JP7034068B2 - レプチン受容体を活性化させる抗原結合タンパク質 - Google Patents
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Description
配列表の公式コピーは、2016_10_11_10178WO01_Sequence_Listing_as_Filed_ST25.TXTのファイル名、2016年10月11日の作成日、約99.6キロバイトのサイズを有するASCII形式の配列表としてEFS-Webを介して電子的に明細書と同時的に提出されている。このASCII形式の文書に含まれている配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ヒトレプチン受容体(LEPR)に結合し、LEPRシグナル伝達を活性化する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目2)
(i)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に約150nM未満のK D で25℃にて単量体ヒトLEPRに結合する;
(ii)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に約1分超のt 1/2 で25℃にて単量体ヒトLEPRに結合する;
(iii)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に約5nM未満のK D で25℃にて二量体ヒトLEPRに結合する;
(iv)表面プラズモン共鳴によって測定した場合に約15分超のt 1/2 で25℃にて二量体ヒトLEPRに結合する;
(v)ヒトレプチンと複合体形成したヒトLEPRに結合する;
(vi)LEPR:レプチン相互作用を遮断しない;
(vii)ヒトレプチンの存在および非存在下で細胞表面発現LEPRに結合する;および
(viii)細胞に基づくレポーターアッセイにおいて約90pM未満のEC 50 でLEPRシグナル伝達を活性化する
からなる群より選択される1つまたは複数の性質を呈する、項目1に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目3)
レプチンに比べ少なくとも50%の有効性で、細胞に基づくレポーターアッセイにおいてLEPRシグナル伝達を活性化する、項目1または2に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目4)
レプチンに比べ少なくとも70%の有効性で、細胞に基づくレポーターアッセイにおいてLEPRシグナル伝達を活性化する、項目3に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目5)
ヒトレプチン受容体(LEPR)に結合し、(a)配列番号2、配列番号18、配列番号26、配列番号34、配列番号42、配列番号50、配列番号58、配列番号74、または配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)、および(b)配列番号10または配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目6)
配列番号2/10、18/10、26/10、34/10、42/10、50/10、58/66、74/66、および82/66からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対の重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、項目5に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目7)
配列番号2/10、18/10、26/10、34/10、42/10、50/10、58/66、74/66、および82/66からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、項目5または6に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目8)
LEPRシグナル伝達を活性化する、項目7に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目9)
配列番号2/10、18/10、26/10、34/10、42/10、50/10、58/66、74/66および82/66からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む参照抗体と、LEPRへの結合について競合する、項目1から4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目10)
配列番号2/10、18/10、26/10、34/10、42/10、50/10、58/66、74/66および82/66からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じLEPR上のエピトープに結合する、項目1から4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目11)
項目1から10のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
(項目12)
レプチン欠損またはレプチン耐性に関連した、またはそれによって引き起こされる疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に項目11に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目13)
レプチン欠損またはレプチン耐性に関連した、またはそれによって引き起こされる前記疾患または前記状態が、リポジストロフィー、肥満、メタボリック症候群、食事誘発性食物渇望、機能性視床下部性無月経、1型糖尿病、2型糖尿病、インスリン耐性、インスリン受容体における変異に起因する重度インスリン耐性、アルツハイマー病、レプチン欠損、レプチン耐性、妖精症/ドナヒュー症候群、およびラブソン-メンデンホール症候群からなる群より選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
患者におけるリポジストロフィー状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に項目11に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記リポジストロフィー状態が、先天性全身性リポジストロフィー、後天性全身性リポジストロフィー、家族性部分的リポジストロフィー、後天性部分的リポジストロフィー、遠心性腹部リポジストロフィー、環状脂肪組織萎縮症、局在性リポジストロフィー、およびHIV関連リポジストロフィーからなる群より選択される、方法。
(項目15)
シグナル伝達欠損LEPR変異またはシグナル伝達障害LEPR変異に関連した、またはそれによって引き起こされる疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に項目11に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目16)
前記シグナル伝達欠損LEPR変異または前記シグナル伝達障害LEPR変異が、LEPR-A409EまたはLEPR-P316Tである、項目15に記載の方法。
(項目17)
シグナル伝達欠損LEPR変異またはシグナル伝達障害LEPR変異に関連した、またはそれによって引き起こされる前記疾患または前記状態が、早期発症肥満である、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
前記被験体に第2の治療剤を投与することをさらに含み、前記第2の治療剤が、組換えヒトレプチン、PCSK9インヒビター、スタチン、エゼチミベ、インスリン、インスリン改変体、インスリン分泌促進物質、メトホルミン、スルホニル尿素、ナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)インヒビター、GLP-1アゴニスト/類似体、グルカゴン(GCG)インヒビター、グルカゴン受容体(GCGR)インヒビター、アンジオポエチン様タンパク質(ANGPTL)インヒビター、フェンテルミン、オーリスタット、トピラメート、ブプロピオン、トピラメート/フェンテルミン、ブプロピオン/ナルトレキソン、ブプロピオン/ゾニサミド、プラムリンチド/メトレレプチン、ロルカセリン、セチリスタット、テソフェンシン、およびベルネペリットからなる群より選択される、項目12から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
ヒトレプチン受容体(LEPR)に結合し、抗原に対してLEPRを感作させる、単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目20)
ヒトレプチン受容体(LEPR)に結合し、(a)配列番号26、配列番号34、配列番号42、配列番号50、配列番号58、配列番号74、または配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)、および(b)配列番号10または配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む、項目19に記載の単離抗体、またはその抗原結合性断片。
(項目21)
配列番号26/10、34/10、42/10、50/10、58/66、74/66、および82/66からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対の重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、項目20に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目22)
ヒトLEPRを特異的に結合し、水素/重水素交換によって決定した場合に配列番号113のアミノ酸162~169および配列番号113のアミノ酸170~181と相互作用する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目23)
それぞれ、配列番号4、6、および8ならびに配列番号12、14、および16からなる群より選択されるHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、ならびにLCDR2ドメインを含む、項目22に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
(項目24)
配列番号2/10からなるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、項目22に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合性断片。
表現「レプチン受容体」、「LEPR」などは、本明細書では、配列番号113(UniProtKB/Swiss-Prot受託番号P48357も参照)に示したアミノ酸配列を含むヒトレプチン受容体を指す。科学文献で使用されるLEPRの代替の名称には、「OB受容体」、「OB-R」、および「CD295」が含まれる。LEPRは、「WSX」とも呼ばれる(例えば、米国特許第7,524,937号を参照)。表現「LEPR」は、単量体および多量体(例えば、二量体)LEPR分子の両方を含む。本明細書では、表現「単量体ヒトLEPR」は、いかなる多量体化ドメインも含有または所有せず、かつ別のLEPR分子と直接物理的に接続していない単一LEPR分子として通常の条件下で存在するLEPRタンパク質またはその部分を意味する。例示的な単量体LEPR分子は、配列番号114のアミノ酸配列を含む「hLEPR.mmh」と本明細書で呼ばれる分子である(例えば、本明細書の実施例3を参照)。本明細書では、表現「二量体ヒトLEPR」は、リンカー、共有結合、非共有結合によって、または抗体Fcドメインなどの多量体化ドメインによって互いに接続された2つのLEPR分子を含む構築物を意味する。例示的な二量体LEPR分子は、配列番号115のアミノ酸配列を含む「hLEPR.mFc」と本明細書で呼ばれる分子であり(例えば、本明細書の実施例3を参照)、または配列番号116のアミノ酸配列を含む「hLEPR.hFc」と本明細書で呼ばれる分子である。本明細書では、「抗LEPR抗体」、「LEPRに特異的に結合する抗体」、「LEPR特異的結合タンパク質」などの表現は、別段に具体的に示されていない限り、全長ヒトLEPR、単量体ヒトLEPR、二量体ヒトLEPR、またはLEPR細胞外ドメインを含むかもしくはそれからなる他の構築物に結合する分子を指す。
本発明のある特定の実施形態によれば、例えば、中性pHと比較して酸性pHでFcRn受容体への抗体結合を増強または減少させる1個または複数の変異を含むFcドメインを含む抗LEPR抗体が提供される。例えば、本発明は、FcドメインのCH2またはCH3領域内で変異を含む抗LEPR抗体を含み、変異により、酸性環境中(例えば、pHが約5.5~約6.0の範囲であるエンドソーム中)でFcドメインのFcRnへのアフィニティーが増大する。このような変異は、動物に投与されるとき、抗体の血清半減期を増大させることができる。このようなFc修飾の非限定的な例としては、例えば、250位(例えば、EもしくはQ);250位および428位(例えば、LもしくはF);252位(例えば、L/Y/F/WもしくはT)、254位(例えば、SもしくはT)、および256位(例えば、S/R/Q/E/DもしくはT)での修飾;または428位および/もしく433位(例えば、H/L/R/S/P/QもしくはK)および/もしくは434位(例えば、H/FもしくはY)での修飾;または250位および/もしくは428位での修飾;または307位もしくは308位(例えば、308F、V308F)、および434位での修飾がある。一実施形態では、修飾は、428L(例えば、M428L)および434S(例えば、N434S)修飾;428L、259I(例えば、V259I)、および308F(例えば、V308F)修飾;433K(例えば、H433K)、および434(例えば、434Y)修飾;252、254、および256(例えば、252Y、254T、および256E)修飾;250Qおよび428L修飾(例えば、T250QおよびM428L);ならびに307および/または308修飾(例えば、308Fまたは308P)を含む。
本発明は、ヒトLEPRに結合し、LEPRシグナル伝達を活性化する抗体およびこれらの抗原結合性断片を含む。このような抗体は、「アゴニスト抗体」と本明細書で呼ばれる場合がある。本発明との関連で、「LEPRシグナル伝達の活性化」は、通常、レプチンとLEPRを発現する細胞内のLEPRとの相互作用から生じる細胞内効果の刺激を意味する。ある特定の実施形態では、「LEPRシグナル伝達の活性化」は、STAT3の転写活性化を意味し、これは、例えば、レポーター細胞株内で発現されるSTAT3の標識化バージョンを使用して、STAT3活性を直接的または間接的に測定または同定することができる任意の方法を使用して検出することができる。例えば、本発明は、例えば、本明細書の実施例7に規定された細胞に基づくアッセイ形式、または実質的に類似するアッセイを使用して、細胞に基づくレポーターアッセイにおいてLEPRシグナル伝達を活性化する抗体およびこれらの抗原結合性断片を含む。LEPR活性化を検出する細胞に基づくレポーターアッセイ、例えば、本明細書の実施例7に示されたアッセイなどは、EC50値(すなわち、最大半量のシグナル伝達を生じさせるのに要求される抗体濃度)および/またはレプチンの存在下で観察される最大シグナル伝達のパーセンテージの観点から表現され得る検出可能シグナルを生成することができる。本発明のある特定の例示的な実施形態では、例えば、本明細書の実施例7に規定されたアッセイ形式、または実質的に類似するアッセイを使用して、細胞に基づくレポーターアッセイにおいて約12.0nM未満のEC50値を伴ってLEPRシグナル伝達を活性化する抗LEPR抗体が提供されている。本発明のある特定の例示的な実施形態では、例えば、本明細書の実施例7に規定されたアッセイ形式、または実質的に類似するアッセイを使用して、細胞に基づくレポーターアッセイにおいて約65%超のレプチンシグナル伝達と比べた最大パーセント活性化を伴ってLEPRシグナル伝達を活性化する抗LEPR抗体が提供されている。
本発明は、1個または複数の保存的置換を有する本明細書に開示のHCVR、LCVR、および/またはCDRアミノ酸配列のうちのいずれかの改変体を含む抗LEPR抗体も含む。例えば、本発明は、本明細書の表1に示されたHCVR、LCVR、および/またはCDRアミノ酸配列のうちのいずれかと比べて、例えば、10またはそれ未満、8またはそれ未満、6またはそれ未満、4またはそれ未満などの保存的アミノ酸置換を伴ったHCVR、LCVR、および/またはCDRアミノ酸配列を有する抗LEPR抗体を含む。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書の表1に示された配列(例えば、保存的アミノ酸置換を含む)と比べて改変体HCVR、LCVR、および/またはCDRアミノ酸配列を含む抗LEPR抗体を提供し、このような改変体抗体は、それにもかかわらず、本明細書に開示の例示的な抗LEPR抗体の1つまたは複数の機能および/または性質を呈する。
本発明の抗LEPR抗体は、完全ヒト抗体であり得る。完全ヒトモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体を生成する方法は、当技術分野で公知である。任意のこのような公知の方法を本発明との関連で使用してヒトLEPRに特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
本発明の抗LEPR抗体および抗体断片は、記載した抗体のものから変動するが、ヒトLEPRに結合する能力を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。このような改変体抗体および抗体断片は、親配列と比較したとき、アミノ酸の1個または複数の付加、欠失、または置換を含むが、記載した抗体のものと本質的に等価である生物活性を呈する。同様に、本発明の抗LEPR抗体コードDNA配列は、開示した配列と比較したとき、ヌクレオチドの1個または複数の付加、欠失、または置換を含むが、本発明の抗LEPR抗体または抗体断片と本質的に生物学的に等価である抗LEPR抗体または抗体断片をコードする配列を包含する。このような改変体アミノ酸およびDNA配列の例は、上記に論じられている。
本発明は、ある特定の実施形態によれば、ヒトLEPRに結合するが、他の種由来のLEPRに結合しない抗LEPR抗体を提供する。本発明は、ヒトLEPRに、かつ1つまたは複数の非ヒト種由来のLEPRに結合する抗LEPR抗体も含む。例えば、本発明の抗LEPR抗体は、ヒトLEPRに結合することができ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、アレチネズミ、ブタ、ネコ、イヌ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ウマ、ラクダ、カニクイザル、マーモセット、アカゲザル、またはチンパンジーLEPRの1つまたは複数に、場合によって結合しても、しなくてもよい。本発明のある特定の例示的な実施形態によれば、ヒトLEPRおよびカニクイザル(例えば、Macaca fascicularis)LEPRに特異的に結合する抗LEPR抗体が提供される。本発明の他の抗LEPR抗体は、ヒトLEPRに結合するが、カニクイザルLEPRに結合しないか、弱い結合しかしない。
本発明の抗体は、単一特異性であっても、多特異性(例えば、二重特異性)であってもよい。多特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であり得、または1つを超える標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有し得る。例えば、Tuttら、1991年、J. Immunol.、147巻:60~69頁;Kuferら、2004年、Trends Biotechnol.、22巻:238~244頁を参照。本発明の抗LEPR抗体は、別の機能分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質に連結され得、またはそれと共発現され得る。例えば、抗体またはその断片は、1種または複数の他の分子実体、例えば、別の抗体または抗体断片などに機能的に連結して(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合性会合、または別の方法によって)第2の結合特異性を有する二特異性または多特異性抗体を生じさせることができる。
本発明は、本発明の抗LEPR抗体またはこれらの抗原結合性断片を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、改善された移入、送達、耐容性(tolerance)などをもたらす適当な担体、賦形剤、および他の薬剤などとともに製剤化される。多数の適切な製剤を、すべての創薬化学者に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、蝋、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞(LIPOFECTIN(商標)、Life Technologies、Carlsbad、CAなど)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス(carbowax)(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物がある。Powellら「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA(1998年)、J Pharm Sci Technol、52巻:238~311頁も参照。
本発明は、それを必要とする被験体に、抗LEPR抗体(例えば、本明細書の表1に示されたHCVR/LCVRまたはCDR配列のうちのいずれかを含む抗LEPR抗体)を含む治療用組成物を投与することを含む方法を含む。治療用組成物は、本明細書に開示の抗LEPR抗体のいずれか、またはこれらの抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含み得る。
本発明は、1種または複数の追加の治療的に活性な成分と組み合わせた本明細書に記載の抗LEPR抗体のいずれかを含む組成物および治療用製剤、ならびにそれを必要とする被験体にこのような組み合わせを投与することを含む処置の方法を含む。
本発明のある特定の実施形態によれば、複数回用量の抗LEPR抗体(または抗LEPR抗体と本明細書に述べた追加の治療活性剤のいずれかとの組み合わせを含む医薬組成物)を、既定された時間経過にわたって被験体に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、複数回用量の本発明の抗LEPR抗体を被験体に順次投与することを含む。本明細書では、「順次投与すること」は、各用量の抗LEPR抗体が異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日、数週間、または数カ月)によって分離された異なる日に被験体に投与されることを意味する。本発明は、単回初期用量の抗LEPR抗体、その後1回または複数回の二次用量の抗LEPR抗体、任意選択でその後1回または複数回の三次用量の抗LEPR抗体を患者に順次投与することを含む方法を含む。
本発明の抗LEPR抗体は、例えば、診断目的で試料中のLEPRまたはLEPR発現細胞を検出および/または測定するのに使用することもできる。例えば、抗LEPR抗体またはその断片は、LEPRの異常な発現(例えば、過剰発現、過少発現、発現の欠如など)によって特徴付けられる状態または疾患を診断するのに使用され得る。LEPRの例示的診断アッセイは、患者から得た試料を本発明の抗LEPR抗体と接触させることを含み得、抗LEPR抗体は、検出可能な標識またはレポーター分子で標識化されている。代替として、標識化されていない抗LEPR抗体をそれ自体検出可能に標識化されている二次抗体と組み合わせて診断適用において使用することができる。検出可能な標識またはレポーター分子は、放射性同位体、例えば、3H、14C、32P、35S、もしくは125Iなど;蛍光もしくは化学発光部分、例えば、フルオレセインイソチオシアネートもしくはローダミンなど;または酵素、例えば、アルカリホスファターゼ、ベータ-ガラクトシダーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ、もしくはルシフェラーゼなどであり得る。試料中のLEPRを検出または測定するのに使用され得る具体的な例示的アッセイとしては、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、蛍光活性化細胞分取(FACS)、およびポジトロン放出断層撮影(PET)走査がある。
抗LEPR抗体は、VELOCIMMUNE(登録商標)マウス(すなわち、ヒト免疫グロブリン重およびカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含む操作されたマウス)をLEPRの細胞外ドメインを含む免疫原で免疫化することによって得た。抗体免疫応答をLEPR特異的イムノアッセイによってモニターした。以前に記載の技法を使用して、完全ヒト抗LEPR抗体を単離および精製した。
表1は、本発明の選択された抗LEPR抗体の重鎖および軽鎖可変領域およびCDRのアミノ酸配列の識別子を示す。対応する核酸配列の識別子を表2に示す。
精製抗LEPRモノクローナル抗体へのLEPR結合に関する平衡解離定数(KD値)を、Biacore4000計測器を使用してリアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーを使用して決定した。すべての結合研究は、25℃および37℃にて10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、および0.05% v/v界面活性剤Tween-20、pH7.4(HBS-ET)ランニング緩衝液で実施した。Biacoreセンサー表面を、抗LEPRモノクローナル抗体を捕捉するために、モノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE、#BR-1008-39)とアミンカップリングすることによって最初に誘導体化した。結合研究は、以下のLEPR試薬に対して実施した:C末端myc-myc-ヘキサヒスチジンタグとともに発現されるヒトLEPR細胞外ドメイン(hLEPR.mmh;配列番号114)、C末端myc-myc-ヘキサヒスチジンタグとともに発現されるmacaca fascicularis LEPR細胞外ドメイン(mfLEPR.mmh;配列番号117)、C末端マウスIgG2a Fcタグとともに発現されるヒトLEPR細胞外ドメイン(hLEPR.mFc;配列番号115)、C末端myc-myc-ヘキサヒスチジンタグとともに発現されるマウスLEPR細胞外ドメイン(mLEPR.mmh;配列番号118)、およびC末端myc-myc-ヘキサヒスチジンタグとともに発現されるラットLEPR細胞外ドメイン(rLEPR.mmh;配列番号119)。異なる濃度のLEPR試薬をHBS-ETランニング緩衝液(100nM~3.7nM;3倍連続希釈)中で最初に調製し、抗ヒトFc捕捉抗LEPRモノクローナル抗体表面上に30μL/分の流量で4分間注射し、一方、モノクローナル抗体結合LEPR試薬の解離をHBS-ETランニング緩衝液中で10分間モニターした。動的な会合(ka)および解離(kd)速度定数を、リアルタイム結合センサーグラムをScrubber2.0c曲線フィッティングソフトウェアを使用して質量輸送制限を用いた1:1結合モデルにフィッティングすることによって決定した。結合解離平衡定数(KD)および解離半減期(t1/2)を、
抗LEPR抗体がLEPRに結合することのヒトレプチンによる遮断を、Biacore T200計測器のリアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーを使用して評価した。研究全体を、25℃にて10mM HEPES pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、および0.05%v/v界面活性剤Tween-20(HBS-ETランニング緩衝液)中で実施した。Biacore CM5センサー表面を、標準EDC/NHS表面化学を使用してヒトレプチン(R&D Systems、#398-LP)をアミンカップリングすることによって最初に誘導体化した。ヒトLEPRとヒトレプチンとの複合体を、C末端myc-myc-ヘキサヒスチジンタグとともに発現させた20nMのヒトLEPR細胞外ドメイン(hLEPR-MMH;配列番号xx)を、ヒトレプチンを固定化したBiacoreセンサー表面上に10μL/分または25μL/分の流量で4分間注射することによって形成して、およそ200RUの結合応答を達成した。hLEPR-MMHへの抗体結合がヒトレプチンによって遮断されるか否かを評価するために、200nMの抗LEPRモノクローナル抗体を、予め形成させたhLEPR-MMH:ヒトレプチン複合体上に、50μL/分または25μL/分の流量で、4~5分間注射した。本発明のすべての抗LEPR抗体は、hLEPR-MMHとヒトレプチンとの複合体(「レプチン:LEPR」)に結合し、シグナル強度はほぼ同等であった。観察された結合をRUで表して表9に報告する。この結果は、ヒトレプチンがhLEPR-MMHの試験した抗LEPR抗体への結合を遮断しないことを示す。
ELISAのために、ヒトレプチン(hLeptin;R&D Systems、#398-LP-01M)を、96ウェルマイクロタイタープレート上にPBS中5μg/mLの濃度で4℃にて一晩被覆した。非特異的結合部位を、PBS中のBSAの0.5%(w/v)溶液を使用して引き続いてブロックした。C末端ヒトFcタグとともに発現させたLEPRタンパク質の10nMの一定量の細胞外ドメイン部分(hLEPR.hFc;配列番号116)を、連続希釈物中8.5pM~500nMの範囲の抗LEPR抗体、hLeptinタンパク質、またはアイソタイプ対照抗体で滴定した。次いでこれらの抗体-タンパク質またはタンパク質-タンパク質複合体を室温(RT)で1.5時間インキュベートした。複合体を、hLeptinを被覆したマイクロタイタープレートに引き続いて移し、RTで2時間インキュベートし、ウェルを洗浄し、プレートに結合したhLEPR.hFcを、西洋わさびペルオキシダーゼとコンジュゲートした抗ヒトIgGポリクローナル抗体(Jackson ImmunoResearch Inc、#109-035-098)で検出した。試料をTMB溶液(BD Biosciences、#555214;製造者の指示書に従って1:1の比で混合した基質AおよびB)で発色させて比色反応を生じさせ、次いで1M硫酸で中和した後、Victor X5プレートリーダーで450nmにおける吸光度を測定した。
レプチン受容体、LEPRは、クラスIサイトカイン受容体ファミリーの一回膜貫通型受容体である(Tartagliaら(1997年)、J Biol Chem、7:272巻(10号):6093~6頁)。LEPRは、レプチン、食物摂取および代謝の調節に関与する脂肪組織によって主に発現されるタンパク質に結合することができる(Friedmanら(2014年)、J Endocrinol、223巻(1号):T1~8頁)。
バイオアッセイは、IMR-32細胞株、ヒト神経芽細胞腫細胞株内でルシフェラーゼレポーター(STAT3-Luc;Qiagen、#CLS-6028L)とともに全長ヒトLEPR(hLEPR;受託番号NP_002294.2のアミノ酸1~1165)を安定に発現するレポーター細胞株を使用してLEPR活性化を介してSTAT3の転写活性化を検出するのに開発された。IMR-32/STAT3-Luc/hLEPRと呼ぶ得られた安定細胞株を、10% FBS、NEAA、1μg/mLピューロマイシン、100μg/mLのハイグロマイシンB、およびペニシリン/ストレプトマイシン/L-グルタミンを補充したMEM-Earl培地(完全培地)中で単離および維持した。
レプチン-媒介シグナル伝達の欠損また障害を呈し、早期発症肥満と関連したLEPR変異体を同定した。例えば、LEPR-A409Eは、レプチンシグナルをSTAT3に変換しないシグナル伝達欠損変異体LEPRタンパク質であり、A409E変異体は、早期発症肥満の単一遺伝子性の原因として元来同定された。(Farooqiら、2007年、N Engl J Med、356巻(3号):237~247頁)。LEPR-P316Tは、やはり早期発症肥満と関連していると示されたシグナル伝達障害変異体LEPRタンパク質である。(Mazenら、2011年、Mol Genet Metab、102巻:461~464頁)。
異なる抗LEPRモノクローナル抗体のパネル間の結合競合について、Octet HTXバイオセンサープラットフォーム(Pall ForteBio Corp.)でリアルタイム無標識バイオレイヤー干渉法アッセイを使用して決定した。実験全体を、10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、および0.05%v/v界面活性剤Tween-20、1mg/mL BSA、pH7.4(HBS-EBT)を含有する緩衝液中、25℃にて1000rpmの速度でプレートを振盪させて実施した。2種の抗体がC末端myc-myc-ヘキサヒスチジンタグとともに発現された組換えヒトLEPR(hLEPR.mmh;配列番号114)上のこれらのそれぞれのエピトープへの結合について互いに競合することができるか否かを評価するために、約0.25nMまたは0.34nMのhLEPR-MMHを20μg/mLのhLEPR-MMHを含有するウェル中に5分間バイオセンサーチップを浸漬することによって抗ペンタHis抗体被覆Octetバイオセンサーチップ(Fortebio Inc、#18-5122)上に最初に捕捉した。次いで、抗原捕捉したバイオセンサーチップを、第1の抗LEPRモノクローナル抗体(引き続いてmAb-1と呼ぶ)を、mAb-1の50μg/mL溶液を含有するウェル中に210秒間液浸させることによって飽和させた。次いでバイオセンサーチップを、第2の抗LEPRモノクローナル抗体(引き続いてmAb-2と呼ぶ)の50μg/mL溶液を含有するウェル中に150秒間引き続いて液浸させた。バイオセンサーチップを、実験のあらゆるステップ間においてHBS-EBT緩衝液で洗浄した。リアルタイム結合応答を実験の過程全体の間モニターし、各ステップの最後に結合応答を記録した。mAb-1と予め複合体形成したhLEPR-MMHへのmAb-2結合の応答を比較し、異なる抗LEPRモノクローナル抗体の競合性/非競合性挙動を表14および表15に示した通り決定した。
食物摂取、体重、および体脂肪蓄積(adiposity)に対する本発明の4種の特異的アゴニスト抗LEPR抗体、H4H16650P2、H4H16679P2、H4H17319P2、およびH4H17321P2の効果を、ネズミLEPR外部ドメイン配列の代わりにヒトLEPR外部ドメイン配列から構成されているレプチン受容体を発現する遺伝子操作されたLEPRHu/Huマウスのレプチン欠損の誘導性モデルにおいて決定した。レプチン欠損のモデルは、hFc-タグ付きマウスLEPR外部ドメイン(mLEPR.hFcまたは「レプチントラップ」と本明細書で呼ぶ;配列番号120)をコードするプラスミドの流体力学的DNA送達(hydrodynamic DNA delivery)(HDD)によって誘導した。レプチントラップは、発現されるとき分泌され、循環しているレプチンに結合する。レプチントラップをコードするDNA構築物50μgのHDDの後、マウスは、食物消費の増大ならびに体脂肪蓄積および体重の増大を呈した。
H4H16650P2が相互作用するhLEPR.mmhのアミノ酸残基(配列番号114のアミノ酸M1-D839)を決定するための実験を行った。この目的のために、質量分析を用いたH/D交換エピトープマッピングを実行した。H/D交換法の一般的な記述は、例えば、Ehring(1999年)、Analytical Biochemistry、267巻(2号):252~259頁;ならびにEngenおよびSmith(2001年)、Anal. Chem.、73巻:256A~265A頁に示されている。
体重および体脂肪蓄積に対する本発明の3種の特異的増強剤抗LEPR抗体、H4H18482P2、H4H18487P2、およびH4H18492P2の効果を、単独で収容された遺伝子操作されたLEPRHu/Huマウスにおいて決定した。このマウスは、ネズミLEPR外部ドメイン配列の代わりにヒトLEPR外部ドメイン配列から構成されるレプチン受容体(mLEPR.hFc、配列番号120)を発現する。
サルレプチン受容体の転写活性化を評価するために、安定細胞株を開発した。ルシフェラーゼレポーター(STAT3-Luc;SABiosciences、#CLS-6028L)とともにヒトLEPR(hLEPR;受託番号NP_002294.2のアミノ酸840~1165)の膜貫通ドメインおよび細胞質ゾルドメインと融合したMacaca fascicularis LEPR(MfLEPR;827のトレオニンがアラニンに変更された受託番号XP_005543194.1のアミノ酸22~837)の細胞外ドメインを安定に発現させるために、IMR-32細胞(ヒト神経芽細胞腫ATCC)を生成した。以下でIMR-32/STAT3-Luc/MfLEPRと呼ぶ得られた細胞株を単離し、10% FBS、NEAA、1μg/mLピューロマイシン、100μg/mLハイグロマイシンB、およびペニシリン/ストレプトマイシン/L-グルタミンを補充したMEM-Earl培地中で維持した。
本発明の抗LEPR抗体が結合するヒトLEPRのエピトープを決定するために、Luminex FLEXMAP(FM3DD、LuminexCorp)フローサイトメトリーに基づく分析を利用して抗LEPR抗体の組換えヒトLEPRタンパク質ドメインとの相互作用を特徴付けた。アッセイのために、およそ3百万個のカルボキシル化MicroplexRミクロスフェア(Luminex、カタログ番号LC1000A)を、0.1M NaPO4、pH6.2(活性化緩衝液)中で洗浄、ボルテックス、および超音波処理し、次いで遠心分離して上清を除去した。ミクロスフェアを、25℃で、活性化緩衝液120μL中に再懸濁し、カルボキシレート基(-COOH)を、50mg/mLのN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS、Thermo Scientific、カタログ番号24500)15μLを添加し、その後50mg/mLの1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド(EDC、ThermoScientific、カタログ番号22980)15μLを添加することによって活性化した。10分後、反応物のpHを、50mM MES、pH5(カップリング緩衝液)600μLを添加して5.0に低減し、ミクロスフェアをボルテックスし、遠心分離して上清を除去した。活性化されたビーズを、カップリング緩衝液中でマウスIgGまたはヒトIgGを含む20μg/mLモノクローナル抗myc抗体500μLと直ちに混合し、25℃で2時間インキュベートした。カップリング反応を、1M Tris-HCl、pH8.0 50μLを添加することによってクエンチし、ミクロスフェアを急速にボルテックスし、遠心分離し、DPBS 1mLで4回洗浄してカップリングしていないタンパク質および他の反応成分を除去した。
Claims (20)
- ヒトレプチン受容体(LEPR)に結合し、配列番号2/10、18/10、26/10、34/10、42/10、50/10、58/10、66/10、74/10、82/90、98/90、および106/90からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号2/10、26/10、および34/10からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項1に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
- 請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- レプチン欠損またはレプチン耐性に関連した、またはそれによって引き起こされる疾患または状態を処置するための請求項3に記載の医薬組成物であって、それを必要とする被験体に前記組成物の有効量が投与されることを特徴とする、医薬組成物。
- レプチン欠損またはレプチン耐性に関連した、またはそれによって引き起こされる前記疾患または前記状態が、リポジストロフィー、肥満、メタボリック症候群、食事誘発性食物渇望、機能性視床下部性無月経、1型糖尿病、2型糖尿病、インスリン耐性、インスリン受容体における変異に起因する重度インスリン耐性、アルツハイマー病、レプチン欠損、レプチン耐性、妖精症/ドナヒュー症候群、およびラブソン-メンデンホール症候群からなる群より選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 患者におけるリポジストロフィー状態を処置するための請求項3に記載の医薬組成物であって、それを必要とする患者に投与されることを特徴とし、前記リポジストロフィー状態が、先天性全身性リポジストロフィー、後天性全身性リポジストロフィー、家族性部分的リポジストロフィー、後天性部分的リポジストロフィー、遠心性腹部リポジストロフィー、環状脂肪組織萎縮症、局在性リポジストロフィー、およびHIV関連リポジストロフィーからなる群より選択される、医薬組成物。
- シグナル伝達欠損LEPR変異またはシグナル伝達障害LEPR変異に関連した、またはそれによって引き起こされる疾患または状態を処置するための請求項3に記載の医薬組成物であって、それを必要とする被験体に前記組成物の有効量が投与されることを特徴とする、医薬組成物。
- 前記シグナル伝達欠損LEPR変異または前記シグナル伝達障害LEPR変異が、LEPR-A409EまたはLEPR-P316Tである、請求項7に記載の医薬組成物。
- シグナル伝達欠損LEPR変異またはシグナル伝達障害LEPR変異に関連した、またはそれによって引き起こされる前記疾患または前記状態が、早期発症肥満である、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- (a)配列番号2、配列番号26、配列番号34、配列番号42、配列番号50、配列番号58、配列番号66、もしくは配列番号74のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、および(b)配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR);または
(c)配列番号82、配列番号98、または配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、および(d)配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)
を含む、ヒトレプチン受容体(LEPR)に結合する単離抗体、またはその抗原結合性断片であって、ヒトレプチンが前記抗体の前記受容体に対する結合をブロックしない、単離抗体、またはその抗原結合性断片。 - 配列番号2/10、26/10、および34/10からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対の重鎖CDRおよび軽鎖CDRを含む、請求項10に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
- 水素/重水素交換によって決定した場合に配列番号113のアミノ酸162~169および配列番号113のアミノ酸170~181と相互作用する、請求項1に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む完全抗体である、請求項1に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記重鎖可変領域がヒトIgG4定常ドメインに連結される、請求項13に記載の抗体。
- 配列番号26のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む完全抗体である、請求項1に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記重鎖可変領域がヒトIgG4定常ドメインに連結される、請求項15に記載の抗体。
- 配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む完全抗体である、請求項1に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記重鎖可変領域がヒトIgG4定常ドメインに連結される、請求項17に記載の抗体。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が第2の治療剤と共製剤化されることを特徴とし、前記第2の治療剤が、組換えヒトレプチン、PCSK9インヒビター、スタチン、エゼチミベ、インスリン、インスリン改変体、インスリン分泌促進物質、メトホルミン、スルホニル尿素、ナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)インヒビター、GLP-1アゴニスト/類似体、グルカゴン(GCG)インヒビター、グルカゴン受容体(GCGR)インヒビター、アンジオポエチン様タンパク質(ANGPTL)インヒビター、フェンテルミン、オーリスタット、トピラメート、ブプロピオン、トピラメート/フェンテルミン、ブプロピオン/ナルトレキソン、ブプロピオン/ゾニサミド、プラムリンチド/メトレレプチン、ロルカセリン、セチリスタット、テソフェンシン、およびベルネペリットからなる群より選択される、請求項4から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が第2の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記第2の治療剤が、組換えヒトレプチン、PCSK9インヒビター、スタチン、エゼチミベ、インスリン、インスリン改変体、インスリン分泌促進物質、メトホルミン、スルホニル尿素、ナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)インヒビター、GLP-1アゴニスト/類似体、グルカゴン(GCG)インヒビター、グルカゴン受容体(GCGR)インヒビター、アンジオポエチン様タンパク質(ANGPTL)インヒビター、フェンテルミン、オーリスタット、トピラメート、ブプロピオン、トピラメート/フェンテルミン、ブプロピオン/ナルトレキソン、ブプロピオン/ゾニサミド、プラムリンチド/メトレレプチン、ロルカセリン、セチリスタット、テソフェンシン、およびベルネペリットからなる群より選択される、請求項4から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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