明に用いることができる。

本発明に用いられる「活性炭」は、修飾した活性炭であってもよい。例えば、過酸化水素や硝酸、空気酸化（熱処理）による酸化反応処理でカルボキシル基を導入した活性炭や、硫酸または発煙硫酸によるスルホン化処理でスルホン基を導入した活性炭を用いてもよい。また、あらかじめ酸性溶液に浸漬した活性炭をそのまま、もしくは洗浄して用いても良い。但し、後述の実施例から明らかなように、市販の活性炭自体が副産物生成抑制剤として十分な機能を有していることから、その経済性や調達し易さ等を考慮すると、本発明に用いる活性炭は、修飾処理が施されていないもの、すなわち、非修飾活性炭が好ましい。

本発明に用いられる「活性炭」は、金属を坦持させたものでもよい。すなわち、本発明において坦持処理を施されている活性炭とは、活性炭自体を担体とし、その表面に触媒として有用な金属を坦持させたものをいう。坦持させる金属に特に制限は無いが、Ｎｂ、Ｔｉ、Ｎｉ、Ｐｄ等が挙げられる。但し、後述の実施例から明らかなように、市販の活性炭自体が副産物生成抑制剤として十分な機能を有していることから、その経済性や調達し易さ等を考慮すると、本発明に用いる活性炭は、坦持処理が施されていないもの、すなわち、非担持処理活性炭が好ましい。

また、本発明に用いられる活性炭の形状は特に限定されるものではなく、粒状、粉末状、繊維状、板状、ハニカム状の形状が挙げられる。本発明に用いる活性炭としては、具体的には粉末状炭として水蒸気賦活炭、塩化亜鉛賦活炭、リン酸賦活炭が挙げられ、粒状炭として破砕炭、顆粒炭、造粒炭、球状炭が挙げられる。

本発明に用いる活性炭として粉末活性炭を使用する場合には、例えば、日本エンバイロケミカルズ社製「白鷺Ａ、白鷺Ｃ、精製白鷺」、フタムラ化学社製「太閤Ａ、太閤Ｓ、太閤ＳＡ１０００、太閤Ｙ」、日本ノリット社製「ＣＡ、ＣＡＰ、ＣＡＳＰ」を用いることができる。粒状活性炭を使用する場合には、例えば、日本エンバイロケミカルズ社製「粒状白鷺ＷＨ、粒状白鷺Ｃ」、東洋カルゴン社製「Ｆ４００、Ｆ３００、ＰＣＢ、ＢＰＬ、ＣＡＬ、ＣＰＧ、ＡＰＣ」、クラレケミカル社製「クラレコールＫＷ」、クレハ化学工業社製「ＢＡＣ」、日本ノリット社製「ＰＮ、ＺＮ、ＳＡ、ＳＡ－ＳＷ、ＳＸ、ＣＮ、ＣＧ、Ｄ－１０、Ｗ、ＧＬ、ＨＢＰＬＵＳ」を用いることができる。繊維状活性炭を使用する場合には、例えば、東洋レーヨン社製「ＦＸ－３００」、大阪ガス社製「Ｍ－３０」、東洋紡績社製「ＫＦ－１５００」を、板状活性炭を使用する場合には、例えば、鐘紡社製「ミクロライトＡＣ」を、それぞれ用いることができる。

本発明の製造方法における活性炭の使用量は、副産物生成抑制剤としての機能が発揮される限り特に限定されないが、例えば、原料糖質１質量部（固形分当たり）に対し、０．０１～１．０質量部とすることができ、好ましくは０．０３～０．３質量部あるいは０．０１～０．１質量部の範囲とすることができる。

本発明の製造方法では、ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から５－ＨＭＦを生成させる脱水反応を、酸触媒を用いて実施することができる。

本発明の製造方法における酸触媒は特に限定されるものではなく、無機酸類（例えば、リン酸、塩酸、ホウ酸、硝酸、硫酸）、有機酸類（例えば、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、乳酸、ピルビン酸、レブリン酸、蟻酸、フマル酸、マレイン酸、グルタル酸、イタコン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、パラトルエンスルホン酸）、強酸性陽イオン交換樹脂（例えば、アンバーリスト、アンバーライト、ダイヤイオン）、金属酸化物（例えば、ニオビア、チタニア、アルミナ、ゼオライト、シリカ）、固定化触媒（例えば、硫酸化ジルコニア、リン酸化チタニア）、金属塩（例えば、塩化クロム、塩化アルミニウム、塩化亜鉛）等を用いることができる。本発明の製造方法において酸触媒は、１種類を用いても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明の製造方法における酸触媒の使用量は、原料糖質の分子内脱水反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、原料糖質１質量部（固形分当たり）に対し、０．００１～１．０質量部とすることができ、好ましくは０．００２～０．３質量部あるいは０．００３～０．１質量部の範囲とすることができる。

本発明の製造方法においては、生成した５－ＨＭＦの一部が活性炭に吸着されることがあるが、歩留まりを向上させるために水や有機溶媒等を用いて活性炭を洗浄することで、活性炭に吸着された５－ＨＭＦを回収することもできる。

本発明に用いられる活性炭は、固体材料として安価なだけでなく、取り扱いにおいてまたは生成物に残存した場合にも、衛生面等で危険が少なく、安全性が高い点で好ましい。また、活性炭は、沈降、ろ過、遠心分離、または充填塔式とすることにより、反応系から容易に分離することができることから、取扱いも簡便である。

活性炭はまた、再利用性に優れており、繰り返し使用することが可能であるため、経済面でも好ましい。本発明の活性炭の再利用法は、既存の方法を用いることが可能であり特に限定されないが、例えば、溶剤の溶質濃度、圧力を下げることにより吸着物等を脱離させる減圧再生法、溶媒により抽出する溶媒再生法、他の吸着物質により置換を行う置換再生法、加熱による加熱脱離法、化学処理による化学再生法、酸化、分解による酸化分解再生法を用いることが可能である。

本発明の５－ＨＭＦの製造方法は、原料としてヘキソース（六炭糖）を構成糖として含む糖質またはその誘導体の糖質を用いることを特徴とするものである。原料として使用する糖質は、ヘキソースそのもの（単糖）を用いてもよく、あるいは、ヘキソースを構成糖として含む糖重合体（オリゴ糖や多糖）を用いてもよい。ヘキソースとしては、例えば、フルクトース、グルコース、ガラクトース、マンノース、プシコース、ソルボース、タガトースが挙げられるが、経済性や調達し易さ等を考慮すると、フルクトース、グルコースが好ましく、フルクトースが特に好ましい。ヘキソースを構成糖として含む糖重合体としては特に制限はなく、例えば、マンノビオース、ラクトース、ラクツロース、マンナン、ガラクタン、アラビノガラクタン、キシログルカンが挙げられ、経済性を考慮するとヘキソースを構成糖とする糖重合体を用いるのが好ましい。また、経済性や調達し易さ等を考慮すると、フルクトースおよび／またはグルコースを構成糖とする糖重合体がより好ましく、例えば、スクロース、マルトース、トレハロース、ツラノース、イソマルツロース、セロビオース、イソマルトース、ニゲロース、マルツロース、イソマルツロース、ゲンチオビオース、マルトトリオース、１－ケストース、マルトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、デキストリン、デキストラン、イヌリン、レバン、澱粉（例えば、コーンスターチ）、セルロースが挙げられ、スクロース、イヌリン、澱粉が特に好ましい。原料糖質としてヘキソースを構成糖として含む糖重合体を用いる場合は、加熱反応時に当該糖質の分解によりヘキソースを供給しつつ、さらに酸触媒を用いた分子内脱水反応により同時または順次に５－ＨＭＦへ変換することができる。

前記糖質の誘導体としては、脱水反応に供される水酸基等の官能基を有している限り特に限定されるものではないが、例えば、アミノ糖、エーテル化糖、ハロゲン化糖、リン酸化糖等の修飾された糖が挙げられる。このような誘導体としては、例えば、グルコサミン、グルコース－６－リン酸、メチルα－Ｄ－マンノピラノシドが挙げられる。

本発明の原料糖質としては、その反応性、入手し易さ、価格等からフルクトースおよび／またはグルコースを用いるのが好ましく、フルクトースを用いるのがより好ましい。また、本発明の原料糖質は、純品を用いても良いが、複数の糖質の混合物である糖質組成物を用いることもできる。糖質組成物を本発明の製造方法の原料糖質として用いる場合には、フルクトースを固形分当たり１０質量％以上含有していることが好ましく、フルクトースを固形分当たり３０質量％以上含有していることがより好ましい。

本発明の製造方法の原料となる糖質の性状は反応が進行する限り特に制限は無く、結晶状でもよく、非結晶粉末状でもよく、溶液状でもよいが、反応効率や経済性の観点から溶液状が好ましい。すなわち、本発明の製造方法は、好ましくは溶液中で実施することができる。原料糖質溶液の固形分濃度は、１質量％～８５質量％とすることができ、好ましくは５質量％～８０質量％または２０質量％～７５質量％とすることができる。本発明の製造方法では、基質となる糖質の濃度を高めても副産物の生成を効果的に抑制することができる。このため、本発明の製造方法における原料糖質溶液の固形分濃度（あるいは基質濃度）は、１５質量％以上（例えば、１５質量％～９０質量％）とすることができ、好ましくは２０質量％以上（例えば、２０質量％～９０質量％）、より好ましくは３０質量％以上（例えば、３０質量％～９０質量％）、特に好ましくは４０質量％以上（例えば、４０質量％～９０質量％）とすることができる。

本発明の製造方法に使用する反応溶液を構成する溶媒も特に制限は無く、水；エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒；１－ブチル３－メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１－ブチル３－メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート等のイオン液体等が挙げられ、これらを単体で、あるいは、任意の割合で混ぜて使用することもできる。反応効率等を考慮すると、溶媒として有機溶媒を用いるのが好ましい。コストや安全性等を考慮すると、溶媒として水（水溶液）を用いるのが好ましい。また、価格や入手し易さ等を考慮すると、異性化液糖（果糖ブドウ糖液糖、ブドウ糖果糖液糖、高果糖液糖）が本発明の製造方法の原料に特に好適である。

本発明の製造方法は分子内脱水反応により５－ＨＭＦが生成する条件であればいずれの反応条件であってもよい。フルクトースから５－ＨＭＦを効率的に生成させる観点から、例えば、反応温度（原料糖質の品温）を９０～４００℃（好ましくは１００～４００℃、より好ましくは１１０～２５０℃、さらに好ましくは１１０～２００℃、特に好ましくは１２０～１８０℃、最も好ましくは１３０～１７０℃）に設定することができ、反応時間を０．２～１０時間（好ましくは０．５～６時間、より好ましくは１～４時間）に設定することができる。

反応温度および反応時間は適宜調整可能であり、例えば、反応温度を高くすることで５－ＨＭＦの濃度が早く高まるため、反応時間を短くすることができる。一方で、反応時間を長くすることで５－ＨＭＦ濃度が高まるため、反応温度を下げることができる。

上記の通り反応条件を適宜設定することにより、本発明の製造方法は、例えば組成物の固形分当たり５－ＨＭＦを５質量％以上含む糖質組成物の製造方法とすることができる。本発明の製造方法においては、好ましくは組成物の固形分当たり５－ＨＭＦを７質量％以上、より好ましくは固形分当たり５－ＨＭＦを１０質量％以上含む糖質組成物の製造方法とすることができる。

本発明の製造方法において、反応時の圧力も特に制限は無く、常圧条件下、加圧条件下、減圧条件下のいずれでも良いが、反応効率の観点から加圧条件下で反応を行うのが好ましく、１～９ｋｇｆ／ｃｍ^２の圧力条件下で行うのがより好ましい。加圧条件下で反応を行うことで糖縮合物の生成をより低減させることができる。

本発明の製造方法では、脱水反応により得られた５－ＨＭＦまたは５－ＨＭＦを含む組成物をそのままその用途に用いることができるが、必要に応じて反応産物を遠心分離あるいは濾過等に付して不溶物を除去し、樹脂分画、蒸留分離、もしくは溶媒による抽出処理に付してもよい。

後記実施例に記載されるように、少なくともヘキソースを構成糖として含む糖質を含む糖質組成物を酸触媒と活性炭の存在下で加熱処理することにより５－ＨＭＦを含む糖質組成物を製造することができる。従って、本発明の別の面によれば、ヘキソースを構成糖として含む糖質およびその誘導体からなる群から選択される１種または２種以上を含む糖質組成物を酸触媒および活性炭の存在下、９０～４００℃の温度下で加熱することにより、５－ＨＭＦを含む糖質組成物を製造する方法が提供される。この製造方法は、前記の本発明の製造方法に関する記載に従って実施することができる。

本発明の製造方法によれば、加熱反応により生じうる副産物の生成が低減され、結果として歩留まりが向上する。本発明の製造方法によればまた、反応装置への不溶性副産物の付着が抑制され、製造設備の継続的な使用が可能となる。本発明の製造方法によればまた、着色度が低い反応産物を製造することができる。すなわち、本発明の製造方法は、商品価値の高い５－ＨＭＦを継続的かつ高収率で製造できる点で有利である。

本発明の製造方法によればまた、基質濃度を高めて５－ＨＭＦを製造しても副産物の生成を効果的に抑制することができる。従って、本発明の製造方法は、５－ＨＭＦを工業規模で、高収率で製造できる点で有利である。

本発明の製造方法により得られた５－ＨＭＦは、バイオ燃料の原料やバイオマスプラスチック等の樹脂原料として利用することができる。５－ＨＭＦを原料とする樹脂やその製造中間体としてはポリエチレンフラノエートや２，５－フランジカルボン酸が挙げられる。

すなわち、本発明によれば、本発明の製造方法により得られた５－ＨＭＦを酸化反応に付して２，５－フランジカルボン酸を得ること、および場合によっては２，５－フランジカルボン酸をエステル化することを含んでなる、２，５－フランジカルボン酸またはそのエステルの製造方法が提供される。５－ＨＭＦを酸化反応に付して２，５－フランジカルボン酸を製造する方法は当業者に知られており、例えば、国際公開第２００８／０５４８０４号、特開２０１５－８３５５９号公報、特開２００８－８８１３４号公報等の記載を参考に実施することができる。一例を挙げれば、５－ＨＭＦを金属触媒（例えば、白金、パラジウム、ビスマス、スズ、レニウム、銅、銀、マグネシウム、マンガン）の存在下で酸化することにより２，５－フランジカルボン酸を製造することができる。上記酸化反応は、例えば、３０～１８０℃で、圧力１．０～１６．３ｋｇｆ／ｃｍ^２のもとで実施することができる。また、２，５－フランジカルボン酸のエステル化は常法に従って行うことができる。２，５－フランジカルボン酸のエステルとしては、揮発性アルコールやフェノールとのエステルが挙げられ、好ましくは、メチルエステル、エチルエステルである。

本発明によればまた、本発明の製造方法により得られた５－ＨＭＦを酸化反応に付して２，５－フランジカルボン酸またはそのエステルを得て、該２，５－フランジカルボン酸またはそのエステルを他の共重合モノマーと共重合させる工程を含んでなる共重合体の製造方法が提供される。共重合させる工程は、例えば、エステル交換反応またはエステル化反応を実施してプレ重合体（低重合体）を得、次いで、プレ重合体を重縮合反応に付して高分子量の共重合体を得ることにより実施することができる。共重合させる工程はまた、２，５－フランジカルボン酸またはそのエステルを含む共重合モノマーを重縮合反応に付して高分子量の共重合体を得ることにより実施することもできる。ここで、エステル交換反応は、本発明の共重合体を構成するカルボン酸のエステル体とアルコール成分とを所定の温度でエステル交換反応させてプレ重合体を得る工程をいう。また、エステル化反応は、本発明の共重合体を構成するカルボン酸成分とアルコール成分とを所定の温度でエステル化反応させてプレ重合体を得る工程をいう。また、重縮合反応は、エステル交換反応またはエステル化反応で得られたプレ重合体あるいは共重合モノマーを減圧処理に付すことにより重合反応を開始させ、高分子量の共重合体を得る工程をいう。

本発明の製造方法に用いることができる他の共重合モノマーとしては、２個以上の水酸基を有する化合物が挙げられ、好ましくはジオール化合物やポリオール化合物であり、より好ましくはエチレングリコールおよび１，４－ブタンジオールである。本発明の製造方法においてエチレングリコールを他の共重合モノマーとして使用した場合、最終生産物である共重合体（樹脂組成物）はポリエチレンフラノエートである。本発明の製造方法においてはまた、他の共重合モノマーとして、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，４－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール、シクロブタンジメタノール、シクロヘキサンジメタノール、２，５－フランジメタノール、イソソルバイド等のジオールを使用し、共重合体を得ることができる。２，５－フランジカルボン酸またはそのエステルを共重合モノマー（特にエチレングリコール）との共重合反応（重縮合反応）に付して共重合体（特にポリエチレンフラノエート）を製造する方法は当業者に知られており、例えば、国際公開第２０１０／０７７１３３号や特表２０１５－５０６３８９号公報等の記載を参考に実施することができる。一例を挙げれば、触媒としてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ［ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２］_４）と酸化アンチモン（ＩＩＩ）（Ｓｂ_２Ｏ_３）を使用し、２，５－フランジカルボン酸エステルとエチレングリコールとをエステル交換反応に付し、次いで減圧下で重縮合させてポリエチレンフラノエート（ＰＥＦ）を製造することができる。上記エステル交換反応は１５０～２２０℃で実施することができ、上記重縮合反応は共重合体の融点から該融点より３０℃高い温度の範囲（但し、約１８０℃以上）で、高真空下で実施することができる。

本発明の製造方法により得られた５－ＨＭＦやその誘導体は、香気付与成分、生理活性成分、食品原料、医薬原料等として利用することができる（例えば、特開２０１５－２１１６６９号公報、特開２００８－１９３９３３号公報、特表２００６－５０８９９８号公報、特開２０１０－２４８１０７号公報、特開２０１１－１３６９５９号公報）。触媒として使用される活性炭は食品添加物として利用されているようにヒトに対する安全性が確認されていることから、製造された５－ＨＭＦやその誘導体は食品や医薬の原料としてそのまま適用可能である点で有利である。すなわち、本発明によれば、本発明の製造方法を実施して５－ＨＭＦを製造し、場合によっては得られた５－ＨＭＦを誘導体化し、得られた５－ＨＭＦまたは誘導体を医薬品や食品の原料に配合することを含んでなる、医薬品または食品の製造方法が提供される。当該医薬品または食品の製造方法では、５－ＨＭＦやその誘導体を配合すること以外は医薬品や食品の通常の製造手順に従って実施できることはいうまでもない。なお、５－ＨＭＦの誘導体としては５－メトキシメチル－２－フルフラール等が挙げられ、例えば、特表２０１０－５３８０３３号公報等の記載に従って誘導体を製造することができる。

本発明の製造方法により得られた５－ＨＭＦやその誘導体は医薬品の合成原料として使用することもできる。例えば、５－ＨＭＦは鎌形赤血球病の特効薬として、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）に認可されている。

本発明によれば、ヘキソースを構成糖として含む糖質から脱水反応により５－ＨＭＦを生成させる反応における副産物生成抑制剤であって、活性炭を含んでなる副産物生成抑制剤が提供される。本発明の副産物生成抑制剤は、本発明の製造方法についての記載の通り、ヘキソースを構成糖として含む糖質原料（例えば、フルクトース）を脱水反応に付して５－ＨＭＦを製造する方法に用いることができる。本発明の副産物生成抑制剤は、本発明の製造方法に関する記載に従って実施することができる。前記副産物は、反応容器に付着してしまうため、製造工程への悪影響が大きいところ、本発明の副産物生成抑制剤は当該副産物の生成・付着を抑制できることから、本発明の副産物生成抑制剤は、反応容器への副産物の付着抑制剤として用いることもできる。

本発明によればまた、ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から脱水反応により５－ヒドロキシメチル－２－フルフラールを生成させる反応において副産物の生成を抑制する方法であって、前記脱水反応を活性炭の存在下で行う、副産物の生成を抑制する方法が提供される。本発明の方法は、本発明の製造方法および本発明の副産物生成抑制剤に関する記載に従って実施することができる。

以下の例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。本明細書において特に記載のない場合は「％」は質量％を表し、「固形分」当たりの割合（含有量）や「固形分」の含有割合（濃度）に言及した場合には、固形成分の質量に基づいて定められた割合を意味するものとする。

実施例１：副産物生成抑制剤とした５－ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
本実施例では、高果糖液糖（固形分当たりのフルクトース含量９５％、固形分濃度７５．７％、製品名：Ｌ－９５、日本食品化工社製）を基質糖質として用いた。基質糖質１．４ｇ（糖質質量）を反応カップ（ステンレス製）にとり、副産物生成抑制剤として活性炭１（塩化亜鉛賦活炭）と各種触媒を表１に示す添加量（基質糖質の固形分に対する比率％）となるように添加した。なお、以下の実施例において、添加量（％）は、基質となる糖質の固形分質量を１００％とした場合の添加物の質量を意味する。各サンプルを攪拌後、オートクレーブ（トミー精工製、ＢＳ－３２５）にて１３０℃に達温させ１．７ｋｇｆ／ｃｍ^２圧力下にて３時間保持した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物１１～１６）。反応終了後、水を加え、攪拌し、０．４５μｍフィルター（メルクミリポア社製）および０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過した。各ろ液を水で希釈したサンプルを、それぞれＨＰＬＣ分析用サンプルおよび着色度分析用サンプルとした。

（２）ＨＰＬＣによる５－ＨＭＦ、フルクトースおよび糖縮合物の分析
分析に使用したＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
＜ＨＰＬＣ分画条件＞
カラム：ＫＳ－８０１（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）（昭和電工社製）
流速：１．０ｍＬ／分（流速一定）
検出器：ＲＩ
カラム温度：８０℃
サンプル注入量：１０μＬ

ＨＰＬＣ分析の保持時間７．５分～８．５分に出現するピークがフルクトースに対応し、保持時間１６．５分～１８．５分に出現するピークが５－ＨＭＦに対応するものとして、ＲＩ分析値の積分値に基づいて、全反応生成物に対するフルクトース、５－ＨＭＦの割合（％）をそれぞれ算出した。

（３）着色度の測定
分光光度計（Ｕ－２９００形、日立ハイテクサイエンス社製）を用いて、上記（１）で調製した溶液における４２０ｎｍと７２０ｎｍの吸光度を測定した。なお、溶液はＢｒｉｘ計（ＡＴＡＧＯ社製、ＰＲ－２０１α）で濃度（Ｂｒｉｘ）を測定し、下記の式にて着色度を求めた。

（４）反応後の反応カップの評価
各反応産物における副生成物の生成度合いを測定するため、上記（１）で加熱反応に使用した反応カップに付着した副生成物を以下の基準で評価した。
Ａ：水洗のみできれいに落ちる
Ｂ：水洗した後、こすり落としてもある程度残る
Ｃ：水洗した後、こすり落としても全く落ちない

（５）評価結果
結果は表１に示される通りであった。また反応産物１１～１６の反応カップの様子は図１～６に示される通りであった。

表１の結果から、フルクトースから５－ＨＭＦへの脱水反応の副産物生成抑制剤として活性炭を用いることにより、酸触媒単独で反応させた結果に劣らない収率で、低着色な５－ＨＭＦを含む反応液を製造できることが明らかとなった。特に、酸触媒としてリン酸またはイオン交換樹脂を用いたとき、着色度は顕著に低かった。また、副産物生成抑制剤として活性炭を用いると、反応後の反応カップ底面に付着する焦げカス状の産物の生成が著しく低減されることが確認された。以上から、フルクトースから５－ＨＭＦへの脱水反応の副産物生成抑制剤として活性炭を用いることにより、商品価値の高い５－ＨＭＦを安価で簡便に工業規模で製造できることが明らかとなった。

実施例２：各種活性炭を副産物生成抑制剤とした５－ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
本実施例では、高果糖液糖（固形分当たりのフルクトース含量９５％、固形分濃度７５．７％、製品名：Ｌ－９５、日本食品化工社製）を基質糖質として用いた。高果糖液糖を純水にて固形分濃度を６１．４％に調整した。この溶液１０．０ｇに対し、活性炭が０．４２ｇになるように添加し、よく混合した。この混合液約０．７ｇを反応容器（ガラス製）に量り取り、リン酸を表２に示す添加量となるように添加し、オートクレーブ（製品名：ＲＣＨ－１０００、ＨＩＰ－７５１８、東京理化器械社製）にセットした。表２に示す温度に達温させ、３．１～３．６ｋｇｆ／ｃｍ^２圧力下にて６０分保持した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物２１～２５）。活性炭非添加区は、活性炭を添加しなかったこと以外は、上記と同様にして反応産物を得た（反応産物２６、２７）。反応終了後、０．４５μｍフィルター（メルクミリポア社製）および０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過し、純水で６．０～７．０ｍＬとし、０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過したサンプルを、ＨＰＬＣ分析用サンプルとした。

（２）ＨＰＬＣによる５－ＨＭＦとフルクトースの分析
分析に使用したＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
＜ＨＰＬＣ分画条件＞
カラム：ＫＳ－８０１（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）（昭和電工社製）
流速：１．０ｍＬ／分（流速一定）
検出器：ＲＩ
カラム温度：８０℃
サンプル注入量：１０μＬ

（３）反応後の反応容器の評価
各反応産物における副生成物の生成度合いを測定するため、上記（１）で加熱反応に使用した反応容器に付着した副生成物を以下の基準で評価した。
Ａ：水洗のみできれいに落ちる
Ｂ：水洗した後、こすり落とすとある程度落ちる
Ｃ：水洗した後、こすり落とすことが困難である

（４）評価結果
結果は表２に示される通りであった。

表２の結果から、フルクトースから５－ＨＭＦへの脱水反応の副産物生成抑制剤として活性炭を用いる際、いずれの賦活方法の活性炭であっても、５－ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。

実施例３：有機溶媒（ＤＭＳＯ）を用いた５－ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
本実施例では、高果糖液糖（固形分当たりのフルクトース含量９５％、固形分濃度７４．８％、製品名：Ｌ－９５、日本食品化工社製）を基質糖質として用いた。高果糖液糖１０．００ｇにジメチルスルホキシドを７．３１ｇ添加した。よく攪拌した後、エバポレーターにて、８０℃でエバポレートして水を除去した（溶液Ａ）。その後、溶液Ａを４．００ｇビーカーに量り取り、６．００ｇのジメチルスルホキシドとよく混ぜた（溶液Ｂ）。その後、溶液Ｂ約０．５ｇを反応容器（ガラス製）に正確に量り取り、活性炭とリン酸を表３に示す添加量となるように添加し、オートクレーブ（製品名：ＲＣＨ－１０００、ＨＩＰ－７５１８、東京理化器械社製）にて１５０℃に達温させ常圧力下にて７０分保持した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物３１、３２）。反応終了後、サンプルを２００ｍＬナスフラスコへ純水で洗いながら移液し、エバポレーターにて１２０℃で３０分エバポレートし、再度純水を加えて溶解後、あらかじめ秤量した０．４５μｍフィルター（メルクミリポア社製）および０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過し、純水で押してフィルター内に残る可溶性の反応産物を全て回収した。その後、フィルターは１０５℃で一晩乾燥させ、フィルターに付着した固形物の質量を求めた。この固形物の質量が、反応に供した基質糖質の固形分質量に占める割合を、反応産物中の固形物質量率（％）とし、算出した。また、濾過したサンプルは液量（ｍＬ）を測り、その内の９９μＬをＨＰＬＣ分析に供した。

（２）ＨＰＬＣによる５－ＨＭＦの分析
分析に使用したＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
＜ＨＰＬＣ分画条件＞
カラム：ＫＳ－８０１（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）（昭和電工社製）
流速：１．０ｍＬ／分（流速一定）
検出器：ＲＩ
カラム温度：８０℃

ＨＰＬＣ分析の保持時間１６．５分～１８．５分に出現するピークが５－ＨＭＦに対応するものとして、ＲＩ分析値の積分値を求めた。あらかじめ５－ＨＭＦの標品から得られた５－ＨＭＦ質量とＲＩ積分値の検量線に基づいて、原料糖質に対する５－ＨＭＦのモル収率（％）を算出した。

（３）評価結果
結果は表３に示される通りであった。

表３の結果から、活性炭を副産物生成抑制剤として使用して５－ＨＭＦを合成する際に、溶媒として有機溶媒を使用しても５－ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。また、活性炭を副産物生成抑制剤とした方が５－ＨＭＦ収率が高く、副産物として生じる固形物も少なくなることが明らかとなった。

実施例４：リン酸と活性炭を用いた５－ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
活性炭１（塩化亜鉛賦活炭）と活性炭６（水蒸気賦活炭）を４００ｍｇサンプルチューブに量り取り、１Ｍリン酸水溶液２０ｍＬをサンプルチューブに添加し、ロータリーミキサーにて４日間攪拌した。攪拌後、０．４５μｍフィルター（東洋濾紙社製）にて活性炭を回収し、超純水にて洗い流し、１０５℃で乾燥させた。この処理により、リン酸が吸着されまたリン酸基が修飾された活性炭が得られる。本実施例において、こうして得られた活性炭を、活性炭１Ｐ（活性炭１を原資とする）、活性炭６Ｐ（活性炭６を原資とする）とそれぞれ称する。

本実施例では、高果糖液糖（固形分当たりのフルクトース含量９５％、固形分濃度７５．７％、製品名：Ｌ－９５、日本食品化工社製）を基質糖質として用いた。高果糖液糖を純水にて固形分濃度を６１．４％に調整した。表４に示す添加量となるように活性炭を添加し、この混合液０．５ｍＬを反応容器（ガラス製）に正確に量り取り、リン酸を表４に示す添加量となるように添加し、オートクレーブ（製品名：ＲＣＨ－１０００、ＨＩＰ－７５１８、東京理化器械社製）にセットした。表４に示した温度に達温させ、２．７～３．５ｋｇｆ／ｃｍ^２圧力下にて６０分保持した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物４１、４２）。活性炭非添加区は、活性炭を添加しなかったこと以外は、上記と同様にして反応産物を得た（反応産物４３、４４）。反応終了後、０．４５μｍフィルター（メルクミリポア社製）および０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過し、純水で６．０ｍＬとし、０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過したサンプルを、ＨＰＬＣ分析用サンプルとした。また、濾過したサンプルは液量（ｍＬ）を測り、その内の１０μＬをＨＰＬＣ分析に供した。

（４）評価結果
結果は表４に示される通りであった。

表４の結果から、フルクトースから５－ＨＭＦへの脱水反応の触媒としてリン酸を用い、副産物生成抑制剤として活性炭を用いる上で、あらかじめリン酸水溶液に浸漬した活性炭を使用しても５－ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。また、あらかじめリン酸水溶液に浸漬した活性炭とリン酸を併用しても、５－ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。また、リン酸を用いて製造する場合と比べて５－ＨＭＦの収率をほとんど変えること無く、反応容器への副産物の付着を防ぐことができることが判明した。

実施例５：各種素材を副産物生成抑制剤とした５－ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
本実施例では、高果糖液糖（固形分当たりのフルクトース含量９５％、固形分濃度７５．７％、製品名：Ｌ－９５、日本食品化工社製）を基質糖質として用いた。高果糖液糖を純水にて固形分濃度を６１．４％に調整した。この溶液１０．０ｇに対し、副産物生成抑制剤が０．４２ｇになるように添加し、よく混合した。この混合液約０．７ｇを反応容器（ガラス製）に量り取り、リン酸を表５に示す添加量となるように添加し、オートクレーブ（製品名：ＲＣＨ－１０００、ＨＩＰ－７５１８、東京理化器械社製）にセットした。表５に示す温度に達温させ、３．１～３．６ｋｇｆ／ｃｍ^２圧力下にて６０分保持した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物５１、５２）。活性炭非添加区は、活性炭を添加しなかったこと以外は、上記と同様にして反応産物を得た（反応産物５３）。反応終了後、０．４５μｍフィルター（メルクミリポア社製）および０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過し、純水で６．０～７．０ｍＬとし、０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過したサンプルを、ＨＰＬＣ分析用サンプルとした。

（４）評価結果
結果は表５に示される通りであった。

表５の結果から、フルクトースから５－ＨＭＦへの脱水反応の副産物生成抑制剤として、石炭由来の活性炭やグラファイトを使用しても、５－ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。

実施例６：各種原料糖質からの５－ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
本実施例では、グルコース（関東化学社製）、イヌリン（フジ日本精糖社製）、コーンスターチ（日本食品化工社製）を基質糖質として用いた。各基質糖質（いずれも粉末品）１０．０ｇを各反応容器（ガラス製）にとり、活性炭添加区については、活性炭を０．５ｇ添加した。蒸留水９０．０ｇとリン酸を表６の添加量になるように加えて各サンプルを攪拌後、オートクレーブ（製品名：ＣＰＰ－２０００、柴田科学社製）にて下記の通りプログラムして加熱した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物６１～６６）。反応終了後、０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過したサンプルを、ＨＰＬＣ分析用サンプルとした。

（２）ＨＰＬＣによる５－ＨＭＦと単糖の分析
分析に使用したＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
＜ＨＰＬＣ分画条件＞
カラム：ＫＳ－８０１（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）（昭和電工社製）
流速：１．０ｍＬ／分（流速一定）
検出器：ＲＩ
カラム温度：８０℃
サンプル注入量：５０μＬ

ＨＰＬＣ分析の保持時間７．０分～８．５分に出現するピークが単糖に対応し、保持時間１６．５分～１８．５分に出現するピークが５－ＨＭＦに対応するものとして、ＲＩ分析値の積分値に基づいて、全反応生成物に対する各種原料糖質、５－ＨＭＦの割合（％）をそれぞれ算出した。

（４）評価結果
結果は表６に示される通りであった。

表６の結果から、活性炭を副産物生成抑制剤として５－ＨＭＦを合成する基質糖質として、フルクトース以外のヘキソースや、ヘキソースを構成糖として含む各種糖重合体を使用しても５－ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。また、活性炭を副産物生成抑制剤として使用することで、いずれの基質でも反応容器への副産物の付着が抑えられていることが確認された。

実施例７：各種濃度のフルクトース溶液を基質とし、活性炭を副産物生成抑制剤として用いた場合の５－ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
本実施例では、フルクトース（ナカライテスク社製）を基質糖質として用いた。フルクトースを純水で溶解して作製したフルクトース溶液に塩酸（ナカライテスク社製）を添加し、それぞれ表７の濃度となるよう調整し、溶液１．２ｍＬを反応容器（ガラス製）に量り取った。活性炭添加区では表７の通り活性炭を添加し、オートクレーブ（製品名：ＲＣＨ－１０００、ＨＩＰ－７５１８、東京理化器械社製）にセットした。表７に示す温度に達温させ、表７に示した時間通りに保持することにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物７１～８０）。反応産物は０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過し、純水で押してフィルター内に残る可溶性の反応産物を全て回収した。回収した濾液１ｍＬをイオン交換樹脂ＭＢ－４（オルガノ社製）約２ｍＬを詰めたシリンジにアプライし、純水で押して１０ｍＬの精製液を回収し、これをＨＰＬＣ分析用サンプルとした。

（２）ＨＰＬＣによる５－ＨＭＦの分析
分析に使用したＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
＜ＨＰＬＣ分画条件＞
カラム：ＫＳ－８０１（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）（昭和電工社製）
流速：１．０ｍＬ／分（流速一定）
検出器：ＲＩ
カラム温度：８０℃
サンプル注入量：９０μＬ

（４）評価結果
結果は表７に示される通りであった。

表７の結果から、本条件下においては、フルクトース濃度が１９％以上の試験区において、焦げ付きが生じることが判明した。また、焦げ付きが生じた全ての試験区において、活性炭を副産物生成抑制剤として使用して５－ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。さらに、活性炭を副産物生成抑制剤として使用することで、いずれの濃度でも反応容器への副産物の付着が抑えられていることが確認された。

Claims

ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から脱水反応により５－ヒドロキシメチル－２－フルフラールを生成させる工程を含んでなる、５－ヒドロキシメチル－２－フルフラールの製造方法であって、前記糖質またはその誘導体の固形分濃度が１５質量％以上であり、前記脱水反応を非修飾活性炭の存在下で行い、かつ、非修飾活性炭を原料糖質１質量部（固形分当たり）に対して０．０１～１．０質量部の量で存在させる、製造方法。
脱水反応が酸触媒を用いた反応である、請求項１に記載の製造方法。
ヘキソースを構成糖として含む糖質およびその誘導体からなる群から選択される１種または２種以上を含む糖質組成物を酸触媒および非修飾活性炭の存在下、９０～４００℃の温度下で加熱する工程（水素化分解反応を除く）を含んでなる、５－ヒドロキシメチル－２－フルフラールを含む糖質組成物の製造方法であって、前記糖質またはその誘導体の固形分濃度が１５質量％以上であり、かつ、非修飾活性炭を原料糖質１質量部（固形分当たり）に対して０．０１～１．０質量部の量で存在させる、製造方法。
非修飾活性炭を含んでなる、ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から脱水反応により５－ヒドロキシメチル－２－フルフラールを生成させる反応における副産物生成抑制剤であって、前記糖質またはその誘導体の固形分濃度が１５質量％以上であり、かつ、非修飾活性炭を糖質１質量部（固形分当たり）に対して０．０１～１．０質量部の量で使用する反応系に使用するための、副産物生成抑制剤。
脱水反応が酸触媒を用いた反応である、請求項４に記載の副産物生成抑制剤。
ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から脱水反応により５－ヒドロキシメチル－２－フルフラールを生成させる反応において副産物の生成を抑制する方法であって、前記糖質またはその誘導体の固形分濃度が１５質量％以上であり、前記脱水反応を非修飾活性炭の存在下で行い、かつ、非修飾活性炭を原料糖質１質量部（固形分当たり）に対して０．０１～１．０質量部の量で存在させる、副産物の生成を抑制する方法。
脱水反応が酸触媒を用いた反応である、請求項６に記載の副産物の生成を抑制する方法。