JP7062442B2 - p62-ZZ化学抑制剤 - Google Patents
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Description
Arは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
R1は、
ここで、
Wは、アルカンジイル、アルケンジイル、カルボニルまたはその組み合わせであり、
Xは、-NR5-であって、R5は、Hまたはアルキル、または-O-であり、
Yは、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル-置換アルキル、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル-置換アルキルであり、
各R2は、同じまたは異なり、
の構造を有し、
ここで、
Zは、-NR6-であり、R6は、Hまたはアルキル、-O-、-S-、または-CH2-であり、
Z1は、(-CH2-)mであり、mは0~5であり、または2~6の炭素原子を有するアルケンジイルであり、
Cyは、3~8員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり、
各R4は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、cは0~5であり、
各R3は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、
aは2~5であり、bは0~3である。
本明細書に記載されるのは、例えば、ストローマ細胞および多発性骨髄腫細胞に影響を及ぼす、新規なp62-ZZインヒビターである。新規なp62-ZZインヒビターは、正常なストローマ細胞に対して毒性がなく、多発性骨髄腫の細胞増殖に対してマイクロモル(~2μM)の阻害活性を示す。ある実施形態では、化合物は、他のp62ドメインと関連するZZドメインについて選択的である阻害活性を示す化合物を意味する、選択的なp62-ZZインヒビターである。
以下の用語および方法の説明が、本開示の実施にあたり、当業者を導くために、本化合物、組成物、および方法をより十分に記載するために提供される。また、本開示で使用される用語は、実施形態および実施例を具体的に記載する目的とするのみであり、限定を意図していないことは理解されるべきである。
明確な別途の記載がない限り、本明細書に記載される全ての化合物は、薬学的に許容されるその塩として提供される。いくつかの実施形態では、インヒビターは、塩ではない。いくつかの実施形態では、インヒビターは、塩である。ある実施形態では、インヒビターは、低分子量の化合物であることとしてもよい(「LMWC」は、例えば、限定されないが、約600ダルトン未満の分子量を有する)。
式Iを有するp62-ZZインヒビターである化合物であって、
Arは、アリーレンまたはヘテロアリーレン基であり、
R1は、
ここで、
Wは、アルカンジイル、アルケンジイル、カルボニルまたはその組み合わせであり、
Xは、-NR5-であって、R5は、Hまたはアルキル、または-O-であり、
Yは、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル-置換アルキル、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル-置換アルキルであり、
各R2は、同じまたは異なり、
の構造を有し、
ここで、
Zは、-NR6-であり、R6は、Hまたはアルキル、-O-、-S-、または-CH2-であり、
Z1は、(-CH2-)mであり、mは0~5であり、または2~6の炭素原子を有するアルケンジイルであり、
Cyは、3~8員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり、
各R4は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、cは0~5であり、
各R3は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、aは2~5であり、bは0~3である、
化合物である。
Zは、例えば、-NR6-であることとしてもよく、ここで、R6は、低級のアルキルであることとしてもよく、それは任意に置換されていることとしてもよく、またはZは-O-であることとしてもよい。R4は、例えば、-F、-Cl、-OCH3、-OH、-CH3または-NH2であることとしてもよい。ある実施形態では、cは1であり、または2である。ある実施形態では、R4は、4-フルオロ、2,4-ジフルオロ、または4-メチルである。
ここで、各R7、R8、およびR9は同じまたは異なり、-F、-Cl、-OCH3、-OH、-CH3、または-NH2から選択され、dは0~3であり、eは0~5であり、fは0~5である。
本明細書に記載される化合物は、p62-媒介疾患を治療するのに有用であり得る。例示的なp62-媒介疾患は、多発性髄髄腫、オートファジー関連疾患、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、および他の神経変性疾患、並びに、黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス、サルモネラ菌のような感染症を含む。
骨髄の微小環境は、MMにおける重要な支えとなる役割を提供し、ストローマ細胞における複数のシグナル経路の活性化により、腫瘍の増殖と骨破壊の両方を増大させることが知られている。セクエストソーム1(p62)は、MMを有する患者の骨髄微小環境における、NF-KB、p38MAPKおよびPI3Kの活性化をもたらす、シグナル複合体の形成における重要な役割を果たす。特定のp62ドメイン:ΔSH2、ΔPB1、ΔZZ、Δp38、ΔTBSおよびΔUBAが欠損された、p62の欠失構造が生成され、MMについての潜在的な治療薬として、阻害ペプチド/分子を発現させる手段としての、NF-KBおよびp38MAPKシグナルにより媒介されたMM細胞増殖および破骨細胞(OCL)形成の増加に関係するドメイン、具体的にはp62のZZドメインを特定する(図1)。これらの構築物は、その後、p62-ノックアウトストローマ細胞系にトランスフェクトされ、p62のZZドメインが、MM細胞増殖のストローマ細胞のサポート、増加したIL-6、VCAM-1発現、およびOCL形成に必要とされる。これらの結果は、p62のZZドメインを標的とする小分子またはドミナントネガティブ構築物が、骨髄の微小環境によりMM細胞のサポートおよびOCL形成を阻害し、p62機能をブロックしているであろうことを示唆する。
インヒビターの系統的な生物学的実験が、図2に示されるように行われた。
Claims (40)
- 式Iを有し、
Arは、アリーレンであり、
R1は、
ここで、
Wは、アルカンジイルであり、
Xは、-NR5-であって、R5は、Hまたはアルキルであり、
Yは、シクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル-置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル-置換アルキルであり、
各R2は、同じまたは異なり、
の構造を有し、
ここで、
Zは、-O-であり、
各R4は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、cは0~5であり、
各R3は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、
aは2であり、bは0である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Arはベンゼン環であり、第1のR2基はR1基に対してベンゼン環のメタ位にあり、第2のR2基はR1基に対してベンゼン環のパラ位にある、請求項1の化合物。
- R4は、-F、-Cl、-OCH3、-OH、-CH3または-NH2である、請求項1または2の化合物。
- cは1であり、R4は、4-フルオロまたは4-メチルである、請求項1から3のいずれか1つの化合物。
- cは2であり、R4は、2,4-ジフルオロである、請求項1から3のいずれか1つの化合物。
- Arはベンゼントリルである、請求項1から6のいずれか1つの化合物。
- 各R2基は同じ構造を有する、請求項1から7のいずれか1つの化合物。
- Arはベンゼントリルであり、R1は、-CH2-X-(CH2)m-R11であり、
ここで、Xは、NHまたはOであり、mは0~6であり、R11は、置換基を有してもよいシクロアルキルである、請求項1の化合物。 - cは0である、請求項1の化合物。
- cは1である、請求項1の化合物。
- cは2である、請求項1の化合物。
- Cyはヘテロアリール環である、請求項1の化合物。
- 治療上有効な量の少なくとも1つのp62-ZZインヒビター化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤とを含む、対象においてp62-媒介疾患を治療するための医薬組成物であって、
p62-ZZインヒビターは、化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式Iを有し、
Arは、アリーレンであり、
R1は、
ここで、
Wは、アルカンジイルであり、
Xは、-NR5-であって、R5は、Hまたはアルキルであり、
Yは、シクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル-置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル-置換アルキルであり、
各R2は、同じまたは異なり、
の構造を有し、
ここで、
Zは、-O-であり、
各R4は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、cは0~5であり、
各R3は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、
aは2であり、bは0である、医薬組成物。 - Arはベンゼン環であり、第1のR2基はR1基に対してベンゼン環のメタ位にあり、第2のR2基はR1基に対してベンゼン環のパラ位にある、請求項18の医薬組成物。
- R4は、-F、-Cl、-OCH3、-OH、-CH3または-NH2である、請求項18または19の医薬組成物。
- cは1であり、R4は、4-フルオロまたは4-メチルである、請求項18から20のいずれか1つの医薬組成物。
- cは2であり、R4は、2,4-ジフルオロである、請求項18から20のいずれか1つの医薬組成物。
- Aはベンゼントリルである、請求項18から23のいずれか1つの医薬組成物。
- 各R2基は同じ構造を有する、請求項18から24のいずれか1つの医薬組成物。
- Arはベンゼントリルであり、R1は、-CH2-X-(CH2)m-R11であり、
ここで、Xは、NHまたはOであり、mは0~6であり、R11は、置換基を有してもよいシクロアルキルである、請求項18の医薬組成物。 - p62-媒介疾患は、多発性骨髄腫である、請求項18から29のいずれか1つの医薬組成物。
- 破骨細胞形成を阻害し、および/または、破骨細胞の活性化を低減させることをさらに含む、請求項18から29のいずれか1つの医薬組成物。
- p62-媒介疾患は、薬剤耐性の多発性骨髄腫である、請求項18から29のいずれか1つの医薬組成物。
- 前記化合物を少なくとも1つの抗癌剤と同時投与することをさらに含む、請求項18から29のいずれか1つの医薬組成物。
- p62-媒介疾患は、癌である、請求項18から29のいずれか1つの医薬組成物。
- p62-媒介疾患は、神経変性疾患である、請求項18から29のいずれか1つの医薬組成物。
- p62-媒介疾患は、糖尿病疾患である、請求項18から29のいずれか1つの医薬組成物。
- ストローマ細胞を、少なくとも1つのp62-ZZインヒビター化合物と接触させることを含む、ストローマ細胞におけるp62活性を調節する方法(ヒトに対して行うものを除く)であって、
前記p62-ZZインヒビターは、式Iを有する、化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
Arは、アリーレンであり、
R1は、
ここで、
Wは、アルカンジイルであり、
Xは、-NR5-であって、R5は、Hまたはアルキルであり、
Yは、シクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル-置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル-置換アルキルであり、
各R2は、同じまたは異なり、
の構造を有し、
ここで、
Zは、-O-であり、
各R4は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、cは0~5であり、
各R3は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、
aは2であり、bは0である、方法。 - 多発性骨髄腫細胞を、少なくとも1つのp62-ZZインヒビター化合物と接触させることを含む、多発性骨髄腫の細胞増殖を阻害する方法(ヒトに対して行うものを除く)であって、
前記p62-ZZインヒビターは、式Iを有する、化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
Arは、アリーレンであり、
R1は、
ここで、
Wは、アルカンジイルであり、
Xは、-NR5-であって、R5は、Hまたはアルキルであり、
Yは、シクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル-置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル-置換アルキルであり、
各R2は、同じまたは異なり、
の構造を有し、
ここで、
Zは、-O-であり、
各R4は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、またはアミノから選択され、cは0~5であり、
各R3は、同じまたは異なり、ヒドロキシ、ハロゲン、置換あるいは非置換のアルコキシ、置換あるいは非置換のアルキル、アミノ、置換あるいは非置換のシクロアルキル、置換あるいは非置換のヘテロシクロアルキル、置換あるいは非置換のアリール、またはニトロから選択され、
aは2であり、bは0である、方法。 - 少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と、請求項1から17のいずれか1つの化合物を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの抗癌剤をさらに含む、請求項39の医薬組成物。
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