JP7051968B2 - Oxazole compound crystals - Google Patents

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Description

本発明は、オキサゾール化合物の新規結晶、及びその製造方法等に関する。 The present invention relates to a novel crystal of an oxazole compound, a method for producing the same, and the like.

特許文献1及び2には、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)に対する特異的な阻害作用を有するオキサゾール化合物及びその製造方法が報告されている。PDE4は炎症細胞で優勢なPDEであり、PDE4の阻害は細胞内cAMP濃度を上昇させ、同濃度の上昇はTNF-α、IL-23、その他炎症性サイトカインの発現調節を通じて炎症反応を下方制御する。またcAMP濃度の上昇は、IL-10などの抗炎症性サイトカインを増加させる。従って、前記オキサゾール化合物は、抗炎症剤として用いるのに適していると考えられる。例えば、アトピー性皮膚炎を含む、皮膚の湿疹及び皮膚炎を抑えるために有用であると考えられる。特許文献3には、PDE4に対する特異的な阻害作用を有するオキサゾール化合物を安定に含有し、かつ皮膚内へ効率よく吸収され得る軟膏剤が記載されている。なお、当該特許文献1~3の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。 Patent Documents 1 and 2 report an oxazole compound having a specific inhibitory action on phosphodiesterase 4 (PDE4) and a method for producing the same. PDE4 is the predominant PDE in inflammatory cells, inhibition of PDE4 increases intracellular cAMP concentration, and the increase in this concentration downregulates the inflammatory response through regulation of the expression of TNF-α, IL-23, and other inflammatory cytokines. .. Also, an increase in cAMP concentration increases anti-inflammatory cytokines such as IL-10. Therefore, it is considered that the oxazole compound is suitable for use as an anti-inflammatory agent. For example, it may be useful for controlling skin eczema and dermatitis, including atopic dermatitis. Patent Document 3 describes an ointment that stably contains an oxazole compound having a specific inhibitory effect on PDE4 and can be efficiently absorbed into the skin. The contents of Patent Documents 1 to 3 are incorporated in the present specification by reference.

国際公開第2007/058338号(特表2009-515872号公報)International Publication No. 2007/058338 (Japanese Patent Publication No. 2009-515872) 国際公開第2014/034958号(特表2015-528433号公報)International Publication No. 2014/034958 (Japanese Patent Publication No. 2015-528433) 国際公開第2017/115780号International Publication No. 2017/115780

本発明は、PDE4阻害作用を有するオキサゾール化合物(具体的には、下記式(5)で表されるオキサゾール化合物)の結晶であって、より優れた安定性を有する結晶を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a crystal of an oxazole compound having a PDE4 inhibitory action (specifically, an oxazole compound represented by the following formula (5)) and having more excellent stability. do.

本発明者らは、PDE4阻害作用を有する特定のオキサゾール化合物を用いて、これまで報告されていない型の結晶を調製する方法を見出し、さらに当該新規結晶がより優れた安定性を有することを見出した。そして、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。 The present inventors have found a method for preparing a previously unreported type of crystal using a specific oxazole compound having a PDE4 inhibitory effect, and further found that the novel crystal has better stability. rice field. Then, further improvements were made to complete the present invention.

本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項1.
式(5):
The present invention includes, for example, the subjects described in the following sections.
Item 1.
Equation (5):

Figure 0007051968000001
Figure 0007051968000001

で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、回折角2θ(°)=
9.6±0.2、19.1±0.2、及び21.2±0.2にピークを有する、結晶。項2.
さらに、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、12.6±0.2、22.8±0.2、及び26.0±0.2からなる群より選択される1、2、又は3の回折角2θ(°)にピークを有する、項1に記載の結晶。
項3.
さらに、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、10.4±0.2、11.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、19.7±0.2、24.7±0.2及び27.6±0.2からなる群より選択される1又は2以上の回折角2θ(°)にピークを有する、項2に記載の結晶。
項4.
式(5):
It is a crystal of an oxazole compound represented by
In the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray, the diffraction angle 2θ (°) =
Crystals with peaks at 9.6 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, and 21.2 ± 0.2. Item 2.
Further, in the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray, it is selected from the group consisting of 12.6 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, and 26.0 ± 0.2 1. Item 2. The crystal according to Item 1, which has a peak at a diffraction angle of 2 or 3 (°).
Item 3.
Further, in the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray, 10.4 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 19 Item 2. The item 2 having a peak at a diffraction angle 2θ (°) of 1 or 2 or more selected from the group consisting of 0.7 ± 0.2, 24.7 ± 0.2 and 27.6 ± 0.2. crystal.
Item 4.
Equation (5):

Figure 0007051968000002
Figure 0007051968000002

で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、波数(cm-1)=3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258±2、1121±2、及び754±2 に赤外線吸収バンドを有する、結晶。
項5.
臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、波数(cm-1)=3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258±2、1121±2、及び754±2 に赤外線吸収バンドを有する、項1~3のいずれかに記載の結晶。
項6.
さらに、臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、1601±2、1537±2、1302±2、1234±2、1107±2、1026±2及び627±2からなる群より選択される1又は2以上の波数(cm-1)に赤外線吸収バンドを有する、項4又は5に記載の結晶。
項7.
融点が75~90℃である、項1~6のいずれかに記載の結晶。
項8.
式(5):
It is a crystal of an oxazole compound represented by
Wavenumber (cm -1 ) = 3380 ± 5, 2980 ± 5, 1651 ± 2, 1501 ± 2, 1258 ± 2, 1121 ± 2, and 754 ± 2 in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method. A crystal with an infrared absorption band.
Item 5.
Wavenumber (cm -1 ) = 3380 ± 5, 2980 ± 5, 1651 ± 2, 1501 ± 2, 1258 ± 2, 1121 ± 2, and 754 ± 2 in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method. Item 6. The crystal according to any one of Items 1 to 3, which has an infrared absorption band.
Item 6.
Further, in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method, it is selected from the group consisting of 1601 ± 2, 1537 ± 2, 1302 ± 2, 1234 ± 2, 1107 ± 2, 1026 ± 2 and 627 ± 2. Item 6. The crystal according to Item 4 or 5, which has an infrared absorption band at a wave number (cm -1 ) of 1 or 2 or more.
Item 7.
Item 6. The crystal according to any one of Items 1 to 6, which has a melting point of 75 to 90 ° C.
Item 8.
Equation (5):

Figure 0007051968000003
Figure 0007051968000003

で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
融点が75~90℃である、結晶。
項9.
項1~8のいずれかに記載の結晶を含有する医薬組成物。
項10.
皮膚の湿疹又は皮膚炎(好ましくはアトピー性皮膚炎)の治療及び/又は予防用である、項9に記載の医薬組成物。
項11.
軟膏剤である、項9又は10に記載の医薬組成物。
It is a crystal of an oxazole compound represented by
A crystal having a melting point of 75-90 ° C.
Item 9.
A pharmaceutical composition containing the crystal according to any one of Items 1 to 8.
Item 10.
Item 9. The pharmaceutical composition according to Item 9, which is for treating and / or preventing skin eczema or dermatitis (preferably atopic dermatitis).
Item 11.
Item 9. The pharmaceutical composition according to Item 9 or 10, which is an ointment.

PDE4阻害作用を有する特定のオキサゾール化合物の、より安定な結晶が提供される。特に、当該結晶は、従来の当該特定のオキサゾール化合物の結晶に比べ、融点が高いため、熱安定性が高く、有利である。 More stable crystals of a particular oxazole compound having a PDE4 inhibitory effect are provided. In particular, since the crystal has a higher melting point than the conventional crystal of the specific oxazole compound, it has high thermal stability and is advantageous.

化合物(5)のA型結晶の、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンを示す。The powder X-ray diffraction pattern of the A-type crystal of compound (5) measured by CuKα characteristic X-ray is shown. 化合物(5)のA型結晶の、臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルを示す。The infrared absorption spectrum of the A type crystal of compound (5) measured by the potassium bromide tablet method is shown. 化合物(5)のB型結晶の、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンを示す。The powder X-ray diffraction pattern of the B-type crystal of compound (5) measured by CuKα characteristic X-ray is shown. 化合物(5)のB型結晶の、臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルを示す。The infrared absorption spectrum of the B-type crystal of compound (5) measured by the potassium bromide tablet method is shown.

以下、本発明の各実施形態について、さらに詳細に説明する。 Hereinafter, each embodiment of the present invention will be described in more detail.

本発明に包含されるオキサゾール化合物の結晶は、下記式(5): The crystals of the oxazole compound included in the present invention have the following formula (5):

Figure 0007051968000004
Figure 0007051968000004

で表されるオキサゾール化合物の結晶である。当該オキサゾール化合物は、PDE4に対する特異的な阻害作用を有しており、抗炎症剤等として有用である。本明細書では、式(5)で表されるオキサゾール化合物を化合物(5)と称することがある。なお、化合物(5)は、N-[2-(4-ジフルオロメトキシ-3-イソプロポキシフェニル)オキサゾール-4-イルメチル]-2エトキシベンズアミドである。 It is a crystal of an oxazole compound represented by. The oxazole compound has a specific inhibitory effect on PDE4 and is useful as an anti-inflammatory agent or the like. In the present specification, the oxazole compound represented by the formula (5) may be referred to as the compound (5). The compound (5) is N- [2- (4-difluoromethoxy-3-isopropoxyphenyl) oxazole-4-ylmethyl] -2ethoxybenzamide.

化合物(5)は、公知の方法(例えば特許文献1~3のいずれかに記載の方法)より製造することができる。但し、いずれの公知の方法で製造した化合物(5)の結晶型も、本発明に包含される化合物(5)の結晶型とは異なる。本明細書では、前者の結晶型をA型、後者の結晶型をB型、と称することがある。すなわち、公知の方法で製造した化合物(5)の結晶はA型結晶であり、本発明に包含される化合物(5)の結晶はB型結晶である。 Compound (5) can be produced by a known method (for example, the method described in any of Patent Documents 1 to 3). However, the crystal form of the compound (5) produced by any known method is different from the crystal type of the compound (5) included in the present invention. In the present specification, the former crystal type may be referred to as A type, and the latter crystal type may be referred to as B type. That is, the crystal of the compound (5) produced by a known method is an A-type crystal, and the crystal of the compound (5) included in the present invention is a B-type crystal.

B型結晶は、例えば以下の特徴を1又は2以上有する化合物(5)の結晶である。好ましくは、以下の特徴(i)~(iii)のうち、少なくとも1つの特徴を有し、より好ましくは少なくとも2つの特徴を有し(すなわち、特徴(i)及び(ii)を有するか、特徴(ii)及び(iii)を有するか、あるいは特徴(iii)及び(i)を有する)、さらに好ましくは3つ全ての特徴を有する。 The B-type crystal is, for example, a crystal of compound (5) having one or more of the following characteristics. Preferably, it has at least one feature among the following features (i) to (iii), and more preferably has at least two features (that is, features (i) and (ii) or features. (Ii) and (iii), or features (iii) and (i)), more preferably all three features.

特徴(i):特有の粉末X線回折パターン
B型結晶は、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、回折角2θ(°)= 9.6±0.2、19.1±0.2、及び21.2±0.2にピークを有することが好ましい。これら3本のピークのなかで、回折角2θ(°)=19.1±0.2のピーク(ピーク[12]ということがある)の強度(intensity)が最も小さいこ
とが好ましい。また、回折角2θ(°)=21.2±0.2のピーク(ピーク[16]ということがある)の強度が最も大きいことが好ましい。なお、回折角2θ(°)=9.6±0.2のピークをピーク[2]ということがある。
Feature (i): Unique powder X-ray diffraction pattern The B-type crystal has a diffraction angle of 2θ (°) = 9.6 ± 0.2, 19.1 in the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray. It is preferable to have peaks at ± 0.2 and 21.2 ± 0.2. Among these three peaks, it is preferable that the intensity of the peak having a diffraction angle of 2θ (°) = 19.1 ± 0.2 (sometimes referred to as peak [12]) is the smallest. Further, it is preferable that the intensity of the peak having a diffraction angle of 2θ (°) = 21.2 ± 0.2 (sometimes referred to as peak [16]) is the highest. The peak with a diffraction angle of 2θ (°) = 9.6 ± 0.2 may be referred to as a peak [2].

またさらに、ピーク[12]とピーク[16]の強度の比(ピーク[16]/ピーク[12])は、1.5~2.5程度であることが好ましく、1.6~2.4程度又は1.7~2.3程度であることがより好ましく、1.8~2.2程度又は1.9~2.1程度であることがさらに好ましい。また、ピーク[12]とピーク[2]の強度の比(ピーク[2]/ピーク[12])は、1.5~1.75程度であることが好ましい。 Furthermore, the ratio of the intensity of the peak [12] to the peak [16] (peak [16] / peak [12]) is preferably about 1.5 to 2.5, preferably 1.6 to 2.4. It is more preferably about 1.7 to 2.3, and even more preferably about 1.8 to 2.2 or 1.9 to 2.1. Further, the ratio of the intensities of the peak [12] and the peak [2] (peak [2] / peak [12]) is preferably about 1.5 to 1.75.

また、これら3本のピーク(ピーク[2]、[12]、及び[16])に加えて、12.6±0.2、22.8±0.2、及び26.0±0.2からなる群より選択される1、2、又は3の回折角2θ(°)にピークを有することがさらに好ましい。なお、回折角2θ(°)=12.6±0.2のピークをピーク[6]ということがある。回折角2θ(°)=22.8±0.2のピークをピーク[18]ということがある。回折角2θ(°)=26.0±0.2のピークをピーク[20]ということがある。 Also, in addition to these three peaks (peaks [2], [12], and [16]), 12.6 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, and 26.0 ± 0.2. It is more preferable to have a peak at a diffraction angle 2θ (°) of 1, 2, or 3 selected from the group consisting of. The peak with a diffraction angle of 2θ (°) = 12.6 ± 0.2 may be referred to as a peak [6]. A peak with a diffraction angle of 2θ (°) = 22.8 ± 0.2 may be referred to as a peak [18]. A peak with a diffraction angle of 2θ (°) = 26.0 ± 0.2 may be referred to as a peak [20].

B型結晶は、ピーク[2]、[12]、及び[16]に加えて、ピーク[6]、[18]、及び[20]を全て有することが中でも好ましい。この場合、ピーク[6]、[18]、及び[20]のピーク強度は、いずれも、ピーク[12]のピーク強度より小さいことが好ましい。また、ピーク[6]、[18]、及び[20]のピーク強度の中では、ピーク[20]のピーク強度が最も大きいことが好ましい。 It is particularly preferable that the B-type crystal has all the peaks [6], [18], and [20] in addition to the peaks [2], [12], and [16]. In this case, it is preferable that the peak intensities of the peaks [6], [18], and [20] are all smaller than the peak intensities of the peak [12]. Further, among the peak intensities of the peaks [6], [18], and [20], it is preferable that the peak intensity of the peak [20] is the largest.

また、上記4~6本のピーク(ピーク[2]、[12]、及び[16]の3本ピーク、並びにピーク[6]、[18]、及び[20]からなる群より選択される1本、2本、又は3本のピーク)に加えて、10.4±0.2、11.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、19.7±0.2、24.7±0.2及び27.6±0.2からなる群より選択される1又は2以上(2、3、4、5、6、又は7)の回折角2θ(°)にピークを有することがよりさらに好ましい。これら1~7本のピークの強度は、いずれも、上記4~6本のピークの強度よりも小さいことが好ましい。ピーク[2]、[12]、及び[16]、並びにピーク[6]、[18]、及び[20]を有し、さらに回折角2θ(°)=10.4±0.2、11.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、19.7±0.2、24.7±0.2及び27.6±0.2にもピークを有するB型結晶が、特に好ましい。 Further, it is selected from the group consisting of the above 4 to 6 peaks (3 peaks of peaks [2], [12] and [16], and peaks [6], [18] and [20] 1 In addition to (2, 2 or 3 peaks), 10.4 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 19.7 Diffraction angle 2θ (2, 3, 4, 5, 6, or 7) of 1 or 2 or more (2, 3, 4, 5, 6, or 7) selected from the group consisting of ± 0.2, 24.7 ± 0.2 and 27.6 ± 0.2. It is even more preferable to have a peak at °). It is preferable that the intensities of these 1 to 7 peaks are all smaller than the intensities of the above 4 to 6 peaks. It has peaks [2], [12], and [16], and peaks [6], [18], and [20], and has a diffraction angle of 2θ (°) = 10.4 ± 0.2, 11. It also has peaks at 9 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 24.7 ± 0.2 and 27.6 ± 0.2. B-type crystals are particularly preferred.

特徴(ii):特有の赤外線吸収スペクトル
B型結晶は、臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、波数(cm-1)=3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258
±2、1121±2、及び754±2 に赤外線吸収バンドを有することが好ましい。これらの赤外線吸収バンドのなかでも、波数(cm-1)=1651±2の赤外線吸収バンドが、特にB型結晶に特徴的なバンドである。また、これらの赤外線吸収バンドは、化合物(5)に存在する特徴的な官能基の赤外吸収に由来しており、より具体的には次の通りである。(なお、下記において記号「/」の右側に記載される波長は、下述するA型結晶における赤外線吸収バンドの波長である。)
3380(cm-1): 第二アミドN-H 伸縮振動
2980(cm-1): -CH 伸縮振動
1651/1643(cm-1): アミドC=O 伸縮振動
1501/1503(cm-1): 芳香族C=C 伸縮振動
1258/1261、 1121/1119(cm-1): -CF 伸縮振動
754/758(cm-1): ベンゼンC-H 面外変角振動
Feature (ii): Unique infrared absorption spectrum The B-type crystal has a wave number (cm -1 ) = 3380 ± 5, 2980 ± 5, 1651 ± 2, 1501 ± in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method. 2, 1258
It is preferable to have an infrared absorption band at ± 2, 1121 ± 2, and 754 ± 2. Among these infrared absorption bands, the infrared absorption band having a wave number (cm -1 ) = 1651 ± 2 is a band particularly characteristic of B-type crystals. Further, these infrared absorption bands are derived from the infrared absorption of the characteristic functional group present in the compound (5), and more specifically, they are as follows. (Note that the wavelength described on the right side of the symbol "/" in the following is the wavelength of the infrared absorption band in the A-type crystal described below.)
3380 (cm -1 ): Second amide NH stretch vibration 2980 (cm -1 ): -CH 2 stretch vibration 1651/1643 (cm -1 ): amide C = O stretch vibration 150 1/1503 (cm -1 ) : Aromatic C = C expansion and contraction vibration 1258/1261, 1121/1119 (cm -1 ): -CF 2 expansion and contraction vibration 754/758 (cm -1 ): benzene C-H out-of-plane variable angle vibration

また、これらの特徴的な赤外線吸収バンドの他にも、1601±2、1537±2、1302±2、1234±2、1107±2、1026±2、及び627±2からなる群より選択される1又は2以上(2、3、4、5、6、又は7)の波数(cm-1)にさらに赤外線吸収バンドを有することがより好ましい。 In addition to these characteristic infrared absorption bands, the group consists of 1601 ± 2, 1537 ± 2, 1302 ± 2, 1234 ± 2, 1107 ± 2, 1026 ± 2, and 627 ± 2. It is more preferable to have an infrared absorption band at a wave number (cm -1 ) of 1 or 2 or more (2, 3, 4, 5, 6, or 7).

なお、当該赤外線吸収スペクトルにおいて、1又は2以上(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、又は13)の赤外線吸収バンドの波数(cm-1)の誤差は±4、±3、±2、又は±1であってもよい。 In the infrared absorption spectrum, the wave number (cm -1 ) of the infrared absorption band of 1 or 2 or more (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or 13) The error may be ± 4, ± 3, ± 2, or ± 1.

特徴(iii):特有の融点
B型結晶の融点は、好ましくは75~90℃である。当該範囲の下限は76℃、77℃、78℃、79℃、又は80℃であってもよい。また、当該範囲の上限は、89℃、88℃、87℃、86℃、85℃、又は84℃であってもよい。好ましくは77~88℃であり、より好ましくは78~86℃であり、さらに好ましくは79~85℃であり、特に好ましくは80~84℃である。
Characteristic (iii): Unique melting point The melting point of the B-type crystal is preferably 75 to 90 ° C. The lower limit of the range may be 76 ° C, 77 ° C, 78 ° C, 79 ° C, or 80 ° C. Further, the upper limit of the range may be 89 ° C., 88 ° C., 87 ° C., 86 ° C., 85 ° C., or 84 ° C. It is preferably 77 to 88 ° C, more preferably 78 to 86 ° C, still more preferably 79 to 85 ° C, and particularly preferably 80 to 84 ° C.

なお、当該融点は、第十七改正日本薬局方の2.60に記載の第1法により測定した値である。 The melting point is a value measured by the first method described in 2.60 of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.

B型結晶は、A型結晶を室温よりも高い温度で長期間静置することにより、調製することができる。より具体的には、例えば、好ましくは40~60℃、より好ましくは45~55℃、さらに好ましくは48~52℃で、好ましくは3ヶ月以上、より好ましくは4ヶ月以上又は5ヶ月以上静置することにより、調製することができる。静置する期間の上限はB型結晶が得られる限り特に制限されないが、例えば6ヶ月又は7ヶ月程度が例示できる。静置は、気密又は密閉状態で行うことが好ましい。また、光の影響を受けない状態(例えば遮光状態、より具体的には例えば遮光褐色瓶に入れた状態)で行うことが好ましい。 The B-type crystal can be prepared by allowing the A-type crystal to stand at a temperature higher than room temperature for a long period of time. More specifically, for example, it is preferably allowed to stand at 40 to 60 ° C., more preferably 45 to 55 ° C., further preferably 48 to 52 ° C., preferably 3 months or longer, more preferably 4 months or longer or 5 months or longer. By doing so, it can be prepared. The upper limit of the standing period is not particularly limited as long as B-type crystals can be obtained, but for example, about 6 months or 7 months can be exemplified. It is preferable that the standing is performed in an airtight or sealed state. Further, it is preferable to carry out the operation in a state not affected by light (for example, in a light-shielded state, more specifically, in a light-shielding brown bottle).

また、A型結晶は、上記の通り公知の方法で調製することができ、例えば特許文献1~3のいずれかに記載された方法で調製することができる。特に制限はされないが、例えば、特許文献3に記載される下記反応式に従って化合物(5)を調製し、さらに化合物(5)の結晶を析出させることにより、A型結晶を調製することができる。得られた析出晶を乾燥させてA型結晶として用いることもでき、乾燥済みA型結晶は、室温より高い温度で長期間静置しB型結晶を調製するために用いるA型結晶として、特に好ましい。 Further, the A-type crystal can be prepared by a known method as described above, and can be prepared, for example, by the method described in any of Patent Documents 1 to 3. Although not particularly limited, for example, A-type crystals can be prepared by preparing compound (5) according to the following reaction formula described in Patent Document 3 and further precipitating crystals of compound (5). The obtained precipitated crystals can be dried and used as A-type crystals, and the dried A-type crystals are particularly used as A-type crystals used for preparing B-type crystals by allowing them to stand at a temperature higher than room temperature for a long period of time. preferable.

Figure 0007051968000005
Figure 0007051968000005

なお、A型結晶の粉末X線回折パターン、赤外線吸収スペクトル、及び融点について、次に記載する。A型結晶は、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、特に回折角2θ(°)= 5.8±0.2、11.6±0.2、17.1±0.2、23.1±0.2及び26.1±0.2に特徴的なピークを有する。またさらに、10.2±0.2、13.2±0.2、16.1±0.2、18.5±0.2、22.2±0.2及び26.7±0.2からなる群より選択される1又は2以上の回折角2θ(°)にもピークを有していてもよい。A型結晶は、臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、特に波数(cm-1)=3380±5、2980±5、1643±2、1503±2、1261±2、1119±2及び758±2に赤外線吸収バンドを有する。またさらに、1601±2、1537±2、1296±2、1229±2、1047±2、939±2及び617±2からなる群より選択される1又は2以上の波数(cm-1)にも吸収バンドを有していてもよい。A型結晶の融点(第十七改正日本薬局方の2.60に記載の第1法により測定)は、56~60℃程度である。 The powder X-ray diffraction pattern, infrared absorption spectrum, and melting point of the A-type crystal will be described below. In the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray, the A-type crystal has a diffraction angle of 2θ (°) = 5.8 ± 0.2, 11.6 ± 0.2, 17.1 ± 0. It has characteristic peaks at 2, 23.1 ± 0.2 and 26.1 ± 0.2. Furthermore, 10.2 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 18.5 ± 0.2, 22.2 ± 0.2 and 26.7 ± 0.2 It may also have a peak at a diffraction angle of 1 or 2 or more selected from the group consisting of 2θ (°). In the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method, the A-type crystal has a wave number (cm -1 ) = 3380 ± 5, 2980 ± 5, 1643 ± 2, 1503 ± 2, 1261 ± 2, 1119 ± 2. And has an infrared absorption band at 758 ± 2. Furthermore, the wave number (cm -1 ) of 1 or 2 or more selected from the group consisting of 1601 ± 2, 1537 ± 2, 1296 ± 2, 1229 ± 2, 1047 ± 2, 939 ± 2 and 617 ± 2 is also available. It may have an absorption band. The melting point of the A-type crystal (measured by the first method described in 2.60 of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia) is about 56 to 60 ° C.

本発明は、B型結晶を含有する医薬組成物をも含有する。当該医薬組成物は、例えば、薬学的に許容される担体及びB型結晶を含有する。このような単体としては、特に制限はされず、公知の単体を用いることができる。なお、当該医薬組成物を本発明の医薬組成物ということがある。 The present invention also contains a pharmaceutical composition containing B-type crystals. The pharmaceutical composition contains, for example, a pharmaceutically acceptable carrier and B-type crystals. The simple substance is not particularly limited, and a known simple substance can be used. The pharmaceutical composition may be referred to as the pharmaceutical composition of the present invention.

本発明の医薬組成物は、特に皮膚の湿疹又は皮膚炎の抑制に有用であり、特にアトピー性皮膚炎の抑制に有用である。本発明の医薬組成物は、例えばこれらの疾患の予防及び/又は治療剤として用いることができる。 The pharmaceutical composition of the present invention is particularly useful for suppressing skin eczema or dermatitis, and is particularly useful for suppressing atopic dermatitis. The pharmaceutical composition of the present invention can be used, for example, as a prophylactic and / or therapeutic agent for these diseases.

本発明の医薬組成物の形態も、特に制限されず、例えば皮膚外用剤、経口剤、注射剤等が挙げられる。中でも皮膚外用剤が好ましく、特に軟膏剤であることが好ましい。軟膏剤としてしては、好ましくは、(I)B型結晶 は基剤成分に溶解して含まれており、当該
基剤成分は(II)化合物(5)を溶解する溶媒、及び(III)軟膏基剤 を包含する。
The form of the pharmaceutical composition of the present invention is also not particularly limited, and examples thereof include external skin preparations, oral preparations, and injection preparations. Of these, external skin preparations are preferable, and ointments are particularly preferable. As an ointment, preferably, (I) B-type crystals are contained by being dissolved in a base component, and the base component is a solvent that dissolves (II) compound (5), and (III). Includes ointment base.

さらに好ましくは、軟膏剤は、(I)B型結晶が溶解した(II)溶媒が(III)軟膏基剤中に溶解又は液滴として分散した軟膏剤である。 More preferably, the ointment is an ointment in which (I) B-type crystals are dissolved (II) the solvent is dissolved in (III) the ointment base or dispersed as droplets.

なお、(II)溶媒に(I)B型結晶を溶解させるにあたり、加熱溶解させてもよい。加熱溶解させる場合には、B型結晶の融点以上の温度で加熱することが好ましい。例えば、75℃以上、76℃以上、77℃以上、78℃以上、79℃以上、80℃以上、81℃以上、82℃以上、83℃以上、84℃以上、85℃以上、86℃以上、87℃以上、88℃以上、89℃以上、又は90℃以上で加熱溶解させることができる。また、加熱温度の上限は、化合物(5)の効果が奏される範囲であれば特に制限されないが、例えば100℃以下、99℃以下、98℃以下、97℃以下、96℃以下、95℃以下、94℃以下、93℃以下、92℃以下、又は91℃以下が挙げられる。 In order to dissolve the (I) B-type crystal in the (II) solvent, it may be dissolved by heating. When it is melted by heating, it is preferable to heat it at a temperature equal to or higher than the melting point of the B-type crystal. For example, 75 ° C or higher, 76 ° C or higher, 77 ° C or higher, 78 ° C or higher, 79 ° C or higher, 80 ° C or higher, 81 ° C or higher, 82 ° C or higher, 83 ° C or higher, 84 ° C or higher, 85 ° C or higher, 86 ° C or higher, It can be melted by heating at 87 ° C. or higher, 88 ° C. or higher, 89 ° C. or higher, or 90 ° C. or higher. The upper limit of the heating temperature is not particularly limited as long as the effect of the compound (5) is exhibited, but is, for example, 100 ° C. or lower, 99 ° C. or lower, 98 ° C. or lower, 97 ° C. or lower, 96 ° C. or lower, 95 ° C. Hereinafter, the temperature may be 94 ° C. or lower, 93 ° C. or lower, 92 ° C. or lower, or 91 ° C. or lower.

特に制限されないが、(I)B型結晶は、軟膏剤100重量部に対して、好ましくは0.01~10重量部、より好ましくは0.05~7.5重量部、さらに好ましくは0.1~5重量部、軟膏剤に含有される。 Although not particularly limited, the (I) B-type crystal is preferably 0.01 to 10 parts by weight, more preferably 0.05 to 7.5 parts by weight, still more preferably 0. 1 to 5 parts by weight is contained in the ointment.

(I)B型結晶は、(II)溶媒に溶解していることが好ましい。溶媒としては、常温で液体の極性化合物が好ましく、より具体的には、例えば炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、トリアセチン、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、イソステアリン酸、オリーブ油、ヘキシルドデカノール、オレイン酸デシル、イソステアリルアルコール及びミリスチン酸イソプロピルなどが好ましく挙げられる。より好ましくは、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、トリアセチンが挙げられ、さらにより好ましくは炭酸プロピレン及びトリアセチンが挙げられる。中でも、炭酸プロピレンが好ましい。溶媒は、1種単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。特に、炭酸エチレン又は炭酸プロピレンのみを用いるか、又は炭酸エチレン又は炭酸プロピレンに更にベンジルアルコール及び/又はトリアセチンを組み合わせて用いることが好ましい。 The (I) B-type crystal is preferably dissolved in the (II) solvent. As the solvent, a polar compound that is liquid at room temperature is preferable, and more specifically, for example, ethylene carbonate, propylene carbonate, benzyl alcohol, triacetin, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, diethyl adipic acid, diisopropyl adipate, isostearic acid, and the like. Preferred examples include olive oil, hexyldodecanol, decyl oleate, isostearyl alcohol and isopropyl myristate. More preferably, ethylene carbonate, propylene carbonate, benzyl alcohol and triacetin are mentioned, and even more preferably, propylene carbonate and triacetin are mentioned. Of these, propylene carbonate is preferable. The solvent can be used alone or in combination of two or more. In particular, it is preferable to use only ethylene carbonate or propylene carbonate, or to use ethylene carbonate or propylene carbonate in combination with benzyl alcohol and / or triacetin.

(II)溶媒は、(I)B型結晶1重量部に対して、好ましくは2重量部より多く、より好ましくは2.1重量部以上、さらに好ましくは2.2重量部以上、軟膏剤に含有される。また、上限としては、本発明の効果が得られれば特に制限されないが、例えば好ましくは30重量部以下、より好ましくは20重量部以下、さらに好ましくは15重量部以下である。 The solvent (II) is preferably more than 2 parts by weight, more preferably 2.1 parts by weight or more, still more preferably 2.2 parts by weight or more, in an ointment with respect to 1 part by weight of (I) B type crystal. It is contained. The upper limit is not particularly limited as long as the effect of the present invention can be obtained, but is preferably, for example, preferably 30 parts by weight or less, more preferably 20 parts by weight or less, still more preferably 15 parts by weight or less.

また、(II)溶媒は、軟膏剤100重量部に対して、好ましくは0.1~50重量部、より好ましくは0.2~25重量部、さらに好ましくは0.5~20重量部、軟膏剤に含有される。 The solvent (II) is preferably 0.1 to 50 parts by weight, more preferably 0.2 to 25 parts by weight, still more preferably 0.5 to 20 parts by weight, and the ointment with respect to 100 parts by weight of the ointment. It is contained in the agent.

B型結晶が溶媒に溶解した溶液は、(III)軟膏基剤中に溶解又は液滴として分散していることが好ましく、(III)軟膏基剤中に液滴として分散していることがより好ましい。 The solution in which the B-type crystals are dissolved in the solvent is preferably dissolved or dispersed as droplets in (III) ointment base, and more preferably dispersed as droplets in (III) ointment base. preferable.

(III)軟膏基剤としては、軟膏剤の製造に用いられる公知の軟膏基剤を用いることができ、例えば、炭化水素類が挙げられ、より具体的には、例えば油脂性基剤、特に天然ロウ、石油ロウ、その他の炭化水素類等が例示できる。天然ロウとしては、ミツロウ(無漂白ミツロウ、非化学漂白サラシミツロウ、化学漂白サラシミツロウ等)、カルナウバロウ等が例示できる。石油ロウとしては、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等が
例示できる。その他の炭化水素類としては、流動パラフィン、ワセリン(白色ワセリン、黄色ワセリン等)等が例示できる。軟膏基剤は、1種単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
(III) As the ointment base, a known ointment base used for producing an ointment can be used, and examples thereof include hydrocarbons, and more specifically, for example, a petroleum-based base, particularly a natural one. Examples thereof include wax, petroleum wax, and other hydrocarbons. Examples of the natural wax include beeswax (unbleached beeswax, non-chemically bleached beeswax, chemically bleached beeswax, etc.), carnauba wax and the like. Examples of petroleum wax include paraffin and microcrystalline wax. Examples of other hydrocarbons include liquid paraffin, petrolatum (white petrolatum, yellow petrolatum, etc.) and the like. The ointment base can be used alone or in combination of two or more.

(III)軟膏基剤は、(I)B型結晶1重量部に対して、好ましくは5~5000重量部、より好ましくは10~2500重量部、さらに好ましくは20~1000重量部、軟膏剤に含有される。 (III) The ointment base is preferably 5 to 5000 parts by weight, more preferably 10 to 2500 parts by weight, still more preferably 20 to 1000 parts by weight, based on 1 part by weight of (I) B type crystal. It is contained.

また、(III)軟膏基剤は、軟膏剤100重量部に対して、好ましくは50~99重量部、より好ましくは70~98重量部、さらに好ましくは80~97重量部、軟膏剤に含有される。 The ointment base (III) is contained in the ointment, preferably 50 to 99 parts by weight, more preferably 70 to 98 parts by weight, still more preferably 80 to 97 parts by weight, based on 100 parts by weight of the ointment. To.

なお、(III)軟膏基剤は少なくともミツロウを含むことが好ましい。また、ミツロウとしては、化学漂白されていないミツロウ、例えば、非化学的に漂白したミツロウ(非化学的漂白ミツロウ)や漂白されていないミツロウ(無漂白ミツロウ)、を用いることが好ましい。 The (III) ointment base preferably contains at least beeswax. Further, as the beeswax, it is preferable to use unbleached beeswax, for example, non-chemically bleached beeswax (non-chemically bleached beeswax) or unbleached beeswax (unbleached beeswax).

ミツロウは、(I)B型結晶1重量部に対して、好ましくは0.05~50重量部、より好ましくは0.1~40重量部、さらに好ましくは0.2~35重量部、軟膏剤に含有される。 The beeswax is preferably 0.05 to 50 parts by weight, more preferably 0.1 to 40 parts by weight, still more preferably 0.2 to 35 parts by weight, and an ointment with respect to 1 part by weight of (I) B type crystal. It is contained in.

また、ミツロウは、軟膏剤100重量部に対して、好ましくは0.1~10重量部、より好ましくは0.2~9重量部、さらに好ましくは0.4~8重量部、よりさらに好ましくは0.5~7.5重量部、特に好ましくは1~5重量部、軟膏剤に含有される。 Further, the amount of Mitsurou is preferably 0.1 to 10 parts by weight, more preferably 0.2 to 9 parts by weight, still more preferably 0.4 to 8 parts by weight, still more preferably, based on 100 parts by weight of the ointment. 0.5 to 7.5 parts by weight, particularly preferably 1 to 5 parts by weight, is contained in the ointment.

他の軟膏基剤がミツロウと組み合わせて用いられる場合、特に限定はされないが、例えばワセリン(好ましくは白色ワセリン)、流動パラフィン、及びパラフィンからなる群より選択される少なくとも1種とミツロウが含まれることが好ましい。 When another ointment base is used in combination with beeswax, it is not particularly limited, and includes, for example, at least one selected from the group consisting of petrolatum (preferably white petrolatum), liquid paraffin, and beeswax. Is preferable.

上記の軟膏基剤に加えて、香料、着色剤、防腐剤、高級アルケン酸(例えば、オレイン酸等)のような吸収促進剤など軟膏剤に使用しうる他の添加剤(特に医薬品添加物)や、他の皮膚疾患に有効な薬剤が含まれていてもよい。 In addition to the above ointment bases, other additives (especially pharmaceutical additives) that can be used in ointments, such as fragrances, colorants, preservatives, absorption enhancers such as higher alkenoic acid (eg, oleic acid). Or, it may contain an agent effective for other skin diseases.

本発明の軟膏剤は、上記の通り、好ましくは(I)B型結晶が溶解した(II)溶媒が(III)軟膏基剤中に溶解又は液滴として分散した構造を有する。このような構造を有する軟膏剤を製造する方法としては、例えば、(I)を(II)に溶解させた溶解液を調製し、当該溶解液と(III)とを撹拌混合する方法が挙げられる。撹拌混合には、例えばホモミキサー、パドルミキサー、その組み合わせ等を用いることができる。 As described above, the ointment of the present invention preferably has a structure in which (I) a solvent in which (I) B-type crystals are dissolved is dissolved in (III) an ointment base or dispersed as droplets. Examples of the method for producing an ointment having such a structure include a method of preparing a solution in which (I) is dissolved in (II) and stirring and mixing the solution and (III). .. For stirring and mixing, for example, a homo mixer, a paddle mixer, a combination thereof, or the like can be used.

また、(III)については、複数種の軟膏基剤を用いる場合には、予め混合しておくことが好ましい。当該調製においては、ミツロウ等の固形物を溶解させるために加熱混合することが好ましい。例えば、ミツロウとその他の軟膏基剤を組み合わせて用いる場合には、ミツロウとその他の軟膏基剤とを予め混合して調製しておくことが好ましく、混合時には加熱混合することが好ましい。 Further, regarding (III), when using a plurality of types of ointment bases, it is preferable to mix them in advance. In the preparation, it is preferable to heat and mix in order to dissolve a solid substance such as beeswax. For example, when beeswax and other ointment bases are used in combination, it is preferable to prepare beeswax and other ointment bases in advance, and it is preferable to heat and mix at the time of mixing.

また、軟膏剤が、(I)が溶解した(II)が(III)中に液滴として分散した構造を有する場合は、当該液滴の粒子径を偏光顕微鏡で観察するとき100μm以下である。好ましくは約40μm以下であり、より好ましくは約25μm以下であり、さらに好ましくは約20μm以下である。なかでも、100μmより大きい液滴が存在しないことが好ましく、40μmより大きい液滴が存在しないことがより好ましく、25μmより大きい
液滴が存在しないことがさらに好ましく、20μmより大きい液滴が存在しないことがよりさらに好ましい。液滴の粒子径については、前記溶解液と(III)とを撹拌混合する際の、撹拌速度を調整することにより、所望の平均粒径とすることができる。
When the ointment has a structure in which (II) in which (I) is dissolved is dispersed as droplets in (III), the particle size of the droplets is 100 μm or less when observed with a polarizing microscope. It is preferably about 40 μm or less, more preferably about 25 μm or less, still more preferably about 20 μm or less. Among them, it is preferable that no droplet larger than 100 μm is present, more preferably no droplet larger than 40 μm is present, further preferably no droplet larger than 25 μm is present, and no droplet larger than 20 μm is present. Is even more preferable. The particle size of the droplets can be set to a desired average particle size by adjusting the stirring speed when the solution and (III) are stirred and mixed.

なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する(The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of.")。また、本発明は、本明細書に説明した構成要件を任意の組み合わせを全て包含する。 In addition, in this specification, "includes" also includes "consisting essentially" and "consisting of" (The term "comprising" includes "consisting essentially of" and "consisting of."). The present invention also includes all combinations of the constituent elements described herein.

また、上述した本発明の各実施形態について説明した各種特性(性質、構造、機能等)は、本発明に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本発明には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各特性のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。 In addition, the various properties (property, structure, function, etc.) described for each embodiment of the present invention described above may be combined in any way in specifying the subject included in the present invention. That is, the present invention includes all subjects consisting of any combination of each of the combinable properties described herein.

以下、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。なお、以下に記載する反応式において、各化合物を数字で示した場合、その化合物を化合物(数字)と表記することがある。例えば、「3」で示される化合物を「化合物(3)」と表記することがある。また、以下の反応式において、「5」で示される化合物は上述した化合物(5)と同じ化合物である。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail, but the present invention is not limited to the following examples. When each compound is indicated by a numerical value in the reaction formula described below, the compound may be referred to as a compound (numerical value). For example, the compound represented by "3" may be referred to as "compound (3)". Further, in the following reaction formula, the compound represented by "5" is the same compound as the above-mentioned compound (5).

[オキサゾール化合物の合成(A型結晶)]
特許文献1(国際公開第2007/058338号)の実施例352に記載の方法により、化合物(5)(白色粉末)を調製した。
[Synthesis of oxazole compound (A-type crystal)]
Compound (5) (white powder) was prepared by the method described in Example 352 of Patent Document 1 (International Publication No. 2007/083383).

化合物(5)データ
N-({2-[4-(difluoromethoxy)-3-isopropoxyphenyl]oxazol-4-yl}methyl)-2-ethoxybenzamide
: white powder.
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.56 (br s,
1H, NH), 8.23 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.66 (s, 1H, ArH), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.58 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.44-7.39 (m, 1H, ArH), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.08-7.04 (m, 1H, ArH), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.61 (t, J = 75.2 Hz, 1H, CHF), 4.68 (sept, J = 6.0 Hz, 1H, CH), 4.62
(d, J = 6.0 Hz, 2H, CH), 4.17 (q, J = 6.93, 2H, CH), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H,
CH), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 6H, 2CH).
Compound (5) Data N- ({2- [4- (difluoromethoxy) -3-isopropopoxyphenyl] oxazole-4-yl} methyl) -2-ethoxybenzamide
: White powder.
1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.56 (br s,
1H, NH), 8.23 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.66 (s, 1H, ArH), 7.63 (d, J = 2.0) Hz, 1H, ArH), 7.58 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.44-7.39 (m, 1H, ArH), 7.21 (d) , J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.08-7.04 (m, 1H, ArH), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.61 ( t, J = 75.2 Hz, 1H, CHF 2 ), 4.68 (sept, J = 6.0 Hz, 1H, CH), 4.62
(D, J = 6.0 Hz, 2H, CH 2 ), 4.17 (q, J = 6.93, 2H, CH 2 ), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 3H,
CH 3 ), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 6H, 2CH 3 ).

得られた化合物(5)の白色粉末について、CuKα特性X線により粉末X線回折パターンを測定した。より具体的には、以下の条件により測定した。
測定装置:XRD-6000(株式会社島津製作所)
操作条件:Voltage:35.0kV、Current:20.0mA、Sampling Pitch:0.0200°
測定結果を図1及び表1に示す。
The powder X-ray diffraction pattern of the obtained white powder of compound (5) was measured by CuKα characteristic X-rays. More specifically, it was measured under the following conditions.
Measuring device: XRD-6000 (Shimadzu Corporation)
Operating conditions: Voltage: 35.0 kV, Current: 20.0 mA, Sampleing Pitch: 0.0200 °
The measurement results are shown in FIG. 1 and Table 1.

Figure 0007051968000006
Figure 0007051968000006

また、得られた化合物(5)の白色粉末について、臭化カリウム錠剤法により赤外線吸収スペクトルを測定した。より具体的には、以下の条件により測定した。
測定装置:IR Prestige-21(株式会社島津製作所)
操作条件:
積算回数:16、分解能:4cm-1
測定結果を図2に示す。
Infrared absorption spectra of the obtained white powder of compound (5) were measured by the potassium bromide tablet method. More specifically, it was measured under the following conditions.
Measuring device: IR Prestige-21 (Shimadzu Corporation)
Operating conditions:
Number of integrations: 16, resolution: 4 cm -1
The measurement results are shown in FIG.

また、得られた化合物(5)の白色粉末について、第十七改正日本薬局方2.60に記載の第1法により、融点を測定した。より具体的には、以下の条件により測定した。
測定装置:M-565(BUCHI)
操作条件:化合物(5)の白色粉末を乾燥した毛細管に入れ、層厚が2.5~3.5mmとなるようにした。浴液を加熱して48℃まで徐々に上げ、当該白色粉末を入れた毛細管を挿入した。次に1分間に約3℃上昇するように加熱して温度を上げ、53℃から1分間に1℃上昇するように加熱し、試料の観察を行った。
The melting point of the obtained white powder of compound (5) was measured by the first method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia 2.60. More specifically, it was measured under the following conditions.
Measuring device: M-565 (BUCHI)
Operating conditions: The white powder of compound (5) was placed in a dry capillary tube so that the layer thickness was 2.5 to 3.5 mm. The bath liquid was heated and gradually raised to 48 ° C., and a capillary tube containing the white powder was inserted. Next, the sample was observed by heating to raise the temperature by about 3 ° C. in 1 minute and heating to raise the temperature by 1 ° C. from 53 ° C. in 1 minute.

当該測定の結果、化合物(5)の白色粉末(A型結晶)の融点は、約56~60℃であった。 As a result of the measurement, the melting point of the white powder (type A crystal) of compound (5) was about 56 to 60 ° C.

なお、上記のようにして得られたA型結晶を種晶として、特許文献2(国際公開第2014/034958号)に記載の方法(特に実施例1(1-10):化合物1)、及び特許文献3(国際公開第2017/115780号)に記載の方法(特に製造例4(化合物(11))で調製した化合物(5)の結晶も、上記と同様の特性を有しており、従って、いずれもA型結晶であった。 The method described in Patent Document 2 (International Publication No. 2014/034958) (particularly Example 1 (1-10): Compound 1) and the method described in Patent Document 2 (International Publication No. 2014/034958) using the A-type crystal obtained as described above as a seed crystal. The crystal of compound (5) prepared by the method described in Patent Document 3 (International Publication No. 2017/115780) (particularly Production Example 4 (Compound (11)) also has the same characteristics as described above, and therefore , All were A-type crystals.

[B型結晶の調製1]
A型結晶12gを褐色ガラス瓶に入れて密閉し、恒温器(50±2℃)にて3ヶ月保管した。保管後回収した粉末(結晶)について、上記と同様にして、粉末X線回折パターン、及び赤外線吸収スペクトルを測定した。当該粉末X線回折パターンを図3及び表2に、当該赤外線吸収スペクトルを図4に、それぞれ示す。また、融点についても、上記の方法において、「48℃」を「72℃」に変更し、「53℃」を「77℃」に変更した以外は、同様にして測定した。結果、融点は約80~84℃であった。
[Preparation of B-type crystal 1]
12 g of A-type crystals were placed in a brown glass bottle, sealed, and stored in an incubator (50 ± 2 ° C.) for 3 months. For the powder (crystal) recovered after storage, the powder X-ray diffraction pattern and the infrared absorption spectrum were measured in the same manner as above. The powder X-ray diffraction pattern is shown in FIGS. 3 and 2, and the infrared absorption spectrum is shown in FIG. 4, respectively. The melting point was also measured in the same manner except that "48 ° C" was changed to "72 ° C" and "53 ° C" was changed to "77 ° C" in the above method. As a result, the melting point was about 80 to 84 ° C.

Figure 0007051968000007
Figure 0007051968000007

これらの結果から分かるように、保管後回収した結晶は、A型結晶とは異なる粉末X線回折パターン、異なる赤外線吸収スペクトル、及び異なる融点を示した。当該結晶をB型結晶とした。 As can be seen from these results, the crystals recovered after storage showed different powder X-ray diffraction patterns, different infrared absorption spectra, and different melting points from the A-type crystals. The crystal was designated as a B-type crystal.

なお、上記の通り、B型結晶はA型結晶に比べ、高い融点を有する。このことから、B型結晶の方が優れた熱安定性を有することが分かった。当該検討前に、多種の溶媒を用いて再結晶法によりA型結晶に比べより安定性の優れた結晶を探索した際には異なる結晶型は得られなかったが、意外にも、A型結晶を室温よりも高い温度で長期間静置することにより、より安定性(特に熱安定性)の高いB型結晶を調製できることが明らかになった。 As described above, the B-type crystal has a higher melting point than the A-type crystal. From this, it was found that the B-type crystal had better thermal stability. Prior to this study, when a crystal with better stability than the A-type crystal was searched for by the recrystallization method using various solvents, a different crystal type was not obtained, but surprisingly, the A-type crystal was not obtained. It was clarified that B-type crystals with higher stability (particularly thermal stability) can be prepared by allowing the crystals to stand at a temperature higher than room temperature for a long period of time.

[B型結晶の調製2]
得られたB型結晶を種晶として用い、B型結晶をさらに調製することを検討した。具体的には、特許文献3(国際公開第2017/115780号)に記載の方法に従い、次の
ようにしてB型結晶を調製した。
[Preparation of B-type crystal 2]
Using the obtained B-type crystal as a seed crystal, it was examined to further prepare a B-type crystal. Specifically, B-type crystals were prepared as follows according to the method described in Patent Document 3 (International Publication No. 2017/115780).

Figure 0007051968000008
Figure 0007051968000008

化合物(1) 20.00g(66.8mmol)とジイソプロピルエチルアミン 17.28g(134mmol)を酢酸エチル 300mLに加えて冷却し、メタンスルホニルクロリド 11.48g(100mmol)を流入して10~30℃で1時間撹拌した。続いて、臭化リチウム 17.41g(200mmol)を加え20~35℃で1時間撹拌した。反応液に水 100mLを加え分液し、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル 300mLを加え溶解し、再度減圧濃縮した。濃縮残渣にN,N-ジメチルホルムアミド 200mL、フタルイミドカリウム 17.33g(93.6mmol)を加え、75~85℃で1時間反応させた。反応液に水 200mLを加えて結晶を析出させ、析出晶を濾取し、80℃にて乾燥して化合物(3)27.20g(収率95.01%)を得た。 Compound (1) 20.00 g (66.8 mmol) and 17.28 g (134 mmol) of diisopropylethylamine were added to 300 mL of ethyl acetate to cool the mixture, and 11.48 g (100 mmol) of methanesulfonyl chloride was introduced into the compound (1) at 10 to 30 ° C. Stir for hours. Subsequently, 17.41 g (200 mmol) of lithium bromide was added, and the mixture was stirred at 20 to 35 ° C. for 1 hour. 100 mL of water was added to the reaction solution to separate the layers, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. 300 mL of ethyl acetate was added to the concentrated residue to dissolve it, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. 200 mL of N, N-dimethylformamide and 17.33 g (93.6 mmol) of phthalimide potassium were added to the concentrated residue, and the mixture was reacted at 75 to 85 ° C. for 1 hour. 200 mL of water was added to the reaction solution to precipitate crystals, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried at 80 ° C. to obtain 27.20 g (yield 95.01%) of compound (3).

Figure 0007051968000009
Figure 0007051968000009

化合物(3) 20.00g(46.7mmol)と40%メチルアミン水溶液 40mL、メタノール 40mL、水 100mLを混合し、還流下、30分間反応させた。反応液にシクロペンチルメチルエ-テル(CPME) 200mL、25%水酸化ナトリウム水溶液 20mLを加え、65~75℃に温度調整して分液した。有機層に水 100mLと塩化ナトリウム20.00gの混合液を加え、再度65~75℃に温度調整して分液した。有機層に濃塩酸5mLを加えて結晶を析出させた。析出晶を濾取し、化合物(4) の湿結晶27.58gを得た。 Compound (3) 20.00 g (46.7 mmol), 40 mL of a 40% aqueous methylamine solution, 40 mL of methanol, and 100 mL of water were mixed and reacted under reflux for 30 minutes. 200 mL of cyclopentyl methyl ether (CPME) and 20 mL of a 25% sodium hydroxide aqueous solution were added to the reaction solution, and the temperature was adjusted to 65 to 75 ° C. to separate the liquids. A mixed solution of 100 mL of water and 20.00 g of sodium chloride was added to the organic layer, and the temperature was adjusted again to 65 to 75 ° C. to separate the liquids. 5 mL of concentrated hydrochloric acid was added to the organic layer to precipitate crystals. Precipitated crystals were collected by filtration to obtain 27.58 g of wet crystals of compound (4).

化合物(4)の湿結晶(46.7mmol)を酢酸エチル120mL、トリエチルアミン7.1mL(51.4mmol)と混合し、20~30℃で1時間撹拌した。反応液に2-エトキシ安息香酸 10.09g(60.7mmol)と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC) 11.63g(60.7mmol)を加え、20~30℃で1時間反応させた。反応液に水 60mLと濃塩酸 6mLを加え、40~50℃に温度調整して分液した。有機層に水 60mLと25%水酸化
ナトリウム水溶液6mLを加え、再度40~50℃に温度調整して分液し、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣にエタノール 50mL、水 20mL、25%水酸化ナトリウム水溶液6mL、活性炭0.6gを加え、30分間還流した。活性炭を濾去し、エタノール 12mLで洗い込み、濾液を冷却してからB型結晶(種晶)10mgを加えて結晶を析出させた。析出晶を濾取し、60℃にて乾燥して化合物(5)の結晶18.38g(収率88.18%)を得た。
Wet crystals (46.7 mmol) of compound (4) were mixed with 120 mL of ethyl acetate and 7.1 mL (51.4 mmol) of triethylamine, and the mixture was stirred at 20 to 30 ° C. for 1 hour. To the reaction solution, 10.09 g (60.7 mmol) of 2-ethoxybenzoic acid and 11.63 g (60.7 mmol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC) were added, and 20 to 30 were added. The reaction was carried out at ° C. for 1 hour. 60 mL of water and 6 mL of concentrated hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the temperature was adjusted to 40 to 50 ° C. to separate the solutions. 60 mL of water and 6 mL of a 25% aqueous sodium hydroxide solution were added to the organic layer, the temperature was adjusted again to 40 to 50 ° C., the liquid was separated, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. 50 mL of ethanol, 20 mL of water, 6 mL of a 25% aqueous sodium hydroxide solution, and 0.6 g of activated carbon were added to the concentrated residue, and the mixture was refluxed for 30 minutes. Activated carbon was removed by filtration, washed with 12 mL of ethanol, the filtrate was cooled, and 10 mg of B-type crystals (seed crystals) were added to precipitate crystals. Precipitated crystals were collected by filtration and dried at 60 ° C. to obtain 18.38 g (yield 88.18%) of crystals of compound (5).

得られた結晶について、上記と同様に粉末X線回折パターン、赤外線吸収スペクトル、及び融点を測定したところ、いずれの結果も上記B型結晶の結果と同様であった。このことから、A型結晶を用いてB型結晶を調製せずとも、種晶としてB型結晶を用いることにより直接B型結晶を合成することが可能であることが分かった。 When the powder X-ray diffraction pattern, infrared absorption spectrum, and melting point of the obtained crystal were measured in the same manner as above, all the results were the same as the results of the above-mentioned B-type crystal. From this, it was found that it is possible to directly synthesize a B-type crystal by using a B-type crystal as a seed crystal without preparing a B-type crystal using the A-type crystal.

Claims (33)

式(5):
Figure 0007051968000010
で表されるオキサゾール化合物の結晶を含有し、
前記結晶が、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、回折角2θ(°)= 9.6±0.2、19.1±0.2、及び21.2±0.2にピークを有する結晶である、
医薬。
Equation (5):
Figure 0007051968000010
Contains crystals of the oxazole compound represented by
In the powder X-ray diffraction pattern in which the crystal is measured by CuKα characteristic X-ray, the diffraction angles 2θ (°) = 9.6 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, and 21.2 ± 0.2. Is a crystal with a peak in
Medicine.
前記結晶が、さらに、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、12.6±0.2、22.8±0.2、及び26.0±0.2からなる群より選択される1、2、又は3の回折角2θ(°)にピークを有する結晶である、請求項1に記載の医薬。 The crystal is further selected from the group consisting of 12.6 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, and 26.0 ± 0.2 in the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray. The pharmaceutical according to claim 1, which is a crystal having a peak at a diffraction angle of 2θ (°) of 1, 2, or 3. 前記結晶が、さらに、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、10.4±0.2、11.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、19.7±0.2、24.7±0.2及び27.6±0.2からなる群より選択される1又は2以上の回折角2θ(°)にピークを有する結晶である、請求項2に記載の医薬。 The crystals are further 10.4 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.9 ± 0 in the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray. A crystal having a peak at a diffraction angle of 2θ (°) of 1 or 2 or more selected from the group consisting of .2, 19.7 ± 0.2, 24.7 ± 0.2 and 27.6 ± 0.2. The medicine according to claim 2. 式(5):
Figure 0007051968000011
で表されるオキサゾール化合物の結晶を含有し、
前記結晶が、臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、波数(cm-1)=3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258±2、1121±2、及び754±2 に赤外線吸収バンドを有する結晶である、医薬。
Equation (5):
Figure 0007051968000011
Contains crystals of the oxazole compound represented by
Wavenumber (cm -1 ) = 3380 ± 5, 2980 ± 5, 1651 ± 2, 1501 ± 2, 1258 ± 2, 1121 ± 2, and in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method. A pharmaceutical, which is a crystal having an infrared absorption band at 754 ± 2.
前記結晶が、臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、波数(cm-1)=3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258±2、1121±2、及び754±2 に赤外線吸収バンドを有する結晶である、請求項1~3のいずれかに記載の医薬。 Wavenumber (cm -1 ) = 3380 ± 5, 2980 ± 5, 1651 ± 2, 1501 ± 2, 1258 ± 2, 1121 ± 2, and in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method. The pharmaceutical according to any one of claims 1 to 3, which is a crystal having an infrared absorption band at 754 ± 2. 前記結晶が、さらに、臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、1601±2、1537±2、1302±2、1234±2、1107±2、1026±2及び627±2からなる群より選択される1又は2以上の波数(cm-1)に赤外線吸収バンドを有する結晶である、請求項4又は5に記載の医薬。 The crystals further consist of 1601 ± 2, 1537 ± 2, 1302 ± 2, 1234 ± 2, 1107 ± 2, 1026 ± 2 and 627 ± 2 in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method. The pharmaceutical according to claim 4 or 5, which is a crystal having an infrared absorption band at a wave number (cm -1 ) of 1 or 2 or more selected from the above. 前記結晶が、融点が79~85℃である結晶である、請求項1~6のいずれかに記載の医薬。 The pharmaceutical according to any one of claims 1 to 6, wherein the crystal is a crystal having a melting point of 79 to 85 ° C. 式(5):
Figure 0007051968000012
で表されるオキサゾール化合物の結晶を含有し、
前記結晶が、融点が79~85℃である結晶である、医薬。
Equation (5):
Figure 0007051968000012
Contains crystals of the oxazole compound represented by
A pharmaceutical, wherein the crystal is a crystal having a melting point of 79 to 85 ° C.
軟膏剤である、請求項1~8のいずれかに記載の医薬。 The medicine according to any one of claims 1 to 8, which is an ointment. 前記軟膏剤が、前記結晶、溶媒、及び軟膏基剤を含み、前記結晶が溶解した溶媒が軟膏基剤中に溶解又は液滴として分散した軟膏剤である、
請求項9に記載の医薬。
The ointment is an ointment containing the crystals, a solvent, and an ointment base, and the solvent in which the crystals are dissolved is dissolved or dispersed as droplets in the ointment base.
The medicine according to claim 9.
前記軟膏剤が、皮膚の湿疹又は皮膚炎の治療及び/又は予防剤である、請求項9又は10に記載の医薬。 The medicine according to claim 9 or 10, wherein the ointment is a therapeutic and / or preventive agent for skin eczema or dermatitis. 式(5):
Figure 0007051968000013
で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、回折角2θ(°)= 9.6±0.2、19.1±0.2、及び21.2±0.2にピークを有する結晶の、医薬の製造のための使用。
Equation (5):
Figure 0007051968000013
It is a crystal of an oxazole compound represented by
In the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray, the diffraction angles 2θ (°) = 9.6 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, and 21.2 ± 0.2 have peaks. Use of crystals for the production of pharmaceuticals.
前記結晶が、さらに、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、12.6±0.2、22.8±0.2、及び26.0±0.2からなる群より選択される1、2、又は3の回折角2θ(°)にピークを有する結晶である、請求項12に記載の使用。 The crystal is further selected from the group consisting of 12.6 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, and 26.0 ± 0.2 in the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray. The use according to claim 12, wherein the crystal has a peak at a diffraction angle of 2θ (°) of 1, 2, or 3. 前記結晶が、さらに、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、10.4±0.2、11.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、19.7±0.2、24.7±0.2及び27.6±0.2からなる群より選択される1又は2以上の回折角2θ(°)にピークを有する結晶である、請求項13に記載の使用。 The crystals are further 10.4 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.9 ± 0 in the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray. A crystal having a peak at a diffraction angle of 2θ (°) of 1 or 2 or more selected from the group consisting of .2, 19.7 ± 0.2, 24.7 ± 0.2 and 27.6 ± 0.2. There, the use according to claim 13. 式(5):
Figure 0007051968000014
で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、波数(cm-1)=3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258±2、1121±2、及び754±2 に赤外線吸収バンドを有する結晶の、
医薬の製造のための使用。
Equation (5):
Figure 0007051968000014
It is a crystal of an oxazole compound represented by
Wavenumber (cm -1 ) = 3380 ± 5, 2980 ± 5, 1651 ± 2, 1501 ± 2, 1258 ± 2, 1121 ± 2, and 754 ± 2 in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method. Of crystals with an infrared absorption band,
Use for the manufacture of pharmaceuticals.
前記結晶が、臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、波数(cm-1)=3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258±2、1121±2、及び754±2 に赤外線吸収バンドを有する結晶である、請求項12~14のいずれかに記載の使用。 Wavenumber (cm -1 ) = 3380 ± 5, 2980 ± 5, 1651 ± 2, 1501 ± 2, 1258 ± 2, 1121 ± 2, and in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method. The use according to any of claims 12-14, which is a crystal having an infrared absorption band at 754 ± 2. 前記結晶が、さらに、臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、1601±2、1537±2、1302±2、1234±2、1107±2、1026±2及び627±2からなる群より選択される1又は2以上の波数(cm-1)に赤外線吸収バンドを有する結晶である、請求項15又は16に記載の使用。 The crystals further consist of 1601 ± 2, 1537 ± 2, 1302 ± 2, 1234 ± 2, 1107 ± 2, 1026 ± 2 and 627 ± 2 in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method. The use according to claim 15 or 16, which is a crystal having an infrared absorption band at a wave number (cm -1 ) of 1 or 2 or more selected from the above. 前記結晶が、融点が79~85℃である結晶である、請求項12~17のいずれかに記載の使用。 The use according to any one of claims 12 to 17, wherein the crystal is a crystal having a melting point of 79 to 85 ° C. 式(5):
Figure 0007051968000015
で表されるオキサゾール化合物の結晶であって、
融点が79~85℃である結晶の、
医薬の製造のための使用。
Equation (5):
Figure 0007051968000015
It is a crystal of an oxazole compound represented by
Of crystals with a melting point of 79-85 ° C.
Use for the manufacture of pharmaceuticals.
前記医薬が、軟膏剤である、請求項12~19のいずれかに記載の使用。 The use according to any one of claims 12 to 19, wherein the medicine is an ointment. 前記軟膏剤が、前記結晶、溶媒、及び軟膏基剤を含み、前記結晶が溶解した溶媒が軟膏基剤中に溶解又は液滴として分散した軟膏剤である、請求項20に記載の使用。 The use according to claim 20, wherein the ointment contains the crystals, a solvent, and an ointment base, and the solvent in which the crystals are dissolved is an ointment in which the crystals are dissolved or dispersed as droplets in the ointment base. 前記軟膏剤が、皮膚の湿疹又は皮膚炎の治療及び/又は予防剤である、請求項20又は21に記載の使用。 The use according to claim 20 or 21, wherein the ointment is a therapeutic and / or prophylactic agent for skin eczema or dermatitis. 式(5):
Figure 0007051968000016
で表されるオキサゾール化合物の結晶を用いて医薬を製造する方法であって、
当該結晶は、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、回折角2θ(°)= 9.6±0.2、19.1±0.2、及び21.2±0.2にピークを有する結晶であり、
当該結晶を溶媒に溶解させることを含む、
方法。
Equation (5):
Figure 0007051968000016
A method for producing a drug using crystals of an oxazole compound represented by.
The crystal has a diffraction angle of 2θ (°) = 9.6 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, and 21.2 ± 0.2 in the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray. It is a crystal with a peak in
Including dissolving the crystal in a solvent,
Method.
前記結晶が、さらに、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、12.6±0.2、22.8±0.2、及び26.0±0.2からなる群より選択される1、2、又は3の回折角2θ(°)にピークを有する結晶である、請求項23に記載の方法。 The crystal is further selected from the group consisting of 12.6 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, and 26.0 ± 0.2 in the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray. 23. The method of claim 23, wherein the crystal has a peak at a diffraction angle of 2θ (°) of 1, 2, or 3. 前記結晶が、さらに、CuKα特性X線により測定される粉末X線回折パターンにおいて、10.4±0.2、11.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、19.7±0.2、24.7±0.2及び27.6±0.2からなる群より選択される1又は2以上の回折角2θ(°)にピークを有する結晶である、請求項24に記載の方法。 The crystals are further 10.4 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.9 ± 0 in the powder X-ray diffraction pattern measured by CuKα characteristic X-ray. A crystal having a peak at a diffraction angle of 2θ (°) of 1 or 2 or more selected from the group consisting of .2, 19.7 ± 0.2, 24.7 ± 0.2 and 27.6 ± 0.2. 24. The method of claim 24. 式(5):
Figure 0007051968000017
で表されるオキサゾール化合物の結晶を用いて医薬を製造する方法であって、
当該結晶は、臭化カリウム錠剤法により測定される赤外線吸収スペクトルにおいて、波数(cm-1)=3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258±2、1121±2、及び754±2 に赤外線吸収バンドを有する結晶であり、
当該結晶を溶媒に溶解させることを含む、
方法。
Equation (5):
Figure 0007051968000017
A method for producing a drug using crystals of an oxazole compound represented by.
The crystals have wavenumbers (cm -1 ) = 3380 ± 5, 2980 ± 5, 1651 ± 2, 1501 ± 2, 1258 ± 2, 1121 ± 2, and in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method. It is a crystal having an infrared absorption band at 754 ± 2.
Including dissolving the crystal in a solvent,
Method.
前記結晶が、臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、波数(cm-1)=3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258±2、1121±2、及び754±2 に赤外線吸収バンドを有する結晶である、請求項23~25のいずれかに記載の方法。 Wavenumber (cm -1 ) = 3380 ± 5, 2980 ± 5, 1651 ± 2, 1501 ± 2, 1258 ± 2, 1121 ± 2, and in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method. The method according to any one of claims 23 to 25, which is a crystal having an infrared absorption band at 754 ± 2. 前記結晶が、さらに、臭化カリウム錠剤法により測定された赤外線吸収スペクトルにおいて、1601±2、1537±2、1302±2、1234±2、1107±2、1026±2及び627±2からなる群より選択される1又は2以上の波数(cm-1)に赤外線吸収バンドを有する結晶である、請求項26又は27に記載の方法。 The crystals further consist of 1601 ± 2, 1537 ± 2, 1302 ± 2, 1234 ± 2, 1107 ± 2, 1026 ± 2 and 627 ± 2 in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide tablet method. The method according to claim 26 or 27, which is a crystal having an infrared absorption band at a wave number (cm -1 ) of 1 or 2 or more selected from the above. 前記結晶が、融点が79~85℃である結晶である、請求項23~28のいずれかに記載の方法。 The method according to any one of claims 23 to 28, wherein the crystal is a crystal having a melting point of 79 to 85 ° C. 式(5):
Figure 0007051968000018
で表されるオキサゾール化合物の結晶を用いて医薬を製造する方法であって、
当該結晶が融点が79~85℃である結晶であり、
当該結晶を溶媒に溶解させることを含む、
方法。
Equation (5):
Figure 0007051968000018
A method for producing a drug using crystals of an oxazole compound represented by.
The crystal is a crystal having a melting point of 79 to 85 ° C.
Including dissolving the crystal in a solvent,
Method.
前記医薬が、軟膏剤である、請求項23~30のいずれかに記載の方法。 The method according to any one of claims 23 to 30, wherein the medicine is an ointment. さらに、
当該結晶が溶解した溶媒を、軟膏基剤と混合することを含む、
請求項31に記載の方法。
moreover,
Including mixing the solvent in which the crystals are dissolved with the ointment base,
31. The method of claim 31.
前記軟膏剤が、皮膚の湿疹又は皮膚炎の治療及び/又は予防剤である、請求項31又は32に記載の方法。 31. The method of claim 31 or 32, wherein the ointment is a therapeutic and / or prophylactic agent for skin eczema or dermatitis.
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