JP7012768B2 - 対象物質を単離するためのデバイス及び方法 - Google Patents
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Description
本願は、2019年3月15日に出願の米国仮特許出願第62/818756号に関するとともにその利益を主張し、同出願の内容がその全体において参照によりここに取り込まれる。
(a)前記フィルターにおいて直径1.0~20μm、0.20~1.0μm又は0.05~0.02μmのサイズを独立して有する少なくとも3個の個体群のMOIを保持するように、前記尿サンプルを請求項1に記載のデバイスの前記カートリッジに通過させるステップと、
(b)前記カートリッジから溶出された濾過液を収集するステップであって、前記濾過液は0.05μm未満の可溶性分子を含む、ステップと、
(c)前記フィルターから、及び前記ステップ(b)において収集された前記濾過液からMOTをそれぞれ収穫するステップと、
を含む。
(a)前記尿サンプルを本デバイスのカートリッジに通過させることにより、前記細胞、前記微小小胞体及び前記エクソソームを少なくとも1つのフィルターによって保持するステップと、
(b)前記カートリッジの、可溶性分子を含む濾過液を収集するステップと、
(c)捕捉分子を、ステップ(b)で収穫された前記可溶性分子に、並びにステップ(a)で前記少なくとも1つのフィルターによってそれぞれ保持された前記細胞、前記微小小胞体及び前記エクソソームに添加するステップであって、各捕捉分子はレポーター分子に結合され、前記標的分子に対する結合親和性を示す、ステップと、
(d)ステップ(c)における前記標的分子に結合された前記レポーター分子のレベルを検出するステップと、
(e)ステップ(d)における前記レポーター分子の検出レベルに基づいて診断又は予後推測を行うステップであって、前記レポーター分子の前記検出レベルが健常被検体から得られた基準サンプルのものと異なる場合に、前記被検体は疾患を有し、又は疾患が進行するリスクにある、ステップと、
を具備する。
便宜上、明細書、実施例及び付随する特許請求の範囲において採用される所定の用語をここにまとめる。ここで特に断りがない限り、本開示で採用される科学的及び技術的専門用語は、一般的に当業者に理解及び使用される意味を有するものとする。また、文脈によってそれ以外が必要とされない限り、単数形の語はその複数形を含むものとし、複数形の語は単数形を含むものとすることが理解される。具体的には、ここで及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」及び「an」は、それ以外を文脈が明示しない限り、複数の参照を含む。また、ここで及び特許請求の範囲で使用されるように、用語「少なくとも1つの」及び「1以上の」は、同じ意味を有し、1、2、3又はそれ以上を含む。
1.生物学的サンプルからMOIを単離するためのデバイス及び方法
この発明の全体的な概念は、生物学的サンプルからMOI(例えば、細胞、微小小胞体、エクソソームなど)を単離することにあり、単離は、サイズ排除、親和性又はイオン強度の変化によって達成される。したがって、デバイスは、サイズ排除カラム、アフィニティーカラム、エルトリエーター又は多孔質膜であり得る少なくとも1つのフィルターの使用によって構成される。そして、結果として単離されたMOIはその中に又はその上に存在するバイオマーカーに対する分析を受けることになるので、生物学的サンプルが由来する被検体の疾患及び/又は状態の診断及び/又は予防が、健常な正常被検体に由来するサンプルであり得る対照サンプルのものとの比較として、バイオマーカーの検出レベルに基づいて行われ得る。
図1Aは、本開示の実施例1.1によって構築された生物学的サンプルからMOIを単離するためのデバイス100を示す模式図である。デバイス100は、3個の直列接続されたフィルター120、130及び140を内部に備えるカートリッジ110を備える。3個のフィルター120、130及び140は、それぞれ多孔質膜であり、降順の孔径で並べられる。具体的には、カートリッジ110の注入口101から排出口102にかけて、1つのフィルターの孔径が後続のフィルターのものよりも大きくなる。言い換えると、第1のフィルターにおける孔径は第2のフィルターのものよりも大きく、それは第3のフィルターのものよりも大きい。本開示の好適な一実施形態によると、第1のフィルター120は直径約0.8~1μmの孔を備え、第2のフィルター130は直径約0.20~0.22μmの孔を備え、第3のフィルター140は直径約0.03~0.05μmの孔を備える。このフィルターの配置によって、直径1.0~20μm、0.20~1.0μm又は0.05~0.02μmのサイズを独立して有するMOIの少なくとも3個の個体群が単離され得る。
本開示の代替的実施形態によると、生物学的サンプルからのMOIの単離は、アフィニティーカラムの使用によって達成される。したがって、デバイスは、MOIを単離するためのフィルターとして作用するアニオン交換カラムを備える。この特定の実施形態では、生物学的サンプル(例えば、尿サンプル)のアリコートが、アニオン交換カラムを備える本デバイスに供給され、そして所望のサイズのMOIが高濃度の塩類溶液によって溶出される。この態様によって、直径1.0~20μm、0.20~1.0μm又は0.05~0.20μmのサイズを独立して有するMOIの少なくとも3個の個体群が単離される。具体的には、直径1.0~20μmのサイズを有するMOIの個体群は細胞を含み、直径0.20~1.0μmのサイズを有するMOIの個体群は微小小胞体(MV)を含み、直径0.05~0.20μmのサイズを有するMOIの個体群はエクソソーム(Exo)を含む。
本開示の実施形態によると、本デバイス及び/又は方法の使用に適したフィルターは、フィルターで構成される材料は所望のサイズ及び特性のMOIを保持することができることを条件として、セラミック、樹脂、金属、ポリマー、中空繊維又はその組合せによって構成され得る。
本デバイスは、上記の1個のアフィニティーカラム又は上述の3個の直列接続された多孔質膜フィルターのいずれかを備え、手動的又は自動的に動作するように設計され得る。手動モードでは、所望のMOIがそこに保持された各フィルターが、カートリッジから手動で分解され、ユーザのニーズ及び/又はインストラクションに応じて、DNA、バイオマーカーなどのレベルの測定などの後の分析を受け得る。代替的又は選択的に、デバイスは自動的に動作するように設定されてもよく、そこではデバイスは適切な分析器に結合されてもよく、それにより、MOIの単離が完了すると、所望のMOIがそこに保持された各フィルターは、ユーザのニーズ及び/又はインストラクションに応じて、免疫測定法、クロマトグラフィー分析、チップアレイ分析、電気化学分析などのような予め指定されたアッセイを自動的に受ける。
そこで、本開示はまた、生物学的サンプルが本デバイス及び/又は方法によって単離されたMOIを備える被検体の生物学的サンプルから疾患の診断又は予後推測を行う方法を提供する。したがって、単離されるMOIは細胞、微小小胞体、エクソソーム及び可溶性高分子の場合があり、細胞、微小小胞体、エクソソーム及び可溶性分子の各々はその上及び/又はその中に発現した標的分子を有する。方法は、
(a)生物学的サンプルを本デバイスのカートリッジに通過させることにより、細胞、微小小胞体及びエクソソームをそれぞれ保持するステップと、
(b)カートリッジの、可溶性分子を含む濾過液を収集するステップと、
(c)捕捉分子を、ステップ(b)で収穫された可溶性分子に、並びにステップ(a)で本デバイスによってそれぞれ保持された細胞、微小小胞体及びエクソソームに添加するステップであって、各捕捉分子はレポーター分子に結合され、標的分子に対する結合親和性を示す、ステップと、
(d)ステップ(c)における標的分子に結合されたレポーター分子のレベルを検出するステップと、
(e)ステップ(d)におけるレポーター分子の検出レベルに基づいて診断又は予後推測を行うステップであって、レポーター分子の検出レベルが健常被検体から得られた基準サンプルのものと異なる場合には、被検体は疾患を有し又は疾患が進行するリスクにある、ステップと、
を備える。
ここに開示するのは、本開示の方法の予後又は診断結果に基づいて被検体における早産、変性疾患又は感染症疾患を治療する方法でもある。具体的には、被検体における早産、変性疾患又は感染症疾患を治療する方法は、
(a)被検体から生物学的サンプルを取得するステップと、
(b)本デバイスの使用によって生物学的サンプルからMOIを単離するステップと、
(c)MOIの少なくとも1つの標的分子の発現レベルを検出するステップと、(d)ステップ(c)において検出された少なくとも1つの標的分子の発現レベルに基づいて被検体を治療するステップと、
(d)MOIの少なくとも1つの標的分子の発現レベル又は2つの標的分子の発現レベルの比が、健常被検体から得られた基準サンプルのものとは異なる(すなわち、より高い又はより低い)場合に、有効量の治療薬剤を被検体に投与するステップと、
を備える。
本開示の他の態様は、キットの製造のためのバイオマーカーとして作用する標的分子の使用に向けられる。本開示の使用は、
バイオマーカーは、MOI内又はMOI上に発現する標的分子であり、
キットは、被検体が早産、変性疾患又は感染症疾患を有し又はその進行のリスクにあるかの診断又は予後推測を行うのに有用であり、
早産の予後推測又は診断においては、標的分子は、可溶性fms様チロシンキナーゼ1(sFlt1)、妊娠関連血漿タンパク質A(PAPPA)、IL-6、IL-10、IL-1ra及びその組合せからなる群から選択され、
変性疾患の予後推測又は診断においては、標的分子は、EGF-1、レプチン、HB-EGF、EGF-2、VEGF-2、HGF、DPP4、CD90、EphA2、IL-2、IL-12、BDNF、B2M、IGFBP1、IGFBP2、CTGF、NFL、L1CAM、α-シヌクレイン、フラクタルキン、IFN-α、IFN-γ、GRO、IL-10、MCP-3、核酸(DNAなど)及びその組合せからなる群から選択され、
感染症疾患の診断又は予後推測においては、標的分子は、NS-1であり、
MOIの標的分子の発現レベル又は2つの標的分子の発現レベルの比が、健常被検体から取得された基準サンプルのものとは異なる(すなわち、より高い又はより低い)場合に、被検体は、早産、変性疾患又は感染症疾患を有し又はその進行のリスクにあることを示すことを特徴とする。
MOIにおけるプロテオミクスプロファイルの検出
尿サンプルに由来するMOI(すなわち、MV又はExo)のタンパク質ペプチドに、ITRAQ(登録商標)(相対及び絶対定量化のための等圧タグ)のアッセイを行った。各MOIにおけるタンパク質濃度を、検討の前に測定及び等化した。ITRAQ(登録商標)法は、LC/MS-MS分光測定から取得されるタンパク質サンプル間のペプチドの比較に適した等圧フラグメントを生成する化合物で標識化するペプチドに基づくタンパク質定量法である。ITRAQ(登録商標)試薬114、ITRAQ(登録商標)試薬115、ITRAQ(登録商標)試薬116及びITRAQ(登録商標)試薬117の4個の等圧試薬のセットとして与えられたアプライドバイオシステムズITRAQ(登録商標)試薬(Applied Biosystems Inc.、米国)を採用して各MOIのタンパク質を標識化し、4個のサンプルを作製し、それにより4-プレックスサンプル分析をLC/MS-MS実験において行った。各サンプルをトリプシンによってペプチドに消化させ、標準化された個々の等圧フラグメントで標識化し、LC/MS-MS分析によって読み取った。
各サンプル(例えば、細胞、MV、Exo及びSoln)におけるE-カドヘリンのレベルを1mlのトリス緩衝液(TBS)において2時間にわたってビオチン標識化アプタマー(100μM)と混合することによって検出した。5mlのTBS-tween20(0.1%)で3回洗浄した後に、サンプルをストレプトアビジン-HRP(ホースラディッシュペルオキシダーゼ)溶液で2時間プローブ分析した。5mlの0.1%TBS-tween20で3回洗浄した後、サンプルをHRP基質試薬に曝露し、化学発光露光スクリーンが装備されたmyECLイメージャーによって読み取った。
各サンプル(例えば、細胞、MV、Exo及びSoln)におけるNGALのレベルを1mlのトリス緩衝液(TBS)において2時間にわたってビオチン標識化特異的抗体(1:500)によって検出し、その後に5mlのTBS-tween20で3回洗浄してから、サンプルをストレプトアビジン-HRP(ホースラディッシュペルオキシダーゼ)溶液で2時間プローブ分析した。5mlの0.1%TBS-tween20で3回洗浄した後、サンプルをHRP基質試薬に曝露し、化学発光露光スクリーンが装備されたmyECLイメージャーによって読み取った。
尿サンプルに由来するMOIの総タンパク質の20マイクログラムに、変性条件下でSDS-PAGEを行った。タンパク質ゲルを、電気泳動後に、半乾燥転写装置によってニトロセルロース膜に転写した。トリス緩衝液(50mM)における非特異的結合のブロッキングのためにその膜を脱脂粉乳とともにインキュベートし、その後、抗体(1:2000希釈)又はアプタマー(100nM、例えば、それぞれE-カドヘリン及びムチン5Acに特異的な、配列番号(SEQ ID NO:)1又は2のアプタマー)とともにインキュベーションを行った。トリス緩衝液で洗浄して未結合の抗体又はアプタマーを除去した後、特異的なタンパク質の発現レベルをストレプトアビジン-HRP(ホースラディッシュペルオキシダーゼ)化学発光反応を介して検知した。
尿におけるバイオマーカーレベルは様々な病理学的状態(例えば、空腹時又は食後の状態)において尿の濃度に影響を受けることになるので、尿クレアチニンレベルを測定して病理学的状態におけるばらつきからもたらされる変化を補正及び/又は補償した。各サンプル(例えば、細胞、MV、Exo及びSoln)における総タンパク質を、放射性免疫沈降法アッセイバッファー(RIPAバッファー、Merck KGaA、ダルムシュタット)による溶解の後に、標準分光光度計又は562nmにおけるプレートリーダーによって、Pierce(商標)BCAタンパク質アッセイキット(Thermo Fisher Scientific、米国)を用いた比色検出法によって測定した。尿クレアチニンレベルをアルカリ性ピクリン酸溶液の比色アッセイキットによって測定した。尿サンプルを希釈し(10μLのサンプルが190μLの脱イオン水で希釈された1:20の希釈)、50μlの希釈サンプルを100μlのアルカリ性ピクリン酸溶液に添加し、30分間反応させた。クレアチニン濃度を、マイクロプレートリーダー(Thermo Fisher Scientific、米国)を用いた490nmの光学密度における標準曲線(0.3mg/dL-20mg/dL)との比較によって検出した。
1.1 直列接続されたフィルターを備えるデバイスによるMOIの単離
この実施例では、本デバイスのプロトタイプを構築及び試験した。簡単に説明すると、各々が孔径0.8μm、0.2μm及び/又は0.05μmを有する2又は3個のフィルターを直列接続した。フィルターは細胞(サイズ約0.8~1μm)、微小小胞体(サイズ約0.2~0.8μm)及びエクソソーム(サイズ約0.05~0.20μm)を捕捉するように独立して設計され、これらフィルターに保持されない物質はいずれもデバイスを通過した濾過液に収集されることになる。
この実施例では、イオン交換カラムを採用して尿EVを単離した。簡単に説明すると、尿サンプル(約30mL)をアニオン交換カラム(すなわち、AIEXクロマトグラフィー)に通過させ、それを塩化ナトリウム溶液(1M)で溶出し、単離されたエクソソームをその上のCD9の発現をモニタリングすることによって確認した(図3参照)。
MOIを、「材料及び方法」の章で説明したようにMOI間の好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン(NGAL)、神経特異的エノラーゼ(NSE)及び神経細胞接着分子L1(LICAM)の発現をビオチン標識化特異的抗体によってモニタリングし、化学発光検知によって増幅したことを除き、実施例1.1で説明した手順に従って若年被検体(30歳未満)及び高齢被検体(60歳超)から採取された尿サンプルから単離した。
妊娠女性における早期分娩を誘発し得る要因を同定するために、可溶性fms様チロシンキナーゼ1(sFlt1)、妊娠関連血漿タンパク質A(PAPPA)、脳由来神経栄養因子(BNDF)及びインスリン様成長因子結合タンパク質1(IGFBP1)、その他IL-6、IL-8、IL-10、IL-8、IL-10、C-X-Cモチーフケモカインリガンド13(CXCL13)及びインターロイキン-1受容体アンタゴニスト(IL1-ra)を含む種々の血管伝達物質レベルを、妊娠女性から採取された尿サンプルにおけるMOI間でそれぞれ検出した。
4.1 若年被検体と高齢被検体の間でのMOI間の成長因子の差次的発現
この実施例では、若年成人被検体(すなわち、30歳)又は高齢被検体(すなわち、60歳)から採取した尿サンプルからMOIが単離され、線維芽細胞増殖因子1(FGF-1)、FGF-2、レプチン、ヘパリン結合EGF様成長因子(HB-EGF)、血管内皮増殖因子D(VEGF-D)及び肝細胞増殖因子(HGF)の発現、そしてDNAレベルを独立して検出した。結果を図6及び7に示す。
この実施例では、PDを有する又は有さない高齢被検体の尿サンプルからMOIが単離され、FGF-1、HB-EGF及びレプチンの発現をそれぞれ検出した。結果を図8に示す。
若年被検体、高齢被検体及びPD被検体の尿サンプルからエクソソームが単離され、LRG1及びCD9のレベルをそれぞれウエスタンブロット解析によって検出した。結果を図9に示す。
実施例1.1の手順に従って、若年及び高齢成人被検体の尿サンプル、そしてPD被検体からMOIが単離された。各MOIにおける総DNAレベル及びDNA損傷のマーカーである8-ヒドロキシ-2´-デオキシグアノシン(8OHdG)のレベルを検出した。総DNAレベルをナノドロップ分光測定によって検出した。8OHdGのレベルを、製造者(Thermo Fisher Scientific、米国)によって提供されたプロトコルに従って酵素結合免疫測定法によって検出した。
実施例1.1の手順に従って、臨床的前兆(例えば、不安定なバイタルサイン、血液濃縮、血小板減少など)のある又はないデング感染症を有する被検体の尿サンプルからMOIを単離した。デングウイルスNS1抗原のレベル、種々の血管伝達物質及び8OHdGを検出した。結果を図12に示す。
Claims (9)
- 生物学的サンプルから対象物質(MOI)を単離するための、カートリッジを具備するデバイスであって、直径1.0~20μm、0.20~1.0μmおよび0.05~0.20μmのサイズをそれぞれ有する少なくとも3個の個体群のMOIを保持するように、相互に直列接続され、直径約0.8~1μm、0.20~0.22μm及び0.03~0.05μmの複数の孔をそれぞれ具備する第1、第2及び第3のフィルターを具備するデバイス。
- 前記第1、第2及び第3のフィルターそれぞれが多孔質膜である、請求項1に記載のデバイス。
- 直径1.0~20μmのサイズを有するMOIの前記個体群は細胞を含み、
直径0.20~1.0μmのサイズを有するMOIの前記個体群は微小小胞体を含み、
直径0.05~0.20μmのサイズを有するMOIの前記個体群はエクソソームを含む、請求項2に記載のデバイス。 - 前記生物学的サンプルを収容するために前記カートリッジの上流側に配置された第1の貯蔵容器と、
直径0.05μm未満の可溶性分子を含む濾過液を収集するために前記カートリッジの下流側に配置された第2の貯蔵容器と、
をさらに具備する請求項1に記載のデバイス。 - 前記MOI及び前記可溶性分子が、DNA、RNA、タンパク質、グリカン、脂質又はその組合せを独立して含む、請求項4に記載のデバイス。
- 請求項1に記載のデバイスの使用によって尿サンプルから対象物質(MOI)を単離する方法であって、
(a)前記フィルターにおいて直径1.0~20μm、0.20~1.0μm又は0.05~0.20μmのサイズを独立して有する少なくとも3個の個体群のMOIを保持するように、前記尿サンプルを請求項1に記載のデバイスの前記カートリッジに通過させるステップと、
(b)前記カートリッジから溶出された濾過液を収集するステップであって、前記濾過液は0.05μm未満の可溶性分子を含む、ステップと、
(c)前記第1、第2及び第3のフィルターから、及び前記ステップ(b)において収集された前記濾過液からMOIをそれぞれ収穫するステップと、
を具備する方法。 - 前記第1、第2及び第3のフィルターそれぞれが多孔質膜である、請求項6に記載の方法。
- 前記ステップ(c)において収穫された前記MOI、前記ステップ(b)において可溶性高分子を含む前記濾過液、又は前記ステップ(a)においてMOIがそこに保持された前記第1、第2及び第3のフィルターに対して、その上又はその中の少なくとも1つのバイオマーカーを検知するための免疫ブロット法、チップ分析、蛍光プローブ分析、酵素又は電気化学反応が行われる、請求項6に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、可溶性fms様チロシンキナーゼ1(sFlt1)、妊娠関連血漿タンパク質A(PAPPA)、脳由来神経栄養因子(BNDF)、インスリン様成長因子結合タンパク質1(IGFBP1)、IGFBP2、インターロイキン-1(IL-1)、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト(IL1-ra)、C-X-Cモチーフケモカインリガンド13(CXCL13)、インスリン様成長因子(IGF)、インスリン様成長因子受容体1(IGFR1)、線維芽細胞増殖因子1(FGF-1)、FGF-2、レプチン、ヘパリン結合EGF様成長因子(HB-EGF)、血管内皮増殖因子A(VEGF-A)、VEGF-C、VEGF-D、肝細胞増殖因子(HGF)、E-カドヘリン、ロイシンリッチアルファ-2-糖タンパク質1(LRG1)、好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン(NGAL)、8-オキソヒドロキシデオキシグアノシン(8-OHdG)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、α-シヌクレイン、L1細胞接着分子(L1CAM)、S100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8)、β4インテグリン、ムチン5AC(Muc5AC)、アンフィレグリン(AREG)、細胞接着分子1(CADM1)、コクリン、アルギナーゼ1(Arg-1)、β-ガラクトシダーゼ、インターフェロンガンマ-誘導タンパク質10(IP-10)、単球走化性タンパク質1(MCP-1)、成長制御アルファタンパク質(GRO-α)、シンデカン1、シンデカン4、単球走化性タンパク質-3(MCP-3)、腫瘍壊死因子-アルファ(TNFα)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、ゾヌリン、ニューロフィラメント軽鎖(NFL)、高移動度群ボックス1(HMGB1)又は核酸のいずれか1つである、請求項8に記載の方法。
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