JP6997919B2 - がんの処置のためのトランス-[テトラクロロビス(1h-インダゾール)ルテネート(iii)]の使用 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、トランス-[テトラクロロビス(1H-インダゾール)ルテネート(III)]およびがんの処置におけるその使用に関する。
近年、がんの処置には多くの進歩が遂げられている。しかし、転移性疾患のほとんどの場合、腫瘍細胞は、抗がん剤によって引き起こされた損傷を克服して生き残る機序を発達させるので、処置は根治的ではない。腫瘍細胞のこれらの生存/抵抗機序を標的とし、克服することは、活発な研究の対象である抗がん標的化の領域である。したがって、がん、特に抵抗性を処置するための治療剤を開発する未だに対処されていない必要性が依然としてある。
本発明の化合物およびそれらの組成物は、がんの処置に有用であり、特に腫瘍細胞の生存および抵抗性の機序を標的とするのに有用であることが今や見出された。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物を、化学療法用剤またはPD-1抗体以外のがん免疫療法剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
(項目2)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記化学療法用剤と組み合わせて投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記がん免疫療法剤と組み合わせて投与される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記化学療法用剤または前記がん免疫療法剤が前記患者に投与された後に、前記患者に投与される、項目1、2または3のいずれかに記載の方法。
(項目5)
前記化学療法用剤が、ゲムシタビン、ナノ粒子アルブミンパクリタキセル、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ソラフェニブ、エベロリムスおよびベムラフェニブからなる群から選択される、項目1または2のいずれかに記載の方法。
(項目6)
前記がん免疫療法剤が、サイトカイン、チェックポイント阻害剤、およびPD-1抗体ではない抗体からなる群から選択される、項目1、3または4のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記がん免疫療法剤が、インターフェロン、インターロイキン、PD-L1抗体、アレムツズマブ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ,オファツムマブ、アテゾリズマブおよびリツキシマブからなる群から選択される、項目1、3または4のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記がんが、***、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道、腎癌、骨髄障害、リンパ系障害、ホジキン、ヘアリー細胞、頬側口腔および咽頭(口腔)、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸-直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ならびに白血病から選択されるから選択される、項目1、2、3、4、5、6または7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物の前記投与が、前記化学療法用剤単独または前記がん免疫療法剤単独の投与と比較してGRP78の量の低減をもたらす、項目1、2、3、4、5、6または7のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記がんが、膵臓がんである、項目8に記載の方法。
(項目11)
前記がんが、神経内分泌がんである、項目8に記載の方法。
(項目12)
前記化学療法用剤が、ゲムシタビンである、項目2に記載の方法。
(項目13)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記ゲムシタビンと同時に前記患者に投与される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物、および前記ゲムシタビンが、互いに約24時間以内に前記患者に投与される、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記ゲムシタビンが前記患者に投与される前に、前記患者に投与される、項目12に記載の方法。
(項目16)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記ゲムシタビンが前記患者に投与される少なくとも約12時間前に、前記患者に投与される、項目12に記載の方法。
(項目17)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記ゲムシタビンが前記患者に投与される少なくとも約24時間前に、前記患者に投与される、項目12に記載の方法。
(項目18)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記ゲムシタビンが前記患者に投与される少なくとも約48時間前に、前記患者に投与される、項目12に記載の方法。
(項目19)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記がん免疫療法剤が前記患者に投与される前に、前記患者に投与される、項目3に記載の方法。
(項目20)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記がん免疫療法剤が前記患者に投与される少なくとも約12時間前に、前記患者に投与される、項目3に記載の方法。
(項目21)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記がん免疫療法剤が前記患者に投与される少なくとも約24時間前に、前記患者に投与される、項目3に記載の方法。
(項目22)
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記がん免疫療法剤が前記患者に投与される少なくとも約48時間前に、前記患者に投与される、項目3に記載の方法。
1.一般的説明
IT-139(ナトリウムトランス-[テトラクロロビス(1H-インダゾール)ルテネート(III)])は、静脈内投与される小分子化合物である。IT-139は、KP1339またはNKP1339としても公知である。前臨床抗腫瘍および作用機序研究において、IT-139は、標準抗がん剤(例えば、白金、ビンカアルカロイド、タキサン、アントラサイクリン)に対して抵抗性である腫瘍タイプを含む幅広い腫瘍タイプに対して活性を示した。この活性は、GRP78経路を標的とする、IT-139の新規な作用機序から生じると考えられる。
本明細書に記載される場合、がん免疫療法剤という語句は、がんを処置するために免疫系を活用する任意のがん免疫療法剤を指す。このような薬剤には、抗体、PD-1療法剤(PD-1 therapy)、PD-L1療法剤(PD-L1 therapy)、サイトカイン治療剤、およびチェックポイント阻害剤が含まれるが、それらに限定されない。具体例として、ニボルマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、ペンブロリズマブ、リツキシマブ、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられるが、それらに限定されない。がん免疫療法剤の標的には、CD52、PD-L1、CTLA4、CD20、またはPD-1受容体が含まれるが、それらに限定されない。
本発明は、がんの処置を必要とする患者におけるがんを処置するための方法であって、IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物を、化学療法用剤またはがん免疫療法剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
1)患者に、化学療法剤を投与するステップと、
2)その後、IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物を、患者に投与するステップと、
3)必要に応じて、ステップ1および2を繰り返すステップと
を含む、方法が提供される。
1)ゲムシタビンおよびアルブミンナノ粒子パクリタキセルを投与するステップと、
2)その後、IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物を投与するステップと、
3)必要に応じて、ステップ1および2を繰り返すステップと
を含む、方法が提供される。
(実施例1)
すべてのヒト原発性および転移性細胞株を、ATCCによって記載される通り維持した。細胞を、6ウェルプレートに播種した後、培地単独(対照)、IT-139(200μM)単独、タプシガルギン単独(300nM、細胞ストレスを誘導するため)またはIT-139にタプシガルギンを加えたもので処理した。細胞溶菌物を16時間目に収集し、ウエスタンブロットによって抗GRP78抗体について分析し、GAPDHによって正規化した。図1に示される結果によって、IT-139は、ストレスを受けていない細胞に対する効果がほとんどまたはまったくないが(図1A)、ストレスを受けた細胞におけるIT-139を用いる処理(IT-139にタプシガルギンを加えたもの)では、ストレス状態の細胞に存在するGRP78の量が低減した(図1B)ことが実証される。
すべてのヒト原発性および転移性細胞株を、ATCCによって記載される通り維持した。細胞を、6ウェルプレートに播種した後、培地単独(対照)、IT-139(200μM)単独、タプシガルギン単独(300nM、細胞ストレスを誘導するため)またはIT-139にタプシガルギンを加えたもので処理した。細胞溶菌物を24時間目に収集し、総RNAを抽出した。GRP78転写産物の定量リアルタイムPCR分析を、GAPDHに対して正規化した。図2に示される結果によって、ストレスを受けていない細胞におけるIT-139処理は、一般に、grp78のmRNAレベルに対する影響がほとんどないが(図2A)、ストレスを受けた細胞におけるIT-139を用いる処理(IT-139にタプシガルギンを加えたもの)では、GRP78のmRNA発現量が低減した(図2B)ことが実証される。
CT26細胞(100万個)を、正常免疫能(immunocompetent)マウスに皮下移植し、触知できる腫瘍が確立されるまで(3日目)、増殖させた。1グループ当たり4匹のマウスのグループを、1)食塩水、2)IT-139単独(KP1339、30mg/kg)、3)RPM1-14(PD-1抗体、5mg/kg)、または4)RPM1-14およびIT-139(それぞれ5mg/kgおよび30mg/kg)のいずれかの、合計4用量で週2回処置した。IT-139は静脈内投与し、RPM1-14は腹腔内投与した。投与は、同日に行った。18日目まで、腫瘍体積を測定した。PD-1抗体を用いる処置では、食塩水対照からの変化が示されなかった。IT-139は、抗腫瘍活性が実証されているが、PD-1抗体とIT-139の組合せでは、PD-1抗体単独またはIT-139単独のいずれと比較しても、抗腫瘍活性の増大が実証された。図3に示される結果は、IT-139が、PD-1抗体の抗腫瘍有効性を増大することを実証している。
HCT116細胞株を播種した翌日、ATCCガイドラインに従って処理した。IT-139(200μM)を用いた処理の24時間後に、処置細胞および未処理細胞を、電子顕微鏡法で評価するために固定した。図4に示される通り、IT-139で処理したHCT116細胞(図4B)は、未処理細胞(図4A)と比較して、ERストレスを示唆する、著しい空胞形成、ER拡張および細胞内小器官の組織崩壊を示した。
クロマチン免疫沈降(ChIP)アッセイを実施して、IT-139処置を伴うストレスを受けた細胞およびストレスを受けていない細胞における、Pol IIおよびGRP78プロモーター領域へのポリメラーゼIIの結合を試験した。HCT116細胞を、80%コンフルエンスまで増殖させ、次に1.5μg/mLのツニカマイシンおよび200μMのIT-139またはDMSOで16時間処理した。クロマチンを、ホルムアルデヒドを使用して架橋した。細胞を、トリプシンを用いて回収し、単離された核を超音波処理して、200~1000bpの間のフラグメントを得た。等量のクロマチンを、抗Pol II抗体と共に一晩インキュベートし、次にStaph A細胞を用いてプルダウンした。架橋を逆転させ、DNAを、Sigma製のGeneElute PCRクリーンアップキットを使用して精製した。精製したDNAおよびインプット試料を、Grp78およびPol IIのプロモーター領域を増幅するプライマーを用いて30サイクルのPCRに供した。生成物を、4%アガロースゲル上で泳動させ、臭化エチジウム染色により可視化した。IT-139は、ストレスを受けていない細胞において、Pol IIプロモーターへのポリメラーゼIIの結合に対して最小限の効果があったが、この結合は、Tuによってストレスを受けた細胞では、40%に低下した。際だったことに、IT-139は、ストレスを受けていない細胞とTuによってストレスを受けた細胞の両方において、Grp78プロモーターへのポリメラーゼIIの結合をゼロに低下させた。これらの結果は、図5A~Cに示されている。
免疫組織化学分析を実施して、30mg/kgのIT-139で(q4d)処置したHT-29異種移植腫瘍におけるGRP78の発現を、食塩水で処置した腫瘍と比較して分析した。食塩水で処置した腫瘍では、GRP78の強力な免疫染色が観測された(図6A)のと比較して、IT-139で処置した腫瘍では染色が非常に弱かった(図6B)。これらの結果によって、IT-139は、GRP78の発現をin vivoで阻害することが示された。
正常なヒト胚腎臓293T細胞を、ストレスを受けていない(正常培地で処理した)またはストレスを受けた(300nMのEndRetストレスおよびGRP78誘導物質であるタプシガルギンで処置した)のいずれかにした。細胞培養物を、薬物なし(対照)または200μMのIT-139のいずれかで処理した。GRP78レベルをウエスタンブロットによってアッセイした。β-アクチンはローディング対照である。結果は、図7に示されている。
前立腺がんLnCaP-FGC細胞を、未処理(DMSOだけの対照)とするか、または300nMのタプシガルギン(Tg)で処理した。細胞を、指示濃度のIT-139と共にインキュベートし、細胞溶菌物についてノーザンブロット分析を実施した。β-アクチンは、ローディング対照である。図は、ノーザンブロットを示す。バンドを定量し、棒グラフによって、β-アクチンローディング対照に対して正規化されたGRP78のmRNAレベルの相対的レベルを示す。GRP78のIT-139による抑制は、IT-139で処置した腫瘍細胞のノーザンブロット分析によって分かる通り、転写レベルにおいて用量依存方式で生じる。結果は、図8に示されている。
すべてのヒト原発性および転移性細胞株を、ATCCによって説明されている通り維持した。すべての細胞株(HCT116、HT-29、LNCaP、A549およびA375)を、6ウェルプレートに播種し、その24時間後にIT-139単独で処理した。すべての細胞株を、30uM、50uM、100uMおよび200uMで処置し、ただし例外として、HCT116およびHT29細胞株では、30uMおよび200uMを用いる処置はそれぞれ省略した。薬物による24時間のインキュベーション後、細胞をトリプシン処理し、温かいPBSに再懸濁させ、暗室中、37℃で30分間、JC-1色素で染色した。次に、細胞を洗浄し、温かいPBSに再懸濁させた。JC-1色素の蛍光を、、488nmで色素を励起し、JC-1モノマーを、530nmにおけるその発光によって検出し、JC-1凝集体を580nmで測定することにより、フローサイトメトリー分析によって測定した。すべての細胞株を、陽性対照として50uMのアンチマイシンAで処理した。結果は、HCT116細胞株およびHT29細胞株の両方が、それぞれ50μMおよび30μMという低濃度のIT-139で、ミトコンドリア電位喪失の増大を示したことを示している。しかし、前立腺(LNCaP)、肺(A549)およびメラノーマ(A375)細胞は、高濃度のIT-139で、ミトコンドリア脱分極の増大を示した。データは図9に示されている。
前立腺がん細胞株であるMiaPaca2を、ATCCによって説明されている通り維持した。漸増濃度のIT-139(50μM、100μMおよび200μM)で24時間処理した正常な末梢血単核細胞(PBMC)と共に培養したMiaPaca2細胞は、図10に示される通り、細胞生存能に対していかなる効果も示さなかった。MiaPaca2細胞を、未処理とするか、またはIT-139(100μM)で予め処理し、様々な用量のIL-2活性化PBMCと共に培養した。PBMCを、6000IUのIL-2を使用して24時間活性化した。IT-139は、図11に示される通り、活性化PBMCと共に培養したMiaPaca2細胞において細胞死の増大を示した。
IT-139とゲムシタビン(GEM)の組合せ処置は、ASPCマウスモデルにおける生存期間中央値および全生存期間の両方を延長する。同様に、ASPC-1細胞において、in vitroでIT-139と組み合わせた48時間のゲムシタビン組合せ投与では、IT-139を最初に投与すると、生存期間が著しく変化する。ASPC20細胞を、in vitroで48時間にわたり、DMSO(対照)で処置するか、150μMのIT-139で処置するか、5μMのゲムシタビンで処置するか、150μMのIT-139と5μMのゲムシタビンで同時に処置するか、5μMのゲムシタビンで24時間、その後150μMのIT-139で処置するか、または150μMのIT-139、その後5μMのゲムシタビンで24時間処置する。細胞を回収し、トリパンブルーによってカウントして、生存細胞に対する死細胞の数を算出する。ASPC20細胞では、ストレスを誘導するためのタプシガルギン(Tg)をIT-139と組み合わせて投与する順序は、30時間目のGRP78発現レベルに影響を及ぼす。結果は、図12に示されている。さらに、投与の順序は、ゲムシタビンの前にIT-139を投与すると細胞死の増大が観察される通り、細胞死の量にも影響を及ぼす。結果は、図13に示されている。PANC-1細胞を、in vitroで48時間にわたり、DMSO(対照)で処置する、150μMのIT-139で処置する、5μMのゲムシタビンで処置する、150μMのIT-139と5μMのゲムシタビンで同時に処置する、5μMのゲムシタビンで24時間、その後150μMのIT-139で処置する、ならびに150μMのIT-139、その後5μMのゲムシタビンで24時間処置する、DMSO(対照)で処置する、150μMのIT-139で処置する、5μMのゲムシタビンで処置する、150μMのIT-139と5μMのゲムシタビンで同時に処置する、5μMのゲムシタビンで24時間、その後150μMのIT-139で処置する、ならびに150μMのIT-139、その後5μMのゲムシタビンで24時間処置する。結果は、図14に示されている。PANC-1細胞では、48時間目における細胞傷害性(cytoxicity)作用によって、ゲムシタビンおよびIT-139の投与順序による差異はないことが実証される。
A20リンパ腫マウスモデルでは、104匹のBalb/cマウスに、マウスの右側腹部においてリンパ腫A20細胞を皮下接種した。腫瘍が平均体積80~120mm3に達したら、マウスをマウス10匹ずつの8つのグループに無作為化した。マウスを、挙動および生存について1日1回モニタリングし、体重および腫瘍成長について週2回モニタリングした。腫瘍を、マトリゲルを含有するRPMI1640培地200μL(50:50、v:v、参照:356237、BD Biosciences、フランス)中、A20細胞5×106個を、104匹のBalb/Cマウスの右側腹部に皮下注射することによって誘導した。チェックポイント阻害剤は、抗PD-L1(クローン10F.9G2;参照:Bioxcellアイソタイプ(isoptype)ラットIgG2b)、および抗CTLA4抗体(クローン9H10;参照:BE0131、bioxcell;アイソタイプハムスターIgG1)であり、共に3日ごとに10mg/kgでi.p.投与した。IT-139を、4日ごとに30mg/kgで静脈内投与した。投与スケジュールは、以下の表1に示されている。実験過程にわたる平均腫瘍体積は、図15に示されている。FACS分析のために、各グループから5個の腫瘍を収集した(40個の腫瘍試料)。1つのパネルは、TregおよびTエフェクター細胞(CD45、CD3、CD4、CD8およびFoxP3)について、1つのパネルは、MDSC(CD45、CD3、CD11b、Gr-1、Ly-6g、Ly-6C、Arg1、NOS2)について、1つのパネルは、腫瘍関連マクロファージ(CD54、CD11b、Gr-1、CD68、CD80、およびCD206)について実施したものであった。PD-L1を24時間投与した後にIT-139を投与した場合、図16および図17に示される通り、著しい抗腫瘍有効性があり、腫瘍のエフェクターT細胞浸潤が10%増大した。この効果は、その他のグループのいずれにも見られなかった。この組合せグループにおける腫瘍成長の低減により、抗PD-L1抗体による免疫調節効果の証拠が存在する。
Claims (8)
- がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための組み合わせ物であって、IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物、およびゲムシタビンを含み、IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物の投与は、前記ゲムシタビン単独の投与と比較してGRP78の量の低減をもたらし、
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記ゲムシタビンが前記患者に投与される少なくとも約12時間前に、前記患者に投与されることを特徴とし、
前記がんが腺癌である、組み合わせ物。 - 前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記ゲムシタビンと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記がんが、膵臓がんである、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物、および前記ゲムシタビンが、互いに約24時間以内に前記患者に投与されることを特徴とする、請求項3に記載の組み合わせ物。
- 前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記ゲムシタビンが前記患者に投与される少なくとも約24時間前に、前記患者に投与されることを特徴とする、請求項3に記載の組み合わせ物。
- 前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記ゲムシタビンが前記患者に投与される少なくとも約48時間前に、前記患者に投与されることを特徴とする、請求項3に記載の組み合わせ物。
- がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための、IT-139を含む組成物、または薬学的に許容され得るその組成物であって、前記組成物は、ゲムシタビンと組み合わせて投与されることを特徴とし、前記組成物が、前記ゲムシタビンが前記患者に投与される少なくとも約12時間前に、前記患者に投与されることを特徴とし、
前記がんが腺癌である、組成物。 - がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための、ゲムシタビンを含む組成物であって、前記組成物は、IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記IT-139、または薬学的に許容され得るその組成物が、前記ゲムシタビンを含む組成物が前記患者に投与される少なくとも約12時間前に、前記患者に投与されることを特徴とし、
前記がんが腺癌である、組成物。
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