JP7075667B2 - 細菌感染の予防および治療のためのトリアゾロ(4,5-d)ピリミジン誘導体の新規な使用 - Google Patents
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Description
[式中、R1は、1以上のハロゲン原子によって場合により置換されているC3-5アルキルであり;R2は、1以上のハロゲン原子によって場合により置換されているフェニル基であり;R3およびR4は共に、ヒドロキシルであり;Rは、OHまたはXOHであり、ここで、Xは、CH2、OCH2CH2、または結合である]
で示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、またはその溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物を意味するが、但し、XがCH2または結合であるとき、R1はプロピルではなく;XがCH2であり、R1がCH2CH2CF3、ブチルまたはペンチルであるとき、R2におけるフェニル基は、フッ素によって置換されていなければならず;XがOCH2CH2であり、R1がプロピルであるとき、R2におけるフェニル基は、フッ素によって置換されていなければならないものとする。
(1R-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-5-((3,3,3-トリフルオロプロピル)チオ)3H-1,2,3-トリアゾロ(4,5d)ピリミジン-3-イル)5(ヒドロキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-5-(プロピルチオ)(3H-1,2,3-トリアゾロ(4,5d)ピリミジン-3-イル)5(2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール);
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール);
(1S,2R,3S,4R)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-1,2,3-シクロペンタントリオール;
およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、またはその溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物である。
で定義される通りであり、かつ本明細書において以降トリアフルオシル(Triafluocyl)とも呼ばれる、(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール)、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、またはその溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物である。
で定義される通りであり、かつ本明細書において以降フルオメタシル(Fluometacyl)とも呼ばれる、(1S,2R,3S,4R)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-1,2,3-シクロペンタントリオール、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、またはその溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物である。
好ましくは、(1R-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-5-((3,3,3-トリフルオロプロピル)チオ)3H-1,2,3-トリアゾロ(4,5d)ピリミジン-3-イル)5(ヒドロキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-5-(プロピルチオ)(3H-1,2,3-トリアゾロ(4,5d)ピリミジン-3-イル)5(2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール);
最も好ましくは、式IIで定義される通りの(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール);
もしくは、最も好ましくは、式IIIで定義される通りの(1S,2R,3S,4R)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-1,2,3-シクロペンタントリオール;
または、その薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、またはその溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物を、宿主に投与することを含む方法である。
好ましくは、(1R-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-5-((3,3,3-トリフルオロプロピル)チオ)3H-1,2,3-トリアゾロ(4,5d)ピリミジン-3-イル)5(ヒドロキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-5-(プロピルチオ)(3H-1,2,3-トリアゾロ(4,5d)ピリミジン-3-イル)5(2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール);
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール);
およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、またはその溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物;
そして、最も好ましくは(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール)、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、またはその溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物の、表面、特に生体材料または医療機器の表面上の、バイオフィルムの阻害剤としての使用を提供する。
で定義される通りの(1S,2R,3S,4R)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-1,2,3-シクロペンタントリオール、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、またはその溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物である。
以降、以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
黄色ブドウ球菌MRSA(ATCC BAA-1556)をBHI培地中で一晩増殖させ、次いで、1:100接種材料を新鮮BHI中で希釈し、そして、細菌増殖が対数増殖期に達する(OD600=0.25~0.3)まで37℃で好気的にインキュベートした。培養物を2つに分割し、これらを38μMのフルオメタシル(=18.2μg/ml)またはDMSO(対照)で試験した。異なる時間間隔後に、適切な培養希釈液をBHI寒天プレート上にプレーティングした後、コロニー形成単位を計数することによって細菌増殖を測定した(N=2)。
黄色ブドウ球菌(ATCC 25904)または表皮ブドウ球菌(ATCC 35984)をTSB培地中で一晩増殖させた後、新鮮TSB中で100倍希釈し、そして、細菌培養物がOD6000.6(およそ1~3×108CFU/mlに相当する)に達するまで37℃で好気的にインキュベートした。次いで、細菌培養物を新鮮TSB中で1×104CFU/mlに希釈した。希釈した細菌懸濁液のアリコート800μlを、24ウェルプレートの各ウェルに分注した。細菌を、静止条件下37℃で4時間接着させた。培地を除去した後、ウェルをPBSで2回すすいでプランクトン様の細菌を排除し、所望の濃度のフルオメタシルまたはDMSO単独(対照)を含有する0.5%グルコースを補充したTSBを再充填した。24ウェルプレートを37℃で20時間インキュベートした。次いで、ウェルを洗浄し、0.5%(w/v)クリスタルバイオレットで30分間染色して、PBSで4回すすいだ。20%酢酸(水中のv/v)を加えることによって色素を可溶化した後、595nmで吸光度を読み取った。図10Aおよび図10Bは、それぞれ、試験した全ての濃度での黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌のバイオフィルム形成に対するフルオメタシルの効果を示す。38μMのフルオメタシルの存在下で、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌は共に、バイオフィルムを形成することが全くできなかった。
Claims (19)
- 細菌感染を治療または予防するための医薬組成物であって、式(I):
[式中、R1は、1以上のハロゲン原子によって場合により置換されているC3-5アルキルであり;R2は、1以上のハロゲン原子によって場合により置換されているフェニル基であり;R3およびR4は共に、ヒドロキシルであり;Rは、XOHであり、ここで、Xは、CH2、OCH2CH2、または結合である]
で示されるトリアゾロ(4,5-d)ピリミジン誘導体(但し、XがCH2または結合であるとき、R1はプロピルではなく;XがCH2であり、R1がCH2CH2CF3、ブチルまたはペンチルであるとき、R2におけるフェニル基は、フッ素によって置換されており;XがOCH2CH2であり、R1がプロピルであるとき、R2におけるフェニル基は、フッ素によって置換されている)、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物を含む、医薬組成物。 - R2が、フッ素原子によって置換されているフェニルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- Rが、OHまたはOCH2CH2OHである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- トリアゾロ(4,5-d)ピリミジン誘導体が、以下:
(1R-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-5-((3,3,3-トリフルオロプロピル)チオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ(4,5-d)ピリミジン-3-イル)-5-(ヒドロキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ(4,5-d)ピリミジン-3-イル)-5-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール;
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール;および
(1S,2R,3S,4R)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-1,2,3-シクロペンタントリオール;
から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - トリアゾロ(4,5-d)ピリミジン誘導体が、トリアフルオシル(Triafluocyl)とも呼ばれる(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオールである、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- トリアゾロ(4,5-d)ピリミジン誘導体が、フルオメタシル(Fluometacyl)とも呼ばれる(1S,2R,3S,4R)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-1,2,3-シクロペンタントリオールである、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 表面上のバイオフィルム形成を阻害するための組成物であって、式(I):
[式中、R1は、1以上のハロゲン原子によって場合により置換されているC3-5アルキルであり;R2は、1以上のハロゲン原子によって場合により置換されているフェニル基であり;R3およびR4は共に、ヒドロキシルであり;Rは、XOHであり、ここで、Xは、CH2、OCH2CH2、または結合である]
で示されるトリアゾロ(4,5-d)ピリミジン誘導体(但し、XがCH2または結合であるとき、R1はプロピルではなく;XがCH2であり、R1がCH2CH2CF3、ブチルまたはペンチルであるとき、R2におけるフェニル基は、フッ素によって置換されており;XがOCH2CH2であり、R1がプロピルであるとき、R2におけるフェニル基は、フッ素によって置換されている)、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物を含む、組成物。 - R2が、フッ素原子によって置換されているフェニルである、請求項7に記載の組成物。
- Rが、OHまたはOCH2CH2OHである、請求項7または8に記載の組成物。
- トリアゾロ(4,5-d)ピリミジン誘導体が、以下:
(1R-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-5-((3,3,3-トリフルオロプロピル)チオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ(4,5d)ピリミジン-3-イル)-5-(ヒドロキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S-(1α,2α,3β(1R*,2*),5β))-3-(7-((2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ(4,5d)ピリミジン-3-イル)-5-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール;
(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール;および
(1S,2R,3S,4R)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-1,2,3-シクロペンタントリオール;
から選択される、請求項7~9のいずれか一項に記載の組成物。 - トリアゾロ(4,5-d)ピリミジン誘導体が、トリアフルオシルとも呼ばれる(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオールである、請求項7~10のいずれか一項に記載の組成物。
- トリアゾロ(4,5-d)ピリミジン誘導体が、フルオメタシルとも呼ばれる(1S,2R,3S,4R)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-1,2,3-シクロペンタントリオールである、請求項7~10のいずれか一項に記載の組成物。
- バイオフィルム形成における殺菌または細菌増殖防止のエキソビボでの方法であって、有効量の請求項7~12のいずれか一項で定義されるトリアゾロ(4,5-d)ピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物を、表面上に適用することを含む、方法。
- 有効量が、20~100μg/mlである、請求項13に記載の方法。
- バイオフィルム形成が、90×106CFU/cm2超を含む成熟工程3にある、請求項13または14に記載の表面上のバイオフィルム形成における殺菌の方法。
- 表面が、生体材料に属する、請求項13~15のいずれか一項に記載の方法。
- 生体材料が、心血管機器または血管内留置カテーテルである、請求項16に記載の方法。
- 心血管機器が、心臓弁である、請求項17に記載の方法。
- 心血管機器が、ペースメーカーである、請求項17に記載の方法。
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