JP7047772B2 - Brk阻害化合物 - Google Patents
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Description
Y1Aは、N、CH、およびCからなる群から選択され;
Z1Aは、結合、-N(C1-4アルキル)-、-SO2-、および-CO-などからなる群から選択され;
R1Aは、水素および置換基で置換されていてもよいC1-8アルキルなどから選択され;
R2Aは、水素およびC1-8アルキルなどから選択され;
R3Aは、水素およびC1-8アルキルなどから選択され;
R4Aは、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキルカルボニル、およびアミノカルボニルC1-8アルコキシから各々独立に選択される1~3の置換基で置換されていてもよいアリールなどから選択され;
R4’Aは、水素およびC1-8アルキルなどから選択され;
R5Aは、水素、C1-8アルキル、およびC3-8シクロアルキルなどから選択され;
R6Aは、水素、C1-8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびオキソからなる群から選択され;
R7Aは、水素、C1-8アルキル、ハロおよびアリールなどからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは各々、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリールで置換されていてもよく;
および破線は二重結合または単結合を示す。(基の定義を一部抜粋した。))である。
XBは窒素またはCR8Bであり;
破線は任意の二重結合であり;
ZBは酸素、硫黄、またはNY5Bであり、Y5Bは水素またはアルキルなどであり;
Q2Bは置換されたまたは無置換のアリールもしくはヘテロアリールなどであり;
Q4Bは水素などであり;
R2Bは水素、アルキル、またはNY6BY7Bであり、Y6BおよびY7Bは、それぞれ独立して、水素、置換されたまたは無置換のアリールもしくはヘテロアリールなどである。(基の定義を一部抜粋した。))である。
VCは、酸素または硫黄であり;
XC、WC、およびZCは、それぞれ独立して、C(R4C)および窒素であり、ただし、XC、YC、およびZCのうち少なくとも1つは窒素であり;
YCは、結合、-O-、または-NH-などであり;
R1Cは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールなどであり;
R2Cは、水素、アシル、アルキル、またはヘテロシクロアルキルなどであり;
R4Cは、水素、アシル、アルキル、アルキルアミノ、またはアミノなどであり;
PCは、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
G1CおよびG2Cは、それぞれ独立して、結合、アルキレン、-C(O)-、または-SO2-などであり;
G3Cは、水素またはアルキルなどである。(基の定義を一部抜粋した。))である。
〔1〕 一般式(I)
ring1およびring2は、それぞれ独立して、C5-10炭素環または5-10員複素環を表し、
R1は、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-6シクロアルキル、または3-6員ヘテロシクロアルキルを表し、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-6シクロアルキル、または3-6員ヘテロシクロアルキルは、1~5個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、C1-4アルキル、OR4、NR5R6、またはオキソを表し、該C1-4アルキルは1~5個のハロゲンで置換されていてもよく、
R4は、水素原子、C1-4アルキル、またはベンゼン環を表し、該C1-4アルキルまたはベンゼン環は1~5個のハロゲンで置換されていてもよく、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-4アルキルを表し、
R3は、ハロゲン、C1-4アルキル、OR7、NR8R9、SO2R10、COR11、ベンゼン環、4-6員複素環、またはオキソを表し、該C1-4アルキルは、ハロゲン、水酸基、4-6員複素環、およびCONR12R13からなる群より選択される、1~5個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素原子またはC1-4アルキルを表し、該C1-4アルキルは、1~5個のハロゲンまたはNR14R15で置換されていてもよく、
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキル、またはアセチルを表し、
R10は、C1-4アルキルまたはNR16R17を表し、
R11は、水酸基、C1-4アルキル、NR18R19、または4-6員複素環を表し、該4-6員複素環は、ハロゲン、水酸基、およびC1-4アルキルからなる群より選択される、1~5個の置換基で置換されていてもよく、
R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-4アルキルを表し、
R18およびR19は、それぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキル、または4-6員複素環を表し、該C1-4アルキルは、1~5個の水酸基、C1-3アルコキシ、またはNR20R21で置換されていてもよく、
R20およびR21は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-4アルキルを表し、
pは、0~7の整数を表し、
qは、0~7の整数を表す。
ただし、pおよびqがそれぞれ2以上の整数を表す場合、R2およびR3は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。)
で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔2〕 R1が、1~5個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、C3-6シクロアルキル、または3-6員ヘテロシクロアルキルである前記〔1〕記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔3〕 ring1が9-10員含窒素二環式芳香族複素環である前記〔1〕または〔2〕記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔4〕 ring2がベンゼン環である前記〔1〕乃至〔3〕のいずれかに記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔5〕 qが1以上であって、R3が少なくとも1つはハロゲン、C1-3アルコキシ、SO2R10、またはCOR11である前記〔1〕乃至〔4〕のいずれかに記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔6〕 一般式(I-1)
(式中、ring1-1はインドール環またはインダゾール環を表し、R1-1はイソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニルを表し、Xはハロゲンを表し、p-1は0~6の整数を表し、q-1は0~4の整数を表し、その他の記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)
で示される前記〔1〕記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔7〕 一般式(I-1’)
で示される前記〔1〕記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔8〕
(1) 6-アミノ-7-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(2) 6-アミノ-7-(7-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(3) 6-アミノ-7-(6,7-ジフルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(4) 6-アミノ-7-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-(2-メチル-2-プロパニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(5) 2-[(4-アセチル-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-アミノ-7-(1H-インダゾール-4-イル)-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(6) 6-アミノ-9-シクロペンチル-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(1H-インダゾール-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(7) 6-アミノ-9-シクロブチル-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(1H-インダゾール-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(8) 6-アミノ-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(1H-インダゾール-4-イル)-9-(2-メチル-2-プロパニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(9) 6-アミノ-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-イソプロピル-7-(7-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(10) 6-アミノ-9-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(1H-インダゾール-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(11) 6-アミノ-7-(7-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-9-イソプロピル-2-{[2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(12) 6-アミノ-7-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-(2-メチル-2-プロパニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(13) 6-アミノ-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(1H-インドール-6-イル)-9-(テトラヒドロ-3-フラニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(14) 6-アミノ-9-シクロペンチル-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(3-ヒドロキシフェニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(15) 6-アミノ-2-{[2,3-ジフルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(16) 6-アミノ-2-{[2,5-ジフルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(17) 6-アミノ-7-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(18) 6-アミノ-7-(1-ベンゾフラン-5-イル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(19) 6-アミノ-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(1H-インダゾール-4-イル)-9-(1,1,1-トリフルオロ-2-プロパニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(20) 6-アミノ-9-[(2S)-2-ブタニル]-7-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(21) 6-アミノ-7-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-9-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-2-{[2-フルオロ-4-(1-ピペラジニルカルボニル)フェニル]アミノ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(22) 6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-2-[(2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アミノ]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(23) 6-アミノ-2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-7-(1H-インドール-6-イル)-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(24) 4-{[6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド、
(25) 6-アミノ-9-シクロペンチル-7-(3-ヒドロキシフェニル)-2-({4-[2-(1-ピロリジニル)エチル]フェニル}アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(26) 4-{[6-アミノ-9-シクロペンチル-7-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンズアミド、
(27) 4-{[6-アミノ-7-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-9-イソプロピル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-フルオロベンズアミド、
(28) 6-アミノ-9-シクロペンチル-2-{[2-フルオロ-4-(4-モルホリニルカルボニル)フェニル]アミノ}-7-(3-ヒドロキシフェニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(29) 4-{[6-アミノ-9-シクロペンチル-7-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}ベンズアミド、
(30) 6-アミノ-9-シクロペンチル-7-(3-ヒドロキシフェニル)-2-{[4-(4-モルホリニル)フェニル]アミノ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(31) 4-{[6-アミノ-9-シクロペンチル-7-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-3-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
(32) 6-アミノ-2-({2-フルオロ-4-[(4-ヒドロキシ-1-ピぺリジニル)カルボニル]フェニル}アミノ)-7-(1H-インドール-5-イル)-9-(テトラヒドロ-3-フラニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(33) 5-{[6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-N,N-ジメチル-2-ピリジンカルボキサミド、
(34) 6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-2-[(2-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)アミノ]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(35) 6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-2-[(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(36) 7-{[6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-4-メチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、または
(37) 4-{[6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-3-フラニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
である前記〔1〕記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔9〕 前記〔1〕記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
〔10〕 Brk阻害剤である前記〔9〕記載の組成物、
〔11〕 がんの治療剤である前記〔9〕記載の組成物、
〔12〕 がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である前記〔11〕記載の組成物、
〔13〕 前記〔1〕記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するBrk関連疾患の予防および/または治療剤、
〔14〕 Brk関連疾患ががんである前記〔13〕記載の治療剤、
〔15〕 がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である前記〔14〕記載の治療剤、
〔16〕 前記〔1〕記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、免疫調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、キナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、および抗VEGF抗体から選ばれる少なくとも1種以上と組み合わせてなる医薬、
〔17〕 前記〔1〕記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を、がんの治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、がんの治療方法、
〔18〕 がんの治療のための、前記〔1〕記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔19〕 がんの治療剤を製造するための前記〔1〕記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、および
〔20〕 前記〔1〕記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を、Brk阻害を必要とする患者に投与することを特徴とするBrk阻害方法に関する。
一般式(I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
一般式(I)で示される化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、2種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、WO2006/007448に記載のものを含む。
一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert-ブチル化された化合物など);一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など)が挙げられ;一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、1-{(エトキシカルボニル)オキシ}エチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163~198頁に記載されているような、生理的条件で一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、一般式(I)の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
本発明化合物は、Brk阻害活性を示すため、Brk関連疾患、例えば、がんなどの治療剤として有用である。
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤などが含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤などの放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させるなどの目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図るなどの目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤などでは、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐなどの目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物など適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠などの一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などが含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の(a)、(b)、または(c)の手法:
(a)有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤などを加えて混和し、圧縮成形する;
(b)有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤などを加えて混和して均質とした後、圧縮成形する;
(c)有効成分に賦形剤、結合剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する;
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物などの適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を;チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を;発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を;分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を;溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤などが含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、D-ソルビトールなどを加えて塑性を増したゼラチンなどの適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤などを加えることもできる。
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤なども含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の(a)、(b)、または(c)の手法:
(a)粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする;
(b)予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、均質とする;
(c)予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする;
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などが含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤などが含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。
(1)口腔用錠剤
口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤などが含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭などの局所に適用する口腔用錠剤を;舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を;バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を;付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を;ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。
口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして噴霧する製剤であり、通常、溶剤などに有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。
口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などが含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
含嗽剤は、口腔、咽頭などの局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤なども含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
(1)注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管などの体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤などが含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の(a)または(b)の手法:
(a)有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する;
(b)有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する;
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤などの添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常100mL以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内などに埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内などに適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油などに溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。
(1)透析用剤
透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
(1)吸入剤
吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤などが含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖などの添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザなどにより適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、pH調節剤などを加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤などを加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
(1)点眼剤
点眼剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
眼軟膏剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリンなどの基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。
(1)点耳剤
点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
(1)点鼻剤
点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤などが含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤などを加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、pH調節剤などを用いることができる。
(1)坐剤
坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤などの添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱するなどして液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化/成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。
直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤などが含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
腸注剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤などに溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。腸注剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、pH調節剤などを用いることができる。
(1)腟錠
腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。
腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤などの製造手法に準じて製造することができる。
(1)外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤などが含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。
外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤などが含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤などを加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤などが含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤などの添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、バップ剤などが含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー(剥離体)に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤などの添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤などが含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴムなどの非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルムなどに展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー(剥離体)でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。バップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリンなどの液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子などの天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布などに展延して成形することにより製造することができる。
LC-MS/ELSDは、下記条件:
条件1
{カラム:Waters ACQUITY C18(粒子径:1.7 × 10-6 m;カラム長:30 × 2.1 mm I.D.);流速:1.0mL/min;カラム温度:40℃;移動相(A):0.1%ぎ酸水溶液;移動相(B):0.1%ぎ酸-アセトニトリル溶液;グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):[0分]95:5;[0.1分]95:5;[1.2分]5:95;[1.4分]5:95;[1.41分]95:5;[1.5分]95:5;検出器:UV(PDA)、ELSD、MS}
条件2
{カラム:YMC Triart C18(粒子径:1.9 × 10-6 m;カラム長:30 × 2.0 mm I.D.);流速:1.0mL/min;カラム温度:30℃;移動相(A):0.1%トリフルオロ酢酸水溶液;移動相(B):0.1%トリフルオロ酢酸-アセトニトリル溶液;グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):[0分]95:5;[0.1分]95:5;[1.2分]5:95;[1.4分]5:95;[1.41分]95:5;[1.5分]95:5;検出器:UV(PDA)、ELSD、MS}で行った。
TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51, 4.52, 7.06-7.14, 7.23-7.38, 8.41。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.70, 4.76, 7.22-7.40, 8.16。
TLC:Rf 0.23(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.72, 3.02, 4.82, 7.15-7.18, 7.22-7.39, 7.41-7.45, 7.57-7.62, 8.45-8.52, 9.07。
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.70, 3.20, 6.35, 7.59-7.64, 7.67-7.72, 8.41-8.48, 9.92。
TLC:Rf 0.61(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.48-1.82, 2.03-2.23, 2.51-2.68, 3.69-3.80, 4.00-4.08, 5.83-5.90, 6.91-7.00, 7.17-7.23, 8.03-8.06。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.47-1.60, 1.63-1.82, 1.97-2.10, 2.35-2.54, 3.58-3.69, 3.83-3.94, 5.79-5.85, 7.18-7.27, 7.58-7.64, 8.27, 8.34-8.37。
TLC:Rf 0.53(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.55-1.84, 1.89, 2.04-2.24, 2.48-2.69, 3.06, 3.69-3.86, 3.97-4.16, 4.18-4.29, 5.88-5.97, 7.03-7.12, 7.16-7.27, 7.62-7.74, 7.92-8.01, 8.73-8.80。
TLC:Rf 0.58(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.91, 3.07, 4.24, 7.07-7.12, 7.17-7.24, 7.63-7.76, 8.02-8.05, 8.73-8.81。
tert-ブチルアミンの代わりに、イソプロピルアミンを用い、参考例6で製造した化合物の代わりに、相当するボロン酸を用いて、参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例7→実施例1と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.62-1.74, 3.07, 4.35, 4.78-4.88, 7.08-7.14, 7.28-7.35, 7.49-7.54, 7.64-7.80, 8.11, 8.80-8.87。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.60-1.80, 3.07, 4.41, 4.77-4.91, 7.03-7.11, 7.30-7.38, 7.62-7.68, 7.69-7.78, 7.98-8.02, 8.78-8.85。
tert-ブチルアミンの代わりに、イソプロピルアミンを用いて、参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例7→実施例1と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.62-1.72, 3.07, 4.33, 4.79-4.92, 7.07-7.14, 7.17-7.25, 7.30-7.35, 7.64-7.69, 7.72-7.78, 8.04-8.08, 8.80-8.88。
TLC:Rf 0.41(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.24-1.30, 3.80, 4.37-4.50, 6.79-6.85, 6.97-7.03, 8.18-8.24。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38-1.48, 3.80, 4.55-4.74, 6.80-6.92, 7.09-7.21, 8.39。
TLC:Rf 0.28(ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.54-1.61, 2.54, 3.81, 4.60-4.78, 6.86-6.93, 7.16-7.26, 7.56-7.61, 7.65-7.71, 8.48-8.56。
TLC:Rf 0.60(酢酸エチル);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.42-1.49, 2.54, 4.42-4.56, 6.36, 7.65-7.78, 8.35-8.40, 8.42-8.51, 9.88。
TLC:Rf 0.22(ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.53-1.60, 2.53, 4.60-4.72, 5.49, 7.06-7.10, 7.44-7.51, 7.61-7.65, 7.69-7.79, 7.95, 8.44-8.52, 8.60-8.62, 13.32。
tert-ブチルアミンの代わりに、相当するアミンを用い、2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)アニリンの代わりに、相当するアミン化合物を用い、参考例6で製造した化合物の代わりに、相当するボロン酸を用いて、参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例7→実施例1と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。なお、実施例5-1、5-5、および5-17は、トリフルオロ酢酸を含む溶離液でHPLC分取精製(移動相(A):0.1%トリフルオロ酢酸水溶液;移動相(B):0.1%トリフルオロ酢酸-アセトニトリル)したことから、本発明化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
MASS(ESI,Pos.):523(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.55-1.69, 1.80-2.02, 2.16-2.35, 3.22, 4.71-4.84, 5.53, 7.04-7.09, 7.44-7.51, 7.61-7.66, 7.71-7.76, 7.96, 8.51-8.58, 8.78。
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
純度(LC-MS/ELSD)条件1:99.8%(保持時間:0.84分);
MASS(ESI,Pos.):509(M+H)+。
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
純度(LC-MS/ELSD)条件1:97.5%(保持時間:0.85分);
MASS(ESI,Pos.):511(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.92, 3.07, 4.29, 7.15-7.18, 7.23-7.28, 7.46-7.58, 7.63-7.76, 8.02, 8.74-8.82。
TLC:Rf 0.27(ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
純度(LC-MS/ELSD)条件1:99.6%(保持時間:0.83分);
MASS(ESI,Pos.):511(M+H)+;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.63-1.70, 2.65, 3.12, 4.77-4.95, 7.08-7.11, 7.30-7.35, 7.65-7.75, 7.96, 8.86-8.94。
MASS(ESI,Pos.):559(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.12-2.23, 2.48-2.58, 2.97-3.12, 3.21, 4.94-5.02, 5.57, 7.08-7.11, 7.47-7.52, 7.62-7.66, 7.73-7.76, 8.00, 8.51-8.54, 8.83, 13.35。
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル);
純度(LC-MS/ELSD)条件1:96.5%(保持時間:0.88分);
MASS(ESI,Pos.):543(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.66-1.72, 3.07, 4.01, 4.32, 4.78-4.91, 7.08-7.12, 7.38-7.40, 7.49-7.52, 7.58-7.62, 7.72, 8.11, 8.77-8.80。
MASS(ESI,Pos.):541(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.92, 3.07, 4.01, 4.22, 7.07-7.12, 7.16-7.23, 7.37-7.39, 7.55-7.60, 7.66, 8.03-8.05, 8.68-8.72。
TLC:Rf 0.57(酢酸エチル);
1H-NMR(CD3OD):δ 2.33-2.45, 2.51-2.63, 3.11, 3.87-3.97, 4.05-4.14, 4.24-4.34, 5.17-5.27, 6.56-6.58, 7.06-7.11, 7.39-7.41, 7.52-7.54, 7.63-7.75, 8.94-9.01。
MASS(ESI,Pos.):499(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.69-1.80, 1.99-2.11, 2.31-2.43, 3.07, 4.48, 4.83-4.94, 5.81, 6.87-6.96, 6.97, 7.35-7.40, 7.64-7.74, 8.80-8.85。
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル);
純度(LC-MS/ELSD)条件1:97.5%(保持時間:0.86分);
MASS(ESI,Pos.):533(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.64-1.71, 3.23, 4.34, 4.78-4.90, 7.06-7.15, 7.18-7.25, 7.27-7.32, 7.66-7.74, 8.04-8.08, 8.56-8.63。
純度(LC-MS/ELSD)条件1:99.6%(保持時間:0.86分);
MASS(ESI,Pos.):533(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.64-1.73, 3.23, 4.35, 4.78-4.88, 7.07-7.13, 7.18-7.23, 7.29-7.39, 7.61-7.69, 8.05-8.08, 8.64-8.73, 10.48-10.65。
1H-NMR(CD3OD):δ 1.57-1.63, 3.11, 4.69-4.82, 6.61-6.69, 6.85-6.91, 7.07-7.16, 7.63-7.73, 8.83-8.92。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.63-1.72, 3.07, 4.36, 4.76-4.89, 6.83-6.86, 7.24-7.31, 7.34-7.39, 7.61-7.78, 8.81-8.89。
TLC:Rf 0.60(酢酸エチル);
1H-NMR(CD3OD):δ 1.94-2.02, 3.14, 5.20-5.32, 7.20-7.24, 7.55-7.62, 7.66-7.76, 7.96-8.02, 8.83-8.90。
MASS(ESI,Pos.):529(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.92-1.01, 1.64-1.69, 1.86-2.02, 2.19-2.37, 3.07, 4.34, 4.50-4.63, 7.08-7.15, 7.18-7.25, 7.28-7.34, 7.62-7.68, 7.70-7.79, 8.00-8.07, 8.79-8.86。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.10-2.32, 2.42-2.73, 2.81-2.99, 3.08-3.25, 3.43-3.80, 4.49, 4.99-5.12, 6.96-7.00, 7.07-7.18, 7.19-7.40, 7.43-7.51, 8.42-8.50。
MASS(ESI,Pos.):469(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.47-1.60, 3.02, 4.38, 4.60-4.70, 5.25-5.50, 6.51-6.55, 7.00-7.04, 7.43-7.50, 7.63-7.68, 7.72-7.79, 8.17, 9.36, 11.35。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.60-1.68, 2.25, 3.84, 4.28, 4.71-4.82, 6.16, 6.58-6.61, 7.09-7.15, 7.29-7.32, 7.54, 7.71-7.75, 7.78, 8.41-8.55。
MASS(ESI,Pos.):489(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.58-1.66, 3.09, 4.71-4.86, 6.52-6.59, 7.02-7.08, 7.20-7.29, 7.38, 7.51-7.58, 7.67-7.73, 8.42-8.50, 9.05。
MASS(ESI,Pos.):500(M+H)+。
純度(LC-MS/ELSD)条件1:99.8%(保持時間:0.83分);
MASS(ESI,Pos.):504(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.61-1.69, 1.86-1.98, 2.15-2.30, 2.98, 3.91, 4.70-4.79, 5.64, 6.78-6.84, 6.95-7.00, 7.05, 7.30-7.35, 7.47, 8.46-8.49, 9.86。
1H-NMR(CD3OD):δ 1.58-1.67, 2.33, 2.56-2.63, 3.49-3.57, 4.68-4.80, 6.78-6.84, 6.94, 7.41-7.47, 7.60-7.71, 7.75-7.84, 8.60-8.68。
純度(LC-MS/ELSD)条件1:99.4%(保持時間:0.84分);
MASS(ESI,Pos.):534(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.67-1.77, 1.96-2.09, 2.30-2.42, 3.59-3.78, 4.45, 4.82-4.95, 6.23, 6.85-6.94, 7.08, 7.19-7.24, 7.34-7.39, 8.54-8.61。
純度(LC-MS/ELSD)条件1:99.7%(保持時間:0.93分);
MASS(ESI,Pos.):446(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.65-1.75, 1.90-2.10, 2.23-2.38, 4.72-4.85, 5.54, 6.80-6.95, 7.09, 7.31-7.38, 7.71-7.95, 9.27, 9.89。
MASS(ESI,Pos.):488(M+H)+。
MASS(ESI,Pos.):508(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.65-1.66, 1.83-1.96, 2.16-2.28, 3.24-3.36, 3.47-3.55, 4.69-4.78, 5.55, 6.78-6.87, 7.29-7.34, 7.64-7.72, 8.25-8.30, 8.35-8.41, 9.91。
純度(LC-MS/ELSD)条件1:99.9%(保持時間:0.67分);
MASS(ESI,Pos.):573(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.32-1.42, 1.72-1.81, 2.18-2.27, 3.16-3.23, 3.72-3.85, 3.93-4.07, 4.77, 4.96-5.04, 5.28, 6.53, 7.12-7.15, 7.21-7.25, 7.48-7.55, 7.64, 8.11-8.18, 8.36, 11.39。
MASS(ESI,Pos.):472(M+H)+。
MASS(ESI,Pos.):482(M+H)+。
MASS(ESI,Pos.):456(M+H)+。
MASS(ESI,Pos.):485(M+H)+。
MASS(ESI,Pos.):525(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.20-2.29, 2.45-2.55, 3.82-3.89, 3.99-4.03, 4.08-4.12, 4.99-5.07, 5.34, 6.53, 7.12-7.15, 7.32, 7.48-7.59, 7.65, 8.42-8.47, 8.50, 11.40。
薬理実験例1:Brk阻害活性の測定
Brk酵素阻害活性の測定は、LanthaScreen(登録商標)system(Invitrogen社)により、添付の説明書に準じて実施した。使用した試薬を以下に示した。
反応緩衝液:50mmol/L HEPES(pH7.5)、0.01%Brij35、10mmol/L MgCl2および1mmol/L EGTAを含む溶液を、精製水を用いて調製した。
被験物質(本発明化合物)溶液:各濃度の被験化合物のDMSO溶液を反応緩衝液にて20倍希釈し、最終濃度の5倍濃度の被験化合物を含む溶液を調製した。
酵素液:480ng/mL Brk酵素を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
基質液:57μmol/L ATPおよび500nmol/L Fluorescein-Poly GT(Invitrogen社)を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
検出液:20mmol/L EDTAおよび4nmol/L PY20(Invitrogen社)を含む溶液を、Dilution B(Invitrogen社)を用いて調製した。
B:媒体群のTR-FRET比の平均値
本発明化合物をDMSOに溶解し、1μmol/Lの試験濃度の100倍濃度の溶液を調製した。その溶液をさらにアッセイバッファー(20mmol/L HEPES, 0.01% TritonX-100, 2mmol/L DTT, pH7.5)にて25倍希釈して被験物質溶液とした。陽性対照物質もこれと同様にして陽性対照物質溶液を調製した。
以下の各成分を常法により混合した後打錠することにより、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠が得られる。
・2-[(4-アセチル-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-アミノ-7-(1H-インダゾール-4-イル)-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン ……100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) …… 20g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) …… 10g
・微結晶セルロース ……870g
Claims (16)
- 一般式(I)
ring1およびring2は、それぞれ独立して、C5-10炭素環または5-10員複素環を表し、
R1は、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-6シクロアルキル、または3-6員ヘテロシクロアルキルを表し、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-6シクロアルキル、または3-6員ヘテロシクロアルキルは、1~5個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、C1-4アルキル、OR4、NR5R6、またはオキソを表し、該C1-4アルキルは1~5個のハロゲンで置換されていてもよく、
R4は、水素原子、C1-4アルキル、またはベンゼン環を表し、該C1-4アルキルまたはベンゼン環は1~5個のハロゲンで置換されていてもよく、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-4アルキルを表し、
R3は、ハロゲン、C1-4アルキル、OR7、NR8R9、SO2R10、COR11、ベンゼン環、4-6員複素環、またはオキソを表し、該C1-4アルキルは、ハロゲン、水酸基、4-6員複素環、およびCONR12R13からなる群より選択される、1~5個の置換基で置換されていてもよく、
R7は、水素原子またはC1-4アルキルを表し、該C1-4アルキルは、1~5個のハロゲンまたはNR14R15で置換されていてもよく、
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキル、またはアセチルを表し、
R10は、C1-4アルキルまたはNR16R17を表し、
R11は、水酸基、C1-4アルキル、NR18R19、または4-6員複素環を表し、該4-6員複素環は、ハロゲン、水酸基、およびC1-4アルキルからなる群より選択される、1~5個の置換基で置換されていてもよく、
R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-4アルキルを表し、
R18およびR19は、それぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキル、または4-6員複素環を表し、該C1-4アルキルは、1~5個の水酸基、C1-3アルコキシ、またはNR20R21で置換されていてもよく、
R20およびR21は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-4アルキルを表し、
pは、0~7の整数を表し、
qは、0~7の整数を表す。
ただし、pおよびqがそれぞれ2以上の整数を表す場合、R2およびR3は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。)
で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、またはその溶媒和物。 - R1が、1~5個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、C3-6シクロアルキル、または3-6員ヘテロシクロアルキルである請求項1記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、またはその溶媒和物。
- ring1が9-10員含窒素二環式芳香族複素環である請求項1または請求項2記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、またはその溶媒和物。
- ring2がベンゼン環である請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、またはその溶媒和物。
- qが1以上であって、R3が少なくとも1つはハロゲン、C1-3アルコキシ、SO2R10、またはCOR11である請求項1乃至請求項4のいずれか一項に記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、またはその溶媒和物。
- (1) 6-アミノ-7-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(2) 6-アミノ-7-(7-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(3) 6-アミノ-7-(6,7-ジフルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(4) 6-アミノ-7-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-(2-メチル-2-プロパニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(5) 2-[(4-アセチル-2-フルオロフェニル)アミノ]-6-アミノ-7-(1H-インダゾール-4-イル)-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(6) 6-アミノ-9-シクロペンチル-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(1H-インダゾール-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(7) 6-アミノ-9-シクロブチル-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(1H-インダゾール-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(8) 6-アミノ-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(1H-インダゾール-4-イル)-9-(2-メチル-2-プロパニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(9) 6-アミノ-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-イソプロピル-7-(7-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(10) 6-アミノ-9-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(1H-インダゾール-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(11) 6-アミノ-7-(7-クロロ-1H-インダゾール-4-イル)-9-イソプロピル-2-{[2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(12) 6-アミノ-7-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-メトキシ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-(2-メチル-2-プロパニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(13) 6-アミノ-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(1H-インドール-6-イル)-9-(テトラヒドロ-3-フラニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(14) 6-アミノ-9-シクロペンチル-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(3-ヒドロキシフェニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(15) 6-アミノ-2-{[2,3-ジフルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(16) 6-アミノ-2-{[2,5-ジフルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(17) 6-アミノ-7-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(18) 6-アミノ-7-(1-ベンゾフラン-5-イル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(19) 6-アミノ-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7-(1H-インダゾール-4-イル)-9-(1,1,1-トリフルオロ-2-プロパニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(20) 6-アミノ-9-[(2S)-2-ブタニル]-7-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(21) 6-アミノ-7-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-9-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-2-{[2-フルオロ-4-(1-ピペラジニルカルボニル)フェニル]アミノ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(22) 6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-2-[(2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アミノ]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(23) 6-アミノ-2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-7-(1H-インドール-6-イル)-9-イソプロピル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(24) 4-{[6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド、
(25) 6-アミノ-9-シクロペンチル-7-(3-ヒドロキシフェニル)-2-({4-[2-(1-ピロリジニル)エチル]フェニル}アミノ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(26) 4-{[6-アミノ-9-シクロペンチル-7-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-3-メトキシ-N,N-ジメチルベンズアミド、
(27) 4-{[6-アミノ-7-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-9-イソプロピル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-フルオロベンズアミド、
(28) 6-アミノ-9-シクロペンチル-2-{[2-フルオロ-4-(4-モルホリニルカルボニル)フェニル]アミノ}-7-(3-ヒドロキシフェニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(29) 4-{[6-アミノ-9-シクロペンチル-7-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}ベンズアミド、
(30) 6-アミノ-9-シクロペンチル-7-(3-ヒドロキシフェニル)-2-{[4-(4-モルホリニル)フェニル]アミノ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(31) 4-{[6-アミノ-9-シクロペンチル-7-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-3-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド、
(32) 6-アミノ-2-({2-フルオロ-4-[(4-ヒドロキシ-1-ピぺリジニル)カルボニル]フェニル}アミノ)-7-(1H-インドール-5-イル)-9-(テトラヒドロ-3-フラニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(33) 5-{[6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-N,N-ジメチル-2-ピリジンカルボキサミド、
(34) 6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-2-[(2-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)アミノ]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(35) 6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-2-[(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)アミノ]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、
(36) 7-{[6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-9-イソプロピル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-4-メチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、または
(37) 4-{[6-アミノ-7-(1H-インドール-5-イル)-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-3-フラニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]アミノ}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
である請求項1記載の化合物、その塩、そのN-オキシド体、またはその溶媒和物。 - 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、またはその溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。
- Brk阻害剤である請求項9記載の組成物。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、またはその溶媒和物を有効成分として含有するBrk関連疾患の予防および/または治療剤。
- Brk関連疾患ががんである請求項11記載の治療剤。
- がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である請求項12記載の治療剤。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、またはその溶媒和物と、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、免疫調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、キナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、および抗VEGF抗体から選ばれる少なくとも1種以上と組み合わせてなる医薬。
- がんの治療のための、請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、またはその溶媒和物。
- がんの治療剤を製造するための請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN-オキシド体、またはその溶媒和物の使用。
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