JP7002037B2 - 急性呼吸器感染症を診断および処置するための方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2015年7月1日に出願された米国仮特許出願第62/187,683号および2015年11月19日に出願された米国仮特許出願第62/257,406号の恩恵を主張し、それらの米国仮特許出願の開示は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
この発明は、National Institutes of Health(NIH)により授与された連邦助成金番号U01AI066569、P20RR016480、およびHHSN266200400064C、ならびにDefense Advanced Research Projects Agency(DARPA)により授与された連邦助成金番号N66001-07-C-2024およびN66001-09-C-2082による政府援助でなされた。米国政府はこの発明に対する一定の権利を有する。
本明細書で用いられる場合、用語「急性呼吸器感染症」または「ARI」は、しばしば細菌性またはウイルス性病原体による、上気道または下気道の感染と一致した症状および/または身体的所見(例えば、咳、喘鳴、発熱、咽喉痛、うっ血などの症状;心拍数の上昇、呼吸数の上昇、異常な白血球数、低い動脈血二酸化炭素分圧(PaCO2)などの身体的所見)を示し、かつ数時間~数日間にわたって症状の急速な進行によって特徴づけられる感染症または疾病を指す。ARIは、主に、上気道(URI)、下気道(LRI)、またはその2つの組合せについてであり得る。ARIは、気道の範囲を超える感染の広がりにより、または免疫応答により誘導されたコラテラルダメージにより全身作用を生じ得る。前者の例は、血流へ広がっている黄色ブドウ球菌肺炎を含み、心内膜炎(心臓弁の感染)、化膿性関節炎(関節感染)、または骨髄炎(骨感染)を含む感染の二次部位を生じ得る。後者の例は、急性呼吸促迫症候群および呼吸不全をもたらすインフルエンザ肺炎を含む。
本開示は、対象における急性呼吸器病の病因を決定する方法に用いられる分類子を作製する方法(訓練10とも呼ばれる)を提供する。対象におけるARIの病因を高度の精度で同定し、かつ特徴づけるために用いることができる、遺伝子発現に基づいた分類子が開発されている。
本開示は、患者が有する呼吸器病が、細菌感染よるのか、ウイルス感染によるのか、または非感染性原因によるのかを決定するための方法をさらに提供する。この決定を行うための方法は、本明細書に教示されているように得られた分類子の使用に頼る。その方法は、a)定義済みの遺伝子セット(すなわち、その3つのシグネチャの1つまたは複数について)の発現レベルを測定するステップ;b)前記測定を行うために用いられたテクノロジーについて遺伝子発現レベルを正規化するステップ;c)それらの値を取り出し、それらを、各シグネチャにおける遺伝子のそれぞれについての定義済みの重み付け値(係数)を有する細菌分類子、ウイルス分類子、および/または非感染性疾病分類子(すなわち、予測子)へ入力するステップ;d)定義済みの閾値、カットオフ値、感染の見込みを示す信頼区間または値の範囲と分類子の出力を比較するステップ;および任意で、e)分類子の結果を一緒に報告するステップを含み得る。
P(having条件)=Φ(β1X1+β2X2+ …+βdXd)(式1)
式中、条件は細菌性ARI、ウイルス性ARI、または非感染性疾病である;Φ(.)はプロビット(またはロジスティックなど)リンク関数である;{β1,β2,…,βd}は、訓練中に得られる係数(例えば、表10Aから表10Fからの第2列、第3列、および第4列)である(係数はまた、本明細書で「重み」として{w1,w2,…,wd}と表され得る);{X1,X2,…,Xd}は、シグネチャの正規化遺伝子発現レベルである;ならびに、dはシグネチャのサイズ(すなわち、遺伝子の数)である。
本開示はまた、二次分類スキームを用いて対象を分類する方法を提供する。したがって、本発明の別の態様は、対象における急性呼吸器感染症(ARI)が、細菌起源か、ウイルス起源か、または非感染性起源かを決定するための方法であって、(a)対象から生物学的試料を得るステップ、(b)生物学的試料から対象の遺伝子発現プロファイルを、定義済みの遺伝子セット(すなわち、3つのシグネチャ)の発現レベルを評価することにより決定するステップ、(c)前記測定を行うために用いられたテクノロジーについて、必要に応じて、遺伝子発現レベルを正規化して、正規化値を生じるステップ、(d)各シグネチャにおける遺伝子のそれぞれについての定義済みの重み付け値(係数)を有する分類子(すなわち、予測子)へ前記正規化値を入力するステップ、(e)前記分類子の出力を、定義済みの閾値、カットオフ値、または感染の見込みを示す値の範囲と比較するステップ、(f)前記試料が細菌に対して陰性である場合には、ウイルス分類子および非感染性分類子だけを用いて、ステップ(d)を繰り返すステップ、ならびに(g)前記試料をウイルス性病因または非感染性疾病であると分類するステップを含み、それらからなり、またはそれらから本質的になる方法を提供する。
プローブ=AffymetrixプローブID
BVS=細菌性ARI、ウイルス性ARI、および非感染性疾病(呼吸器症状を有する)を有する患者において訓練された3つの分類子モデル。1は、このプローブがこの3つの分類子モデルに含まれることを表す。0は、そのプローブがこの分類スキームにおいて存在しないことを表す。
BVS-BO=BVS分類スキームの一部として細菌性ARI分類子に含まれる遺伝子またはプローブ。この分類子は、細菌性ARIを有する患者を他の病因(ウイルス性ARIまたは10)から特異的に識別する。
BVS-VO=この列が、ウイルス性ARI分類子に含まれる遺伝子を同定することを除いて、BVS-BOについてと同様。この分類子はウイルス性ARIを有する患者を他の病因(細菌性ARIまたは非感染性疾病)から特異的に識別する。
BVS-SO=この列が、非感染性疾病分類子に含まれる遺伝子を同定することを除いて、BVS-BOまたはBVS-VOについてと同様。この分類子は非感染性疾病を有する患者を他の病因(細菌性またはウイルス性ARI)から特異的に識別する。
2Lは、2段の階層的分類スキームを指す。この列における1は、特定されたプローブまたは遺伝子がその分類タスクに含まれたことを示す。この2段分類スキームはそれ自体、3つの別個の段階的なタスクで構成される。1段目は、一対他を適用し、一は細菌性ARI、ウイルス性ARI、または非感染性疾病であり得る。所定の対象が、「他」カテゴリーに入る場合には、残りの可能性の間を区別する2段目の分類が起こる。2L-SOは、所定の対象が非感染性疾病を有するかどうかに関して決定するモデルについての1段目、その後、可能性として細菌性ARIとウイルス性ARIとの間を識別するSL-BVが続く。これらの列における1は、その遺伝子またはプローブがその特定された分類モデルに含まれることを示す。2L-BOおよび2L-VSは、別の2段分類スキームを構成する。2L-VOおよび2L-SBは、2段分類スキームにおける第3のモデルを含む。
最後に、BVSHは、訓練コホートに健康な個体を含み、したがって、細菌性ARI、ウイルス性ARI、または非感染性疾病と比較した健康な状態についての分類子を含む1レベル分類スキームを指す。濃い灰色のBVSH列は、この分類スキームに含まれる任意の遺伝子またはプローブを同定する。このスキームはそれ自体、これらの列において「1」で示されたそれらのそれぞれのプローブ/遺伝子組成を有するBVSH-BO、BVSH-VO、BVSH-SO、およびBVSH-HOで構成される。
本開示の別の態様は、対象において病因が不明である急性呼吸器感染症(ARI)を処置する方法であって、(a)対象から生物学的試料を得るステップ、(b)生物学的試料から対象の遺伝子発現プロファイルを、定義済みの遺伝子セット(例えば、1つ、2つ、もしくは3つ、またはそれ超のシグネチャ)の発現レベルを評価することにより決定するステップ、(c)前記測定を行うために用いられるテクノロジーについて、必要に応じて、遺伝子発現レベルを正規化して、正規化値を生じるステップ、(d)各シグネチャにおける遺伝子のそれぞれについての定義済みの重み付け値(係数)を有する細菌分類子、ウイルス分類子、および非感染性疾病分類子(すなわち、予測子)へ前記正規化値を入力するステップ、(e)前記分類子の出力を、定義済みの閾値、カットオフ値、または感染の見込みを示す値の範囲と比較するステップ、(f)前記試料を、細菌性病因、ウイルス性病因、または非感染性疾病であると分類するステップ、ならびに(g)ステップ(f)によって同定されているように適切な処置レジメンを前記対象へ施すステップを含み、それらからなり、またはそれらから本質的になる方法を提供する。
図11に関して、分類システムおよび/またはコンピュータプログラム製造物1100は、本明細書に記載された様々な実施形態に従って、プラットフォームにおいて、またはそれにより、用いられ得る。分類システムおよび/またはコンピュータプログラム製造物1100は、ソフトウェア、ファームウェア、および/またはハードウェアの任意の適切な組合せを用いてデータを受け取り、転送し、処理し、および記憶するように動作可能であり、かつスタンドアロンであり得、ならびに/またはインターネットとして知られたグローバル通信ネットワークの全部もしくは一部を含む、任意の通常の公共および/もしくは民間の、実および/もしくは仮想の、有線および/もしくは無線のネットワークにより相互接続され得る、1つまたは複数の企業、アプリケーション、パーソナル、普及、および/または埋め込み型のコンピュータシステムとして具現され得、様々な型の有形的表現の、非一過性コンピュータ可読媒体を含み得る。
宿主遺伝子発現分類子は急性呼吸器病の病因を診断する
細菌性またはウイルス性病原体による急性呼吸器感染症は、病院にかかる最も多く見られる理由の一つである。現在の病原体に基づいた診断アプローチは、信頼性がなく、または時宜にかなったものではなく、したがって、ほとんどの患者は、不適切な抗生物質を受けている。宿主応答バイオマーカーは、抗菌剤使用を指図するための代替の診断アプローチを提供する。
分類子誘導コホート
研究は、関連する機関審査委員会により承認され、ヘルシンキ宣言に従った。全ての被験者またはそれらの法的に認可された代表者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。
研究中の異なる時期に濃度を測定し、結果として、有効性に基づいて、異なるプラットフォームを利用した。いくつかの血清測定を、Roche Elecsys 2010アナライザ(Roche Diagnostics、Laval、Canada)において電気化学発光イムノアッセイにより行った。追加の血清測定を、miniVIDASイムノアッセイ(bioMerieux、Durham NC、USA)を用いて行った。血清が入手できない場合、B・R・A・H・M・S PCT感受性KRYPTOR(Thermo Fisher Scientific、Portage MI、USA)を用いる免疫蛍光により血漿-EDTAにおいてPhadia Immunology Reference Laboratoryによって測定が行われた。いくつかのペアの血清と血漿試料について反復試験を実施し、濃度における等価が明らかにされた。したがって、全てのプロカルシトニン測定を、試験プラットフォームを問わず、等価的に処理した。
最初の臨床所見において、患者を登録し、試料を分析のために収集した。判定を上記のように実施した後、明らかな臨床表現型を有する317人の対象を、遺伝子発現分析のために選択した。全RNAを、PAXgene血液RNAキット(Qiagen、Valencia、CA)を用いて製造会社のプロトコールに従い、ヒト血液から抽出した。RNAの量および品質を、それぞれ、Nanodrop分光計(Thermo Scientific、Waltham、MA)およびAgilent 2100バイオアナライザ(Agilent、Santa Clara、CA)を用いて評価した。マイクロアレイをRMA正規化した。ハイブリダイゼーションおよびデータ収集を、Expression Analysis(Durham、NC)において、GeneChipヒトゲノムU133A 2.0アレイ(Affymetrix、Santa Clara、CA)を用いて、Affymetrix技術マニュアルに従い、実施した。
317人の対象(273人の疾病患者および44人の健康なボランティア)のトランスクリプトームを、7個の重複試料と共に、2つのマイクロアレイバッチにおいて測定した(GSE63990)。探索的主成分分析および階層的クラスタ分析により、実質的なバッチ差が明らかにされた。これらを、ベイジアン固定効果モデルを用いて、プローブに関する平均バッチ効果をまず、推定し、かつ除去することにより補正した。次に、本発明者らは、7個の重複試料を用いて、ロバスト線形回帰モデルをHuber損失関数にフィッティングさせ、それを用いて、残りの発現値を調整した。
ARI分類子を、それが導かれた同じ集団において、一個抜き交差検証を用いて検証した。328人の個体からの公的に入手可能なヒト遺伝子発現データセット(GSE6269、GSE42026、GSE40396、GSE20346、およびGSE42834)を用いて、独立した外部検証を行った。データセットは、それらが少なくとも2つの臨床群(細菌性ARI、ウイルス性ARI、または非感染性疾病)を含んだ場合に選択された。異なるマイクロアレイプラットフォームにわたってプローブを整合させるために、各ARI分類子プローブを、遺伝子記号に変換し、それらを用いて、対応する標的マイクロアレイプローブを同定した。
細菌性ARI分類子、ウイルス性ARI分類子、および非感染性疾病分類子
臨床状態間を区別する宿主遺伝子発現に基づいた分類子を作製することにおいて、全ての関連した臨床表現型が、モデル訓練過程中に表されるべきである。これは、特異度を付与し、モデルがこれらの含まれた臨床群に適用されることを可能にするが、モデル訓練に存在しなかった臨床表現型への適用は可能にならない15。ARI診断についての標的集団は、ウイルス性病因および細菌性病因を有する患者を含むだけでなく、別の可能性 - 細菌性ARIもウイルス性ARIも有さない患者からも区別しなければならない。歴史的にみて、健康な個体は、感染していない対照群としての役割を果たしてきた。しかしながら、これは、類似した臨床症状を示し得る非感染性疾病を有する患者がどのように分類されるかという点を考慮できておらず、診断ミスの潜在源となる。本発明者らの知る限りでは、ARI遺伝子発現に基づいた分類子が、それの導出において疾病の感染していない対照を含むものはない。したがって、本発明者らは、市中発症のウイルス性ARI(n=115)、細菌性ARI(n=70)、または非感染性疾病(n=88)を有する、最初の臨床所見時点における大きい不均一な患者集団を登録した(表9A、9B)。本発明者らはまた、ARI分類子開発のための最も適切な対照集団を定義するために健康な成人対照コホート(n=44)を含めた。
ARI分類子性能をより良く理解するために、本発明者らは、35個の不一致の症例を個々に再検討した。9個の判定された細菌感染はウイルス性と分類され、3個が非感染性疾病と分類された。4個のウイルス感染は細菌性と分類され、7個が非感染性と分類された。8個の非感染性症例は、細菌性と分類され、4個がウイルス性と分類された。本発明者らは、不一致の症例の間での一貫したパターンを観察しなかったが、顕著な例が、典型的ではない細菌感染に含まれた。血清学的変換に基づいたM.ニューモニエを有する1人の患者、およびレジオネラ肺炎を有する3人の患者のうちの1人は、ウイルス性ARIと分類された。自己免疫疾患または炎症性疾患による非感染性疾病を有する6人の患者のうち、スチル病を有すると判定された1人のみが、細菌感染を有すると分類された。参照により本明細書に組み入れられている、Tsalikら、(2016) Sci Transl Med 9(322):1-9のeTable 3もまた参照されたい。
高次元の遺伝子発現データから分類子を作製することは、過剰フィッティングを生じ得る。したがって、本発明者らは、5つの入手可能なデータセット(GSE6269、GSE42026、GSE40396、GSE20346、およびGSE42834)において代表される328人の個体からの遺伝子発現データを用いてインシリコでARI分類子を検証した。これらは、それらが、年齢、地域的分布、および疾病重症度の点で異なる、少なくとも2つの関連した臨床群を含むことから選択された(表8)。ARI分類子を、細菌性ARIおよびウイルス性ARIを有する4つのデータセットへ適用すると、AUCは、0.90~0.99の範囲であった。最後に、GSE42834は細菌性肺炎(n=19)、肺癌(n=16)、およびサルコイドーシス(n=68)を有する患者を含んだ。全体的な分類精度は、0.99のAUCに対応する96%(99/103)であった。GSE42834は、処置前および処置後の細菌性肺炎を有する5人の対象を含んだ。5個全てが、細菌感染の処置依存性消散を示した。参照により本明細書に組み入れられている、Tsalikら、(2016) Sci Transl Med 9(322):1-9のeFigures 3-8もまた参照されたい。
分類子を生じたスパースロジスティック回帰モデルは、追加の診断価値がない場合には、所定の経路からの遺伝子の選択を不利にする。結果的に、通常の遺伝子エンリッチメント経路分析は、実施するのに適切ではない。さらに、そのような通常の遺伝子エンリッチメント分析が記載されている9,12,14,28,29。代わりに、全ての分類子遺伝子について文献レビューを実施した(表11)。細菌分類子、ウイルス分類子、および非感染性疾病分類子の間での重複は、図9に示されている。
本発明者らは、宿主遺伝子発現変化が、原因病原体クラスに非常に特異的であり、かつ呼吸器病の一般的な病因を識別するために用いられ得ることを決定した。これは、不適切な抗生物質使用および新たに生じる抗生物質耐性を食い止めるための新規な診断プラットフォームとして遺伝子発現分類子を開発し、利用する機会を生み出す。スパースロジスティック回帰を用いて、本発明者らは、急性呼吸器症状を有する患者において細菌性病因とウイルス性病因を正確に区別する宿主遺伝子発現プロファイルを開発した(外部検証AUC 0.90~0.99)。非感染性疾病対照群を用いてARI分類子を導くことは、幅広い有病率推定にわたって高い陰性的中率をもたらした。
細菌性病原体およびウイルス性病原体の同定により定義された同時感染を有する患者における分類能
年齢が分類精度に有意には影響を及ぼさないことを決定したことに加えて、本発明者らは、疾病の重症度またはSIRSの病因が分類に影響するかどうかを評価した。ウイルス性ARIを有する患者は、より低い入院率によって証明されているように、あまり疾病を患わない傾向があった。様々なコホートにおいて、入院を、疾患重症度のマーカーとして用い、それの分類能への影響を評価した。この試験により、差がないことが明らかにされた(フィッシャー直接検定 1のp値)。加えて、SIRS対照コホートは、呼吸器病因を有する対象と非呼吸器病因を有する対象の両方を含んだ。本発明者らは、呼吸器SIRSを有する対象対非呼吸器SIRSを有する対象において分類が異なるかどうかを評価し、それは異ならないことを決定した(フィッシャー直接検定 0.1305のp値)。
TLDAプラットフォームにおいて企図された細菌/ウイルス/SIRSアッセイ
本発明者らは、384ウェルのTaqMan低密度アレイ(TLDA、Applied Biosystems)プラットフォームにおけるカスタムの多分析物定量的リアルタイムPCR(RT-PCR)アッセイを開発しようとしている。TLDAカードは、データ正規化のための複数の内在性対照RNA標的(プライマー/プローブセット)と共に、各ウェルにおいて分類子における遺伝子mRNA転写産物に特異的な1つまたは複数のTaqManプライマー/プローブセットを用いて製造される。各患者試料について、精製された全RNAは、cDNAへ逆転写され、マスターウェルへロードされ、マイクロ流体チャネルを通しての遠心分離により各アッセイウェルへ分配される。TaqMan加水分解プローブは、増幅ラウンドごとの相補性標的配列とのハイブリダイゼーション中に二重標識プローブを切断し、その結果として、蛍光シグナル発生を生じる、5’から3’へのエキソヌクレアーゼ活性に依存する。この様式において、「リアルタイム」での蓄積されたPCR産物の定量的検出が可能である。指数関数的増幅および検出の間、蛍光シグナルが検出閾値を超える時点のPCRサイクルの数が、RT-PCR計器についての市販のソフトウェアにより決定される場合の閾値サイクル(Ct)または定量化サイクル(Cq)である。遺伝子発現を定量化するために、標的RNAについてのCtが、内在性正規化RNA(または複数の正規化RNAの相乗平均)のCtから引き算され、それにより、試料内の各RNA標的についてのδCt値が与えられ、それは、入力試料RNAまたはcDNAの量または品質の変動について正規化された標的RNAの相対的発現を示す。
P(having条件)=Φ(β1X1+β2X2+…+βdXd)(方程式1)
式中、条件は、細菌性ARI、ウイルス性ARI、または非感染性疾病であり;Φ(.)はプロビットリンク関数であり;{β1,β2,…,βd}は訓練中に得られた係数であり;{X1,X2,…,Xd}はシグネチャの正規化遺伝子発現値であり;dはシグネチャのサイズ(遺伝子の数)である。各説明変数についての係数の値は、プロビット回帰モデルに用いられる遺伝子または遺伝子の部分集合の発現を測定するために用いられるテクノロジープラットフォームに特異的である。コンピュータプログラムは、スコアまたは確率を計算し、そのスコアを閾値と比較する。各分類子の感度、特異度、および全体的な精度は、受信者動作特性(ROC)曲線を用いて分類についての閾値を変化させることにより最適化される。
TLDAプラットフォームにおいて企図された、RT-qPCRにより測定される遺伝子発現を用いた細菌/ウイルス/SIRS分類
宿主応答-ARI(HR-ARI)試験を構成する3つのシグネチャの遺伝子を、ThermoFisher Scientific(Waltham、MA)社製のカスタムTaqMan(登録商標)低密度アレイカードへ移行した。これらの遺伝子シグネチャの発現を、384ウェルTaqMan低密度アレイ(TLDA;Thermo-Fisher)プラットフォームにおいてカスタムの多分析物定量的リアルタイムPCR(RT-qPCR)アッセイを用いて測定した。TLDAカードは、RNAロード量について正規化するために、およびプレート間の変動性について調節するために用いられる複数の内在性対照RNA標的(TRAP1、PPIB、GAPDH、FPGS、DECR1、および18S)と共に、ウェルあたり1つまたは複数のTaqManプライマー/プローブセットを用いて設計および製造され、それぞれのプライマー/プローブセットが、ARIシグネチャにおける特異的なRNA転写産物を表す。実際には、正規化手順のための試料にわたって最小の変動係数を有する(利用可能な5つのうちの)2つの参照遺伝子を選択し、33%より大きい欠測値(定量限界より下)を有するプライマー/プローブセットを捨てた。(もしあれば)残りの欠測値を1+max(Cq)(CqはRT-qPCRについての定量サイクルである)に設定する。その後、正規化発現値を、任意の所定のプライマー/プローブセットについての観察されたCq値を引いた選択された参照の平均として計算した。Hellemansら、(2007) Genome Biol 2007;8(2):R19参照。
IRB承認されたプロトコールの下、本発明者らは、急性呼吸器病を有する救急科を受診した患者を登録した(下記表13参照)。このコホートにおける患者は、参照により本明細書に組み入れられているTsalikら、(2016) Sci Transl Med 9(322):1-9の表1に報告された患者の部分集合である。これらの患者についての臨床および他の試験データの遡及的な臨床的判定により、細菌性ARI、ウイルス性ARI、または非感染性疾病である3つの割当のうちの1つが導かれる。
データ前処理段階中、本発明者らは、試料およびプレートにわたる最小の変動係数を有する(利用可能な5つのうちの)少なくとも2つの参照遺伝子標的の部分集合を選択する。本発明者らは、33%より多い欠測値を有する標的(定量限界より下の17個の標的)を、これらの値が任意の特定のクラス、例えば、細菌性ARIにおいて大きな比率を占める場合のみ、捨てた。次に、本発明者らは、残りの欠測値を1+max(Cq)に設定し、その後、前に選択された参照組合せを用いて全標的について発現値を正規化した。特に、本発明者らは、正規化発現値を、任意の所定の標的のCq値を引いた選択された参照(DECR1およびPPIB)の平均として計算した。
マイクロアレイにより発見されたゲノム分類子のTLDAプラットフォームへの最初の変換中、本発明者らは、マイクロアレイによってもアッセイされている32個の試料をアッセイした。このグループは、ARI分類子を構成する遺伝子転写産物のTLDAに基づいたRT-qPCR測定が、遺伝子転写産物のマイクロアレイに基づいた測定について得られた結果を再現し、したがって、患者を細菌性ARIもしくはウイルス性ARIを有すると分類し、または非感染性疾病を有すると分類するための妥当な方法論であることを確認する役割を果たす。本発明者らは、TLDAプラットフォームとマイクロアレイプラットフォームの両方において試験された32個の試料から、それらの対応する分類子を用いて評価された場合、84.4%の一致があり、それは、32人の対象のうちの27人が、マイクロアレイに基づいた分類モデルとTLDAに基づいた分類モデルの両方において同じ統合予測を示したことを意味することがわかった。
複合宿主応答ARI分類子は、ウイルス性ARIに対する細菌性ARI、非感染性疾病に対する細菌性ARIの診断である遺伝子発現シグネチャ、および数学的分類フレームワークで構成される。数学的分類子は、対象が細菌性ARI、ウイルス性ARI、または非感染性疾病を有することの3つの別々の確率を提供する。各場合において、カットオフまたは閾値が特定され得、その閾値より上の値が、患者がその状態を有すると決定する。加えて、閾値を改変して、試験の感度および特異度を変化させ得る。
Claims (29)
- プラットフォームについての急性呼吸器病分類子を作製するための方法であって、前記分類子が、前記プラットフォームについての細菌性ARI分類子、ウイルス性ARI分類子、および非感染性疾病分類子を含み、前記方法が、
(a)細菌性急性呼吸器感染症を患っていることがわかっている複数の対象から得た生物学的試料を準備するステップ、
(b)ウイルス性急性呼吸器感染症を患っていることがわかっている複数の対象から得た生物学的試料を準備するステップ、
(c)非感染性疾病を患っていることがわかっている複数の対象から得た生物学的試料を準備するステップ、
(d)ステップ(a)、(b)、および(c)からの前記生物学的試料のそれぞれにおいて複数の遺伝子(例えば、全ての発現した遺伝子もしくはトランスクリプトーム、またはその部分集合)の遺伝子発現レベルを前記プラットフォームにおいて測定するステップ、
(e)ステップ(d)において得られた遺伝子発現レベルを正規化して、正規化遺伝子発現値を生じるステップ、ならびに
(f)前記正規化遺伝子発現値に基づいて前記プラットフォームについての細菌性ARI分類子、ウイルス性ARI分類子、および非感染性疾病分類子を作製するステップ
を含み、それにより、前記プラットフォームについての前記急性呼吸器病分類子を作製する方法。 - 前記測定ステップが、前記試料から細胞を精製するステップ、前記試料の細胞を破壊するステップ、および前記試料からRNAを単離するステップのうちの1つまたは複数を含み、またはそれらに先行される、請求項1に記載の方法。
- 前記測定ステップが、半定量的PCRおよび/または核酸プローブハイブリダイゼーションを含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記プラットフォームが、アレイプラットフォーム、サーマルサイクラープラットフォーム(例えば、多重化および/またはリアルタイムPCRプラットフォーム)、ハイブリダイゼーションおよびマルチシグナルコード化(例えば、蛍光)検出器プラットフォーム、核酸質量分析プラットフォーム、核酸シーケンシングプラットフォーム、またはそれらの組合せを含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記作製ステップが、前記プラットフォームについての前記細菌性ARI分類子、ウイルス性ARI分類子、および非感染性疾病分類子を提供するために
(i)各正規化遺伝子発現値についての重みを割り当て、各遺伝子についての重みおよび発現値を分類子(例えば、線形回帰分類子)方程式へ入力し、前記複数の対象のそれぞれについての結果に対してスコアを決定するステップ、その後
(ii)前記複数の対にわたって各結果についての分類の精度を決定するステップ、および、その後
(iii)分類の精度が最適化されるまで重みを調整するステップ
を繰り返して含み、非ゼロ重みを有する遺伝子がそれぞれの分類子に含まれる、請求項1に記載の方法。 - 前記分類子が線形回帰分類子であり、前記作製ステップが、前記分類子のスコアを確率へ変換することを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記ARI分類子を、少なくとも2つの関連した臨床的属性を含む既知のデータセット
に対して検証するステップをさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記細菌性ARI分類子が、表1Aから表1D、表5Aから表5Q、表10Aから表10F、表11、および/または表14Aから14Jにおいてウイルス性ARI分類子の一部として列挙された遺伝子(例えば、前記遺伝子と相同なオリゴヌクレオチドプローブで、測定可能)のうちの5個、10個、20個、30個、または50個から80個、100個、150個、または200個までの発現レベルを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウイルス性ARI分類子が、表1Aから表1D、表5Aから表5Q、表10Aから表10F、表11、および/または表14Aから14Jにおいてウイルス性ARI分類子の一部として列挙された遺伝子(例えば、前記遺伝子と相同なオリゴヌクレオチドプローブで、測定可能)のうちの5個、10個、20個、30個、または50個から80個、100個、150個、または200個までの発現レベルを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記非感染性疾病分類子が、表1Aから表1D、表5Aから表5Q、表10Aから表10F、表11、および/または表14Aから14Jにおいて非感染性疾病分類子の一部として列挙された遺伝子(例えば、前記遺伝子と相同なオリゴヌクレオチドプローブで、測定可能)のうちの5個、10個、20個、30個、または50個から80個、100個、150個、または200個までの発現レベルを含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 細菌性、ウイルス性、および/または非感染性から選択される急性呼吸器病の病因を、それを患っており、またはそれのリスクがある対象において決定するための方法であって、
(a)前記対象から得た生物学的試料を準備するステップ、
(b)前記生物学的試料における定義済みの遺伝子セットの遺伝子発現レベルをプラットフォーム上で測定するステップ
(c)前記遺伝子発現レベルを正規化して、正規化遺伝子発現値を生じるステップ
(d)細菌性急性呼吸器感染症(ARI)分類子、ウイルス性ARI分類子、および非感染性疾病分類子から選択される1つまたは複数の急性呼吸器病分類子へ前記正規化遺伝子発現値を入力するステップであって、前記分類子が、プラットフォームについての前記定義済みの遺伝子セットの遺伝子のそれぞれについての定義済み重み付け値を含み、前記細菌性急性呼吸器感染症(ARI)分類子、ウイルス性ARI分類子、および非感染性疾病分類子が、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法によって得られる、ステップ、ならびに
(e)前記正規化遺伝子発現値および前記分類子に基づいて細菌性ARI、ウイルス性ARI、および非感染性疾病の1つまたは複数についての病因確率を計算するステップ
を含み、それにより、前記対象における前記急性呼吸器病が細菌起源か、ウイルス起源か、非感染性起源か、またはそれらのいくつかの組合せかを決定する方法。 - (f)前記確率を、定義済みの閾値、カットオフ値、または感染の見込みを示す値の範囲(例えば、信頼区間)と比較するステップ
をさらに含む、請求項11に記載の方法。 - 前記対象が急性呼吸器病症状を患っている、請求項11または請求項12に記載の方法。
- 前記対象が、細菌感染またはウイルス感染を有するのではないかと疑われる、請求項11~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が細菌性ARIの見込みを示さない場合には、ウイルス分類子および/または非感染分類子のみを用いてステップ(d)および(e)を繰り返して、前記対象における
急性呼吸器病がウイルス起源か、非感染性起源か、またはその組合せかを決定するステップをさらに含む、請求項11~14のいずれか1項に記載の方法。 - 前記試料がウイルス性ARIの見込みを示さない場合には、細菌分類子および/または非感染分類子のみを用いてステップ(d)および(e)を繰り返して、前記対象における急性呼吸器病が細菌起源か、非感染性起源か、またはその組合せかを決定するステップをさらに含む、請求項11~14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が非感染性疾病の見込みを示さない場合には、細菌分類子および/またはウイルス分類子のみを用いてステップ(d)および(e)を繰り返して、前記対象における急性呼吸器病が細菌起源か、ウイルス起源か、またはその組合せかを決定するステップをさらに含む、請求項11~14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記急性呼吸器病の前記病因の確率を示すスコアを前記対象に割り当てる報告を作成するステップをさらに含む、請求項11~17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記定義済みの遺伝子セットが30個から200個までの遺伝子を含む、請求項11~18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記定義済みの遺伝子セットが、表1Aから表1D、表5Aから表5Q、表10Aから表10F、表11、および/または表14Aから14Jに列挙された30個から200個までの遺伝子を含む、請求項11~19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、末梢血、痰、鼻咽頭スワブ、鼻咽頭洗浄液、気管支肺胞洗浄液、気管内吸引物、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項11~20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が末梢血試料である、請求項11~20のいずれか1項に記載の方法。
- 細菌性、ウイルス性、および/または非感染性から選択される急性呼吸器病を患っており、またはそのリスクがある対象においてワクチンまたは薬物に対する応答をモニターする方法であって、前記対象の宿主応答を決定するステップを含み、前記決定ステップが請求項11~22のいずれか1項に記載の方法によって行われる、方法。
- 薬物が抗細菌薬または抗ウイルス薬である、請求項23に記載の方法。
- 細菌性、ウイルス性、および/または非感染性から選択される対象における急性呼吸器病の病因を決定するためのシステムであって、
少なくとも1つのプロセッサ;
前記対象由来の生物学的試料を受けるように構成された試料入力回路;
前記少なくとも1つのプロセッサに連結され、かつ前記生物学的試料の遺伝子発現レベルを決定するように構成された試料分析回路;
前記少なくとも1つのプロセッサに連結された入力/出力回路;
前記少なくとも1つのプロセッサに連結され、かつデータ、パラメータ、および/または分類子を記憶するように構成された記憶回路;ならびに
前記プロセッサに連結され、かつ前記少なくとも1つのプロセッサにより実行された時、前記少なくとも1つのプロセッサに動作を実施させる、メモリ中に具現されたコンピュータ可読プログラムコードを含むメモリ
を含み、前記動作が、
前記生物学的試料における定義済みの遺伝子セットの遺伝子発現レベルの測定を、前記試料分析回路を介して制御/実施すること;
前記遺伝子発現レベルを正規化して、正規化遺伝子発現値を生じること;
前記定義済みの遺伝子セットの遺伝子のそれぞれについての定義済みの重み付け値を含む細菌性急性呼吸器感染症(ARI)分類子、ウイルス性ARI分類子、および非感染性疾病分類子を前記記憶回路から取り出すこと;
前記細菌性急性呼吸器感染症(ARI)分類子、前記ウイルス性ARI分類子、および前記非感染性疾病分類子から選択される1つまたは複数の急性呼吸器病分類子へ前記正規化遺伝子発現値を入力すること;
前記分類子に基づいた、細菌性ARI、ウイルス性ARI、および非感染性疾病の1つまたは複数についての病因確率を計算すること;ならびに
前記対象における前記急性呼吸器病が細菌起源か、ウイルス起源か、非感染性起源か、またはそれらのいくつかの組合せかの決定の出力を、前記入力/出力回路を介して制御すること
を含む、システム。 - 前記システムが、遺伝子発現の定量的または半定量的検出を前記ARIの前記病因の累積スコアまたは確率へ変換するためのコンピュータ可読コードを含む、請求項25に記載のシステム。
- 前記システムがアレイプラットフォーム、サーマルサイクラープラットフォーム(例えば、多重化および/またはリアルタイムPCRプラットフォーム)、ハイブリダイゼーションおよびマルチシグナルコード化(例えば、蛍光)検出器プラットフォーム、核酸質量分析プラットフォーム、核酸シーケンシングプラットフォーム、またはそれらの組合せを含む、請求項25または請求項26に記載のシステム。
- 前記定義済みの遺伝子セットが30個から200個までの遺伝子を含む、請求項25~27のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記定義済みの遺伝子セットが、表1Aから表1D、表5Aから表5Q、表10Aから表10F、表11、および/または表14Aから14Jに列挙された30個から200個までの遺伝子を含む、請求項25~27のいずれか1項に記載のシステム。
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