JP7041877B2 - チエノ[2,3-b]ピリジン誘導体およびキノリン誘導体ならびにそれらの使用 - Google Patents
チエノ[2,3-b]ピリジン誘導体およびキノリン誘導体ならびにそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7041877B2 JP7041877B2 JP2018523952A JP2018523952A JP7041877B2 JP 7041877 B2 JP7041877 B2 JP 7041877B2 JP 2018523952 A JP2018523952 A JP 2018523952A JP 2018523952 A JP2018523952 A JP 2018523952A JP 7041877 B2 JP7041877 B2 JP 7041877B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pyridinyl
- amino
- thieno
- carboxamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
このとき細胞内では、正常な機能維持のために小胞体ストレス応答(unfold protein response:UPR)による小胞体品質管理機構が働くことが知られている(非特許文献8)。UPRでは、Pancreatic ER kinase (PKR)-like ER kinase(PERK)、activating transcription factor 6(ATF6)、inositol-requiring enzyme 1(IRE1)の3種類の小胞体膜貫通型受容体の活性化を介してシグナルが伝達され、(i)タンパク質合成の抑制、(ii)小胞体シャペロンおよび小胞体関連分解(ER associated degradation:ERAD)に関与する分子の発現誘導、(iii)ERADによる不良タンパク質の分解などを行うことにより、小胞体の機能回復を図っている。一方、持続的または過度なストレスやUPRの機能不全などによって小胞体内腔に不良タンパク質が過剰に蓄積し、小胞体の恒常性を維持できない場合にはアポトーシスが誘導される。この小胞体ストレス誘導性細胞死は、構造異常タンパク質の蓄積を原因とする疾患の分子メカニズムとして、糖尿病や神経変性疾患などを含む様々な病態への関与が示唆されている(非特許文献9)が、ALS における小胞体ストレス誘導の分子メカニズムについては明らかになっていなかった。
Derlin-1は、ERAD基質の逆輸送において重要な働きを担う分子として同定された小胞体膜貫通タンパク質である(非特許文献13および14)。哺乳類におけるDerlin-1のホモログとしては、Derlin-2およびDerlin-3が存在しており、これらDerlin family分子はホモまたはヘテロ複合体を形成し、HRD1、SEL1L、Herp、VIMP、p97といったERAD 関連分子と相互作用することが示されている(非特許文献15、16および17)。ERADにおけるDerlin-1の機能の詳細は未だ明らかとなっていないが、ALS関連変異型SOD1は、Derlin-2やDerlin-3、また、VIMPやp97などのERAD関連分子とは結合せず、Derlin-1のC末端のみに特異的に結合することが分かっている。また、ノックダウンによるDerlin-1の発現抑制は小胞体ストレスを惹起しない一方で、変異型SOD1による小胞体ストレス誘導を阻害した(非特許文献10)。このことから、変異型SOD1による小胞体ストレスは、Derlin-1の機能消失を介してではなく、変異型SOD1との結合によりDerlin-1が獲得性機能異常を示し、正常なERADが阻害されることで誘導されると考えられる。
すなわち、本発明は、ALS関連変異型SOD1とDerlin-1との結合を阻害する化合物、該化合物を含有する医薬、および、該医薬を患者に投与することによるALSの治療方法の提供を目的とする。
すなわち、本発明は、下記の一般式(1)で表される化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物である。
一般式(1)において、
Xは硫黄原子または-CH=CH―である。
R1は1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基(または、3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリル基)、3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリル基、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピニル基または式(2)で表される置換基のいずれかである。
R2は水素原子、低級アルキル基、低級アシル基または無置換もしくは置換基を有していてもよい芳香族低級アルキル基である。ここで、「低級アルキル」とは、炭素数1~20、好ましくは、炭素数1~10の直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれらの組み合わせからなる炭化水素のことで、例えば、メチル、エチルまたはブチルなどである。「低級アシル」とは、炭素数1~20、好ましくは、炭素数1~10のアシルのことで、例えば、アセチル、プロピオニルまたはブチロイルなどである。また、「置換基を有していてもよい芳香族低級アルキル基」とは、例えば、4-メトキシベンジル基、ベンジル基などである。本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」と記す場合、その置換基の個数または置換位置は特に限定されない。
R3は水素原子を表す。
あるいは、R2とR3は互いに結合して環を形成してもよい。R2とR3は互いに結合して環を形成する例としては、例えば、ブチレン鎖で結合したピロリジン環、ペンチレン鎖で結合したピペリジン環などである。
R4に関して、「無置換またもしくは置換基を有してもよいフェニル基」とは、例えば、フェニル基、4-フルオロフェニル基、2,3,4-トリフルオロフェニル基、4-ヨードフェニル基、2,4-ジフルオロフェニル基、2,3-ジフルオロフェニル基、2,5-ジフルオロフェニル基、3,5-ジフルオロフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、5―フルオロ-2-メチルフェニル基、3-ペンタフルオロスルファニルフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、4-ベンジルオキシフェニル基、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル基、3-トリフルオロメチルフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、4-tert―ブチルフェニル基、3-メトキシフェニル基または4-メトキシフェニル基などである。「無置換または置換基を有してもよいピリジル基」とは、例えば、4-ピリジル基、2-ヨード-4-ピリジル基などである。「無置換または置換基を有してもよいナフチル基」とは、例えば、1-ナフチル基などである。
R5に関して、「低級アルキル」とは上述の通りで、「低級アルケニル」、「低級アルキニル」とは、炭素数1~20、好ましくは、炭素数1~10で、各々、二重結合および三重結合を有し、場合によっては酸素原子を含んでいてもよく、直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれらの組み合わせからなる炭化水素系置換基のことである。「低級アルキル基」とは、例えば、1-プロピル基、「低級アルケニル基」とは、例えば、2-ブテニル基、3-メチル-2-ブテニル基、2-プロペニル(アリル)基、2-メチル-2-プロペニル基、または2-シクロペンチリデンエチル基、「低級アルキニル基」とは、例えば、2-ブチニル基、2-プロピニル(プロパルギル)基、(Z)-4-(プロプ-2-イルオキシ)ブト-2-エニル基または(E)-4-(プロプ-2-イルオキシ)ブト-2-エニル基、「無置換もしくは置換基を有していてもよい芳香族低級アルキル基」とは、例えば、ベンジル基のことである。
N-アリル-3-アミノ-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-プロパルギル-3-アミノ-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
(3-アミノ- 6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]2-ピリジニル)(3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)メタノン、
3-アミノ-N-(4-ピリジニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(trans-2-ブテニル)-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(4-ピリジニル)-6-(2-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(4-(3’,5’-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-アリル3-アミノ-N-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2-ブチニル)-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-n-プロピル-3-アミノ-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-アリル-3-アミノ-N-(4-ヨードフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-(3-メチル-2-ブテニル)-3-アミノ-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
[3-アミノ-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]2-ピリジニル](2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)メタノン、
N-アリル3-アミノ-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-アリル3-アミノ-N-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-アリル3-アミノ-N-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-アリル-3-アミノ-N-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-アリル3-アミノ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-アリル3-アミノ-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-アリル3-アミノ-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-アリル3-アミノ-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N- (1-ナフチル)-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2,6-ジメチルフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(4-ヨードフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2-ヨード-4-ピリジニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(3-ピリジニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(3',5'-ビス(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(4-ピリジニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(4-ピリジニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(4-ピリジニル)-6-(5-ピリミジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(4-フルオロフェニル)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-フェニル-N-((Z)-4-(プロプ-2-イルオキシ)ブト-2-エニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-ベンジル-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((E)-4-(ペント-4-イニルオキシ)ブト-2-エニル)-N-フェニル--6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-プレニル-N-(4-ピリジニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2-シクロペンチリデンエチル)-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]2-ピリジニル)(3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリニル)メタノン、
5-アミノ-N-フェニル-N-プレニル-2-(ピリジン-3-イル)キノリン-6-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]2-ピリジニル)(3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリル)メタノン、
3-アミノ-N-(3-メトキシフェニル)-N-プレニル-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(4-メトキシフェニル)-N-プレニル-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ- N-メタリル-N-フェニル-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
また、本発明の第2の実施形態にかかる医薬または医薬組成物は、ALS(特に、FALS)患者に投与してALSの治療ために使用することができる。
また、未だ見出されていないALSの病態発症に関与するSOD1変異体も本明細書中に記載される「ALS関連変異型SOD1」に含まれる。
なお、野生型(正常な)ヒトSOD1のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列は、GenBankアクセッション番号NM_000454としてデータベースに登録されている。
また、本発明の実施形態にかかるALS関連変異型SOD1-Derlin-1結合阻害剤または医薬の有効成分として、一般式(1)で表される化合物のうち2種類以上を組み合わせて用いてもよい。上記医薬組成物には、ALSの治療に有効な既知の成分を配合してもよい。
一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は0.01~1000mg(有効成分重量)程度であり、一日1回または数回に分けて、あるいは、数日ごとに投与することができる。注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量0.001~100mg(有効成分重量)を連続投与または間欠投与することが望ましい。
また、キットには使用説明書が添付されてもよい。当該キットの使用説明は、紙などに印刷されたものであっても、CD-ROM、DVD-ROMなどの電磁的に読み取り可能な媒体に保存されて使用者に供給されてもよい。
ここで「治療」とは、疾患等に罹患した哺乳動物において、その病態の進行および悪化を阻止または緩和することを意味し、これによって該疾患の進行および悪化を阻止または緩和することを目的とする処置のことである。
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコ、ウサギなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
6-(ピリジン-2-イル)-3-シアノピリジン-2-(1H)-チオン、6-(ピリジン-3-イル)-3-シアノピリジン-2-(1H)-チオン、6-(ピリジン-4-イル)-3-シアノピリジン-2-(1H)-チオンまたは6-(ピリミジン-5-イル)-3-シアノピリジン-2-(1H)-チオン(53.5 mg, 0.25 mmol, 1.0 equiv)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1 mL)の懸濁液に水酸化カリウム水溶液(10%, 0.15 mL)を加える。続いて適切に置換したα-クロロアセトアミド(0.25 mmol, 1.0 equiv)を室温で加える。次に、混合物を室温で一晩撹拌し,追加で水酸化カリウム水溶液(10%, 0.15 mL)を加える。反応混合物を一晩撹拌し、50 mLの水で希釈した。沈殿物を濾取し、それを適切な溶媒で再結晶またはカラムクロマトグラフィにより精製することで、本発明の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物は以下に記載する方法によっても製造することができる。
6-(ピリジン-2-イル)-3-シアノピリジン-2-(1H)-チオンまたは6-(ピリジン-3-イル)-3-シアノピリジン-2-(1H)-チオン、6-(ピリジン-4-イル)-3-シアノピリジン-2-(1H)-チオン、6-(ピリミジン-5-イル)-3-シアノピリジン-2-(1H)-チオン(53.5 mg, 0.25 mmol, 1.0 equiv)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMSO)(1 mL)の懸濁液にトリエチルアミン(542 μL, 0.375 mmol, 1.5 equiv.)を加える。続いて適切に置換したα-クロロアセトアミド(0.25 mmol, 1.0 equiv)を室温で加え一晩攪拌する。酢酸エチル30 mLを加え、有機相を1規定の塩酸で洗浄後、有機相を無水硫酸ナトリウム等で乾燥させる。溶媒を留去し、シリカゲルカラムで中間体を精製する。次に中間体をジオキサン1 mL, 水0.25 mLの混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム (55 mg)を加える。反応混合物を1時間撹拌し,50 mLの水で希釈する。沈殿物を濾取し,それを適切な溶媒で再結晶またはカラムクロマトグラフィにより精製し、本発明の化合物を得ることができる。
上記製法において使用する原料化合物は、市販品をそのまま用いることができるし、市販品を用いて当業者にとって自明な方法、あるいは、それらの変法を適用することによって製造することもできる。
6-(3-ピリジニル)-3-シアノピリジン-2-(1H)-チオン(81 mg, 0.38 mmol)をDMSO(0.5 mL)に溶解し、トリエチルアミン(79 μL, 1.5 equiv)を加えた後、N-アリル-N-フェニル-2-クロロアセタミド(120 mg, 1.5 equiv)のDMSO(0.5 mL)溶液を室温下攪拌しながら加えた。1時間後、水(10 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することによりN-アリル-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)-3-シアノピリジン-2-(1H)-チオアセタミドを白色固体として得た(133 mg, 91%)。
N-アリル-N-フェニル 6-(3-ピリジニル)-3-シアノピリジン-2-(1H)-チオアセタミド(100 mg)をジオキサン(0.5 mL)に溶解し、水(0.1 mL)を加え、淡黄白色の懸濁液となっている状態に、水酸化リチウム(22 mg)を加えると黄色い溶液になっていき、45分攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより黄色の固体を得た。この固体をジクロロメタン-ヘキサンの混合溶媒で再結晶することにより目的物の黄色結晶を得た(61 mg, 61%)。実施例化合物1の物理化学データは表1に示す。
置換チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド合成の一般的合成法(1)および(2)を参照し、適宜適切な置換基を有する原料化合物を使用し、実施例1~3と同様の方法で合成を行った。実施例4~実施例41、実施例43~47の化合物の物理化学データを表1~表7に示した。
-18℃に冷却した105mg(0.477mmol)の6-メチル-2-(ピリジン-3-イル)キノリン、0.540ml(496mmol)の硫酸溶液(0.35ml)に、硝酸(0.10ml)と硫酸(1.0ml)の混合液を添加し、-5℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に入れ、15%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。これをジクロロメタンで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物125mg(収率99%)を得た。
〔実験例1〕本発明の化合物のSOD1-Derlin-1結合阻害効果
1.方法
1-1.主な試薬、抗体など
Western blottingに用いた抗体は、anti-Flag抗体(M2): Sigma、anti-HA 抗体 (3F10): Roche、anti-α-tubulin抗体: Harlan、Anti-rat IgG HRP-linked抗体: Cell Signaling、Anti-mouse IgG HRP-linked抗体: GE healthcareよりそれぞれ購入した。
Anti-Flag M2 affinity gelおよび1x Flag peptideはSigmaより購入した。
Cenrifugal Filters(Amicon Ultra 10K)は、Milliporeより購入した。
細胞培養
細胞は、ヒト胎児腎臓由来 Human Embryonic Kidney 293A (HEK293A)細胞を用いた。補体不活性化した10 % fetal bovine serum (FBS, Vitromex)、100 units/mL Penicillin G (Meiji) を含む High Glucose Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM: 4.5 mg/ml glucose, Sigma) 中で、37℃、5 % CO2 の条件に設定したインキュベーターに入れ、培養した。
トランスフェクション
HEK293A 細胞へのトランスフェクションは、プラスミド 1 μgに対して3 μLの割合で PEI-Max (Polyscience)を用いて行った。DMEMとPEI-Maxを混合して、5 分間静置後、プラスミド DNAのDMEM溶解液に加えて、さらに15分間静置し、播種後12-24時間培養した後で、10 % FBSのみ含むDMEMに培地交換した細胞の培養液中に添加した。
トランスフェクトしたプラスミドは以下の通りである;
pcDNA3.0-Derlin-1-HA、pcDNA3.0-Flag-SOD1 G93Aおよびその他変異 123 種類。
上記プラスミドは、既報のものを使用した(Nishitohら, Genes Dev 22, 1451-1464, (2008):Fujisawaら, Ann Neurol 72, 739-749, (2012)を参照のこと)。
細胞溶解
共免疫沈降実験用のHEK293A細胞の溶解には、IP lysis buffer (20 mM Tris-HCl pH 7.5、150 mM NaCl、10 mM EDTA pH 8.0、1 % Triton-X 100、5 μg/mL leupeptin、1 mM phenylmetylsulfonul fluoride) を使用した。
24ウェルプレートでトランスフェクション後 12時間あるいは24時間培養した細胞培養液を200 μLの培地に交換し、1 % DMSOあるいは各濃度の各種化合物を培養液中に添加した。36 時間あるいは24時間後に、細胞をIP lysis buffer 300 μL/wellで 4℃にて25分間インキュベートすることにより溶解し、4℃、15000 rpm、10分間遠心して上清を回収した。この上清にAnti-Flag M2 affinity gelを液量で20 μL加え、4℃にて、25分間転倒混和し反応させた。反応後、上清を除去して High salt wash buffer (1 % Triton X 100、500 mM NaCl、20 mM Tris-HCl pH 7.5、5 mM EGTA)で2 回、Low salt wash buffer (150 mM NaCl、20 mM Tris-HCl pH 7.5、5 mM EGTA)で l 回ずつ洗浄した。最後に、50 μL の 2x SDS sample bufferを加えて、98℃で3分間ボイルし、SDS-PAGEサンプルとした。Lysateは、上清と等量の2x SDS sample bufferを加えて、98℃で3分間ボイルし、SDS-PAGEサンプルとした。
SDS-PAGE後、ゲルからpolyvinylidene difluoride membrane (PVDF)(0.2 μm, Pall) にタンパク質を転写し、5 % スキムミルクを含むTBS-T(150 mM NaCl、50 mM Tris-HCl pH 8.0、0.05 % Tween 20)で室温にて2時間以上ブロッキングした後、5 % bovine serum albuminと0.1 % NaN3を含むTBS-Tで希釈した1次抗体を、4℃にて12時間以上、PVDF膜上の各分子に結合させた。反応後、5 %スキムミルクを含むTBS-Tで希釈した2次抗体(HRP-linked 2nd antibody)を、1時間室温にて1次抗体に結合させた。この後、TBS-Tで15分間×3 回以上洗浄を行い、enhanced chemiluminescence (ECL) システムにより検出を行った。
野生型マウス(C57BL/6)およびSOD1 G93Aトランスジェニックマウス(G1L/+ line, backcrossed to C57BL/6)は、The Jackson Laboratoryより購入し、繁殖・飼育したものを用いた。アッセイはすべて雄のマウスを用いて行った。
SOD1 G93Aトランスジェニックマウス(平均発症時期: 28.1+1.3週齢(Nishitohら, Genes Dev 22, 1451-1464, 2008))に対して、22週齢から、Brain infusion kit 3(Alzet)とオスモティックポンプ(Model 2006, Alzet)を用いて、化合物の脳室内持続投与を行った(0.15 μL/h, 6週間/ポンプ)。準備段階として、50 %DMSO/PBSあるいは各化合物を、ポンプに充填し、0.9 %NaClに浸して、37℃で60時間以上プライミングを行った。ポンプの取り付けの際は、0.01 μL/g xylazine(1 mg/ml, Sigma)と0.007 μL/g Pentobarbital Sodium Salt(5.4 mg/ml, ナカライ)の腹腔内投与により麻酔を施した。マウス頭部の毛を剃り、マニピュレーターを取り付けた脳定位固定装置(ナリシゲ)にマウスを固定後、皮膚を切開して頭蓋骨を露出させた。Bregmaの座標を0に設定し、右方に1.1 mm、後方に0.5 mm、下方に2.5 mmの位置を投与脳室座標とした。ポンプを背側皮下に配置し、接着剤を用いてカニューレを固定後、マウス頭部の皮膚を接着剤で閉じた。ALS 病態発症により手術が困難になるまで、6 週間毎にポンプ交換を行った。ポンプ交換の際には、導入には4 %、維持には2 %のIsoflurane (和光純薬)を用いてマウスへの麻酔を施した。ポンプ挿入部位の背面の毛を剃り、皮膚を切開してポンプを取り出し、あらかじめ50 %DMSO/PBSあるいは各化合物を充填しておいた新しいポンプと交換した。ポンプ交換後、開いた皮膚は、Wound clip (Alzet)により 閉じた。
マウスが25週齢になった週から、週に3回、ロータロッド試験により運動機能測定を行った。ロータロッド(室町機械)を、到達回転速度40 rpm、加速時間180秒として設定し、最長300秒間で対象マウスが落下するまでの時間を記録した。180秒間の休憩時間を設けて各回2度の測定を行い、良い方の記録をその日の結果として週の平均値を算出した。2週続けて前週の結果を下回った場合に、ピークとなった2週間前の週齢をそのマウスの onset(病態発症までの期間)として定義した。
31週齢のマウスを、4 %パラホルムアルデヒド/PBS を用いて濯流固定し、脳脊髄組織を取り出した。4 %パラホルムアルデヒド/PBSに浸して、4℃にて、24時間以上固定した後、30 %スクロース液/MilliQに移して、4℃にて、24時間以上で置換した。腰髄領域を切断し、ドライアイス上でクリオモルド1号(SAKURA)に垂直に立てて、クリオマウント1(低粘度、武藤化学)を満たして固定し、脊髄組織凍結サンプルを作製した。-20℃に設定した CM3050 S クライオスタット(Leica)を用い、40 μm切片を作製した。ゼラチンコートしたスライドガラス(MAS コート、MATSUNAMI)上に切片を貼り付け、十分に乾燥させた後、5 %酢酸/95 %エタノール中で、60℃にて、一晩放置した。95 %エタノール、70 %エタノールの順に5 分間ずつ馴染ませた後、軽く水洗して0.1 % Cresyl Violet Acetate(WALDECK; 1A-400)/10 %酢酸/MilliQ に浸し、電子レンジにて沸騰直前まで加熱し、室温まで戻すことでニッスル染色を行った。再び軽く水洗した後、70 %エタノールに浸し、分別状況を確認した。95 %エタノール、100 %エタノールに順次5分間ずつ浸し、Xylene(和光純薬)の脱水系列を経て、マウントクイック(大道産業)にて封入した。明視野顕微鏡(Leica)により、20倍の対物レンズを使用して染色切片の観察を行い、脊髄前角に存在する直径20 μm以上の大きさで神経細胞の形態が確認でき、核と区別して細胞質の染色が判断できるものを運動神経細胞としてカウントした。
Cell-baseな共免疫沈降アッセイ
本発明の化合物(実施例化合物1~実施例化合物47)について、細胞培養液中への添加によって細胞内のALS関連変異型SOD1とDerlin-1の結合を阻害できるかどうかを共免疫沈降実験によって検討した。この実験系では、すでに形成された変異型SOD1-Derlin-1複合体を解離させるだけではなく、細胞内で新規合成された変異型SOD1とDerlin-1の結合をあらかじめ阻害できるどうかについても確認できる。
Flag-SOD1 G93A(ALS関連変異型)とDerlin-1-HAを過剰発現させた細胞を培養し、その培養液中に本発明の化合物を添加し、培養後、細胞溶解液から抗Flag抗体を用いて免疫沈降を行った。実施例化合物1(5 μM、10 μM、20 μM)と実施例化合物4(0.625 μM、1.25 μM、2.5 μM、5 μM)を用いて行った実験結果を図1に示す。化合物を添加していない第2レーンと比較して、実施例化合物1および実施例化合物4を加えた場合には、抗Flag抗体による免疫沈降物に対する抗HA抗体によるブロッティングのバンドが薄くなっていた(IB: HA)。すなわち、実施例化合物1および実施例化合物4を細胞培養液に添加すると変異型SOD1-Derlin-1結合が阻害され、変異型SOD1と結合して共沈するDerlin-1の量が減少していることを示している。
ALS病態における変異型SOD1-Derlin-1結合の重要性と、本発明の化合物の治療薬としての可能性を検証するため、ALSモデルマウスへ実施例化合物1を投与し、その病態改善効果の検討を行った。この場合、標的とする中枢神経系にて化合物を作用させる必要があるが、一般に薬剤を血流から中枢神経系へ到達させる際、血液脳関門(Blood Brain Barrier: BBB)の透過性が問題となる。そこで、BBB透過性の懸念を排除し、効果的に中枢神経系へ変異型SOD1-Derlin-1結合阻害化合物を届けるために、直接、脳脊髄液中に化合物を投与することにした。また、ALS病態が晩発性・進行性であることをふまえ、持続的に一定濃度の化合物を投与することが、効果的な化合物の活性発揮に繋がると考えられた。そこで化合物の投与法としては、オスモティックポンプを利用したマウス脳室内への持続投与を選択した(DeVosおよびMiller, J Vis Exp, e50326, (2013):Storkebaumら, Nat Neurosci 8 , 85-92, (2005):Hajiら, Exp Neurol 237 , 296-303, (2012):Audetら, PLoS One 7 , e34932, (2012))。ALSモデルマウスとして雄のSOD1 G93Aトランスジェニックマウスを用い、ALS病態発症以前の22週齢から、脳室内へオスモティックポンプを利用して実施例化合物1(コントロール: DMSO、3 mM 化合物1)の持続投与を行うことで、マウスの運動機能と生存期間に影響がみられるかを検討した。ロータロッド試験に基づく、マウスの運動機能から定義した病態発症までの期間(Onset)は、実施例化合物1投与群においては有意に発症までの期間が遅延した(図10A)。そして生存期間 (Survival) については、onsetと同様、実施例化合物1投与群では、14 %ほどの、有意な生存期間の延長効果が明らかとなった(図10B)。
以上の結果より、ALS関連変異型SOD1-Derlin-1結合を阻害する本発明の化合物が、in vivoにおいて運動神経細胞死を抑制し、ALS 病態の改善効果を示したと考えられる。
Claims (14)
- 下記の一般式(1)で表される化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- 下記の一般式(1a)で表される請求項1に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- A1が窒素原子、A2、A3およびA4が炭素原子、R1が2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピニル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基(3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリル基)または3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリル基である請求項2に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- A2が窒素原子、A1、A3およびA4が炭素原子、R1が3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリル基である請求項2に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- A1が窒素原子、A2、A3およびA4が炭素原子、R4が4-ピリジル基、2-ヨード-4-ピリジル基、フェニル基、4-フルオロフェニル基、2,3,4-トリフルオロフェニル基、4-ヨードフェニル基、2,4-ジフルオロフェニル基、2,3-ジフルオロフェニル基、2,5-ジフルオロフェニル基、3,5-ジフルオロフェニル基、5―フルオロ-2-メチルフェニル基、3-ペンタフルオロスルファニルフェニル基、4-ベンジルオキシフェニル基、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル基または1-ナフチル基、R5が水素原子、1-プロピル基、2-ブテニル基、3-メチル-2-ブテニル基、2-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基 、2-シクロペンチリデンエチル基、、2-プロピニル基、2-ブチニル基、(Z)-4-(プロプ-2-イルオキシ)ブト-2-エニル基、(E)-4-(ペント-4-イニルオキシ)ブト-2-エニル基またはベンジル基である請求項2に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- A2が窒素原子、A1、A3およびA4が炭素原子、R4が4-ピリジル基、フェニル基、3-トリフルオロメチルフェニル基、2,5-ジフルオロフェニル基、3,5-ジフルオロフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-tert―ブチルフェニル基、3-ペンタフルオロスルファニルフェニル基または3,5-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル基、R5が水素原子、2-プロペニル基、3-メチル-2-ブテニル基または2-メチル-2-プロペニル基である請求項2に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- A4が窒素原子、A1、A2およびA3が炭素原子、R4が4-ピリジル基、R5が水素原子ある請求項2に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- A1およびA3が窒素原子、A2およびA4が炭素原子、R4が4-ピリジル基、R5が水素原子ある請求項2に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- 一般式(1a)で表される化合物が、N-アリル-3-アミノ-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-プロパルギル-3-アミノ-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、(3-アミノ- 6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]2-ピリジニル)(3,4-ジヒドロ-1(2H)-キノリニル)メタノン、3-アミノ-N-(4-ピリジニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(trans-2-ブテニル)-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-ピリジニル)-6-(2-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-(3’,5’-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(2-ブチニル)-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-n-プロピル-3-アミノ-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-n-プロピル-3-アミノ-N-(2,3,4-トリフルオロフェニル) -6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル-3-アミノ-N-(4-ヨードフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-(3-メチル-2-ブテニル)-3-アミノ-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、[3-アミノ-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]2-ピリジニル](2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-1-イル)メタノン、N-アリル3-アミノ-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル-3-アミノ-N-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、N-アリル3-アミノ-N-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N- (1-ナフチル)-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-ヨードフェニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(2-ヨード-4-ピリジニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(3',5'-ビス(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-ピリジニル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-ピリジニル)-6-(5-ピリミジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチルプロプ-2-エン-1-イル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-フルオロフェニル)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-フェニル-N-((Z)-4-(プロプ-2-イルオキシ)ブト-2-エニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-ベンジル-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-((E)-4-(ペント-4-イニルオキシ)ブト-2-エニル)-N-フェニル--6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-プレニル-N-(4-ピリジニル)-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(2-シクロペンチリデンエチル)-N-フェニル-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-6-(3-ピリジニル)チエノ[2,3-b]2-ピリジニル)(3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリニル)メタノン、3-アミノ-N-(4-tert-ブチルフェニル)-N-(3-メチルブト-2-エン-1-イル)-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]2-ピリジニル)(3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-キノリル)メタノン、3-アミノ-N-(3-メトキシフェニル)-N-プレニル-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-N-(4-メトキシフェニル)-N-プレニル-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドおよび3-アミノ- N-メタリル-N-フェニル-6-(4-ピリジニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドからなるグループから選択されるものである、請求項2に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- 下記の一般式(1b)で表される化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- A1が窒素原子、A 2 、A 3 およびA 4 が炭素原子、R 4 がフェニル基、R5が3-メチル-2-ブテニル基である請求項10に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- 一般式(1b)で表される化合物が5-アミノ-N-フェニル-N-プレニル-2-(ピリジン-3-イル)キノリン-6-カルボキサミドである請求項10に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- 下記一般式(1)、(1a)または(1b)いずれかの化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分として含む、ALS関連変異型SOD1-Derlin-1結合阻害剤。
- 請求項13に記載のALS関連変異型SOD1-Derlin-1結合阻害剤を有効成分として含む、ALS治療のための医薬または医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016117807 | 2016-06-14 | ||
JP2016117807 | 2016-06-14 | ||
PCT/JP2017/021895 WO2017217439A1 (ja) | 2016-06-14 | 2017-06-14 | チエノ[2,3-b]ピリジン誘導体およびキノリン誘導体ならびにそれらの使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2017217439A1 JPWO2017217439A1 (ja) | 2019-04-11 |
JP7041877B2 true JP7041877B2 (ja) | 2022-03-25 |
Family
ID=60663758
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018523952A Active JP7041877B2 (ja) | 2016-06-14 | 2017-06-14 | チエノ[2,3-b]ピリジン誘導体およびキノリン誘導体ならびにそれらの使用 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10689394B2 (ja) |
JP (1) | JP7041877B2 (ja) |
WO (1) | WO2017217439A1 (ja) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008011557A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Borchardt Allen J | Heteroaryl inhibitors of rho kinase |
WO2010151799A2 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | University Of Massachusetts | Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor |
WO2011006158A2 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-13 | University Of Maryland, Baltimore | Targeting nad biosynthesis in bacterial pathogens |
WO2013033037A2 (en) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | The Regents Of The University Of California | Novel antiprion compounds |
WO2014089378A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Siga Technologies, Inc. | Thienopyridine derivatives for the treatment and prevention of dengue virus infections |
WO2014207213A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Medizinische Universität Innsbruck | Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007151478A (ja) * | 2005-12-06 | 2007-06-21 | Univ Of Tokyo | 神経変性疾患の治療のための化合物 |
US9301949B2 (en) | 2009-02-27 | 2016-04-05 | Siga Technologies, Inc. | Thienopyridine derivatives for the treatment and prevention of dengue virus infections |
US20130129677A1 (en) * | 2009-02-27 | 2013-05-23 | Siga Technologies, Inc. | Thienopyridine Derivatives for the Treatment and Prevention of Dengue Virus Infections |
WO2011142461A1 (ja) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | 国立大学法人 東京大学 | 筋萎縮性側索硬化症(als)の診断のための抗体 |
-
2017
- 2017-06-14 US US16/306,696 patent/US10689394B2/en active Active
- 2017-06-14 WO PCT/JP2017/021895 patent/WO2017217439A1/ja active Application Filing
- 2017-06-14 JP JP2018523952A patent/JP7041877B2/ja active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008011557A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Borchardt Allen J | Heteroaryl inhibitors of rho kinase |
WO2010151799A2 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | University Of Massachusetts | Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor |
WO2011006158A2 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-13 | University Of Maryland, Baltimore | Targeting nad biosynthesis in bacterial pathogens |
WO2013033037A2 (en) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | The Regents Of The University Of California | Novel antiprion compounds |
WO2014089378A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Siga Technologies, Inc. | Thienopyridine derivatives for the treatment and prevention of dengue virus infections |
WO2014207213A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Medizinische Universität Innsbruck | Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
Bioorganic & Medicinal Chemistry,2009年,17,3169-3176 |
Bioorganic & Medicinal Chemistry,2013年,21,7999-8012 |
Chemistry & Biology,2009年,16,849-861 |
PubChem SID 22402554,2007年,URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/22402554#section=Top |
PubChem SID 24791524,2007年,URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/24791524#section=Top |
REGISTRY(STN)[online],2007年,CAS 登録番号:934095-14-4 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017217439A1 (ja) | 2017-12-21 |
JPWO2017217439A1 (ja) | 2019-04-11 |
US20190177336A1 (en) | 2019-06-13 |
US10689394B2 (en) | 2020-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101687883B (zh) | 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂 | |
JP7297016B2 (ja) | ピペリジニルインドール誘導体の新規な使用 | |
US7879863B2 (en) | Aniline derivatives | |
TWI460178B (zh) | 組合性組成物及治療癌症之方法 | |
EP4082538B1 (en) | Methods and compositions for treatment of muscle wasting, muscle weakness, and/or cachexia | |
CN108558831B (zh) | 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途 | |
JP2020500207A (ja) | カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用 | |
CN109563047A (zh) | 含有硅原子的依伐卡托类似物 | |
TW201629065A (zh) | ***并嘧啶化合物及其用途 | |
TWI577681B (zh) | 咪唑并嗒化合物 | |
EA020874B1 (ru) | АНТАГОНИСТЫ C5aR | |
JP2009521470A (ja) | シヌクレイン障害の治療 | |
JP2017095366A (ja) | 新規ビアリールアミド誘導体 | |
TW201639574A (zh) | 用於治療補體相關疾病之組合物及治療方法 | |
CN112204014A (zh) | 钙蛋白酶调节剂及其治疗用途 | |
AU2008222890C1 (en) | Methods for treating cognitive disorders using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds | |
KR100817425B1 (ko) | 피리돈카복실산류를 유효성분으로 하는 항항산균제 | |
JP2018016544A (ja) | 新規ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体 | |
US10030067B2 (en) | Compounds for treating neurodegenerative proteinopathies | |
JP2021514955A (ja) | プロテアソーム関連ユビキチン受容体rpn13機能を阻止する低分子およびその使用法 | |
JP7041877B2 (ja) | チエノ[2,3-b]ピリジン誘導体およびキノリン誘導体ならびにそれらの使用 | |
JP2021531308A (ja) | 腎障害の処置で使用するための化合物 | |
CN109071457A (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂 | |
CN111108083B (zh) | 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途 | |
CN114341103A (zh) | 作为可用来治疗神经疾病的逆运体稳定剂的氨基胍腙 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20181204 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210727 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210921 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220208 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220301 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7041877 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |