JP7084870B2 - Gitrアゴニスト - Google Patents
Gitrアゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP7084870B2 JP7084870B2 JP2018520394A JP2018520394A JP7084870B2 JP 7084870 B2 JP7084870 B2 JP 7084870B2 JP 2018520394 A JP2018520394 A JP 2018520394A JP 2018520394 A JP2018520394 A JP 2018520394A JP 7084870 B2 JP7084870 B2 JP 7084870B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- polypeptide
- polypeptides
- sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 title description 25
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 18
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 title description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 707
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 703
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 698
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 317
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 317
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 254
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 58
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 52
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 52
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 8
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 203
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 177
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 168
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 164
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 description 163
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 description 163
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 163
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 139
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 136
- 238000000034 method Methods 0.000 description 117
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 116
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 110
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 110
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 110
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 107
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 95
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 81
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 80
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 75
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 73
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 65
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 61
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 44
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 40
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 38
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 37
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 37
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 36
- 239000002773 nucleotide Chemical group 0.000 description 36
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 30
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 29
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 25
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 24
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 24
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 22
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 22
- 102000047758 human TNFRSF18 Human genes 0.000 description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 20
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 19
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 19
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 18
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 18
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 18
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 17
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 16
- -1 LIGHT Proteins 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 238000003468 luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 15
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 14
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 14
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 14
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 14
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 14
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 14
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 13
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 10
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 10
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 10
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 9
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 7
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 7
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 7
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 6
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 6
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 6
- 238000012552 review Methods 0.000 description 6
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 4
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 4
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 4
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 3
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 3
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 3
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- PNDZEEPOYCVIIY-UHFFFAOYSA-N indo-1 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C=2N=C3[CH]C(=CC=C3C=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 PNDZEEPOYCVIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXEZTIWVRVSYOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diacetyloxy-2,7-dichloro-9h-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=CC=2OC2=CC(OC(C)=O)=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1C(O)=O PXEZTIWVRVSYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 2
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 101710187578 Alcohol dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100034035 Alcohol dehydrogenase 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710187573 Alcohol dehydrogenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710133776 Alcohol dehydrogenase class-3 Proteins 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 101000609767 Dromaius novaehollandiae Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000221960 Neurospora Species 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108010053210 Phycocyanin Proteins 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 2
- 241000235013 Yarrowia Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021843 fluorescent protein 583 Proteins 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine thiocyanate Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(SC#N)C=C1C(O)=O JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- SBKVPJHMSUXZTA-MEJXFZFPSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-5-oxopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 SBKVPJHMSUXZTA-MEJXFZFPSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMHOBZXQZVXHBM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-bromophenethylamine Chemical compound COC1=CC(CCN)=C(OC)C=C1Br YMHOBZXQZVXHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,7-dichloro-3,6-dihydroxy-9h-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=C(O)C=C2OC2=CC(O)=C(Cl)C=C21 XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZHDKGQKYEBKK-UHFFFAOYSA-N 3-aminochromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(N)=CC2=C1 QWZHDKGQKYEBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 5-chloromethylfluorescein diacetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(CCl)=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 1
- DIJCILWNOLHJCG-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2',7'-difluoro-3',6'-dihydroxy-6-(methylamino)spiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound C12=CC(F)=C(O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C2C21OC(=O)C1=C(N)C(NC)=CC=C21 DIJCILWNOLHJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 241000589158 Agrobacterium Species 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108010025188 Alcohol oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100036826 Aldehyde oxidase Human genes 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001523626 Arxula Species 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 101000840545 Bacillus thuringiensis L-isoleucine-4-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 241000680806 Blastobotrys adeninivorans Species 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000193764 Brevibacillus brevis Species 0.000 description 1
- 102100025429 Butyrophilin-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150085381 CDC19 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029382 CMRF35-like molecule 6 Human genes 0.000 description 1
- 101100327917 Caenorhabditis elegans chup-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100083253 Caenorhabditis elegans pho-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091005944 Cerulean Proteins 0.000 description 1
- 241000579895 Chlorostilbon Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N Chromomycin A3 Natural products COC(C1Cc2cc3cc(OC4CC(OC(=O)C)C(OC5CC(O)C(OC)C(C)O5)C(C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)C1OC6CC(OC7CC(C)(O)C(OC(=O)C)C(C)O7)C(O)C(C)O6)C(=O)C(O)C(C)O RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- VPAXJOUATWLOPR-UHFFFAOYSA-N Conferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OCC3C4(C)CCC(=O)C(C)(C)C4CC=C3C)=CC=C21 VPAXJOUATWLOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 108091005943 CyPet Proteins 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- 108091008102 DNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N Dioxetane Chemical compound C1COO1 BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 101100497384 Drosophila melanogaster CASK gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005947 EBFP2 Proteins 0.000 description 1
- 108091005942 ECFP Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- JMJKKMLLEHNELP-UHFFFAOYSA-N ER-Tracke Blue-White DPX dye Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CN=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NCCNC(=O)C=2C(=C(F)C(F)=C(F)C=2F)F)O1 JMJKKMLLEHNELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 101150094690 GAL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028501 Galanin peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 102000000587 Glycerolphosphate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010041921 Glycerolphosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100035943 HERV-H LTR-associating protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010006464 Hemolysin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000928314 Homo sapiens Aldehyde oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000934738 Homo sapiens Butyrophilin-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000990034 Homo sapiens CMRF35-like molecule 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100121078 Homo sapiens GAL gene Proteins 0.000 description 1
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 1
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000764535 Homo sapiens Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000884270 Homo sapiens Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 101000579123 Homo sapiens Phosphoglycerate kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000764622 Homo sapiens Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000597779 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000235649 Kluyveromyces Species 0.000 description 1
- 241001138401 Kluyveromyces lactis Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- FGBAVQUHSKYMTC-UHFFFAOYSA-M LDS 751 dye Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC2=CC(N(C)C)=CC=C2[N+](CC)=C1C=CC=CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 FGBAVQUHSKYMTC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 1
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 101001089108 Lotus tetragonolobus Anti-H(O) lectin Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000584607 Macrospora Species 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 108010038049 Mating Factor Proteins 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010059724 Micrococcal Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100425749 Mus musculus Tnfrsf18 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 101100234604 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ace-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 241000320412 Ogataea angusta Species 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N PGK1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1=O KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N 0.000 description 1
- 101150012394 PHO5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150012848 PVR gene Proteins 0.000 description 1
- 101150093629 PYK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000011755 Phosphoglycerate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100028251 Phosphoglycerate kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 101001037255 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191965 Staphylococcus carnosus Species 0.000 description 1
- 101000777492 Stichodactyla helianthus DELTA-stichotoxin-She4b Proteins 0.000 description 1
- 244000057717 Streptococcus lactis Species 0.000 description 1
- 235000014897 Streptococcus lactis Nutrition 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 101710165202 T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101001099217 Thermotoga maritima (strain ATCC 43589 / DSM 3109 / JCM 10099 / NBRC 100826 / MSB8) Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- 240000007313 Tilia cordata Species 0.000 description 1
- 101150033555 Tnfrsf18 gene Proteins 0.000 description 1
- DPXHITFUCHFTKR-UHFFFAOYSA-L To-Pro-1 Chemical compound [I-].[I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](C)=C1C=C1C2=CC=CC=C2N(CCC[N+](C)(C)C)C=C1 DPXHITFUCHFTKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MZZINWWGSYUHGU-UHFFFAOYSA-J ToTo-1 Chemical compound [I-].[I-].[I-].[I-].C12=CC=CC=C2C(C=C2N(C3=CC=CC=C3S2)C)=CC=[N+]1CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C1=CC=CC=C11)=CC=C1C=C1N(C)C2=CC=CC=C2S1 MZZINWWGSYUHGU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 1
- 101000693967 Trachemys scripta 67 kDa serum albumin Proteins 0.000 description 1
- 102220615016 Transcription elongation regulator 1_S65C_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 102100026224 Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- 241000499912 Trichoderma reesei Species 0.000 description 1
- 102000005924 Triose-Phosphate Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 108090000138 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 1
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000545067 Venus Species 0.000 description 1
- 244000195452 Wasabia japonica Species 0.000 description 1
- 235000000760 Wasabia japonica Nutrition 0.000 description 1
- 108091005971 Wild-type GFP Proteins 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- GRRMZXFOOGQMFA-UHFFFAOYSA-J YoYo-1 Chemical compound [I-].[I-].[I-].[I-].C12=CC=CC=C2C(C=C2N(C3=CC=CC=C3O2)C)=CC=[N+]1CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C1=CC=CC=C11)=CC=C1C=C1N(C)C2=CC=CC=C2O1 GRRMZXFOOGQMFA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- APERIXFHHNDFQV-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-4-[3,6-bis(dimethylamino)xanthen-9-ylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]-bis(carboxymethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC=C(N(C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C1=C(C=1)C=CC(=[N+](CC(O)=O)CC(O)=O)C=1OCCOC1=CC(C)=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O APERIXFHHNDFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEVHTVRRVVEMEF-UHFFFAOYSA-N [6'-acetyloxy-4-amino-2',7'-difluoro-5-(methylamino)-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl] acetate Chemical compound C12=CC(F)=C(OC(C)=O)C=C2OC2=CC(OC(C)=O)=C(F)C=C2C21OC(=O)C1=C(N)C(NC)=CC=C21 BEVHTVRRVVEMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFYWPQMAWCYNGW-UHFFFAOYSA-M [6-(dimethylamino)-9-(2-methoxycarbonylphenyl)xanthen-3-ylidene]-dimethylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C21 PFYWPQMAWCYNGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013564 activation of immune response Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011681 asexual reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000013465 asexual reproduction Methods 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 238000010822 cell death assay Methods 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- JECGPMYZUFFYJW-UHFFFAOYSA-N conferone Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C(=O)CCC2(C)C1COc3cccc4C=CC(=O)Oc34 JECGPMYZUFFYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XVLXYDXJEKLXHN-UHFFFAOYSA-M dioc6 Chemical compound [I-].O1C2=CC=CC=C2[N+](CCCCCC)=C1C=CC=C1N(CCCCCC)C2=CC=CC=C2O1 XVLXYDXJEKLXHN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000804 electron spin resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000010976 emerald Substances 0.000 description 1
- 229910052876 emerald Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 230000001279 glycosylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003228 hemolysin Substances 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000001573 invertase Substances 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- RPKCZJYDUKVMGF-UHFFFAOYSA-L lucifer yellow carbohydrazide dye Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C(N(NC(=O)NN)C2=O)=O)=C3C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC3=C1N RPKCZJYDUKVMGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L lucifer yellow dye Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C(N(C(=O)NN)C2=O)=O)=C3C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC3=C1N DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,6-diamino-9h-xanthen-9-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC=C(N)C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N pacific blue Chemical compound FC1=C(O)C(F)=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008060 renal absorption Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 102220241974 rs1557198307 Human genes 0.000 description 1
- 102200089551 rs5030826 Human genes 0.000 description 1
- 102200089550 rs869025616 Human genes 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- DYPYMMHZGRPOCK-UHFFFAOYSA-N seminaphtharhodafluor Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C(C=CC=1C3=CC=C(O)C=1)=C3OC1=CC(N)=CC=C21 DYPYMMHZGRPOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 230000014639 sexual reproduction Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000004085 squamous epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950001790 tendamistat Drugs 0.000 description 1
- 108010037401 tendamistate Proteins 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 108700020534 tetracycline resistance-encoding transposon repressor Proteins 0.000 description 1
- NBAOBNBFGNQAEJ-UHFFFAOYSA-M tetramethylrhodamine ethyl ester perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C21 NBAOBNBFGNQAEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000011031 topaz Substances 0.000 description 1
- 229910052853 topaz Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/35—Valency
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号73~88;及び
(b)配列番号73~88のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号90~116;及び
(d)配列番号90~116のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号118~132及び282~284;及び
(f)配列番号118~132及び282~284のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号73~75;及び
(b)配列番号73のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号90~98;及び
(d)配列番号90のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号118~119、123及び282~284;及び
(f)配列番号118のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号73;及び
(b)配列番号73と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置2でTがSに変えられている;
-位置7でDがNに変えられている;
-位置8でSがAに変えられている;及び/又は
-位置10でAがGに変えられている;
並びに/或いは
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号90;及び
(d)配列番号90と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置1でAがH、T、又はGに変えられている;
-位置2でIがMに変えられている;
-位置3でTがSに変えられている;
-位置6でGがSに変えられている;
-位置7でSがR又はGに変えられている;及び/又は
-位置8でPがS、T、又はRに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号118;及び
(f)配列番号118と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置9でAがPに変えられている;
-位置11でMがL、K、R、又はQに変えられている;及び/又は
-位置12でDがNに変えられている。
i)CDR1を配列番号73により表し、CDR2を配列番号90により表し、及びCDR3を配列番号118により表し;又は
ii)CDR1を配列番号73により表し、CDR2を配列番号90により表し、及びCDR3を配列番号123により表す。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号76~78;及び
(b)配列番号76のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号99~103;及び
(d)配列番号99のアミノ酸配列と3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号120~123;及び
(f)配列番号120のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号76;及び
(b)配列番号76と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置7でDがNに変えられている;及び/又は
-位置8でSがAに変えられている;
並びに/或いは
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号99;及び
(d)配列番号99と3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置1でAがS又はTに変えられている;
-位置5でSがT、G、又はRに変えられている;
-位置6でTがKに変えられている;及び/又は
-位置7でNがIに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号120;及び
(f)配列番号120と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置1でEがKに変えられている;
-位置4でAがTに変えられている;
-位置11でIがM又はLに変えられている;及び/又は
-位置12でNがDに変えられている。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号79~84;及び
(b)配列番号79のアミノ酸配列と3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号104~108;及び
(d)配列番号104のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号124~125;及び
(f)配列番号124のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号79;及び
(b)配列番号79と3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置2でSがNに変えられている;
-位置3でVがIに変えられている;
-位置7でNがDに変えられている;
-位置8でDがSに変えられている;及び/又は
-位置9でMがV又はTに変えられている;
並びに/或いは
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号104;及び
(d)配列番号104と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置1でDがGに変えられている;
-位置5でRがAに変えられている;及び/又は
-位置6でGがDに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号124;及び
(f)配列番号124と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置4でTがMに変えられている。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号85~86;及び
(b)配列番号85のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号109~110;及び
(d)配列番号109のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が配列番号126である。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号85;及び
(b)配列番号85と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置2でSがNに変えられている;;
並びに/或いは
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号109;及び
(d)配列番号109と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置9でTがSに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3が配列番号126である。
(i)CDR1が配列番号77であり;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号112~113;及び
(d)配列番号112のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号128~130;及び
(f)配列番号128のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1が配列番号77であり;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号112;及び
(b)配列番号112と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置4でDがGに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号128;及び
(d)配列番号128と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置9でSがPに変えられている;及び/又は
-位置13でTがAに変えられている。
(i)CDR1が配列番号88であり;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号114~116;及び
(d)配列番号114のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号131~132;及び
(f)配列番号131のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1が配列番号88であり;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号114;及び
(b)配列番号114と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列 、それにおいて
-位置1でVがI又はAに変えられている;及び/又は
-位置9でMがIに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号131;及び
(d)配列番号131と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置4でGがEに変えられている;及び/又は
-位置5でRがQに変えられている。
好ましい態様では、少なくとも1つのISVDはISVDの群より選択され、それにおいて:
-CDR1は配列番号73であり、CDR2は配列番号90であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号91であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号92であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号93であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号94であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号95であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号75であり、CDR2は配列番号93であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号96であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号97であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号98であり;及びCDR3は配列番号119であり;
-CDR1は配列番号73であり、CDR2は配列番号90であり;及びCDR3は配列番号123であり;
-CDR1は配列番号73であり、CDR2は配列番号90であり;及びCDR3は配列番号282であり;
-CDR1は配列番号73であり、CDR2は配列番号90であり;及びCDR3は配列番号283であり;
-CDR1は配列番号73であり、CDR2は配列番号90であり;及びCDR3は配列番号284であり;
-CDR1は配列番号76であり、CDR2は配列番号99であり;及びCDR3は配列番号120であり;
-CDR1は配列番号77であり、CDR2は配列番号100であり;及びCDR3は配列番号121であり;
-CDR1は配列番号78であり、CDR2は配列番号101であり;及びCDR3は配列番号122であり;
-CDR1は配列番号76であり、CDR2は配列番号102であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号77であり、CDR2は配列番号103であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号76であり、CDR2は配列番号99であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号78であり、CDR2は配列番号99であり;及びCDR3は配列番号123であり;
-CDR1は配列番号79であり、CDR2は配列番号104であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号76であり、CDR2は配列番号105であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号76であり、CDR2は配列番号106であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号80であり、CDR2は配列番号106であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号81であり、CDR2は配列番号104であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号82であり、CDR2は配列番号104であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号83であり、CDR2は配列番号104であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号84であり、CDR2は配列番号104であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号83であり、CDR2は配列番号106であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号83であり、CDR2は配列番号107であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号83であり、CDR2は配列番号108であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号83であり、CDR2は配列番号104であり;及びCDR3は配列番号125であり;
-CDR1は配列番号85であり、CDR2は配列番号109であり;及びCDR3は配列番号126であり;
-CDR1は配列番号86であり、CDR2は配列番号110であり;及びCDR3は配列番号126であり;
-CDR1は配列番号85であり、CDR2は配列番号110であり;及びCDR3は配列番号126であり;
-CDR1は配列番号87であり、CDR2は配列番号111であり;及びCDR3は配列番号127であり;
-CDR1は配列番号77であり、CDR2は配列番号112であり;及びCDR3は配列番号128であり;
-CDR1は配列番号77であり、CDR2は配列番号112であり;及びCDR3は配列番号129であり;
-CDR1は配列番号77であり、CDR2は配列番号113であり;及びCDR3は配列番号130であり;
-CDR1は配列番号77であり、CDR2は配列番号112であり;及びCDR3は配列番号130であり;
-CDR1は配列番号88であり、CDR2は配列番号114であり;及びCDR3は配列番号131であり;
-CDR1は配列番号88であり、CDR2は配列番号115であり;及びCDR3は配列番号131であり;並びに
-CDR1は配列番号88であり、CDR2は配列番号116であり;及びCDR3は配列番号132である。
i)本発明の一価ポリペプチドであって、前記一価ポリペプチドがCH1重鎖ドメインに連結されており、その後にそれぞれCH2重鎖ドメイン及びCH3重鎖ドメインが続く; 並びに/或いは
ii)本発明の一価ポリペプチドであって、前記一価ポリペプチドがCL軽鎖ドメイン(Cκ又はCλなど)に連結されている。
a)適切な宿主細胞もしくは宿主生物又は別の適切な発現系において、本発明の核酸配列又はヌクレオチド配列、或いは、本発明の遺伝子構築物を発現させること;場合により、以下が続く:
b)このようにして得られた本発明のポリペプチド、化合物、及び/又は構築物を単離及び/又は精製すること。
図2A~2B:活性化ヒトT細胞(A~B)上に発現されたヒトGITRへの一価抗GITRナノボディの用量依存的結合。MFI値(平均蛍光強度)をナノボディの濃度に対してプロットする。
図3:HEK293_NFkB-Nluc2PヒトGITR細胞への多価抗GITRナノボディ及び無関係なナノボディ(IRR00077)の用量依存性結合。MFI値(平均蛍光強度)をナノボディの濃度に対してプロットする。
図4A~4D:ヒトGITRを発現するGloResponse(商標)NF-κB-Nluc2P HEK293ルシフェラーゼレポーター細胞におけるGITR活性化。活性化は、発光を測定することにより評価する。RLU値(相対光単位)をナノボディの濃度に対してプロットする。
図5A~5F:T細胞活性化に対するGITR活性化の効果。各々のプレート上で、1つのナノボディ構築物及びヒトGITRリガンド(hGITRL)(R&D Systems 6987-GL-025/CF)の濃度範囲を試験した。各々のグラフは、1つのプレートから回収したデータを表す。活性化は、IFN-γ発現をモニターすることにより測定する。
図6A~6D:ヒトGITR(A~D)を発現するGloResponse(商標)NF-κB-Nluc2P HEK293ルシフェラーゼレポーター細胞で評価したナノボディ構築物のリンカー長の効果。構築物A023100032及びA023100035には、9GSリンカーにより連結されたA0231005A03ナノボディ(ファミリー7)がある。構築物A023100034及びA023100022には、35GSリンカーにより連結されたA0231005A03ナノボディがある。構築物A023100045、A023100082、及びA023100085には、3Aリンカーにより連結されたA0231004B01ナノボディ(ファミリー26)がある。構築物A023100083及びA023100084には、9GSリンカーにより連結されたA0231004B01ナノボディがある。構築物A023100014には、35GSリンカーにより連結されたA0231004B01ナノボディがある。
図7:ナノボディ-ヒトIgG1キメラの模式図。
図8A~8N:DTA-1(図8A);DTA-1+抗PD-1mAb(図8B);抗GITR NB用量レベル1(図8C);無関係なNB用量レベル1(図8D);抗GITR NB用量レベル2(図8E);無関係なNB用量レベル2(図8F);抗GITR NB用量レベル1+抗PD-1 mAb(図8G);抗GITR NB用量レベル2+抗PD-1 mAb(図8H);無関係なNB用量レベル1+抗PD-1 mAb(図8I);無関係なNB用量レベル2+抗PD-1 mAb(図8J);抗GITR Nb-ラットIgG2bキメラ(図8K);抗GITR Nb-ヒトIgG1キメラ(図8L);抗GITR Nb-ヒトIgG1キメラ+抗PD-1 mAb(図8M)及び媒質(図8N)で処置したマウスの群における腫瘍容積の変化により測定した抗腫瘍活性に対する、単独で、又は抗PD-1 mAbとの組み合わせでの異なる試験化合物の効果。CRは完全退縮を示す。
図9A~9D:処置の経過の間での生存に対する、単独で、又は抗PD-1 mAbとの組み合わせにおける異なる試験化合物の効果。
図10A~10C:T細胞活性化アッセイで評価した抗GITRナノボディのインビトロベンチマーク。各々のプレート上で、1つのナノボディ構築物及び臨床段階の36E5 mAbの濃度範囲を試験した。各々のグラフは、1つのプレートから回収したデータを表す。活性化を、IFN-γ発現をモニターすることにより測定する。
図11:OVA初回免疫後の第13日目、及び第14日目の追加免疫後の第21日目の、抗OVA総IgG力価として測定した抗GITR多価ナノボディA023100035及び抗GITRナノボディ-huIgG1キメラ(A-0231-00_TP008)のアジュバント効果。SDL1:単一用量レベル1(0日目及び14日目);SDL2:単一用量レベル2(0日目及び14日目);RD1:反復投薬計画1(0日目及び14日目に開始して2日毎に1回の注射で3回注射、Q2Dx3);RD2:反復投薬計画2(2日毎に1回で11回注射、Q2Dx11)。
図12A~12D:ヒトGITRを発現するGloResponse(商標)NF-κB-Nluc2P HEK293ルシフェラーゼレポーター細胞における多価配列最適化ナノボディによるGITR活性化。活性化は、発光を測定することにより評価する。RLU値(相対光単位)をナノボディの濃度に対してプロットする。
図13A~13G:T細胞活性化に対する多価配列最適化ナノボディによるGITR活性化の効果。各々のプレート上で、1つのナノボディ構築物及びヒトGITRリガンド(hGITRL)(R&D Systems 6987-GL-025/CF)の濃度範囲を試験した。各々のグラフは、1つのプレートから回収したデータを表す。活性化は、IFN-γ発現をモニターすることにより測定する。
図14A~14O:媒質(図14A);DTA-1(図14B); DTA-1+抗PD-1 mAb(図14C);huIgG1アイソタイプ対照(図14D);huIgG1アイソタイプ対照+抗PD-1(図14E);無関係なNB(図14F);無関係なNB+抗PD-1 mAb(図14G);抗GITR NB A023100101(図14H);抗GITR NB A023100101+抗PD-1 mAb(図14I);抗GITR NB A023100107(図14J);抗GITR NB A023100107+抗PD-1 mAb(図14K);抗GITR NB A023100118(図14L);抗GITR NB A023100118+抗PD-1 mAb(図14M);抗GITRナノボディ-huIgG1キメラ(図14N);抗GITRナノボディ-huIgG1キメラ+抗PD-1mAb(図14O)で処置したマウス群(図14A)における経時的な腫瘍容積の変化により測定した抗腫瘍活性に対する、単独で、又は抗PD-1 mAbとの組み合わせでの異なる試験化合物の効果。CRは完全退縮を示す。
図15A~15B:処置の経過の間での生存に対する、単独で、又は抗PD-1 mAbとの組み合わせでの異なる試験化合物の効果。
定義
本発明は、GITR、好ましくはヒトGITRについて特異性を有し、及び/又はそれに結合するポリペプチド(本明細書において「本発明のポリペプチド」としても言及する)を提供する。GITRは、TNFRSF18、AITR、CD357、TEASR、又は312C2としても公知であり、ヒトにおいてTNFRSF18遺伝子によりコードされるタンパク質であり、Entrez Geneに従って染色体1上の1p36.3にマッピングされる。本発明のポリペプチドは、好ましくは、ヒトGITR(配列番号231)に結合する。
本発明は、GITRに結合するために特に適切であるアミノ酸残基(配列番号73~88、配列番号90~116、並びに配列番号118~132及び282~284;表A-10)のストレッチを提供する。特に、本発明は、GITRに結合するアミノ酸残基のストレッチを提供し、前記GITRへの前記ストレッチの結合によって免疫応答が増強される(上に記載)。アミノ酸残基のこれらのストレッチは、特に、それらが、本発明のポリペプチドの抗原結合部位(の部分)を形成するような方法において、本発明のポリペプチド中に存在する、及び/又はその中に組み入れられてもよい。アミノ酸残基のこれらのストレッチは、重鎖抗体のCDR配列又はGITRに対して産生されたVHH配列として生成されている。アミノ酸残基のこれらのストレッチは、また、本明細書において「本発明のCDR配列」として(即ち、それぞれ「本発明のCDR1配列」、「本発明のCDR2配列」、及び「本発明のCDR3配列」として)言及する。
(i)CDR1配列:
(a)配列番号73~88;及び
(b)配列番号73~88のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2配列:
(c)配列番号90~116;及び
(d)配列番号90~116のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3配列:
(e)配列番号118~132及び282~284;並びに
(f)配列番号118~132及び282~284のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1配列:
(a)配列番号73~75;及び
(b)配列番号73のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2配列:
(c)配列番号90~98;及び
(d)配列番号90のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3配列:
(e)配列番号118~119、123及び282~284;並びに
(f)配列番号118のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1配列:
(a)配列番号73;及び
(b)配列番号73と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置2でTがSに変えられている;
-位置7でDがNに変えられている;
-位置8でSがAに変えられている;及び/又は
-位置10でAがGに変えられている;
並びに/或いは
(ii)CDR2配列:
(c)配列番号90;及び
(d)配列番号90と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置1でAがH、T、又はGに変えられている;
-位置2でIがMに変えられている;
-位置3でTがSに変えられている;
-位置6でGがSに変えられている;
-位置7でSがR又はGに変えられている;及び/又は
-位置8でPがS、T、又はRに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3配列:
(e)配列番号118;及び
(f)配列番号118と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置9でAがPに変えられている;
-位置11でMがL、K、R、又はQに変えられている;及び/又は
-位置12でDがNに変えられている。
さらなる態様では、本発明の一価ポリペプチドは、以下からなる群より選ばれる、アミノ酸残基の少なくとも1つのストレッチを含みうる:
(i)CDR1配列、配列番号73;及び/又は
(ii)CDR2配列、配列番号90;及び/又は
(iii)CDR3配列、配列番号118、或いは
(i)CDR1配列、配列番号73;及び/又は
(ii)CDR2配列、配列番号90;及び/又は
(iii)CDR3配列、配列番号123。
(i)CDR1配列:
(a)配列番号76~78;及び
(b)配列番号76のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2配列:
(c)配列番号99~103;及び
(d)配列番号99のアミノ酸配列と3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3配列:
(e)配列番号120~123;及び
(f)配列番号120のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1配列:
(a)配列番号76;及び
(b)配列番号76と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置7でDがNに変えられている;及び/又は
-位置8でSがAに変えられている;
並びに/或いは
(ii)CDR2配列:
(c)配列番号99;及び
(d)配列番号99と3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置1でAがS又はTに変えられている;;
-位置5でSがT、G、又はRに変えられている;
-位置6でTがKに変えられている;及び/又は
-位置7でNがIに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3配列:
(e)配列番号120;及び
(f)配列番号120と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置1でEがKに変えられている;
-位置4でAがTに変えられている;
-位置11でIがM又はLに変えられている;及び/又は
-位置12でNがDに変えられている。
(i)CDR1配列、配列番号76;及び/又は
(ii)CDR2配列、配列番号99;及び/又は
(iii)CDR3配列、配列番号120。
(i)CDR1配列:
(a)配列番号79~84;及び
(b)配列番号79のアミノ酸配列と3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2配列:
(c)配列番号104~108;及び
(d)配列番号104のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3配列:
(e)配列番号124~125;及び
(f)配列番号124のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1配列:
(a)配列番号79;及び
(b)配列番号79と3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置2でSがNに変えられている;
-位置3でVがIに変えられている;
-位置7でNがDに変えられている;
-位置8でDがSに変えられている;及び/又は
-位置9でMがV又はTに変えられている;
並びに/或いは
(ii)CDR2配列:
(c)配列番号104;及び
(d)配列番号104と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置1でDがGに変えられている;
-位置5でRがAに変えられている;及び/又は
-位置6でGがDに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3配列:
(e)配列番号124;及び
(f)配列番号124と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置4でTがMに変えられている。
(i)CDR1配列、配列番号79;及び/又は
(ii)CDR2配列、配列番号104;及び/又は
(iii)CDR3配列、配列番号124。
(i)CDR1配列:
(a)配列番号85~86;及び
(b)配列番号85のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2配列:
(c)配列番号109~110;及び
(d)配列番号109のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3配列、配列番号126.
(i)CDR1配列:
(a)配列番号85;及び
(b)配列番号85と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置2でSがNに変えられている;
並びに/或いは
(ii)CDR2配列:
(c)配列番号109;及び
(d)配列番号109と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置9でTがSに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3配列、配列番号126.
(i)CDR1配列、配列番号85;及び/又は
(ii)CDR2配列、配列番号109;及び/又は
(iii)CDR3配列、配列番号126。
(i)CDR1配列、配列番号87;及び/又は
(ii)CDR2配列、配列番号111;及び/又は
(iii)CDR3配列、配列番号127。
(i)CDR1配列、配列番号77;及び/又は
(ii)CDR2配列:
(a)配列番号112~113;及び
(b)配列番号112のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3配列:
(c)配列番号128~130;及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1配列、配列番号77;及び/又は
(ii)CDR2配列:
(a)配列番号112;及び
(b)配列番号112と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置4でDがGに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3配列:
(c)配列番号128;及び
(d)配列番号128と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置9でSがPに変化させえられている;及び/又は
-位置13でTがAに変えられている。
(i)CDR1配列、配列番号77;及び/又は
(ii)CDR2配列、配列番号112;及び/又は
(iii)CDR3配列、配列番号128。
(i)CDR1配列、配列番号88;及び/又は
(ii)CDR2配列:
(a)配列番号114~116;及び
(b)配列番号114のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3配列:
(c)配列番号131~132;及び
(d)配列番号131のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1配列、配列番号88;及び/又は
(ii)CDR2配列:
(a)配列番号114;及び
(b)配列番号114と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置1でVがI又はAに変えられている;及び/又は
-位置9でMがIに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3配列:
(c)配列番号131;及び
(d)配列番号131と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置4でGがEに変えられている;及び/又は
-位置5でRがQに変えられている。
(i)CDR1配列、配列番号88;及び/又は
(ii)CDR2配列、配列番号114;及び/又は
(iii)CDR3配列、配列番号131。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号73~88;及び
(b)配列番号73~88のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号90~116;及び
(d)配列番号90~116のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号118~132及び282~284;及び
(f)配列番号118~132及び282~284のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
さらに好ましいCDR配列を表A-10に示す。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号73~75;及び
(b)配列番号73のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号90~98;及び
(d)配列番号90のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号118~119、123、及び282~284;並びに
(f)配列番号118のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号73;及び
(b)配列番号73と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置2でTがSに変えられている;
-位置7でDがNに変えられている;
-位置8でSがAに変えられている;及び/又は
-位置10でAがGに変えられている;
並びに/或いは
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号90;及び
(d)配列番号90と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置1でAがH、T、又はGに変えられている;
-位置2でIがMに変えられている;
-位置3でTがSに変えられている;
-位置6でGがSに変えられている;
-位置7でSがR又はGに変えられている;及び/又は
-位置8でPがS、T、又はRに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号118;及び
(f)配列番号118と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置9でAがPに変えられている;
-位置11でMがL、K、R、又はQに変えられている;及び/又は
-位置12でDがNに変えられている。
i)CDR1を配列番号73により表し、CDR2を配列番号90により表し、CDR3を配列番号118により表し;又は
ii)CDR1を配列番号73により表し、CDR2を配列番号90により表し、及びCDR3を配列番号123により表す。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号76~78;及び
(b)配列番号76のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号99~103;及び
(d)配列番号99のアミノ酸配列と3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号120~123;及び
(f)配列番号120のアミノ酸配列と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号76;及び
(b)配列番号76と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて、
-位置7でDがNに変えられている;及び/又は
-位置8でSがAに変えられている;
並びに/或いは
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号99;及び
(d)配列番号99と3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置1でAがS又はTに変えられている;
-位置5でSをがT、G、又はRに変えられている;
-位置6でTがKに変えられている;及び/又は
-位置7でNがIに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号120;及び
(f)配列番号120と4つ、3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置1でEがKに変えられている;
-位置4でAがTに変えられている;
-位置11でIがM又はLに変えられている;及び/又は
-位置12でNがDに変えられている。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号79~84;及び
(b)配列番号79のアミノ酸配列と3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号104~108;及び
(d)配列番号104のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号124~125;及び
(f)配列番号124のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号79;及び
(b)配列番号79と3つ、2つ、又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて、
-位置2でSがNに変えられている;
-位置3でVがIに変えられている;
-位置7でNがDに変えられている;
-位置8でDがSに変えられている;及び/又は
-位置9でMをV又はTに変えられている;
並びに/或いは
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号104;及び
(d)配列番号104と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて、
-位置1でDがGに変えられている;
-位置5でRがAに変えられている;及び/又は
-位置6でGがDに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号124;及び
(f)配列番号124と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置4でTがMに変えられている。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号85~86;及び
(b)配列番号85のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号109~110;及び
(d)配列番号109のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3は配列番号126である。
(i)CDR1が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号85;及び
(b)配列番号85と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置2でSがNに変えられている;
並びに/或いは
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号109;及び
(d)配列番号109と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置9でTがSに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3は配列番号126である。
(i)CDR1は配列番号77であり;並びに/或いは
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号112~113;及び
(b)配列番号112のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号128~130;及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1は配列番号77であり;並びに/或いは
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号112;及び
(b)配列番号112と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置4でDがGに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号128;及び
(d)配列番号128と1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、それにおいて
-位置9でSがPに変えられている;及び/又は
-位置13でTがAに変えられている。
(i)CDR1は配列番号88であり;並びに/或いは
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号114~116;及び
(d)配列番号114のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列;及び/又は
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(e)配列番号131~132;及び
(f)配列番号131のアミノ酸配列と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列。
(i)CDR1は配列番号88であり;並びに/或いは
(ii)CDR2が、以下からなる群より選ばれる:
(a)配列番号114;及び
(b)配列番号114と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、
それにおいて、
-位置1でVがI又はAに変えられている;及び/又は
-位置9でMがIに変えられている;
並びに/或いは
(iii)CDR3が、以下からなる群より選ばれる:
(c)配列番号131;及び
(d)配列番号131と2つ又は1つのアミノ酸の違いを有するアミノ酸配列、
それにおいて、
-位置4でGがEに変えられている;及び/又は
-位置5でRがQに変えられている。
-CDR1は配列番号73であり、CDR2は配列番号90であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号91であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号92であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号93であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号94であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号95であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号75であり、CDR2は配列番号93であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号96であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号97であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号74であり、CDR2は配列番号98であり;及びCDR3は配列番号119であり;
-CDR1は配列番号73であり、CDR2は配列番号90であり;及びCDR3は配列番号123であり;
-CDR1は配列番号73であり、CDR2は配列番号90であり;及びCDR3は配列番号282であり;
-CDR1は配列番号73であり、CDR2は配列番号90であり;及びCDR3は配列番号283であり;
-CDR1は配列番号73であり、CDR2は配列番号90であり;及びCDR3は配列番号284であり;
-CDR1は配列番号76であり、CDR2は配列番号99であり;及びCDR3は配列番号120であり;
-CDR1は配列番号77であり、CDR2は配列番号100であり;及びCDR3は配列番号121であり;
-CDR1は配列番号78であり、CDR2は配列番号101であり;及びCDR3は配列番号122であり;
-CDR1は配列番号76であり、CDR2は配列番号102であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号77であり、CDR2は配列番号103であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号76であり、CDR2は配列番号99であり;及びCDR3は配列番号118であり;
-CDR1は配列番号78であり、CDR2は配列番号99であり;及びCDR3は配列番号123であり;
-CDR1は配列番号79であり、CDR2は配列番号104であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号76であり、CDR2は配列番号105であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号76であり、CDR2は配列番号106であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号80であり、CDR2は配列番号106であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号81であり、CDR2は配列番号104であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号82であり、CDR2は配列番号104であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号83であり、CDR2は配列番号104であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号84であり、CDR2は配列番号104であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号83であり、CDR2は配列番号106であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号83であり、CDR2は配列番号107であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号83であり、CDR2は配列番号108であり;及びCDR3は配列番号124であり;
-CDR1は配列番号83であり、CDR2は配列番号104であり;及びCDR3は配列番号125であり;
-CDR1は配列番号85であり、CDR2は配列番号109であり;及びCDR3は配列番号126であり;
-CDR1は配列番号86であり、CDR2は配列番号110であり;及びCDR3は配列番号126であり;
-CDR1は配列番号85であり、CDR2は配列番号110であり;及びCDR3は配列番号126であり;
-CDR1は配列番号87であり、CDR2は配列番号111であり;及びCDR3は配列番号127であり;
-CDR1は配列番号77であり、CDR2は配列番号112であり;及びCDR3は配列番号128であり;
-CDR1は配列番号77であり、CDR2は配列番号112であり;及びCDR3は配列番号129であり;
-CDR1は配列番号77であり、CDR2は配列番号113であり;及びCDR3は配列番号130であり;
-CDR1は配列番号77であり、CDR2は配列番号112であり;及びCDR3は配列番号130であり;
-CDR1は配列番号88であり、CDR2は配列番号114であり;及びCDR3は配列番号131であり;
-CDR1は配列番号88であり、CDR2は配列番号115であり;及びCDR3は配列番号131であり;並びに
-CDR1は配列番号88であり、CDR2は配列番号116であり;及びCDR3は配列番号132である。
上に記載するCDRを有する本発明の代表的なポリペプチドを表A-10に示す。
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
それにおいて、FR1~FR4はそれぞれフレームワーク領域1~4を指し、それにおいて、CDR1~CDR3はそれぞれ相補性決定領域1~3を指し、これらは
i)配列番号1-71(表A-9参照)のアミノ酸配列の少なくとも1つと少なくとも80%、より好ましくは90%、さらにより好ましくは95%のアミノ酸同一性を有し、それにおいて、アミノ酸同一性の程度を決定する目的のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視する。この点に関して、表A-10も参照し、そこでは、配列番号1-71(表A-9参照)の免疫グロブリン単一可変ドメインのフレームワーク1配列(配列番号134~152)、フレームワーク2配列(配列番号153~162)、フレームワーク3配列(配列番号163~200)、及びフレームワーク4配列(配列番号201~205)を列挙しており;又は
ii)表A-10に示すフレームワーク配列の組み合わせ;
及び、それにおいて
iii)好ましくは、Kabatのナンバリングに従った位置11、37、44、45、47、83、84、103、104、及び108の1つ又は複数のアミノ酸残基が、WO08/020079の表A-3~表A-8に言及するホールマーク残基より選ばれる。
本発明は、多数の配列最適化された免疫グロブリン単一可変ドメインも提供する。
i)配列番号1~71の免疫グロブリン単一可変ドメインの1つの配列最適化されたバリアントであり;並びに/或いは
ii)配列番号1~71の免疫グロブリン単一可変ドメインの少なくとも1つ及び/又は配列番号268~275の免疫グロブリン単一可変ドメインの少なくとも1つと少なくとも80%のアミノ酸同一性を有し(表 A-9を参照)、それにおいて、アミノ酸同一性の程度を決定する目的のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視する;この点に関して、表A-10も参照し、そこでは、配列番号1-71及び268-275(表A-9を参照)の免疫グロブリン単一可変ドメインのフレームワーク1配列(配列番号134~152、276及び278)、フレームワーク2配列(配列番号153~162)、フレームワーク3配列(配列番号163~200、277及び279-281)、及びフレームワーク4配列(配列番号201~205)を列挙しており;又は
iii)表A-10に示すフレームワーク配列の組み合わせ;
それにおいて、
iv)好ましくは、Kabatのナンバリングによる位置11、37、44、45、47、83、84、103、104、及び108のアミノ酸残基の1つ又は複数を、WO08/020079の表A-3から表A-8において言及するホールマーク残基より選ぶ。
-11位のアミノ酸残基を、好ましくは、L、V、又はK(そして最も好ましくはV)より選び;及び
-14位のアミノ酸残基を、好ましくは、A又はPより適切に選び;及び
-41位のアミノ酸残基を、好ましくは、A又はPより適切に選び;及び
-89位のアミノ酸残基を、好ましくは、T、V、又はLより適切に選び;及び
-108位のアミノ酸残基を、好ましくは、Q又はLより適切に選び;及び
-110位のアミノ酸残基を、好ましくは、T、K、又はQより適切に選び;及び
-112位のアミノ酸残基を、好ましくは、S、K、又はQより適切に選ぶ。
a)N末端Met残基を、例えば、異種宿主細胞又は宿主生物における発現の結果として含むことができ;
b)合成時に宿主細胞からのポリペプチドの分泌を指示するシグナル配列又はリーダー配列を形成しうる(例えば、本発明のポリペプチドを発現させるために使用する宿主細胞に依存して、本発明のポリペプチドのプレ、プロ、又はプレプロ形態を提供する)。適切な分泌リーダーペプチドは当業者には明らかであろうし、本明細書においてさらに記載する通りでありうる。通常、そのようなリーダー配列はポリペプチドのN末端に連結されるであろうが、本発明は、その最も広い意味において、それに限定されない;
c)「タグ」、例えば、アミノ酸配列又は残基(例えば、前記配列又は残基に対して向けられた親和性技術を使用してポリペプチドの精製を可能にする又は促進する)を形成してもよい。その後、前記配列又は残基を除去し(例、化学的又は酵素的切断により)、ポリペプチドを提供しうる(この目的のために、タグは、場合により、切断可能なリンカー配列を介してアミノ酸配列もしくはポリペプチド配列に連結してもよく、又は切断可能なモチーフを含んでもよい)。そのような残基のいくつかの好ましいが、しかし、非限定的な例は、複数のヒスチジン残基、グルタチオン残基、及びmycタグ、例えばAAAEQKLISEEDLNGAAなどである;
d)官能化されている及び/又は官能基の付着のための部位として役立ちうる1つ又は複数のアミノ酸残基でありうる。適切なアミノ酸残基及び官能基は当業者には明らかであろうが、しかし、限定しないが、本発明のポリペプチドの誘導体について本明細書において言及するアミノ酸残基及び官能基を含む。
- 適切な宿主細胞もしくは宿主生物(また、本明細書において「本発明の宿主」として言及する)における、又は本発明の前記ポリペプチドをコードする核酸(また、本明細書において「本発明の核酸」として言及する)の別の適切な発現系における発現、 場合により、以下が続く:
- このようにして得られた本発明のポリペプチドを単離及び/又は精製すること。特に、そのような方法は、以下の工程を含みうる:
- 本発明の前記宿主が、本発明の少なくとも1つのポリペプチドを発現及び/又は産生する条件下で、本発明の宿主を培養及び/又は維持すること; 場合により、以下が続く:
- このようにして得られた本発明のポリペプチドを単離及び/又は精製すること。
b)1つ又は複数の調節エレメント、例えばプロモーター及び、場合により、適切なターミネーターなど;及び、場合により、 また、
c)それ自体が公知の遺伝子構築物の1つ又は複数のさらなるエレメント;
それにおいて、用語「調節エレメント」、「プロモーター」、「ターミネーター」、及び「動作可能に接続された」は、当技術分野において、それらの通常の意味を有する(本明細書においてさらに記載する通り);及び、それにおいて、遺伝子構築物中に存在する前記の「さらなるエレメント」は、例えば、3’又は5’UTR配列、リーダー配列、選択マーカー、発現マーカー/レポーター遺伝子、及び/又は、形質転換又は組込み(の効率)を促進又は増加しうるエレメントでありうる。そのような遺伝子構築物のためのこれらの及び他の適切なエレメントは、当業者には明らかであろうが、例えば、使用する構築物の型;意図する宿主細胞又は宿主生物;目的の本発明のヌクレオチド配列を発現させる様式(例、構成的、一過性、又は誘導的発現を介する);及び/又は使用すべき形質転換技術に依存しうる。例えば、抗体及び抗体フラグメント(しかし、限定しないが、(単一)ドメイン抗体及びScFvフラグメントを含む)の発現及び産生のためのそれ自体が公知の調節配列、プロモーター、及びターミネーターを、本質的に類似の様式において使用してもよい。
- 細菌株、しかし、限定しないが、グラム陰性株、例えば大腸菌の;プロテウスの、例えば、プロテウス・ミラビリスの;シュードモナスの、例えば、シュードモナス・フルオレッセンスの株など;及び、グラム陽性株、例えばバチルス、例えば、バチルス・サブチリスの又はバチルス・ブレビスの;ストレプトミセスの、例えば、ストレプトミセス・リビダンスの;スタフィロコッカスの、例えば、スタフィロコッカス・カルノサスの;及び、ラクトコッカスの、例えば、ラクトコッカス・ラクティスの株などを含み;
- 真菌細胞、しかし、限定しないが、トリコデルマの種からの、例えば、トリコデルマ・リーゼイからの;ニューロスポラの、例えば、ニューロスポラ・クラッサからの;ソルダリアの、例えば、ソルダリア・マクロスポラからの;アスペルギルスの、例えば、アスペルギルス・ニガーからの又はアスペルギルス・ソーヤからの;又は他の糸状菌からの細胞を含み;
- 酵母細胞、しかし、限定しないが、サッカロマイセスの、例えば、サッカロマイセス・セレビシエの;シゾサッカロミセスの、例えば、シゾサッカロミセス・ポンベの;ピキアの、例えば、ピキア・パストリスの又はピキア・メタノリカの;ハンゼヌラの、例えば、ハンゼヌラ・ポリモルファの;クルイベロマイセスの、例えば、クルイベロマイセス・ラクティスの;アークスラの、例えば、アークスラ・アデニニボランス(Arxula adeninivorans)の;ヤロウィアの、例えば、ヤロウィア・リポリティカ(Yarrowia lipolytica)の種からの細胞を含み;
- 両生類細胞又は細胞株、例えばアフリカツメガエル卵母細胞など;
- 昆虫由来の細胞又は細胞株、 例えば鱗翅目由来の細胞/細胞株(しかし、限定しないが、スポドプテラSf9細胞及びSf21細胞を含む)など、又はショウジョウバエ由来の細胞/細胞株、例えばシュナイダー細胞及びKc細胞など;
- 植物又は植物細胞、例えば、タバコ植物中;並びに/或いは
- 哺乳動物細胞又は細胞株、例えば、ヒト由来の細胞又は細胞株、哺乳動物からの細胞又は細胞株(しかし、限定しないが、CHO細胞(例えば、CHO-K1細胞)、BHK細胞、及びヒト細胞又は細胞株、例えばHeLa細胞、COS細胞、Caki細胞、及びHEK293H細胞などを含む);
ならびに、抗体及び抗体フラグメント(しかし、限定しないが、(単一)ドメイン抗体及びScFvフラグメントを含む)の発現及び産生のための、それ自体が公知の全ての他の宿主細胞又は(非ヒト)宿主、それらは、当業者には明らかであろう。本明細書の上に引用する一般的な背景技術、ならびに例えば、WO94/29457;WO96/34103;WO99/42077;Frenkenら(Res Immunol. 149: 589-99, 1998);Riechmann and Muyldermans (1999)(上記);van der Linden(J. Biotechnol. 80: 261-70, 2000);Joostenら(Microb. Cell Fact. 2: 1, 2003);Joostenら(Appl. Microbiol. Biotechnol. 66: 384-92, 2005);及びそれらにおいて引用されているさらなる参考文献も参照する。
- 大腸菌での発現用:lacプロモーター(及びその誘導体、例えばlacUV5プロモーター);アラビノースプロモーター;ファージラムダの左方向(PL)及び右方向(PR)プロモーター;trpオペロンのプロモーター;ハイブリッドlac/trpプロモーター(tac及びtrc);T7-プロモーター(より具体的にはT7ファージ遺伝子10のもの)及び他のTファージプロモーター;Tn10テトラサイクリン耐性遺伝子のプロモーター;外来性の調節オペレーター配列の1つ又は複数のコピーを含む上記プロモーターの改変バリアント;
- Sセレビシエでの発現用:構成的:ADH1(アルコールデヒドロゲナーゼ1)、ENO(エノラーゼ)、CYC1(シトクロムcイソ1)、GAPDH(グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ)、PGK1(ホスホグリセリン酸キナーゼ)、PYK1(ピルビン酸キナーゼ);調節的:GAL1、10、7(ガラクトース代謝酵素)、ADH2(アルコールデヒドロゲナーゼ2)、PHO5(酸性ホスファターゼ)、CUP1(銅メタロチオネイン);異種:CaMV(カリフラワーモザイクウイルス35Sプロモーター)。
- ピキア・パストリスにおける発現用:AOX1プロモーター(アルコールオキシダーゼI);
- 哺乳動物細胞での発現用:ヒトサイトメガロウイルス(hCMV)前初期エンハンサー/プロモーター;プロモーターがTetリプレッサーにより調節することができるように2つのテトラサイクリンオペレーター配列を含むヒトサイトメガロウイルス(hCMV)前初期プロモーターバリアント;ヘルペスシンプレックスウイルスチミジンキナーゼ(TK)プロモーター;ラウス肉腫ウイルス長末端反復(RSV LTR)エンハンサー/プロモーター;ヒト、チンパンジー、マウス、又はラットからの伸長因子1α(hEF-1α)プロモーター;SV40初期プロモーター;HIV-1長末端反復プロモーター;βアクチンプロモーター;
これらの宿主細胞との使用のためのいくつかの好ましいが、しかし、非限定的なベクターには、以下が含まれる:
- 哺乳動物細胞での発現用のベクター:pMAMneo(Clontech)、pcDNA3(Invitrogen)、pMC1neo(Stratagene)、pSG5(Stratagene)、EBO-pSV2-neo(ATCC 37593)、pBPV-1(8-2)(ATCC 37110)、pdBPV-MMTneo(342-12)(ATCC 37224)、pRSVgpt(ATCC37199)、pRSVneo(ATCC37198)、pSV2-dhfr(ATCC 37146)、pUCTag(ATCC 37460)、及び1ZD35(ATCC 37565)、ならびにウイルスベースの発現系、例えばアデノウイルスに基づくものなど;
- 細菌細胞での発現用のベクター:pETベクター(Novagen)及びpQEベクター(Qiagen)
- 酵母又は他の真菌細胞での発現用のベクター:pYES2(Invitrogen)及びピキア発現ベクター(Invitrogen)
- 昆虫細胞での発現用のベクター:pBlueBacII(Invitrogen)及び他のバキュロウイルスベクター
- 植物又は植物細胞での発現用のベクター:例えば、カリフラワーモザイクウイルス又はタバコモザイクウイルスに基づくベクター、アグロバクテリウムの適切な株、又はTiプラスミドベースのベクター。
これらの宿主細胞との使用のためのいくつかの好ましいが、しかし、非限定的な分泌配列には、以下が含まれる:
- 細菌細胞(例えば大腸菌など)での使用のため:PelB、Bla、OmpA、OmpC、OmpF、OmpT、StII、PhoA、PhoE、MalE、Lpp、LamBなど;TATシグナルペプチド、溶血素C末端分泌シグナル;
- 酵母での使用のため:α交配因子プレプロ配列、ホスファターゼ(pho1)、インベルターゼ(Suc)など;
- 哺乳動物細胞での使用のため:標的タンパク質が真核生物起源の場合における固有シグナル;マウスIgκ鎖V-J2-Cシグナルペプチド;等
ヒトGITR、カニクイザルGITR、及びマウスGITRの組換え過剰発現を伴う安定なFlp-In(商標)293細胞(Life technologies R750-07)及びGloResponse(商標)NF-κB-Nluc2P HEK293(Promega CS188801)を作製した。このために、GITRのコード配列をpcDNA3.1由来ベクター中のCMVプロモーターの下流にクローニングした。ヒトGITR及びマウスGITRの配列をUniprotKBから回収した(ヒトGITR:Q9Y5U5[配列番号231]、マウスGITR:O35714[配列番号232])。カニクイザルGITRについての配列をNCBIデータベースから回収した(XP_005545180、配列番号233)。ヒトGITRの細胞表面発現を、ヒト化IgG1抗ヒトGITR抗体(HuQ6C8-Agly、WO06105021を参照のこと)及びマウスIgG1抗ヒトGITRクローン#110416(R&D Systems MAB689)を使用して、カニクイザルGITR発現を、HuQ6C8-Aglyを用いて、マウスGITR発現を、ラットIgG2b抗マウスGITRクローンDTA-1(eBioscience#16-5874)を用いて確認した(図1A~C)。
カニクイザルGITRの細胞外ドメインをHISタグ又はヒトIgG1 Fcのいずれかを用いて伸長させ、それぞれのcDNA配列を哺乳動物発現ベクター中にクローニングした。結果として得られたプラスミドをHEK.EBNA細胞中にトランスフェクションし、タンパク質を、IMAC及びプロテインAクロマトグラフィー、その後、PBS緩衝液への脱塩工程により収集した細胞上清からそれぞれ精製した。
倫理委員会(Ablynx NV、Belgium - EC2012#2)の承認後、6頭のラクダ科動物を、ヒトGITRをコードするCMVプロモーターベースのDNAベクターを用いて免疫した。加えて、1頭のラクダ科動物を、組換えマウスGITR-Fc(R&D Systems、524-GR-050)を用いて免疫した。
動物1頭当たり、血液サンプルを、1種類の免疫抗原を注射した後に採取した。これらの血液サンプルから、製造者の指示(Amersham Biosciences、米国ニュージャージー州ピスカタウェイ)に従い、Ficoll-Hypaqueを使用してPBMCを調製した。各々の免疫ラマについて、特定のサブセットの免疫スケジュールに由来する、即ち、一種類の免疫抗原の後にサンプルから単離された全RNAをプールすることにより、ライブラリーを構築した。要するに、PCR増幅されたVHHレパートリーを、特定の制限部位を介して、VHHライブラリーのファージディスプレイを容易にするように設計されたベクター中にクローニングした。ベクターはpUC119に由来した。VHHコード配列を伴うフレームにおいて、ベクターはC末端3×FLAG及びHIS6タグをコードする。ファージを、標準的なプロトコール(例えば、WO04/041865、WO04/041863、WO04/062551、WO05/044858並びに他の先行技術及び本明細書において引用するAblynx N.V.を参照のこと)に従って調製した。
ナノボディ-ヒトIgG1キメラは、2つの重鎖及び2つの軽鎖で構成された。重鎖は、ヒトIgG1定常ドメインCH1-CH3に融合された抗GITRナノボディを含んだ。軽鎖は、ヒト軽鎖CL(カッパ)の定常ドメインに融合された同じ抗GITRナノボディからなった。ナノボディ-ヒトIgG1キメラの略図を図7に示す。
ナノボディ-ラットIgG2bキメラは、2つの重鎖及び2つの軽鎖で構成された。重鎖は、ラットIgG2b定常ドメインCH1-CH3に融合された抗GITRナノボディを含んだ。軽鎖は、ラット軽鎖CL(ラムダ)の定常ドメインに融合された同じ抗GITRナノボディからなった。
代表的なナノボディを選択し、トリプルFlag、HIS6タグ付きタンパク質として大腸菌TG1で発現させた。発現を1mM IPTGにより誘導し、4時間にわたり37℃で継続させた。細胞培養物をスピンさせた後、ペリプラズム抽出物を、ペレットをD-PBS中で凍結融解することにより調製した。ペリプラズム抽出物を濾過し(0.20μm)、イミダゾールを最終濃度20mMまで加えた。これらのペリプラズム抽出物中のナノボディを、IMACを介して精製し、Zebaspin(Fisher Scientific)を介して脱塩した。
効力及び/又は有効性を増加させるために、多価分子を遺伝子操作により構築した。複数のナノボディを3A、9GS、又は35GSリンカーと一緒に遺伝的に連結した。全ての多価GITRナノボディ構築物がC末端アルブミン結合ナノボディを担持し、その後、標準的な条件に従ってピキア・パストリスにおいて発現させた。FLAG3-HIS6タグを伴う構築物を、IMACを使用して精製し、タグなし構築物を、プロテインA結合を介して精製した。異なる多価GITR構築物を、表A-11に列挙する通りに作製した。
ヒトGITRへの多価構築物の結合をFACSにより決定した。簡潔には、ナノボディをFACS緩衝液(10%FBS及び0.05%アジドを添加したPBS)中で、4℃で30分間にわたり会合させた。細胞を遠心分離により洗浄し、4℃で30分間にわたり自家抗ALB11抗体でプローブし、結合したナノボディを検出した。検出は、ヤギ抗マウスIgG-PE(Jackson ImmunoResearch#115-116-071)を用いて4℃で30分間にわたり行った。細胞を洗浄し、TOPRO3とインキュベートし、死細胞について染色し、その後、ゲーティング手順の間に除去した。細胞を次にBD FACSArrayを介して分析した。結合曲線を図3に示す。用量反応曲線から得られたEC50値でを表3に示す。
親の野生型ナノボディ配列を変異させて、ヒトVH3-JH生殖系列コンセンサス配列とより同一のナノボディ配列をもたらした。ナノボディとヒトVH3-JH生殖系列コンセンサスの間で異なるフレームワーク領域中の特定のアミノ酸を、タンパク質構造、活性、及び安定性が完全に保たれるようにヒト対応物に変化させた。ナノボディA0231004B01については、5つの変異L11V、A74S、K83R、V89L、K105Qを含むバリアント(A023100061、配列番号269)を生成した(Kabatに従ったナンバリング)。A0231005A03については、同じ5つの変異(L11V、A74S、K83R、V89L、K105Q)を伴うバリアント(A023100078、配列番号271)を生成した。また、位置100eのメチオニンを、ロイシン(A023100090、配列番号272)、リジン(A023100091、配列番号273)、アルギニン(A023100092、配列番号274)、又はグルタミン(A023100093、配列番号275)によりさらに置換した。A0231034A08については、5つの変異D10G、L11V、A74S、K83R、V89Lを伴うバリアント(A023100063、配列番号270)を生成した。そして最後に、ナノボディA0231052E08については、9つの次の変異:L11V、A14P、S60A、A74S、M78L、K83R、A87T、G88A、V89Lを伴うバリアント(A023100050、配列番号268)を生成した。
バリアントA023100061及びA023100090については、表A-11(配列番号285~290)に列挙する通り、異なる構築物を作製した。全ての多価ナノボディ構築物がC末端アルブミン結合Nb(Alb92)を有し、その後、標準的な条件に従ってピキア・パストリスにおいて発現させた。構築物を、プロテインA結合を介して精製した。
前述の文書による明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするために十分であると考えられる。本発明は、提供する実施例により、範囲において限定されない。なぜなら、実施例は、本発明の特定の態様及び実施形態の例証として意図されるからである。他の機能的に等価の実施形態が、本発明の範囲内にある。本発明の種々の改変が、本明細書において示し、記載するものに加えて、前述の記載から当業者には明らかになり、添付の特許請求の範囲内に入るであろう。本発明の利点及び目的は、本発明の各々の実施形態により必ずしも包含されない。
Claims (10)
- 200pM未満のEC50値でグルココルチコイド誘導性TNFRファミリー関連受容体(GITR)に特異的に結合する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含む配列番号287のアミノ酸配列からなるポリペプチド。
- 請求項1記載のポリペプチドをコードする核酸。
- 発現ベクターに含まれている、請求項2記載の核酸。
- 請求項2又は3記載の核酸を含む、宿主(ヒトを除く。)又は宿主細胞。
- 請求項1項記載のポリペプチド、又は請求項2又は3記載の核酸を含む、組成物。
- 医薬組成物であり、少なくとも1つの医薬的に許容可能な担体、希釈剤或いは賦形剤及び/又はアジュバントをさらに含む、請求項5記載の組成物。
- 1つ以上のさらなる医薬活性ポリペプチド及び/又は化合物を含む、請求項6記載の組成物。
- 請求項5~7記載の組成物、又は請求項1記載のポリペプチドを含む医薬組成物。
- 腫瘍成長の阻害における使用のための、請求項8記載の医薬組成物。
- 癌の予防及び/又は処置における使用のための、請求項9記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562245188P | 2015-10-22 | 2015-10-22 | |
US62/245,188 | 2015-10-22 | ||
US201662276352P | 2016-01-08 | 2016-01-08 | |
US62/276,352 | 2016-01-08 | ||
PCT/EP2016/075558 WO2017068186A1 (en) | 2015-10-22 | 2016-10-24 | Gitr agonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018537421A JP2018537421A (ja) | 2018-12-20 |
JP2018537421A5 JP2018537421A5 (ja) | 2019-11-07 |
JP7084870B2 true JP7084870B2 (ja) | 2022-06-15 |
Family
ID=57211500
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018520394A Active JP7084870B2 (ja) | 2015-10-22 | 2016-10-24 | Gitrアゴニスト |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11059899B1 (ja) |
EP (1) | EP3365371A1 (ja) |
JP (1) | JP7084870B2 (ja) |
CN (1) | CN108473579B (ja) |
AU (1) | AU2016341403B2 (ja) |
CA (1) | CA3002711A1 (ja) |
HK (1) | HK1258509A1 (ja) |
WO (1) | WO2017068186A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3325512B1 (en) | 2015-07-23 | 2023-09-06 | Inhibrx, Inc. | Multivalent and multispecific gitr-binding fusion proteins |
CN108473579B (zh) | 2015-10-22 | 2022-03-01 | 埃博灵克斯股份有限公司 | Gitr激动剂 |
AU2017271588B2 (en) | 2016-05-27 | 2022-01-20 | Agenus Inc. | Anti-TIM-3 antibodies and methods of use thereof |
JP2019519536A (ja) | 2016-07-01 | 2019-07-11 | ファイブ プライム セラピューティクス, インコーポレイテッド | Gitrアゴニストおよびcpgを用いた組み合わせ抗腫瘍療法 |
SG10201912663YA (en) | 2016-10-11 | 2020-03-30 | Agenus Inc | Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof |
JP7274426B2 (ja) | 2017-05-16 | 2023-05-16 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗gitrアゴニスト抗体での癌の処置 |
CN110461874B (zh) | 2017-06-30 | 2022-04-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗gitr抗体、其抗原结合片段及其医药用途 |
CN110357958A (zh) | 2018-03-26 | 2019-10-22 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)的小型化抗体、其聚合物及应用 |
CN113150141B (zh) * | 2018-06-06 | 2022-02-18 | 暨南大学 | 一种抗重组人碱性成纤维细胞生长因子纳米抗体及其应用 |
RU2734432C1 (ru) | 2019-04-23 | 2020-10-16 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Моноклональное антитело, которое специфически связывается с GITR |
BR112022009799A2 (pt) * | 2019-12-06 | 2022-08-16 | Ablynx Nv | Polipeptídeos compreendendo domínios variáveis únicos de imunoglobulina alvejando tnfalfa e il-23 |
KR20230074527A (ko) * | 2020-09-25 | 2023-05-30 | 아블린쓰 엔.브이. | Il-13 및 ox40l을 표적으로 하는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 폴리펩티드 |
US11897951B2 (en) | 2020-12-18 | 2024-02-13 | Ablynx N.V. | Polypeptides comprising immunoglobulin single variable domains targeting IL-6 and TNF-α |
CN112851811B (zh) * | 2021-01-28 | 2022-08-09 | 姜国胜 | 一种cd44v6纳米抗体及其作为白血病研究试剂的应用 |
EP4339209A1 (en) * | 2021-05-10 | 2024-03-20 | MediMabbio Inc. | Anti-gitr antibodies and uses thereof |
WO2023213764A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Transgene | Fusion polypeptide comprising an anti-pd-l1 sdab and a member of the tnfsf |
WO2023213763A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Transgene | Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab |
WO2024003353A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Transgene | Fusion protein comprising a surfactant-protein-d and a member of the tnfsf |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006105021A3 (en) | 2005-03-25 | 2007-03-08 | Tolerrx Inc | Gitr binding molecules and uses therefor |
US20150064204A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Amgen Inc. | Gitr antigen binding proteins |
JP2017523771A (ja) | 2014-06-06 | 2017-08-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体(gitr)に対する抗体およびその使用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA200509143B (en) * | 2003-05-23 | 2007-03-28 | Wyeth Corp | GITR ligand and GITR ligand-related molecules and antibodies and uses thereof |
CN101218257A (zh) * | 2005-03-25 | 2008-07-09 | 托勒克斯股份有限公司 | Gitr结合分子及其用途 |
AU2010289677B2 (en) * | 2009-09-03 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Anti-GITR antibodies |
PT3148579T (pt) * | 2014-05-28 | 2021-03-11 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Anticorpos anti-gitr e métodos da sua utilização |
CN107743586B (zh) * | 2015-06-03 | 2021-07-02 | 百时美施贵宝公司 | 用于癌症诊断的抗gitr抗体 |
EP3325512B1 (en) * | 2015-07-23 | 2023-09-06 | Inhibrx, Inc. | Multivalent and multispecific gitr-binding fusion proteins |
CN108473579B (zh) | 2015-10-22 | 2022-03-01 | 埃博灵克斯股份有限公司 | Gitr激动剂 |
-
2016
- 2016-10-24 CN CN201680075294.1A patent/CN108473579B/zh active Active
- 2016-10-24 CA CA3002711A patent/CA3002711A1/en active Pending
- 2016-10-24 AU AU2016341403A patent/AU2016341403B2/en active Active
- 2016-10-24 US US15/769,205 patent/US11059899B1/en active Active
- 2016-10-24 EP EP16788484.0A patent/EP3365371A1/en active Pending
- 2016-10-24 WO PCT/EP2016/075558 patent/WO2017068186A1/en active Application Filing
- 2016-10-24 JP JP2018520394A patent/JP7084870B2/ja active Active
-
2019
- 2019-01-17 HK HK19100858.0A patent/HK1258509A1/zh unknown
-
2021
- 2021-05-14 US US17/320,395 patent/US11919966B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006105021A3 (en) | 2005-03-25 | 2007-03-08 | Tolerrx Inc | Gitr binding molecules and uses therefor |
US20150064204A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Amgen Inc. | Gitr antigen binding proteins |
WO2015031667A2 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Amgen Inc. | Gitr antigen binding proteins |
JP2017523771A (ja) | 2014-06-06 | 2017-08-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体(gitr)に対する抗体およびその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108473579A (zh) | 2018-08-31 |
US20220411521A1 (en) | 2022-12-29 |
AU2016341403B2 (en) | 2023-08-03 |
EP3365371A1 (en) | 2018-08-29 |
JP2018537421A (ja) | 2018-12-20 |
CN108473579B (zh) | 2022-03-01 |
CA3002711A1 (en) | 2017-04-27 |
WO2017068186A9 (en) | 2017-06-22 |
US11919966B2 (en) | 2024-03-05 |
US11059899B1 (en) | 2021-07-13 |
WO2017068186A1 (en) | 2017-04-27 |
HK1258509A1 (zh) | 2019-11-15 |
AU2016341403A1 (en) | 2018-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7084870B2 (ja) | Gitrアゴニスト | |
AU2016331052B2 (en) | Anti-TIGIT antigen-binding proteins and methods of use thereof | |
KR101264473B1 (ko) | Rank-l에 대한 아미노산 서열, 및 이를 포함하는 골 질환 및 장애 치료용 폴리펩티드 | |
US11840569B2 (en) | T cell recruiting polypeptides capable of binding CD123 and TCR alpha/beta | |
JP6681433B2 (ja) | P2x7受容体アンタゴニスト及びアゴニスト | |
JP2010500876A (ja) | Il−6媒介性シグナル伝達に関連する疾患及び障害の治療のための、il−6rに指向性を有するアミノ酸配列及びこれを含むポリペプチド | |
JP6822848B2 (ja) | Kv1.3結合免疫グロブリン | |
US20210269542A1 (en) | Anti-gitr antigen-binding proteins and methods of use thereof | |
CA3042727A1 (en) | Anti-gitr antigen-binding proteins and methods of use thereof | |
RU2775063C2 (ru) | Рекрутирующие т-клетки полипептиды, способные связывать cd123 и tcr альфа/бета | |
KR20240076829A (ko) | Cd123 및 tcr 알파/베타에 결합할 수 있는 t 세포 동원 폴리펩티드 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190927 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190927 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200901 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210226 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210622 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211022 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20211022 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20211101 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20211102 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220401 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220510 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220603 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7084870 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |