JP6990196B2 - ピリミジン誘導体 - Google Patents

ピリミジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP6990196B2
JP6990196B2 JP2018559477A JP2018559477A JP6990196B2 JP 6990196 B2 JP6990196 B2 JP 6990196B2 JP 2018559477 A JP2018559477 A JP 2018559477A JP 2018559477 A JP2018559477 A JP 2018559477A JP 6990196 B2 JP6990196 B2 JP 6990196B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carboxylic acid
compound
methylpyrimidine
chlorobenzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2018559477A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2018124000A1 (ja
Inventor
泰幸 武田
大和 鈴木
寿治 野地
秀宣 村藤
聡 宗岡
英和 井上
美徳 高橋
理恵 稲葉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of JPWO2018124000A1 publication Critical patent/JPWO2018124000A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6990196B2 publication Critical patent/JP6990196B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、優れたＧ蛋白質共役型受容体３９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ-ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３９、本明細書中ではＧＰＲ３９と略すことがある）アゴニスト作用を有し、ＧＰＲ３９の活性化を介してカルシウム依存性クロライドチャネル（Ｃａｌｃｉｕｍ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｃｈａｎｎｅｌ、本明細書中ではＣａＣＣと略すことがある）を開口させることで嚢胞性線維症などの治療薬として有用な化合物又はその薬学上許容される塩に関する。
嚢胞性線維症は、クロライドチャネルの一種であるＣｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ（本明細書中ではＣＦＴＲと略すことがある）の遺伝子変異により発症する重篤な遺伝性疾患で、全世界で７万人以上の患者がいるとされる。近年、治療法の開発が進んでいるものの、平均寿命はおよそ４０歳であることから、十分に満足のいく治療法が確立されていないのが現状である。
ＣＦＴＲは、全身の上皮膜細胞の管腔膜に発現する主要なｃＡＭＰ依存性陰イオンチャネルである。遺伝子変異により本チャネルの機能が低下すると、気道、腸管、膵管、胆管、汗管等において、上皮膜/粘膜を介したイオンと水の輸送が障害され、管腔内の粘液/分泌液が過度に粘稠となるため、管腔閉塞や易感染が起こる。特に肺での障害が重篤で、ほとんどの嚢胞性線維症患者は、気管閉塞や呼吸器官の感染による呼吸不全により死亡する。ＣＦＴＲが嚢胞性線維症の原因遺伝子であることが同定されて以降、嚢胞性線維症に関する研究が進み、現在ではおよそ１９００以上の変異が存在することが報告されている。これらの変異のうち、変異により生じるＣＦＴＲの機能異常により６つのｃｌａｓｓに分類されるが（ｃｌａｓｓI；ナンセンス突然変異、ｃｌａｓｓII；タンパク質のミスフォールディング変異、ｃｌａｓｓIII；チャネル開口が異常な変異、ｃｌａｓｓIV；チャネルコンダクタンスが低下した変異、ｃｌａｓｓV；ＣＦＴＲの産生量が低下した変異、ｃｌａｓｓVI；ＣＦＴＲの安定性が低下した変異）、特にｃｌａｓｓI、ｃｌａｓｓII、およびｃｌａｓｓIII変異ではクロライドイオンがほとんど分泌されないことから、症状が重篤であり、アンメット・メディカルニーズが非常に高い。
従来の嚢胞性線維症治療は、イブプロフェンや抗菌剤などの対症療法が中心であったが、近年、Ｋａｌｙｄｅｃｏ（登録商標）（Ｉｖａｃａｆｔｏｒ（ＣＦＴＲ ｐｏｔｅｎｔｉａｏｒ））およびＯｒｋａｍｂｉ（登録商標）（Ｉｖａｃａｆｔｏｒ（ＣＦＴＲ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ）とｌｕｍａｃａｆｔｏｒ（ＣＦＴＲ ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）の合剤）といったＣＦＴＲに直接作用し、ＣＦＴＲ機能を改善させる薬剤が上市された。しかし、ＫａｌｙｄｅｃｏはｃｌａｓｓIII及びｃｌａｓｓIV変異の一部の患者、ＯｒｋａｍｂｉはｃｌａｓｓII変異のうち、ΔＦ５０８ ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ変異にしか効果がない。またＯｒｋａｍｂｉについては統計学的に有意な呼吸機能改善作用が確認されたものの、その薬効は限定的であり、ｃｌａｓｓIおよびｃｌａｓｓII変異を中心に、未だ十分な治療薬がない患者が多数存在する。これらの問題を解決する方法の一つとして、ＣＦＴＲ以外のクロライドチャネルを開口させ、ＣＦＴＲの機能異常を代替させることが挙げられる。このようなプロファイルの化合物を取得出来れば、理論上はＣＦＴＲの変異に依存せず全ての嚢胞性線維症患者の治療が可能になると考えられる。このような考えは、これまでにＰ２Ｙ２（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ-ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＰＣＲ）の一種）アゴニストであるＤｅｎｕｆｏｓｏｌがＣＦＴＲとは異なるクロライドチャネルであるＣａｌｃｉｕｍ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｃｈａｎｎｅｌ（ＣａＣＣ）を開口させるというコンセプトで開発されていたが、患者の肺においてＤｅｎｕｆｏｓｏｌが不安定であったことなどの理由から開発は中断されている（非特許文献１）。またＣａＣＣに直接作用し、活性化する低分子化合物がスクリーニングされ、嚢胞性線維症治療薬として有望であるということが報告されているが（非特許文献２）、臨床において十分な薬効を示すかどうかは不明である。以上のように、先行する嚢胞性線維症治療薬は、限られた変異を有する患者にしか効果がないこと、またＯｒｋａｍｂｉのΔＦ５０８ ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ変異に対する薬効は十分でないことから、さらに有効な治療薬が待ち望まれている。またＣＦＴＲ以外のクロライドチャネルを開口させ、ＣＦＴＲの機能異常を代替させるという治療コンセプトはこれまでにもあったものの、臨床において薬効を示す化合物は取得出来ていないのが現状である。
ほとんどの嚢胞性線維症患者は、気管閉塞や呼吸器官の感染による呼吸不全により死亡することから、呼吸機能を改善出来る可能性を示すことが嚢胞性線維症治療薬の非臨床薬効評価において重要になる。一方、嚢胞性線維症の肺機能不全を反映した動物モデルはないことから、ｉｎ ｖｉｔｒｏの薬効評価が中心となっている。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬効評価としては、嚢胞性線維症患者由来気道上皮細胞を用いた三次元培養系（Ａｉｒｗａｙ-Ｌｉｑｕｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ａｓｓａｙ；ＡＬＩアッセイ）が水分の吸収が速く、かつ、水分が分泌されにくいという点で嚢胞性線維症患者の肺の状態に近いことから、薬効評価系として広く用いられている。実際にＫａｌｙｄｅｃｏはＡＬＩアッセイにおいて水分を移動させ（非特許文献３）、嚢胞性線維症治療薬として開発された結果、臨床における有効性が確認された（非特許文献４）。
一方、ＧＰＲ３９（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ-ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３９）はグレリン受容体ファミリーの一つで、消化管、膵臓、肝臓、腎臓、脂肪組織、甲状腺、心臓、肺などに発現していることが報告されている。ＧＰＲ３９のリガンドは長らく不明であったが、グレリン受容体ファミリーの一つであることから、そのリガンドはペプチドであると推測され、オベスタチンが天然リガンドであると考えられていた時期がある。しかし、近年の報告では、オベスタチンはＧＰＲ３９のリガンドではなく、亜鉛（Ｚｎ２＋）がＧＰＲ３９のリガンドであると言われている。
ＧＰＲ３９はｍｏｕｓｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ－ｌｉｋｅ ｃｅｌｌｓに発現しており、ＧＰＲ３９の活性化がＣａＣＣの活性化と関連していることが報告されているが（非特許文献５）、嚢胞性線維症患者由来の細胞におけるＧＰＲ３９の機能については不明であり、またＧＰＲ３９を活性化し、ＣａＣＣを持続的に開口させられる化合物が取得されたという報告はない。
これまでに、ＧＰＲ３９アゴニストとして、ＡＺ７９１４、ＡＺ４２３７、ＡＺ１３９５（非特許文献６）、ピリジルピリミジン化合物（非特許文献７）等が報告されている。
しかしながら、いまなお、優れたＧＰＲ３９アゴニスト作用を示す新規な構造の化合物の開発が求められている。
ジャーナル オブ ペディアトリクス（Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ）；１６２（４）：６７６－８０．（２０１３） ファセブ ジャーナル（ＦＡＳＥＢ Ｊ．）；２５（１１）：４０４８－６２．（２０１１） プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス オブ ザ ユナイテッド ステーツ オブ アメリカ（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．）；１０６（４４）：１８８２５－３０．（２００９） ニュー イングランド ジャーナル オブ メディシン（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．）；３６５（１８）．（２０１１） プロス ワン（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ.）；７（１０）：ｅ４７６８６．（２０１２） プロス ワン（ＰＬＯＳ ＯＮＥ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ３１，２０１５ アメリカン ケミカル ソサエティー メディシナル ケミストリー レターズ（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．），５，１１１４－１１１８（２０１４）
本発明者らは、ＣＦＴＲ変異によって発症する嚢胞性線維症において、病気の原因となるＣＦＴＲとは異なるクロライドチャネルを開口させることが出来れば、ＣＦＴＲの機能異常を代替させられ、治療に繋がることに着目し、鋭意研究した結果、特定の化学構造を持つピリミジン誘導体がＧＰＲ３９アゴニスト作用を介してＣａＣＣを開口させ、ＣＦＴＲに依存せず、嚢胞性線維症の治療に有効であることを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明に従えば、ＧＰＲ３９アゴニストを有効成分とする嚢胞性線維症の改善薬が提供される。
本発明は、以下である。
（１）一般式（Ｉ）
Figure 0006990196000001
［式中、
Ｘは、カルボキシ基、またはテトラゾリル基を示し、
Ｑは、Ｃ１－Ｃ3アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、またはＲａＮを示し、ここで、
Ｒａは、水素原子、またはＣ１－Ｃ３アルキル基を示し、
Ｇは、フェニル基を示し、ここで
該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシＣ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ２は、下記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または下記Ｂ群から選択される基を示す］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
Ａ群：フェニル基、およびピリジル基
（ここで、該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい）
Ｂ群：－ＯＨ、－Ｏ－Ｍ、－ＳＨ、－Ｓ－Ｍ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｍ、および－Ｎ－Ｍ２
（ここで、Ｍは独立して、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である）
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基、フェニル基、およびピリジル基、
（ここで、該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい）
Ｄ群：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１－Ｃ６アルキル基。
本発明において、好適には、以下を挙げることができる。
（２）前記式（Ｉ）において、
Ｘが、カルボキシ基を示す（１）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（３）前記式（Ｉ）において、
Ｑが、メチレン基、酸素原子、または硫黄原子を示す（１）または（２）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（４）前記式（Ｉ）において、
Ｇが、塩素原子、フッ素原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基およびトリハロメチル基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有しているフェニル基であるか、または、無置換のフェニル基である（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（５）前記式（Ｉ）において、
Ｇが、塩素原子およびフッ素原子からなる群から独立に選択される置換基を１乃至２個有しているフェニル基である（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（６）前記式（Ｉ）において、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示す（１）乃至（５）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（７）前記式（Ｉ）において、
Ｒ２が、１個のピリジル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、－Ｏ－Ｍ、－Ｓ－Ｍ、－ＮＨ－Ｍである請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（ここで、Ｍは、下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ3－Ｃ６シクロアルキル基である、
Ｃ１群：ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、および、ピリジル基
ここで該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ１群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい
Ｄ１群：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基）
（８）前記式（Ｉ）において、
Ｑが、メチレン基、酸素原子、または硫黄原子を示し；
Ｇが、塩素原子およびフッ素原子からなる群から独立に選択される１乃至２個の置換基を有しているフェニル基であり；
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ3アルキル基であり；
Ｒ２が、１個のピリジル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、－Ｏ－Ｍ、－Ｓ－Ｍ、－ＮＨ－Ｍである（ここで、Ｍは下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、下記Ｃ１群より選択される独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ3－Ｃ６シクロアルキル基である、
Ｃ１群：ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、および、ピリジル基
ここで該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ１群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい
Ｄ１群：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基）；
（１）乃至（７）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（９）化合物が下記群から選ばれるいずれか１つである（１）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロ－３－フルオロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－（３－フルオロプロポキシ）ピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボン酸；
４－（ベンジルオキシ）－５－（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（ピリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（２－（ピリジン－４－イル）エチル）ピリミジン－２－カルボン酸；５－（２，４－ジクロロフェノキシ）－４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２，３－ジクロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－エトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロ－３－フルオロベンジル）－４－エトキシ－６－エチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２，３－ジクロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－（ｃｉｓ－３－シアノシクロブトキシ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４，６－ジメチルピリミジン－２－カルボン酸；および
５－（２，４－ジクロロベンジル）－Ｎ，６－ジメチル－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－４－アミン。
（１０）化合物が下記群から選ばれるいずれか１つである（１）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロ－３－フルオロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－（３－フルオロプロポキシ）ピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボン酸；
４－（ベンジルオキシ）－５－（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（ピリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン－２－カルボン酸；および
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（２－（ピリジン－４－イル）エチル）ピリミジン－２－カルボン酸。
（１１）化合物が５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸である（１）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（１２）化合物が５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸である（１）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（１３）薬学上許容される塩が、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、ナトリウム塩、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩またはジイソプロピルアミン塩である、（１）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（１４）化合物またはその薬学上許容される塩が、５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸またはそのマグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、ナトリウム塩、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩もしくはジイソプロピルアミン塩である（１）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（１５）銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１１．８２、１３．７４、１４．２６、１５．３８、２１．５６、２３．４２、２４．１４、２７．８２、２８．７２および３１．０６に主要なピークを有する結晶形を示すビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］マグネシウム塩である（１）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（１６）銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．１８、１０．４４、１８．９８、１９．６８、２２．３６、２３．７６、２６．３４および２７．９６に主要なピークを有する結晶形を示す、ビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］マグネシウム塩である（１）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（１７）銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．６８、１０．５４、１６．１６、２０．１６、２１．２２、２１．５８、２４．２０および２５．１６、３３．９２に主要なピークを有する結晶形を示す、５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸である（１）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（１８）（１）乃至（１７）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物。
（１９）嚢胞性線維症の治療に用いる（１８）に記載の医薬組成物。
（２０）嚢胞性線維症の治療に用いるための（１）乃至（１７）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（２１）（１）乃至（１７）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与する嚢胞性線維症の治療方法。
（２２）温血動物がヒトである（２１）の治療方法。
（２３）医薬組成物が、Ｇ蛋白質共役型受容体３９アゴニスト作用により予防または治療される疾患の予防または治療に用いるものである（１８）に記載の医薬組成物。
（２４）疾患が、嚢胞性線維症、ｎｏｎ－ＣＦ ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ、ｐｒｉｍａｒｙｃｉｌｉａｒｙｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ、ドライアイ、便秘、肥満、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、うつ病、またはＣＯＰＤである（２３）に記載の医薬組成物。
（２５）医薬組成物が、カルシウム依存性クロライドチャネルを開口させることにより症状が予防、改善または軽減される疾患の予防または治療に用いるものである（１８）に記載の医薬組成物。
（２６）疾患が、嚢胞性線維症、ｎｏｎ－ＣＦ ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ、ｐｒｉｍａｒｙｃｉｌｉａｒｙｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ、ドライアイ、便秘、肥満、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、うつ病、またはＣＯＰＤである（２５）に記載の医薬組成物。
また、本発明の別の態様は以下である。
（１ａ）一般式（Ｉ）：
Figure 0006990196000002
［式中、
Ｘは、カルボキシ基、またはテトラゾリル基を示し、
Ｑは、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、またはＲａＮを示し、ここで、
Ｒａは、水素原子、またはＣ１－Ｃ３アルキル基を示し、
Ｇは、フェニル基を示し、ここで
該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシＣ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ２は、下記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または下記Ｂ群から選ばれる基を示す］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
Ａ群：フェニル基、およびピリジル基
（ここで、該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい）；
Ｂ群：－ＯＨ、－Ｏ－Ｍ、－ＳＨ、－Ｓ－Ｍ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｍ、および－Ｎ－Ｍ２
（ここで、Ｍは独立して、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である）；
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基、フェニル基、およびピリジル基
（ここで、該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい）；
Ｄ群：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１－Ｃ６アルキル基。
（２ａ）
前記式（Ｉ）において、
Ｘが、カルボキシ基を示す（１ａ）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（３ａ）
前記式（Ｉ）において、
Ｑが、メチレン基、酸素原子、または硫黄原子を示す（１ａ）または（２ａ）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（４ａ）
前記式（Ｉ）において、
Ｇが、塩素原子、フッ素原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基およびトリハロメチル基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有しているフェニル基であるか、または、無置換のフェニル基である（１ａ）乃至（３ａ）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（５ａ）
前記式（Ｉ）において、
Ｇが、塩素原子およびフッ素原子からなる群から独立に選択される置換基を１乃至２個有しているフェニル基である（１ａ）乃至（３ａ）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（６ａ）
前記式（Ｉ）において、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示す（１ａ）乃至（５ａ）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（７ａ）
前記式（Ｉ）において、
Ｒ２が、１個のピリジル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、－Ｏ－Ｍ、－Ｓ－Ｍ、－ＮＨ－Ｍである（１ａ）乃至（６ａ）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（ここで、Ｍは、下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ3－Ｃ６シクロアルキル基である；
Ｃ１群：ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、および、ピリジル基
ここで該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ１群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい；
Ｄ１群：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基）。
（８ａ）
前記式（Ｉ）において、
Ｑが、メチレン基、酸素原子、または硫黄原子を示し；
Ｇが、塩素原子およびフッ素原子からなる群から独立に選択される１乃至２個の置換基を有しているフェニル基であり；
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ3アルキル基であり；
Ｒ２が、１個のピリジル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、－Ｏ－Ｍ、－Ｓ－Ｍ、－ＮＨ－Ｍである（ここで、Ｍは下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ3－Ｃ６シクロアルキル基である、
Ｃ１群：ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、および、ピリジル基
ここで該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ１群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい
Ｄ１群：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基）；
（１ａ）乃至（７ａ）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（９ａ）
下記群から選ばれるいずれか１つの化合物またはその薬学上許容される塩。
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロ－３－フルオロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－（３－フルオロプロポキシ）ピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボン酸；
４－（ベンジルオキシ）－５－（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（ピリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（２－（ピリジン－４－イル）エチル）ピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２，４－ジクロロフェノキシ）－４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２，３－ジクロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－エトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロ－３－フルオロベンジル）－４－エトキシ－６－エチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２，３－ジクロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２－クロロベンジル）－４－（ｃｉｓ－３－シアノシクロブトキシ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４，６－ジメチルピリミジン－２－カルボン酸；および
５－（２，４－ジクロロベンジル）－Ｎ，６－ジメチル－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－４－アミン。
（１０ａ）
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩。
（１１ａ）
５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩。
（１２ａ）
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩。
（１３ａ）
５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩。
（１４ａ）
５－（２－クロロ－３－フルオロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩。
（１５ａ）
５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－（３－フルオロプロポキシ）ピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩。
（１６ａ）
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩。
（１７ａ）
４－（ベンジルオキシ）－５－（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩。
（１８ａ）
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（ピリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩。
（１９ａ）
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（２－（ピリジン－４－イル）エチル）ピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩。
（２０ａ）
（１ａ）乃至（１９ａ）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物。
（２１ａ）
嚢胞性線維症の治療に用いる（２０ａ）に記載の医薬組成物。
（２２ａ）
嚢胞性線維症の治療に用いるための（１ａ）乃至（１９ａ）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
（２３ａ）
（１ａ）乃至（１９ａ）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与する嚢胞性線維症の治療方法。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、塩素原子又は臭素原子である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル又は１，２－ジメチルブチル基である。好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ１－Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ１－Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基（Ｃ１アルキル基）である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ３アルキル基」は、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基である。好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ１－Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基（Ｃ１アルキル基）である。
本発明において、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロヘキシル基である。
本発明において、「トリハロＣ１－Ｃ６アルキル基」は３個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２，２－トリクロロエチル基である。好適には、同一又は異なる３個の「ハロゲン原子」が「Ｃ１－Ｃ２アルキル基」に結合した基（トリハロＣ１－Ｃ２アルキル基）であり、より好適にはトリハロメチル基（トリハロＣ１アルキル基）であり、更に好適にはトリフルオロメチル基である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ３アルキレン基」は、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基である。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン基である。好適には、メチレン基又はエチレン基（Ｃ１－Ｃ２アルキレン基）であり、更により好適には、メチレン基（Ｃ１アルキレン基）である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシ、２－メチルブトキシ、３－エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３－ジメチルブトキシ基である。好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ１－Ｃ２アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基（Ｃ１アルコキシ基）である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基」は、前記「Ｃ１－Ｃ３アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基である。好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ１－Ｃ２アルキルオキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基（Ｃ１アルキルオキシ基）である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシＣ１－Ｃ６アルキル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、２－メトキシエチル、２－エトキシエチル、又は３－イソプロポキシプロピル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ２アルキルオキシ基」が前記「Ｃ１－Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１－Ｃ２アルキルオキシＣ１－Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メトキシメチル基（Ｃ１アルキルオキシＣ１アルキル基）である。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ－ブトキシカルボニル又はｔ－ブトキシカルボニル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ１－Ｃ２アルキルオキシカルボニル基）であり、更により好適には、エトキシカルボニル基（Ｃ２アルキルオキシカルボニル基）である。
本発明において、「Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＡ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有しているＣ１－Ｃ６アルキル基である。好適には、Ｃ１－Ｃ２アルキル基またはＡ群より選択される置換基を１個有しているＣ１－Ｃ２アルキル基であり、Ａ群より選択される置換基であるフェニル基またはピリジル基は無置換または１乃至３個のハロゲン原子で置換されているものである。更に好適には、メチル基、エチル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、１－クロロフェニルメチル基、２－クロロフェニルメチル基、３－クロロフェニルメチル基、２－ピリジルメチル基、３－ピリジルメチル基、４－ピリジルメチル基、２－ピリジルエチル基、３－ピリジルエチル基、４－ピリジルエチル基である。
本発明において、「Ｃ群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有しているＣ１－Ｃ６アルキル基である。好適には、Ｃ１－Ｃ４アルキル基またはＣ群より選択される置換基を１個有しているＣ１－Ｃ４アルキル基であり、Ｃ群より選択される置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基、フェニル基またはピリジル基である。ここでフェニル基またはピリジル基は無置換かまたはＤ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、好適なＤ群の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－Ｃ４アルキル基である。更に好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロプロピル基、ヒドロキシルエチル基、ヒドロキシルブチル基、１－カルバモイルエチル基、カルボキシメチル基、プロピルオキシプロピル基、フェニルメチル基、２－フルオロフェニルメチル基、３－フルオロフェニルメチル基、４－フルオロフェニルメチル基、２、４－ジフルオロフェニルメチル基、３－シアノフェニルメチル基、２－ピリジルメチル基、３－ピリジルメチル基、４－ピリジルメチル基、４－メチル－３－ピリジルメチル基である。
本発明において、「Ｃ群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基」は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基又はＣ群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有しているＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である。好適には、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基またはＣ群より選択される置換基を１個有しているＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｃ群より選択される置換基はシアノ基である。更に好ましくはシアノシクロブチル基である。
本発明において、好適なＸは、カルボキシ基である。
本発明において、好適なＱは、Ｃ１アルキレン基、酸素原子、硫黄原子又はＲａＮ（ここでＲａは水素原子である）であり、より好適なＱは、メチレン基（Ｃ１アルキレン基）、酸素原子又は硫黄原子である。
本発明において、好適なＧの置換基は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基及びトリハロＣ１－Ｃ３アルキル基（好ましくはトリハロメチル基）からなる群から独立に選択されるものである。
本発明において、好適なＧは、前記の好適なＧの置換基を１乃至２個有しているフェニル基又は無置換のフェニル基であり、より好適なＧは、フッ素原子及び塩素原子から独立に選択される置換基を１乃至２個有しているフェニル基である。
本発明において、好適なＲ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１アルコキシ－Ｃ１アルキル基又はＣ３シクロアルキル基であり、より好適なＲ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、更に好適にはＣ１－Ｃ３アルキル基である。
本発明において、好適なＡ群は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されたフェニル基、無置換のフェニル基、及び、無置換のピリジル基である。
本発明において、Ｒ２がＣ１－Ｃ６アルキル基である場合の好適な例は、前記好適なＡ群で１個置換された、又は無置換のＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、無置換のピリジル基で置換された、または、無置換のＣ１－Ｃ６アルキル基である。
本発明において、Ｒ２がＢ群から選ばれる基を示す場合、好適なＢ群は、－Ｏ－Ｍ、－Ｓ－Ｍ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｍ、及び、－ＮＭ２であり、より好適には、－Ｏ－Ｍ、－Ｓ－Ｍ、及び、－ＮＨ－Ｍである。
本発明において、好適なＭは、Ｃ群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基）又はＣ群より独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（好ましくはＣ４シクロアルキル基）である。ここで好適なＣ群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基、フェニル基及びビリジル基であり、該フェニル基及びピリジル基は、Ｄ群より独立に選択される基を１乃至３個有していてもよい。ここでＤ群は、ハロゲン原子、シアノ基、及び、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であることが好ましい。
本発明において、更に好適なＭは、Ｃ１群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基）又はＣ１群より独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基好ましくはＣ４シクロアルキル基）である。ここでＣ１群は、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基及びビリジル基であり、該フェニル基及びピリジル基は、Ｄ１群より独立に選択される基を１乃至３個有していてもよい。ここでＤ１群は、ハロゲン原子、シアノ基、及び、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である。
更に好適なＭは、無置換のＣ１－Ｃ３アルキル基、ハロゲン原子を１個もしくは２個有しているＣ１－Ｃ３アルキル基、無置換のフェニル基で１個置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、無置換のピリジル基で１個置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基、シアノ基で１個置換されたＣ４シクロアルキル基である。
本発明において、一般式（Ｉ）における好適な置換基の組み合わせとしては、
Ｑが、メチレン基（Ｃ１アルキレン基）、酸素原子、または硫黄原子を示し；
Ｇが、塩素原子およびフッ素原子からなる群から独立に選択される１乃至２個の置換基を有しているフェニル基であり；
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ3アルキル基であり；
Ｒ２が、１個のピリジル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、－Ｏ－Ｍ、－Ｓ－Ｍ、－ＮＨ－Ｍである
（ここで、Ｍは下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ3－Ｃ６シクロアルキル基である、
Ｃ１群：ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、および、ピリジル基
ここで該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ１群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい
Ｄ１群：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基）。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、全ての異性体（ケト－エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有し得る。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在する場合、種々の異性体を有し得る。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
「その薬学上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１－Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩、ｔｅｒｔ－オクチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができるが挙げられるが、これらに制限されない 。
好ましい塩の例示としては、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、ナトリウム塩、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩またはジイソプロピルアミン塩が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、上記の酸または塩基と任意の割合で組み合わされて塩を形成しうる。例えば、塩酸塩は、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩等の形成されうる塩を包含し、マグネシウム塩は、一マグネシウム塩、１／２マグネシウム塩等の形成されうる塩を包含する。本発明の化合物名において、「一酸塩」「一塩基塩」は、その名称中の「一」が省略されて「酸塩」と表示されることがあり、例えば「一塩酸塩」は「塩酸塩」、「一マグネシウム塩」は「マグネシウム塩」と表示されることがある。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、吸着水が付いたり、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の薬学上許容される塩に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、溶媒中に放置したり、または、溶媒中で再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物とすることができる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩が水または溶媒と任意の割合で組み合わされて形成される水和物または溶媒和物の各々またはそれらの混合物は本発明に包含される。例えば、一水和物、二水和物、１／２水和物、３／２水和物等の形成されうる水和物、および、一溶媒和物、二溶媒和物、１／２溶媒和物、３／２溶媒和物等の形成されうる溶媒和物は、本発明に包含される。本発明の化合物名において、水和数または溶媒和数を明示せずに「水和物」「溶媒和物」と記されている場合は、いずれの数の水和物または溶媒和物も含まれる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩のより具体的な好ましい例としては、以下のものが挙げられる。
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩；
５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩；
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩；
５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩；
５－（２－クロロ－３－フルオロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩；
５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－（３－フルオロプロポキシ）ピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩；
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩；
４－（ベンジルオキシ）－５－（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩；
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（ピリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩；または
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（２－（ピリジン－４－イル）エチル）ピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩。
さらに好ましくは、５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩；または、５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸またはその薬学上許容される塩が挙げられる。
より好ましくは、５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸またはそのマグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、ナトリウム塩、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩もしくはジイソプロピルアミン塩が挙げられる。これらは水和物の形態であってもよい。
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、反応条件および結晶化条件により、複数の異なる内部構造および物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）を生成することがあり得、その各々の結晶または任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。また、結晶状の固体およびアモルファス状（無定形）の固体が混在する場合があるが、任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。すなわち、本発明の特定の結晶形を有する結晶は、他の結晶形を有する結晶またはアモルファス状の固体を含有してもよく、当該特定の結晶の含有率は、好適には、５０％以上であり、より好適には８０％以上であり、さらに好適には、９０％以上であり、さらにより好適には９３％以上であり、特に好適には、９５％以上であり、最も好適には、９７％以上である。
本発明において結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法（例えば、粉末Ｘ線結晶回折、示差熱分析等）で調べることができる。
本発明の結晶は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、付着水が付く場合や通常の大気条件下において25乃至150℃に加熱すること等により、水和物を形成する場合がある。さらには、本発明の結晶は付着残留溶媒または溶媒和物中に、結晶化時の溶媒を含む場合もある。
本明細書において、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表すことがあるが、粉末Ｘ線回折は、通常、当該分野において用いられる手法により測定・解析を行えばよく、例えば、実施例に記載の方法により行うことができる。また、一般に、水和物や脱水物は結晶水の着脱によって、その格子定数が変化し、粉末Ｘ線回折における回折角(2θ)に変化を与えることがある。また、ピークの強度は、結晶の成長面等の違い（晶癖）等によって変化することもある。従って、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折図の主要ピークの回折角度によって表した場合、回折角度がわずかに異なる場合であっても、適宜、スペクトル全体のパターンを参照して、結晶形の同一性を認定することができる。また、Ｘ線回折図が一致する結晶のほか、それらから得られる水和物および脱水物も本発明の範囲に包含される。
下記図６から図１３の粉末Ｘ線回折図において、縦軸には回折強度［カウント／秒（ｃｐｓ）］が、横軸には回折角度２θ（度）がそれぞれ示される。また、面間隔ｄ（Å）は、式２ｄｓｉｎθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。上記式において、銅のＫα線の波長λは、１．５４Åである。面間隔ｄは、測定条件によりその位置（数値）および相対強度が変化し得るため、面間隔ｄがわずかに異なる場合であっても、適宜スペクトル全体のパターンを参照して結晶形の同一性を認定することができる。また、粉末Ｘ線回折図における主要なピークに対応する面間隔ｄにより特定することもできる。主要なピークは、例えば適宜定められた数値以上の相対強度を有するピークから、適宜特徴的なピークとして選択することができる。
より具体的な本発明の結晶の一態様は、５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸の水和物、マグネシウム塩水和物、カルシウム塩水和物、亜鉛塩水和物、ナトリウム塩無水物、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩無水物またはジイソプロピルアミン塩無水物の結晶であり、より好ましくは水和物またはマグネシウム塩水和物の結晶である。
さらに好ましくは、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度2θ=１１．８２、１３．７４、１４．２６、１５．３８、２１．５６、２３．４２、２４．１４、２７．８２、２８．７２および３１．０６に主要なピークを示す、ビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］一マグネシウム塩の結晶である。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において図８の粉末Ｘ線回折図を示す。
また、別の好ましい例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．１８、１０．４４、１８．９８、１９．６８、２２．３６、２３．７６、２６．３４および２７．９６に主要なピークを示すビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］一マグネシウム塩の結晶が挙げられる。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図７の粉末Ｘ線回折図を示す。
さらにまた、別の好ましい例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．６８、１０．５４、１６．１６、２０．１６、２１．２２、２１．５８、２４．２０および２５．１６、３３．９２に主要なピークを示す、５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸の結晶が挙げられる。当該結晶は銅のＫα線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射において図６の粉末Ｘ線回折図を示す。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、ＧＰＲ３９アゴニスト作用を介して強力なクロライドイオン分泌作用を有し、水分を移動させる。従って、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、ＧＰＲ３９アゴニスト作用により予防または治療される疾患、または、カルシウム依存性クロライドチャネルを開口させることにより症状が予防、改善または軽減される疾患の予防または治療剤として有用である。このような疾患の具体例としては、嚢胞性線維症、ｎｏｎ－ＣＦ ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ、ｐｒｉｍａｒｙｃｉｌｉａｒｙｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ、ドライアイ、便秘、肥満、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、うつ病、及びＣＯＰＤ等が挙げられる。
好ましい疾患としては、嚢胞性線維症である。
図１は、ＣｕＦｉ－１細胞におけるｓｉＲＮＡ処置によるヒトＧＰＲ３９の発現量変化（ｍＲＮＡ発現解析）を示すグラフである。縦軸はｃｏｎｔｒｏｌ ｓｉＲＮＡ処置群に対する相対発現量で表している。Ｎ＝３の平均値および標準偏差で示している。 図２は、ＣｕＦｉ－１細胞におけるｓｉＲＮＡ処置による各化合物のクロライド分泌活性への影響を示すグラフである。縦軸は１２０秒間測定するうちの１１０から１２０秒目までの５点の蛍光値の平均値の、１から３４秒目までの１７点の蛍光値の平均値と比較した際の増加割合を表している。Ｎ＝８の平均値および標準偏差で示している。 図３は、ＣＦＴＲのＣｌａｓｓII変異であるΔＦ５０８ ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓを持つＭｕｃｉｌＡｉｒ－ＣＦＴＭ細胞（ロット番号ＭＤ０４８５０２）における各化合物の水分移動作用を示すグラフである。縦軸は上層の水分残存割合を表している。平均値および標準偏差で示している。実施例３８非添加群あるいは対照群とのＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定を行い、ｐ値が０．０１以下の群を＊＊で示している。＃は、実施例３８非添加群とＶＸ－８０９（３０μＭ）／ＶＸ－７７０（１μＭ）の合剤添加群についてのＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定によるｐ値が０．０３２であることを示している。 図４は、ＣＦＴＲのＣｌａｓｓI変異である２１８４ΔＡ＋Ｗ１２８２Ｘを持つＭｕｃｉｌＡｉｒ－ＣＦＴＭ細胞（ロット番号ＭＤ０２０８０２）における各化合物の水分移動作用を示すグラフである。縦軸は上層の水分残存割合を表している。平均値および標準偏差で示している。実施例３８非添加群あるいは対照群とのＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定を行い、ｐ値が０．０１以下の群を＊＊で示している。 図５は、ＣＦＴＲのＣｌａｓｓII変異であるＮ１３０３Ｋ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓを持つＭｕｃｉｌＡｉｒ－ＣＦＴＭ細胞（ロット番号ＭＤ０６２２０１）における各化合物の水分移動作用を示すグラフである。縦軸は上層の水分残存割合を表している。平均値および標準偏差で示している。実施例３８非添加群あるいは対照群とのＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定を行い、ｐ値が０．０１以下の群を＊＊で示している。 図６は、実施例１０７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。 図７は、実施例１０８で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。 図８は、実施例１０９で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。 図９は、実施例１１０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。 図１０は、実施例１１１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。 図１１は、実施例１１２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。 図１２は、実施例１１３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。 図１３は、実施例１１４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。
次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載のものを参考にすることができる。
［製造法１］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ａは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
［式中、Ｇ、Ｒ１は前記と同義である。Ｑ１はＣ１－Ｃ３アルキレン基を示し、Ｐａ、Ｐｂ、Ｐｃは保護基を示す。
Ｒ２ａは、下記Ｂ１ａ群から選ばれる基を示す。
Ｂ１ａ群：－Ｏ－Ｍ１ａ、－Ｓ－Ｍ１ａ、－ＮＨ－Ｍ１ａ、－Ｎ－（Ｍ１ａ）２
（ここで、Ｍ１ａは、下記Ｃ１ａ群から独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または下記Ｃ１ａ群から独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である）
Ｃ１ａ群：フッ素原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、フェニル基、およびピリジル基
（ここで、該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ１ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい）
Ｄ１ａ群：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１－Ｃ６アルキル基］
Figure 0006990196000003
（１）化合物２ａから化合物３ａへの変換
化合物２ａから化合物３ａへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、又はそれらの混合溶媒）中で、－３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から１００℃において適当な塩基（例えば水素化ナトリウム、ナトリウム メトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等、又はそれらの混合物）の存在下、エステル化合物２ａと対応するハロゲン化アルキルを反応させることにより実施できる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、８時間から２４時間がより好ましい。
製造原料である化合物２ａに関しては、市販もしくは公知の方法に従って合成できる。
（２）化合物３ａから化合物５ａへの変換
化合物３ａから化合物５ａへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトン等、又はそれらの混合溶媒中）で、室温から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは５０℃から１００℃において適当な塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，６－ルチジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等、又はそれらの混合物）の存在下、化合物４を反応させることにより実施できる。塩基の量としては過剰量を用いることができる。反応時間は１時間から７２時間が好ましく、８時間から２４時間がより好ましい。
製造原料である化合物４は、参考例記載の方法に従って合成できる。
（３）化合物５ａから化合物６ａへの変換
化合物５ａから化合物６ａへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばトルエン、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等、又はそれらの混合溶媒）中で、－３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１２０℃においてトリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素、トリクロロアセトニトリル、Ｎ－クロロスクシンイミド等のクロロ化剤を反応させることにより実施できる。反応時間は１０分から１２時間が好ましく、３０分から２時間がより好ましい。また、Ｐｂが、メチル基の場合、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等、又はそれらの混合溶媒）中で、－３０℃から１００℃もしくは反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１００℃において適当なクロロ化剤（例えば塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン等）を処理することによって実施することもできる。反応時間は１０分から２４時間が好ましく、３０分から１２時間がより好ましい。また、必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン等の塩基を添加することができる。さらに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等を反応促進剤として添加することも可能である。
（４）化合物６ａから化合物７ａへの変換
化合物６ａから化合物７ａへの変換は、Ｐｂの種類によって脱保護の反応条件が異なる。 Ｐｂが、メチル基の場合、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム等、又はそれらの混合溶媒）中で、－７８℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは－４０℃から室温において三臭化ホウ素などの脱保護剤を処理することによって実施することができる。反応時間は１時間から７２時間が好ましく、２時間から２４時間がより好ましい。Ｐｂがｔｅｒｔ－ブチル基の場合、－３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは－２０℃から室温においてトリフルオロ酢酸、塩酸、またはギ酸等と処理することによって実施することができる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
（５）化合物７ａから化合物８ａへの変換
化合物７ａから化合物８ａへの変換は、一級アルコールをカルボン酸へと変換する一般的な酸化反応により実施することができる。代表的な酸化剤としては、過マンガン酸カリウム、三酸化クロムと希硫酸（Ｊｏｎｅｓ酸化）、または（２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）と共酸化剤（次亜塩素酸塩、亜臭素酸塩、Ｎ－クロロスクシンイミド等）を挙げることができる。反応に用いられる溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、反応温度は、－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点まで、好ましくは室温から８０℃において、反応時間は１時間から４８時間、好ましくは１時間から２４時間において実施することができる。
また、化合物７ａを酸化して得られたアルデヒド体を再び酸化して化合物８ａを得ることも可能である。アルデヒド体を得る酸化反応としては、クロム酸［クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ），ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）等］、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリル（Ｓｗｅｒｎ酸化）、ジメチルスルホキシドと無水酢酸、ジメチルスルホキシドと三酸化硫黄ピリジン錯体、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソル－３（１Ｈ）－オン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬）等を用いる反応が知られている。アルデヒド体からカルボン酸を得る酸化反応としては、２－メチル－２－ブテン共存下に亜塩素酸ナトリウムを用いるＰｉｎｎｉｃｋ酸化が知られている。
（６）化合物８ａから化合物９ａへの変換
化合物８ａから化合物９ａへの変換は、一般的なカルボキシ基の保護反応により実施することができる。たとえば、メタノールまたはエタノール等のＰｃに対応する低級アルコール中で、室温から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１００℃において適当な酸触媒（たとえば塩化水素、硫酸、または塩化チオニル等）を処理することによって実施できる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
また、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（トルエン、ジクロロメタン等、又はそれらの混合溶媒）中で、室温から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１００℃において適当なエステル化剤（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアセタール、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイソ尿素等）を処理することによってｔｅｒｔ－ブチルエステルを得ることができる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
（７）化合物９ａから化合物１０ａへの変換
化合物９ａから化合物１０ａへの変換は、化合物９ａとアルコール、アミン、またはチオールとの求核置換反応により行われる。たとえば、アルコールを使用して上記置換反応を行う場合には、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ジメチルスルホキシド等、又はそれらの混合溶媒）中で、室温から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１００℃において適当な塩基（たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）を処理することによって実施することができる。反応時間は６時間から７２時間が好ましく、１２時間から２４時間がより好ましい。塩基の使用量は、化合物９ａに対して１から過剰モル当量使用することができ、１から５モル当量を用いることがより好ましい。アルコールの使用量は、化合物１０ａに対して１から過剰モル当量使用することができ、アルコールを溶媒として反応を実施することも可能である。また、金属アルコキシドを用いて反応を行うことも可能である。さらに、触媒量のクラウンエーテルを加えてもよい。
たとえば、アミンを使用して上記反応を行う場合には、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等、又はそれらの混合溶媒）中で、室温から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１００℃において適当な塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基）を処理することによって、もしくは塩基を使用せずアミンを過剰量用いることで実施することができる。反応時間は６時間から７２時間が好ましく、１２時間から２４時間がより好ましい。塩基の使用量は、化合物９ａに対して１から過剰モル当量使用することができ、１から２モル当量を用いることがより好ましい。アミンの使用量は、塩基を使用する場合は１から２モル当量でよく、塩基を使用しない場合は化合物９ａに対して２から３０モル当量の範囲が好ましい。上記反応は封管中又はマイクロウェーブ照射下で処理することによっても行うことができる。
また、チオールを用いて上記置換反応を行う場合は、基本的にはアルコールを用いる場合と同様の操作を行うことにより実施できる。
（８）化合物１０ａから化合物１ａへの変換
化合物１０ａから化合物１ａへの変換は、Ｐｃの種類によって脱保護の反応条件が異なる。 Ｐｃが、メチル基の場合、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等、又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい）中で、－３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から１００℃において適当な塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等）を処理することによって実施することができる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。Ｐｃがｔｅｒｔ－ブチル基の場合、上記脱保護反応に加えて、－３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは－２０℃から室温においてトリフルオロ酢酸、塩酸、またはギ酸等と処理することによっても実施することができる。反応時間は１０分から７２時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
［製造法２］
上記［製造法１］の化合物８ａに対し、上記［製造法１］の（７）に記載の置換反応を実施することによっても化合物１ａを得ることができる。
Figure 0006990196000004
（１）化合物８ａから化合物１ａへの変換
化合物８ａから化合物１ａへの変換は、上記［製造法１］の（７）で記載した方法と同様の置換反応により行うことができる。
［製造法３］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ｂは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
［式中、Ｇ、Ｒ１、Ｐａ、Ｐｂ、Ｒ２ａは前記と同義である］
Figure 0006990196000005
（１）化合物２ｂから化合物３ｂへの変換
化合物２ｂから化合物３ｂへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトン等、又はそれらの混合溶媒中）で、室温から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは５０℃から１００℃において適当な塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム等）の存在下、対応するフェノール誘導体を反応させることにより実施できる。塩基の量としては過剰量を用いることができる。反応時間は１時間から７２時間が好ましく、８時間から２４時間がより好ましい。
（２）化合物３ｂから化合物５ｂへの変換
化合物３ｂから化合物５ｂへの変換は、上記［製造法１］の（２）で記載した方法と同様の一般的な環化反応により行うことができる。
（３）化合物５ｂから化合物６ｂへの変換
化合物５ｂから化合物６ｂへの変換は、上記［製造法１］の（３）で記載した方法と同様の一般的なクロロ化反応により行うことができる。
（４）化合物６ｂから化合物７ｂへの変換
化合物６ｂから化合物７ｂへの変換は、上記［製造法１］の（４）で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
（５）化合物７ｂから化合物８ｂへの変換
化合物７ｂから化合物８ｂへの変換は、上記［製造法１］の（５）で記載した方法と同様の一般的な酸化反応により行うことができる。
（６）化合物８ｂから化合物１ｂへの変換
化合物８ｂから化合物１ｂへの変換は、上記［製造法１］の（７）で記載した方法と同様の一般的な置換反応により行うことができる。
［製造法４］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ｃは、上記［製造法１］、または上記［製造法３］で製造できる６ｃを出発原料として、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
［式中、Ｇ、Ｒ１、Ｐｂは前記と同義であるが、Ｐｂはｔｅｒｔ－ブチル基であることが望ましい。Ｑ２はＣ１－Ｃ３アルキレン基、または酸素原子を示す。Ｍ１ｃは、水素原子、下記Ｃ１ｃ群から独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または下記Ｃ１ｃ群から独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を示す。
Ｃ１ｃ群：シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、フェニル基、およびピリジル基
（ここで、該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ１ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい）
Ｄ１ｃ群：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１－Ｃ６アルキル基］
Figure 0006990196000006
（１）化合物６ｃから化合物１１ｃへの変換
化合物６ｃから化合物１１ｃへの変換は、上記［製造法１］の（７）に記載したアルコールを用いる場合と同様の置換反応により行うことができる。
（２）化合物１１ｃから化合物１２ｃへの変換
化合物１１ｃから化合物１２ｃへの変換は、上記［製造法１］の（４）で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
（３）化合物１２ｃから化合物１ｃへの変換
化合物１２ｃから化合物１ｃへの変換は、上記［製造法１］の（５）で記載した方法と同様の一般的な酸化反応により行うことができる。
[製造法５]
式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ｄは、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
［式中、Ｇ、Ｒ１、Ｐａ、Ｐｂは前記と同義であるが、Ｐｂはｔｅｒｔ－ブチル基であることが望ましい。Ｍ１ｄは、水素原子、下記Ｃ１ｄ群から独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または下記Ｃ１ｄ群から独立に選ばれる置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を示す。
Ｃ１ｄ群：シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、フェニル基、およびピリジル基
（ここで、該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ１ｄ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい）
Ｄ１ｄ群：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１－Ｃ６アルキル基］
Figure 0006990196000007
（１）化合物３ｄから化合物５ｄへの変換
化合物３ｄから化合物５ｄへの変換は、上記［製造法１］の（２）で記載した方法と同様の一般的な環化反応により行うことができ、製造原料である化合物３ｄに関しては、公知の方法に従って合成できる。
（２）化合物５ｄから化合物６ｄへの変換
化合物５ｄから化合物６ｄへの変換は、上記［製造法１］の（３）で記載した方法と同様の一般的なクロロ化反応により行うことができる。
（３）化合物６ｄから化合物１３ｄへの変換
化合物６ｄから化合物１３ｄへの変換は、上記［製造法４］の（１）で記載した方法と同様の置換反応により行うことができる。
（４）化合物１３ｄから化合物１４ｄへの変換
化合物１３ｄから化合物１４ｄへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等、又はそれらの混合溶媒中）で、室温以下の温度、好ましくは－７８℃から０℃において、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いることにより実施することができる。また、メタノール、エタノール、水等のプロトン性溶媒、または、これらと上記非プロトン性溶媒との混合溶媒を用いて、室温以下の温度、好ましくは－２０℃から室温付近において水素化ホウ素ナトリウム等を用いることによっても実施することができる。
（５）化合物１４ｄから化合物１５ｄへの変換
化合物１４ｄから化合物１５ｄへの変換は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばジクロロメタン、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等、又はそれらの混合溶媒）中で、－３０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から６０℃において、トリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素を反応させることにより実施することができる。反応時間は３０分から７２時間が好ましく、１時間から２４時間がより好ましい。
（６）化合物１５ｄから化合物１１ｄへの変換
化合物１５ｄから化合物１１ｄへの変換は、公知の有機化学的手法を用いたカップリング反応を行うことにより実施することができる。すなわち、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルエチレングリコール、１，４－ジオキサン、又は水等、又はそれらの混合溶媒）中で、適当な有機ボロン酸、有機スズ、有機亜鉛、又は有機マグネシウム誘導体等、および適当な遷移金属触媒（金属触媒としてはパラジウム触媒が好ましく、例えば［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ジクロロメタン錯体、又はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる）存在下、必要に応じて有機又は無機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）、リガンド（例えばトリフェニルホスフィン等）及び公知の反応促進添加物（例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等）を加えて行う。上記カップリング反応において、反応温度は０℃から３００℃までが好ましく、室温から２００℃がより好ましい。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下で処理することによっても行うことができる。化合物１５ｄに対して有機ボロン酸等および塩基はそれぞれ１から過剰モル当量用いることが好ましく、有機ボロン酸等は１から１．５モル当量、塩基は１から５モル当量を用いるいことがより好ましい。反応時間は１０分から６０時間が好ましく、３０分から２４時間がより好ましい。
（７）化合物１１ｄから化合物１２ｄへの変換
化合物１１ｄから化合物１２ｄへの変換は、上記［製造法１］の（４）で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
（８）化合物１２ｄから化合物１ｄへの変換
化合物１２ｄから化合物１ｄへの変換は、上記［製造法１］の（５）で記載した方法と同様の一般的な酸化反応により行うことができる。
[製造法６]
式（Ｉ）で表される化合物のうち、以下に示す化合物１ｅは、上記［製造法１］、または上記［製造法３］で製造できる９ｅを出発原料として、例えば下記反応式によって製造することが出来る。
［式中、Ｇ、Ｒ１、Ｐｃ、Ｑ２は前記と同義である。Ｒ２ｅは、フェニル基およびピリジル基を１乃至３個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
（ここで、該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ１ｅ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい）
Ｄ１ｅ群：シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１－Ｃ６アルキル基］
Figure 0006990196000008
（１）化合物９ｅから化合物１０ｅへの変換
化合物９ｅから化合物１０ｅへの変換は、上記［製造法５］の（６）で記載した方法と同様の一般的なカップリング反応を行うことにより実施することができる。
また、化合物９ｅに対し、アルキン化合物を用いるカップリング反応（薗頭反応）、あるいはアルケン化合物を用いるカップリング反応（溝呂木・Ｈｅｃｋ反応）を実施し、対応するアルキン化合物およびアルケン化合物を得た後に、水素添加反応を実施することによっても化合物１０ｅを得ることができる。
（２）化合物１０ｅから化合物１ｅへの変換
化合物１０ｅから化合物１ｅへの変換は、上記［製造法１］の（８）で記載した方法と同様の一般的な脱保護反応により行うことができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、所望により薬学的に許容される塩とすることができる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、または酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。薬学的に許容される塩（塩基性基に基づく塩及び酸性基に基づく塩）の例示は前記のとおりである。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、原子同位体や放射性同位体で標識されたものも包含するが、たとえば本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩には水和物の状態のものが包含されるが、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物とすることができる場合がある。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩には溶媒和物の状態のものが包含されるが、溶媒中に放置したり、または、溶媒中で再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物とすることができる場合がある。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１０ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
以下、参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィーには、山善社の自動精製装置もしくは昭光社の自動精製装置を適宜使用した。溶出溶媒は各参考例および実施例で指定した溶媒を用いた。なお、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム，ｇ：グラム，μｌ：マイクロリットル，ｍｌ：ミリリットル，Ｌ：リットル，Ｍ：モル濃度，ＭＨｚ：メガヘルツ。
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H-NMR:400 MHz）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ppm）にて記載した。***パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、七重線をspt、多重線をm、ブロードをbrで示した。
粉末Ｘ線回折測定は、株式会社リガク社製反射型粉末Ｘ線回折装置（ＲＩＮＴ－ＴＴＲIII）により、波長：ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、検体は無反射サンプルホルダーを用いて測定した（管電圧５０kV、管電流３００mA、走査範囲２～４０°、走査速度２０°/min、サンプリング幅０．０２°、回転速度１２０rpm）。
水分測定は、京都電子工業株式会社製カールフィッシャー水分計（電量滴定方式ＭＫＣ－６１０）を用いた（陽極液：ハイドラナールクーロマットＡＧ（シグマアルドリッチ）、陰極液：ハイドラナールクーロマットＣＧ（シグマアルドリッチ））。
熱分析（示差熱－熱質量同時測定 ＴＧ－ＤＴＡ）は、株式会社日立ハイテクサイエンス製ＴＧ／ＤＴＡ６２００を用いた（昇温速度：１０℃／ｍｉｎ、雰囲気ガス：窒素、窒素ガス流量：２００ ｍＬ／ｍｉｎ）。
［実施例１］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
Figure 0006990196000009
［工程１］
メチル ２－（２，４－ジクロロベンジル）－３－オキソブタノエート
窒素雰囲気下、ナトリウム メトキシド（７．３５ ｇ）のテトラヒドロフラン（１８８ ｍｌ）溶液に氷冷下、メチル ３－オキソブタノエート（１１．３６ ｍｌ）を加え、混合物を同温で３０分間攪拌した。反応液に２，４－ジクロロベンジル クロリド（１３ ｍｌ）を滴下し、混合物を１８時間加熱還流した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１２．８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J = 8.3, 6.7 Hz), 7.12 - 7.21 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz).
［工程２］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（３．９６ ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ ｍｌ）溶液に、参考例１の工程１で得られた化合物（４．４ ｇ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（９ ｍｌ）を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下、７０℃で７時間攪拌した。冷却後、反応液を氷水で希釈し、塩化アンモニウム（７ ｇ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（４．５３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.38 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.75 (1H, br s).
MS (m/z) : 313 (M+H)+ .
［工程３］
４－クロロ－５－（２，４－ジクロロベンジル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルピリミジン
窒素雰囲気下、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．１ ｇ）とトリフェニルホスフィン（４．２ ｇ）の１，４－ジオキサン（１６０ ｍｌ）溶液を室温で３０分間攪拌した。反応液に、上記工程２で得られた化合物（１．０７ ｇ）の１，４－ジオキサン（１６０ ｍｌ）溶液を加え、混合物を３０分間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮して得られた残分をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（９２８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS (m/z) : 331 (M+H)+.
［工程４］
（４－クロロ－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－イル）メタノール
アルゴン雰囲気下、上記工程３で得られた化合物（９２７ ｍｇ）のジクロロメタン（５．６ ｍｌ）溶液に、－７８℃で三臭化ホウ素（１．０Ｍ／ジクロロメタン溶液，２．８ ｍｌ）を加え、混合物を氷冷下で４時間攪拌した。反応液にメタノール（１１３ μｌ）を加えた後、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分を酢酸エチルに溶解後、ｎ－ヘキサンを加え、析出物を濾取した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた化合物と上記析出物を合わせることにより、標記化合物（７０８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.34-3.50 (1H, m), 4.21 (2H, br m), 4.80 (1H, br m), 6.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (m/z) : 317 (M+H)+.
［工程５］
４－クロロ－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程４で得られた化合物（７００ ｍｇ）のアセトニトリル（１１ ｍｌ）溶液に、リン酸ナトリウム緩衝液（０．６７Ｍ，ｐＨ ６．７，８．２ ｍｌ）および（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（２５ ｍｇ）を加え、混合物を３５℃に加温した後、亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，２．２ ｍｌ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．２６％，１．３ ｍｌ）を３時間かけて滴下した。混合物を３５℃で１６時間攪拌した後、氷冷下、水で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした。得られた混合液にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、二層を分離した。水層に氷冷下、２Ｍ塩酸を加え酸性とし、３０分間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（６９３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.48 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.68-7.73 (1H, m).
MS (m/z) : 331 (M+H)+.
［工程６］
ｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロ－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
窒素雰囲気下、上記工程５で得られた化合物（５００ ｍｇ）のピリジン（３ ｍｌ）溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（２３３ μｌ）を加え、混合液を室温で１時間攪拌した。反応液にｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１７３ μｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に再度、塩化ベンゼンスルホニル（２３３ μｌ）を加え、１時間攪拌した後に、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１７３ μｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、１０分間攪拌した後にジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４３１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 2.53 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz).
［工程７］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
上記工程６で得られた化合物（３０ ｍｇ）の２－プロパノール（０．８ ｍｌ）溶液に、エチルアミン水溶液（３３％，１１５ μｌ）を加え、混合物を９５℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２２．７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.48-3.57 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.33-4.56 (1H, br m), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS (m/z) : 396 (M+H)+.
［工程８］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
上記工程７で得られた化合物（２２．７ ｍｇ）に４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（０．３ ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間半攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを加えて生じた析出物を濾取することにより、標記化合物（１３．７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 3.93 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (m/z) : 340 (M+H)+.
実施例１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000010
［実施例５］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（（３－イソプロポキシプロピル）アミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000011
［工程１］
（５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（（３－イソプロポキシプロピル）アミノ）－６－メチルピリミジン－２－イル）メタノール
実施例１の工程４で得られた化合物（２３ ｍｇ）のエタノール（１ ｍｌ）溶液に、３－イソプロポキシプロパン－１－アミン（５１ μｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２６ μｌ）を加え、混合物を９０℃で２２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（２５ ｍｇ）を得、このまま次の反応に使用した。
［工程２］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（（３－イソプロポキシプロピル）アミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程１で得られた化合物（２５ ｍｇ）の２－プロパノール（６３ μｌ）溶液に氷冷下、酸化クロム（ＶＩ）（２．５Ｍ硫酸溶液，２５ μｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液にアセトン（６２８ μｌ）を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残分を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（６．６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.67-1.86 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.36-3.52 (3H, m), 3.58-3.75 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.00 (1H, br s), 6.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, s).
MS (m/z) : 412 (M+H)+.
［実施例６］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000012
［工程１］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
実施例１の工程５で得られた化合物（２８．６ ｍｇ）と１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（３５ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ ｍｌ）を加え、混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分をクロロホルムに溶解し、酢酸（０．１５ ｍｌ）を加え、水で抽出した。抽出液を酢酸エチルで洗浄後、減圧下濃縮した。得られた残分をジオール修飾シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（５．１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.31-3.51 (2H, br m), 3.86 (2H, s), 4.92 (1H, br s), 6.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06-7.15 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS (m/z) : 384 (M+H)+.
［実施例７］
４－アミノ－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006990196000013
［工程１］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
実施例１の工程６で得られた化合物（１００ ｍｇ）の２－プロパノール（１．３ ｍｌ）溶液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（７８ μｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ ｍｌ）を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１２５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (9H, s), 2.40 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.11 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.32-6.39 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS (m/z) : 518 (M+H)+.
［工程２］
４－アミノ－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
上記工程１で得られた化合物（１２５ ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１．２ ｍｌ）溶液に、４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１．２ ｍｌ）を加え、混合液を５０℃で２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分をジクロロメタン（１．２ ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．２ ｍｌ）を加え、混合物を室温で４０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に酢酸エチルを加えた。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（４０．２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.2 Hz).
MS (m/z) : 314 (M+H)+.
［実施例８］
４－（（カルボキシメチル）アミノ）－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
Figure 0006990196000014
［工程１］
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
実施例１の工程６で得られた化合物（４７ ｍｇ）、グリシン ｔｅｒｔ－ブチルエステル 塩酸塩（１０２ ｍｇ）の２－プロパノール（０．６ ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１７ ｍｌ）を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で３時間攪拌した。冷却後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４２．１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.64 (9H, s), 2.43 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.14 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.09 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS (m/z) : 482 (M+H)+.
［工程２］
４－（（カルボキシメチル）アミノ）－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
上記工程１で得られた化合物（４２ ｍｇ）に４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（０．９ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを加えて生じた析出物を濾取することにより、標記化合物（２４．３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.27 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.13 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.34 (1H, br s).
MS (m/z) : 370 (M+H)+.
［実施例９］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－イソプロピルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000015
［工程１］
メチル ２－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メチル－３－オキソペンタノエート
カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（８６７ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）懸濁液に氷冷下、メチル ４－メチル－３－オキソペンタノエート（１．００ ｍｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（６７ μｌ）を加え、混合物を氷冷下２０分間攪拌した。反応液に２、４－ジクロロベンジル クロリド（０．９７ ｍｌ）を加えた後、混合物を７０℃で３時間半攪拌した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（９４１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.70 (1H, spt, J = 6.9 Hz), 3.17-3.28 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.12 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.11-7.19 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.9 Hz).
［工程２］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（９３８ ｍｇ）、参考例１の工程１で得られた化合物（５７８ ｍｇ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．４０ ｍｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ ｍｌ）溶液を、マイクロウェーブ照射下１２０℃で１時間攪拌した。冷却後、再度マイクロウェーブ照射下１２０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液に水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（６３７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.90 (1H, spt, J = 6.7 Hz), 3.52 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.41 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.80 (1H, br s).
MS (m/z) : 341 (M+H)+.
［工程３］
４－クロロ－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）ピリミジン
上記工程２で得られた化合物（６２５ ｍｇ）のクロロホルム（１０ ｍｌ）溶液に、塩化ホスホリル（０．８５ ｍｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。冷却後、反応液を氷に注ぎ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４４３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.02 (1H, spt, J = 6.7 Hz), 3.58 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS (m/z) : 359, 361 (M+H)+.
［工程４］
（４－クロロ－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－イソプロピルピリミジン－２－イル）メタノール
上記工程３で得られた化合物（４３８ ｍｇ）を用いて、実施例１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３９２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.06 (1H, spt, J = 6.7 Hz), 3.55 (1H, t, J = 5.0 Hz), 4.23 (2H, s), 4.81 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS (m/z) : 345, 347 (M+H)+.
［工程５］
４－クロロ－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－イソプロピルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程４で得られた化合物（３８０ ｍｇ）のアセトニトリル（５ ｍｌ）溶液に、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（１２ ｍｇ）およびリン酸ナトリウム緩衝液（０．６７Ｍ，ｐＨ ６．７， ４ ｍｌ）を加え、混合物を３５℃に加温した後、亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，１．１０ ｍｌ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．２６％，１．２６ ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。混合物を３５℃で１７時間攪拌した後、氷冷下、水で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合液に２Ｍ塩酸水溶液を加えて酸性にし、析出物を濾取し、水で洗浄後、乾燥することにより、標記化合物（３８２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.16 (1H, spt, J = 6.7 Hz), 4.32 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS (m/z) : 359, 361 (M+H)+.
［工程６］
ｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロ－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－イソプロピルピリミジン－２－カルボキシレート
上記工程５で得られた化合物（３７６ ｍｇ）に２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソウレア（４１９ ｍｇ）のジクロロメタン（５ ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。反応液に２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソウレア（２０９ ｍｇ）を追加し、混合物を室温で１８時間半攪拌した。反応液中に析出した不溶物を濾過して除いた後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（３４７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.66 (9H, s), 3.07 (1H, spt, J = 6.7 Hz), 4.26 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz).
［工程７］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－イソプロピルピリミジン－２－カルボキシレート
上記工程６で得られた化合物（３３９ ｍｇ）の２－プロパノール（８ ｍｌ）溶液に、エチルアミン水溶液（３３％，１．２２ ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で７時間半攪拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２９０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.63 (9H, s), 3.05 (1H, spt, J = 6.7 Hz), 3.50 (2H, qd, J = 7.2, 5.4 Hz), 3.88 (2H, s), 4.34 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz)
MS (m/z) : 424 (M+H)+.
［工程８］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－イソプロピルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程７で得られた化合物（２８４ ｍｇ）に４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（４ ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応液を減圧下留去し、得られた残分をクロロホルム（３ ｍｌ）で希釈し、トリエチルアミン（０．１４ ｍｌ）を加えた後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（１８９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.13 (1H, spt, J = 6.7 Hz), 3.57 (2H, qd, J = 7.2, 5.5 Hz), 3.93 (2H, s), 4.66 (1H, br s), 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS (m/z) : 368 (M+H)+.
実施例９と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000016
［実施例１５］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－エチル－６－（エチルアミノ）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000017
［工程１］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
実施例９の工程１～５と同様の操作を行うことにより得られた４－クロロ－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－エチルピリミジン－２－カルボン酸（０．２２ ｇ）の２－プロパノール（６ ｍｌ）溶液に、エチルアミン水溶液（６．７Ｍ，１ ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で２４時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。溶出画分を減圧下濃縮し、得られた粗生成物に水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｍ塩酸で中和後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分に酢酸エチルを加え、生じた固体を濾取することにより、標記化合物（７６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.72 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.02 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS (m/z) : 354 (M+H)+.

［実施例１６］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－（メトキシメチル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000018
［工程１］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
実施例１の工程１～７と同様の操作を行うことにより得られたｔｅｒｔ－ブチル ５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－（メトキシメチル）ピリミジン－２－カルボキシレート（３６３ ｍｇ）に４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（６ ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２ ｍｌ）を追加し、混合物を４０℃で６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分を水で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えてｐＨを５程度とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をジオール修飾シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（２７８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.39 (3H, s), 3.49-3.56 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.81 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, s).
MS (m/z) : 373 (M+H)+.
［実施例１７］
５－（２，４－ジクロロフェノキシ）－４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000019
［工程１］
メチル ２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－３－オキソブタノエート、
メチル ２－（２，４－ジクロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－２－ブテノエート
２，４－ジクロロフェノール（３．０ ｇ）、炭酸セシウム（６．０ ｇ）のアセトン（２０ ｍｌ）懸濁液に、メチル ２－クロロ－３－オキソブタノエート（２．２ ｍｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分を水で希釈した。水溶液を６Ｍ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／クロロホルム）で精製することにより、標記化合物（４．５４ ｇ）を互変異性体混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99 (3H, s), 2.47 (1.5 H, s), 3.74 (3H, s), 3.83 (1.5 H, s), 5.02 (0.5 H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 (0.5 H, d, J = 8.9 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.15-7.20 (0.5 H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (0.5 H, d, J = 2.5 Hz), 11.29 (1H, s).
［工程２］
５－（２，４－ジクロロフェノキシ）－２－（メトキシメチル）－６－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（１．６６ ｇ）と参考例１の工程１で得られた化合物（０．７４６ ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．８ ｍｌ）を加え、混合物を７０℃で１６時間攪拌した。冷却後、反応液を水で希釈し、２Ｍ塩酸（３．３ ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（１．６９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 3.52 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.03 (1H, br s).
MS (m/z) : 315 (M+H)+.
［工程３］
４－クロロ－５－（２，４－ジクロロフェノキシ）－２－（メトキシメチル）－６－メチルピリミジン
上記工程２で得られた化合物（１．６９ ｇ）のクロロホルム（１２ ｍｌ）懸濁液に、塩化ホスホリル（２．５ ｍｌ）を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下、１００℃で３０分間攪拌した。、冷却後、反応液を氷水へ注ぎ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．０８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS (m/z) : 333 (M+H)+.
［工程４］
（４－クロロ－５－（２，４－ジクロロフェノキシ）－６－メチルピリミジン－２－イル）メタノール
上記工程３で得られた化合物（１．０８ ｇ）のジクロロメタン（１６ ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で三臭化ホウ素（１．０Ｍ／ジクロロメタン溶液，３．２４ ｍｌ）を加え、混合液を０℃で４時間攪拌した。反応液にメタノール（１．３ ｍｌ）を加えた後に水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（９２７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 3.27 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS (m/z) : 319 (M+H)+.
［工程５］
４－クロロ－５－（２，４－ジクロロフェノキシ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程４で得られた化合物（９２６ ｍｇ）を用いて、実施例１の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（９１８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.60 (3H, s), 6.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.5 Hz),.
MS (m/z) : 333 (M+H)+.
［工程６］
５－（２，４－ジクロロフェノキシ）－４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－カルボン酸
上記工程５で得られた化合物（２０ ｍｇ）の２－プロパノール（０．６ ｍｌ）溶液に、メチルアミン水溶液（１２Ｍ，５０ μｌ）を加え、混合物を密閉容器中７０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分を水で希釈し、１Ｍ塩酸を加えてｐＨを４程度とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分を酢酸エチルに溶解し、ｎ－ヘキサンを加えた。生じた析出物を濾取後、ｎ－ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥することにより、標記化合物（１４．１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 3.12 (3H, d, J = 5.0 Hz), 5.30-5.43 (1H, br m), 6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.5 Hz).
MS (m/z) : 328 (M+H)+.
［実施例１８］
５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000020
［工程１］
２－（メトキシメチル）－６－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ナトリウム エトキシド（１１．３ ｇ）のエタノール（２５．０ ｍｌ）懸濁液に室温下、メチル ３－オキソブタノエート（７．４１ ｍｌ）と参考例１の工程１で得られた化合物（８．５８ ｇ）を加え、混合物を３日間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分を水に溶解した。水溶液に６Ｍ塩酸を加え、ｐＨを５．５に調整した後、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（７．３８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 3.51 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.17 (1H, s).
MS (m/z) : 155 (M+H)+.
［工程２］
５－ヨード－２－（メトキシメチル）－６－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
室温下、上記工程１で得られた化合物（５．３３ ｇ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５７ ｍｌ）にヨウ素（９．０４ ｇ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。反応液を０℃で１時間静置した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５．１４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57 (3H, s), 3.52 (3H, s), 4.36 (2H, s), 9.75 (1H, br s).
MS (m/z) : 281 (M+H)+.
［工程３］
５－（（２－クロロフェニル）チオ）－２－（メトキシメチル）－６－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
室温下、上記工程２で得られた化合物（１．００ ｇ）のトルエン（１７．９ ｍｌ）溶液に、２－クロロチオフェノール（６０８ μｌ）、ヨウ化銅（１３６ ｍｇ）、ネオクプロイン（１４９ ｍｇ）、炭酸カリウム（１．４８ ｇ）を加え、混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（９７１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52 (3H, s), 3.53 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.88 (1H, ddd, J = 7.7, 1.9, 1.0 Hz), 7.04-7.13 (2H, m), 7.35 (1H, ddd, J = 7.7, 3.0, 1.8 Hz), 9.93 (1H, br s).
MS (m/z) : 297 (M+H)+.
［工程４］
４－クロロ－５－（（２－クロロフェニル）チオ）－２－（メトキシメチル）－６－メチルピリミジン
上記工程３で得られた化合物（２．０１ ｇ）を用いて、実施例１７の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．７２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.72 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.11-7.21 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz).
MS (m/z) : 315 (M+H)+.
［工程５］
（４－クロロ－５－（（２－クロロフェニル）チオ）－６－メチルピリミジン－２－イル）メタノール
上記工程４で得られた化合物（２．５７ ｇ）を用いて、実施例１７の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．１２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.72 (3H, s), 3.38 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.85 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.69 (1H, ddd, J = 7.5, 2.3, 1.6 Hz), 7.13-7.23 (2H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 7.2, 2.0, 1.0 Hz).
MS (m/z) : 301 (M+H)+.
［工程６］
４－クロロ－５－（（２－クロロフェニル）チオ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程５で得られた化合物（２．１２ ｇ）を用いて、実施例１の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．７２ ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.78 (3H, s), 6.94 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.18-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz).
MS (m/z) : 315 (M+H)+.
［工程７］
５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程６で得られた化合物（２．５ ｇ）の２－プロパノール（８０ ｍｌ）懸濁液にエチルアミン水溶液（３３％，５．８ ｍｌ）を加え、混合物を９５℃で２時間攪拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に水、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分に酢酸エチル／ｎ－ヘキサンを加え、析出物を濾取することにより、標記化合物（０．９７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.59 (3H, s), 3.54-3.61 (2H, m), 6.22 (1H, br s), 6.59 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 7.09-7.19 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz).
MS (m/z) : 324 (M+H)+.
実施例１８と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000021
［実施例２２］
５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
Figure 0006990196000022
［工程１］
ｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロ－５－（（２－クロロフェニル）チオ）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
室温下、実施例１８の工程６で得られた化合物（２００ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．０ ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（３００ μｌ）およびＮ－メチルイミダゾール（２５０ μｌ）を加え、混合物を４０℃で攪拌した。反応液に塩化ｐ－トルエンスルホニル（２４２ ｍｇ）を加え、混合物を４０℃で２０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１５６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.66 (9H, s), 2.72 (3H, s), 6.75 (1H, dd, J= 7.8, 1.7 Hz), 7.09-7.22 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz).
［工程２］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１．６３ ｇ）の２－プロパノール（５３．０ ｍｌ）溶液に室温下、エチルアミン水溶液（３３％，３．６６ ｍｌ）を加え、混合物を９５℃で２時間攪拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮して得られた残分を水で希釈し、２Ｍ塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．８４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.65 (9H, s), 2.56 (3H, s), 3.55 (2H, qd, J = 7.7, 5.7 Hz), 5.99 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.58 (1H, dd, J= 7.7, 1.7 Hz), 7.03-7.15 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz).
MS (m/z) : 380 (M+H)+.
［工程３］
５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
室温下、上記工程２で得られた化合物（１．８３ ｇ）に４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２４．１ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを加えて生じた析出物を濾取することにより、標記化合物（１．５３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.63 (3H, s), 3.71 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.86-6.92 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.50 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.4 Hz).
MS (m/z) : 324 (M+H)+.
実施例２２と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000023
Figure 0006990196000024
［実施例３２］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000025
［工程１］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
実施例１の工程５で得られた化合物（２１ ｍｇ）、炭酸セシウム（４２ ｍｇ）のメタノール（０．６ ｍｌ）懸濁液を室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分を水で希釈後、２Ｍ塩酸で酸性とした。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（１８．４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 4.07-4.12 (5H, m), 6.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (m/z) : 327 (M+H)+.
実施例３２と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000026
［実施例３８］
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000027
［工程１］
メチル ２－（２－クロロベンジル）－３－オキソブタノエート
水素化ナトリウム（６０％油性，０．６８ ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ ｍｌ）懸濁液に氷冷下、メチル ３－オキソブタノエート（３．０ ｇ）のテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液に２－クロロベンジル ブロミド（５．３ ｇ）のテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。反応液に氷水、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（５．６ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J = 14.1, 8.0 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 14.1, 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 3.97 (1H, dd, J = 8.2, 6.7 Hz), 7.14-7.19 (2H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m).
［工程２］
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－５－（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（５．６ ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ ｍｌ）溶液に、参考例２の工程１で得られた化合物（５．８ ｇ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１０．５ ｍｌ）を加え、混合物を７５℃で２６時間攪拌した。冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にジエチルエーテルを加え、濾取することにより、標記化合物（２．８ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (9H, s), 2.20 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.40 (2H, s), 6.98-7.02 (1H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.34-7.38 (1H, m).
［工程３］
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン
上記工程２で得られた化合物（２．８ ｇ）のトルエン（１０ ｍｌ）懸濁液にトリフェニルホスフィン（６．９ ｇ）およびトリクロロアセトニトリル（０．８８ ｍｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 2.44 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.12 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.19 (1H, td, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz).
［工程４］
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン
上記工程３で得られた化合物（１．５ ｇ）のメタノール（４ ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（１．４４ ｇ）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．１５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.55 (2H, s), 6.68-6.71 (1H, m), 7.07 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz).
［工程５］
（５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－イル）メタノール
上記工程４で得られた化合物（１．１５ ｇ）にトリフルオロ酢酸（２ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２４時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（０．８１ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.36 (3H, s), 3.76 (1H, t, J = 4.9 Hz), 3.95 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.69 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.10 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.15 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz).
［工程６］
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程５で得られた化合物（０．８ ｇ）のアセトニトリル（６ ｍｌ）溶液に、リン酸ナトリウム緩衝液（０．６７Ｍ，ｐＨ ６．７，４ ｍｌ）、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（３１ ｍｇ）を加え、混合物を３５℃で攪拌した。混合物に亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，３．３ ｍｌ）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．２６％，２．９ ｍｌ）を同時に滴下し、混合物を３５℃で２３時間半攪拌した。冷却後、反応液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ ｍｌ）で希釈し、氷冷下、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６ ｍｌ）を加え、混合物を同温で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、二層を分離後、水層に２Ｍ塩酸（１０ ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にｎ－ヘキサン／酢酸エチルを加え、濾取することにより、標記化合物（０．７１ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 7.11 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.18 (1H, td, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz).
MS (m/z) : 293 (M+H)+.
実施例３８と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000028
Figure 0006990196000029
［実施例４５］
５－（２－ジクロロベンジル）－４－メトキシ－６－（ｎ－プロピル）ピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
Figure 0006990196000030
［工程１］
５－（２－ジクロロベンジル）－４－メトキシ－６－（ｎ－プロピル）ピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
実施例３８の工程１～５と同様の操作を行うことにより得られた（５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－（ｎ－プロピル）ピリミジン－２－イル）メタノール（０．３２ ｇ）のアセトニトリル（３ ｍｌ）溶液に、リン酸ナトリウム緩衝液（０．６７Ｍ，ｐＨ ６．７，２ ｍｌ）、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（１１ ｍｇ）を加え、混合物を３５℃で攪拌した。混合物に亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，１．２０ ｍｌ）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．２６％，１．０４ ｍｌ）を同時に滴下し、混合物を３５℃で４時間半攪拌した。冷却後、反応液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ ｍｌ）で希釈し、氷冷下、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３ ｍｌ）を加え、混合物を同温で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、二層を分離後、水層に２Ｍ塩酸（５ ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（２ ｍｌ）を加え、混合物を減圧下濃縮した。得られた残分に酢酸エチルを加え、濾取することにより、標記化合物（２９５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.59 (2H, m), 2.59-2.64 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.20 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.26 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz).
MS (m/z) : 321 (M+H)+.
実施例４５と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000031
［実施例４８］
５－（２，３－ジクロロベンジル）－４－エトキシ－６－エチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000032
［工程１］
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－５－（２，３－ジクロロベンジル）－４－エトキシ－６－エチルピリミジン
実施例３８の工程１～３と同様の操作を行うことにより得られた２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－クロロ－５－（２，３－ジクロロベンジル）－６－エチルピリミジン（０．５ ｇ）のエタノール（２ ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（０．４２ ｇ）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、、標記化合物（０．５１ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31 (9H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.05 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.01 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz).
［工程２］
（５－（２，３－ジクロロベンジル）－４－エトキシ－６－エチルピリミジン－２－イル）メタノール
上記工程１で得られた化合物（０．５１ ｇ）を用いて、実施例３８の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４３ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.64 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.86 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.08 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.68 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz).
［工程３］
５－（２，３－ジクロロベンジル）－４－エトキシ－６－エチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程２で得られた化合物（０．４３ ｇ）を用いて、実施例３８の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（７４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.17 (2H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.56-6.59 (1H, m), 7.05 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz).
MS (m/z) : 355 (M+H)+.
実施例４８と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000033
［実施例５２］
５－（２－クロロベンジル）－４－エトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
Figure 0006990196000034
［工程１］
５－（２－クロロベンジル）－４－エトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
実施例４８の工程１～２と同様の操作を行うことにより得られた得られた（５－（２－クロロベンジル）－４－エトキシ－６－メチルピリミジン－２－イル）メタノール（０．２７ ｇ）を用いて、実施例４５の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（３１５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.39 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.21 (1H, td, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.26 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz).
MS (m/z) : 307 (M+H)+.
実施例５２と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000035
Figure 0006990196000036
Figure 0006990196000037
［実施例６５］
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000038
［工程１］
メチル ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
ジメチル ２－（１－メトキシエチリデン）マロネート（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１３，５２，８７３６－８７４１）（１．５７ ｇ）のアセトニトリル（４０ ｍｌ）溶液に、参考例２の工程１で得られた化合物（１．５３ ｇ）、トリエチルアミン（５．８１ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌後、６０℃で３時間半撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル／メタノールおよびｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１．０４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.39 (2H, s), 9.80 (1H, br s).
MS (m/z) : 255 (M+H)+.
［工程２］
メチル ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－クロロ－６－メチルピリミジン－５－カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１．０２ ｇ）を用いて、実施例３８の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（７２７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 2.56 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.63 (2H, s).
MS (m/z) : 273 (M+H)+.
［工程３］
メチル ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（４０６ ｍｇ）を用いて、実施例３８の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２９２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 2.49 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.54 (2H, s).
MS (m/z) : 269 (M+H)+.
［工程４］
（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）メタノール
上記工程３で得られた化合物（２８４ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）溶液に－７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍ／トルエン溶液，２．１２ ｍｌ）を５分間かけて滴下し、混合物を氷冷下２時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸、水、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２４９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 2.01 (1H, t, J = 6.5 Hz), 2.53 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.69 (2H, d, J = 6.5 Hz).
MS (m/z) : 241 (M+H)+.
［工程５］
５－（ブロモメチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン
上記工程４で得られた化合物（２０２ ｍｇ）のジクロロメタン（４ ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフェニルホスフィン（２４２ ｍｇ）を加えた後、四臭化炭素（３０６ ｍｇ）のジクロロメタン（１ ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。反応液を室温で２０時間撹拌後、トリフェニルホスフィン（１１０ ｍｇ）、四臭化炭素（１３９ ｍｇ）を追加し、混合物を室温でさらに８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１７５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 2.52 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.49 (2H, s), 4.51 (2H, s).
MS (m/z) : 303, 305 (M+H)+.
［工程６］
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン
上記工程５で得られた化合物（５０ ｍｇ）のジメチルエチレングリコール（１ ｍｌ）溶液に、２－クロロフェニルボロン酸（２８．４ ｍｇ）、炭酸セシウム（１０７ ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．５ ｍｇ）、水（０．５ ｍｌ）を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下、８０℃で４５分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（４８．３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.55 (2H, s), 6.67 - 6.72 (1H, m), 7.04 - 7.10 (1H, m), 7.10 - 7.16 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz).
MS (m/z) : 335 (M+H)+.
［工程７］
（５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－イル）メタノール
上記工程６で得られた化合物（４４．７ ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２４．８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.36 (3H, s), 3.76 (1H, br. t, J = 4.8 Hz), 3.95 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.69 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.68 - 6.72 (1H, m), 7.07 - 7.12 (1H, m), 7.12 - 7.18 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz).
MS (m/z) : 279 (M+H)+.
［工程８］
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程７で得られた化合物（２１．８ ｍｇ）のアセトニトリル（０．６ ｍｌ）溶液に、室温で（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（０．９ ｍｇ）、リン酸ナトリウム緩衝液（０．６７Ｍ，ｐＨ６．７，０．４５ ｍｌ）を加えた。混合物を３５℃に加温した後、亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，７８ μｌ）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．２６％，９０ μｌ）を同時に滴下し、混合物を３５℃で１７時間撹拌した。冷却後、反応液に水、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、氷冷下、チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．４Ｍ）およびジエチルエーテルを加え、二層を分離した。水層を２Ｍ塩酸で中和後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にジイソプロピルエーテルを加え、濾取、乾燥することにより、標記化合物（１９．３ ｍｇ）を得た。
機器データは、実施例３８の工程６で得られた化合物の機器データと一致した。
実施例６５と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000039
Figure 0006990196000040
［実施例７４］
５－（２－クロロベンジル）－４－イソプロポキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000041
［工程１］
（４－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－イル）メタノール
実施例３８の工程３で得られた化合物（４７．４９ ｇ）をトリフルオロ酢酸（１００ ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液をｎ－ヘキサンで洗浄し、トルエン（２８０ ｍｌ）を加えた。得られた溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ ｍｌ）を滴下、攪拌し、二層を分離した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分に酢酸エチル（５０ ｍｌ）を加え、混合物を６０℃で溶解するまで攪拌した。得られた溶液を室温に冷却後、攪拌しながらｎ－ヘキサン（２００ ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷下でさらに１時間半攪拌後、析出物を濾取し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒（６：１）で洗浄後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（１７．８１ ｇ）を得た。また、濾液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンで再結晶することにより、さらに標記化合物（４．３１ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.45 (1H, br s), 4.27 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.62-6.68 (1H, m), 7.09-7.17 (1H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz).
MS (m/z) : 283 (M+H)+.
［工程２］
４－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程１で得られた化合物（２２．０５ ｇ）をアセトニトリル（４００ ｍｌ）に懸濁し、リン酸ナトリウム緩衝液（０．６７Ｍ，ｐＨ ６．７，３００ ｍｌ）を加えた。得られた混合液に（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（８５３ ｍｇ）を加え、３５℃に加温した後、亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，８０ ｍｌ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．２６％，２０ ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。３５℃で１時間攪拌した後、（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（８５３ ｍｇ）を追加して１時間攪拌し、さらに（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（８５３ ｍｇ）を追加し、１時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に氷（３９０ ｇ）を加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７６ ｍｌ）を徐々に加えた後にチオ硫酸ナトリウム（３０．０ ｇ）を加え、混合物を攪拌した後に減圧下濃縮した。残留液にトルエン（２００ ｍｌ）を加え攪拌した。二層を分離し、水層をセライトで濾過した。得られた水溶液に室温で６Ｍ塩酸を滴下し、酸性（ｐＨ ３）とし、混合物を室温で一晩攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（２１．２４ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.28 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.17-7.27 (1H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 13.89 (1H, br s).
MS (m/z) : 297 (M+H)+.
［工程３］
ｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
上記工程２で得られた化合物（１８．２４ ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５５ ｍｌ）溶液に、Ｎ－メチルイミダゾール（２４．５ ｍｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルアルコール（２９．３ ｍｌ）を加え、混合物を４０℃に加温した。反応液に塩化ｐ－トルエンスルホニル（２３．４ ｇ）を少量ずつ加え、４０℃で３０分攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、水を加え、攪拌後二層を分離した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１５．９５ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 2.53 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.56-6.63 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz).
MS (m/z) : 353 (M+H)+.
［工程４］
５－（２－クロロベンジル）－４－イソプロポキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程３で得られた化合物（７０ ｍｇ）および炭酸セシウム（１９４ ｍｇ）の２－プロパノール（２ ｍｌ）懸濁液を１６時間加熱還流した。冷却後、反応液を水で希釈し、１Ｍ塩酸を加えてｐＨを４程度とした。得られた混合液に飽和量の食塩を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（５３．４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.38 (3H, s), 4.00 (2H, s), 5.21-5.49 (1H, br m), 6.48-6.93 (1H, br m), 6.96-7.33 (2H, br m), 7.35-7.52 (1H, m).
MS (m/z) : 321 (M+H)+.
［実施例７５］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000042
［工程１］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボン酸
実施例１の工程５で得られた化合物（２５ ｍｇ）およびナトリウム メタンチオレート（５０重量％，３２ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４ ｍｌ）溶液を室温で１７時間攪拌した。反応液を水で希釈後、１Ｍ塩酸で中和し、析出物を濾取、水で洗浄した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、溶出画分を減圧下濃縮して得られた残分をエタノールに懸濁した。懸濁液を水で希釈し、氷冷下冷却した後に生じた析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（８．６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.38 (3H, s), 4.00 (2H, s), 5.19-5.53 (1H, br m), 6.52-6.96 (1H, br m), 6.99-7.30 (2H, m), 7.34-7.56 (1H, m).
MS (m/z) : 343 (M+H)+.
実施例７５と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000043
［実施例７９］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルチオ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000044
［工程１］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルチオ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
実施例１の工程５で得られた化合物（２０ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３ ｍｌ）溶液に、エタンチオール（２２ μｌ）および炭酸セシウム（４０ ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を水で希釈後、１Ｍ塩酸で中和して生じた析出物を濾取、水で洗浄し、減圧下乾燥することにより、標記化合物（１６．４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.45 (3H, s), 3.30 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.13 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (m/z) : 357 (M+H)+.
実施例７９と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000045
［実施例８３］
５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（イソプロピルチオ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
Figure 0006990196000046
［工程１］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（イソプロピルチオ）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
実施例２２の工程１で得られた化合物（６００ ｍｇ）のテトヒドロフラン（１２．０ ｍｌ）溶液に０℃で、ナトリウム ２－プロパンチオレート（３４９ ｍｇ）を加え、混合物を同温で２時間攪拌した。反応液に水、１Ｍ塩酸を順に加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチルおよびｎ－ヘキサン／アセトン）で精製することにより、標記化合物（３０２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.65 (9H, s), 2.58 (3H, s), 4.02 (1H, spt, J = 6.9 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.02-7.14 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.0, 3.4 Hz).
MS (m/z) : 411 (M+H)+.
［工程２］
５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（イソプロピルチオ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
室温下、上記工程１で得られた化合物（１９５．８ ｍｇ）に４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２．０ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分をメタノールに溶解し、ｎ－ヘキサンを加えて生じた沈殿を濾取することにより、標記化合物（１１５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.37 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.55 (3H, s), 4.13 (1H, spt, J = 6.8 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.12-7.23 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz).
MS (m/z) : 355 (M+H)+.
実施例８３と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000047
［実施例８５］
５－（（２－クロロフェニル）アミノ）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
Figure 0006990196000048
［工程１］
４－クロロ－５－ヨード－２－（メトキシメチル）－６－メチルピリミジン
室温下、実施例１８の工程２で得られた化合物（５３３ ｍｇ）のクロロホルム（１１．０ ｍｌ）溶液に、塩化ホスホリル（５３２ μｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で８０分間攪拌した。冷却後、反応液を氷水へ注ぎ、激しく攪拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１０に調整した後、二層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１８９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.81 (3H, s), 3.53 (3H, s), 4.58 (2H, s).
MS (m/z) : 299 (M+H)+.
［工程２］
（４－クロロ－５－ヨード－６－メチルピリミジン－２－イル）メタノール
上記工程１で得られた化合物（６０１ ｍｇ）を用いて、実施例１７の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４９２ ｍｇ）を得た
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (3H, s), 3.28 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.3 Hz).
MS (m/z) : 284 (M+H)+.
［工程３］
４－クロロ－５－ヨード－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程２で得られた化合物（４９２ ｍｇ）を用いて、実施例１の工程５と同様の操作を行うことにより、標記化合物（４３３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.93 (3H, s).
MS (m/z) : 433 (M+H)+.
［工程４］
ｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロ－５－ヨード－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
上記工程３で得られた化合物（２．３６ ｇ）を用いて、実施例２２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．３９ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (9H, s), 2.87 (3H, s).
［工程５］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－ヨード－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボキシレート
上記工程４で得られた化合物（９３．４ ｍｇ）のテトヒドロフラン（２．９０ ｍｌ）溶液に０℃で、ナトリウム チオメトキシド（４０．６ ｍｇ）を加え、混合物を同温で２時間攪拌した。反応液に水、１Ｍ塩酸を順に加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６７．５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 2.60 (3H, s), 2.74 (3H, s).
［工程６］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２－クロロフェニル）アミノ）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボキシレート
室温下、上記工程５で得られた化合物（２８．２ ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５４０ μｌ）溶液に、２－クロロアニリン（８．１ μｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．１ ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１３．４ ｍｇ）、炭酸セシウム（７５．０ ｍｇ）を加え、混合物を９５℃で７時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２２．６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.52 (3H, s), 5.59 (1H, s), 6.13 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.5Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz).
MS (m/z) : 366 (M+H)+.
［工程７］
５－（（２－クロロフェニル）アミノ）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
上記工程６で得られた化合物（２２．６ ｍｇ）を用いて、実施例２２の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１１．５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.35 (3H, s), 2.57 (3H, s), 6.20 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.78 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.93 (1H, s), 7.02-7.08 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz).
MS (m/z) : 310 (M+H)+.
［実施例８６］
５－（（２－クロロフェニル）アミノ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
Figure 0006990196000049
［工程１］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロフェニル）アミノ）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボキシレート
室温下、実施例８５の工程６で得られた化合物（１７１ ｍｇ）のアセトニトリル（２．５０ ｍｌ）溶液に、二炭酸 ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３０６ ｍｇ）を加え、混合物を２７時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１５０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, br s), 1.64 (9H, s), 2.45 (3H, s), 2.63 (3H, s), 6.98-7.22 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz).
MS (m/z) : 466 (M+H)+.
［工程２］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロフェニル）アミノ）－４－メチル－６－（メチルスルホニル）ピリミジン－２－カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（１５０ ｍｇ）の２－ジクロロメタン（８．００ ｍｌ）溶液に０℃で、ｍ－クロロ過安息香酸（７５％，２９６ ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１７２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.64 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.36 (3H, s), 7.12-7.17 (1H, m), 7.19-7.24 (2H, m), 7.44-7.50 (1H, m).
［工程３］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－クロロフェニル）アミノ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
室温下、上記工程２で得られた化合物（１６０ ｍｇ）の２－プロパノール（５．０ ｍｌ）溶液に、エチルアミン水溶液（３３％，４８０ μｌ）を加え、混合物を９５℃で２時間攪拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１２３ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s), 1.62 (9H, s), 2.52 (3H, s), 3.41-3.56 (2H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m).
［工程４］
５－（（２－クロロフェニル）アミノ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 塩酸塩
上記工程３で得られた化合物（３３．４ ｍｇ）を用いて、実施例２２の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（７．５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 3.71 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 6.81 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.93 (1H, s), 7.07-7.14 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz).
MS (m/z) : 307 (M+H)+.
［実施例８７］
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000050
［工程１］
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－カルボン酸
実施例７４の工程２で得られた化合物（５０ ｍｇ）の２－プロパノール（１．７ ｍｌ）溶液に、メチルアミン水溶液（１２Ｍ，０．０７ ｍｌ）を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下、９０℃で３時間攪拌した。冷却後、メチルアミン水溶液（１２Ｍ，０．０７ ｍｌ）を追加し、マイクロウェーブ照射下、９０℃でさらに１時間攪拌した。氷冷下、反応液を水で希釈後、２Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。水層を食塩で飽和させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（２５．６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.34 (3H, s), 3.14 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.11-7.24 (1H, m), 7.24-7.33 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz).
MS (m/z) : 292 (M+H)+.
［実施例８８］
４，５－ビス（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000051
［工程１］
ｔｅｒｔ－ブチル ４，５－ビス（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
実施例７４の工程３で得られた化合物（５０ ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ ｍｌ）懸濁液にアルゴン雰囲気下、２－クロロベンジル亜鉛 クロリド（０．５Ｍ／テトラヒドロフラン溶液，０．３１ ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）およびアミンコートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１２．７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (9H, s), 2.47 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.26 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93-7.02 (1H, m), 7.02-7.18 (4 H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz).
MS (m/z) : 443 (M+H)+.
［工程２］
４，５－ビス（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程１で得られた化合物（１２．７ ｍｇ）の１，４－ジオキサン（０．３ ｍｌ）溶液に、４Ｍ水酸化リチウム水溶液（３６ μｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を水で希釈し、２Ｍ塩酸（７３ μｌ）を加えた。析出物を濾取し、水で洗浄後、空気中で乾燥させた。得られた固体をクロロホルムに溶解し、ｎ－ヘキサンを加え生じた析出物を濾取し、ｎ－ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（７．６ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58 (3H, s), 4.22-4.29 (4 H, m), 6.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03-7.11 (2H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz).
MS (m/z) : 387 (M+H)+.
［実施例８９］
５－（２－クロロベンジル）－４－（（３－シアノベンジル）オキシ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000052
［工程１］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（２－クロロベンジル）－４－（（３－シアノベンジル）オキシ）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート
実施例７４の工程３で得られた化合物（１２０ ｍｇ）、１８－クラウン－６エーテル（１８ ｍｇ）、炭酸カリウム（９５ ｍｇ）および３－シアノベンジルアルコール（８０ μｌ）のジメチルスルホキシド（１．１ ｍｌ）懸濁液を８０℃で１７時間攪拌した。冷却後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（９２．８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 2.51 (3H, s), 4.13 (2H, s), 5.46 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.03-7.10 (1H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz), 7.48-7.59 (3H, m).
MS (m/z) : 450 (M+H)+.
［工程２］
５－（２－クロロベンジル）－４－（（３－シアノベンジル）オキシ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程１で得られた化合物（９２．８ ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ ｍｌ）溶液に、４Ｍ水酸化リチウム水溶液（２５８ μｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、２Ｍ塩酸（５２６ μｌ）を加えた。混合物を３０分攪拌後、析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（６７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.53 (3H, s), 4.19 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.10-7.16 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.55-7.65 (2H, m).
MS (m/z) : 394 (M+H)+.
実施例８９と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000053
Figure 0006990196000054
Figure 0006990196000055
［実施例１０１］
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（２－（ピリジン－４－イル）エチル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000056
［工程１］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（ピリジン－４－イルエチニル）ピリミジン－２－カルボキシレート
実施例７４の工程３で得られた化合物（１５０ ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３０ ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ ｍｇ）、４－エチニルピリジン（８８ ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．６ ｍｌ）のトルエン（２ ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌した。冷却後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（９３．２ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (9H, s), 2.55 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.60-8.64 (2H, m).
MS (m/z) : 420 (M+H)+.
［工程２］
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（２－（ピリジン－４－イル）エチル）ピリミジン－２－カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（９３．２ ｍｇ）のエタノール（２．２ ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（５６％含水，４２．４ ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で１時間半攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（８７．７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.66-1.72 (9H, m), 2.50 (3H, s), 3.00-3.13 (4H, m), 4.09 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.00-7.07 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.43 (2H, d, J = 5.8 Hz).
MS (m/z) : 424 (M+H)+.
［工程３］
５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（２－（ピリジン－４－イル）エチル）ピリミジン－２－カルボン酸
上記工程２で得られた化合物（８７．７ ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ ｍｌ）溶液に、４Ｍ水酸化リチウム水溶液（２５９ μｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間半攪拌した。反応液を水で希釈し、２Ｍ塩酸（５２８ μｌ）を加えた後に食塩で飽和させ、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をエタノール（２ ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（４ ｍｌ）とｎ－ヘキサン（２０ ｍｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。析出物を濾取し、ｎ－ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（６４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 2.97-3.07 (4H, m), 4.16 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.12-7.19 (1H, m), 7.25-7.30 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.45 (2H, d, J = 5.9 Hz).
MS (m/z) : 368 (M+H)+.
実施例１０１と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000057
［実施例１０３］
５－（２－クロロベンジル）－４，６－ジメチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0006990196000058
［工程１］
３－（２－クロロベンジル）ペンタン－２，４－ジオン
ペンタン－２，４－ジオン（４．６２ ｇ）のエタノール（２０ ｍｌ）溶液に、ナトリウム エトキシド（５．２３ ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に２－クロロベンジル ブロミド（３．１６ ｇ）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液に水およびジクロロメタンを加え、二層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（２．７７ ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.25 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.14 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.04-7.24 (3H, m), 7.33-7.41 (1H, m).
［工程２］
エチル ５－（２－クロロベンジル）－４，６－ジメチルピリミジン－２－カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（５００ ｍｇ）のメタノール（２．５ ｍｌ）溶液に、酢酸アンモニウム（１７２ ｍｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残分にエチル シアノホルメート（２１８ μｌ）および４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２．５ ｍｌ）を加え、混合物を室温で２１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残分に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、二層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（１０９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 (6H, s), 4.18 (2H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.48-6.53 (1H, m), 7.05-7.24 (2H, m), 7.43-7.48 (1H, m).
［工程３］
５－（２－クロロベンジル）－４，６－ジメチルピリミジン－２－カルボン酸
上記工程２で得られた化合物（１０９ ｍｇ）のメタノール（２ ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５３７ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に、１Ｍ塩酸（５ ｍｌ）とクロロホルムを加え、二層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（４４．５ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.55 (6H, s), 4.21 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (m/z) : 277 (M+H)+.
実施例１０３と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000059
［実施例１０５］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－Ｎ，６－ジメチル－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 0006990196000060
［工程１］
４－クロロ－５－（２，４－ジクロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボキサミド
実施例１の工程５で得られた化合物（１ ｇ）のクロロホルム（１０ ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル（０．８８ ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間攪拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をテトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）に溶解した。この溶液を－７８℃に冷却し、アンモニア水溶液（２８％，１．５ ｍｌ）を加え、混合物を同温で３０分間攪拌した。反応液を０℃に昇温し、２Ｍ塩酸（１３ ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（９３０ ｍｇ）を得た。
MS (m/z) : 330 (M+H)+.
［工程２］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－カルボキサミド
上記工程１で得られた化合物（１１０ ｍｇ）のエタノール（２．５ ｍｌ）溶液に、メチルアミン水溶液（４０％，０．２３ ｍｌ）を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下、１１５℃で４５分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（８１ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.02 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.90 (2H, s), 4.58 (1H, br s), 5.65 (1H, br s), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.80 (1H, br s).
MS (m/z) : 325 (M+H)+.
［工程３］
５－（２，４－ジクロロベンジル）－Ｎ，６－ジメチル－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－４－アミン
上記工程２で得られた化合物（８０ ｍｇ）のアセトニトリル（６ ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１６０ ｍｇ）およびテトラクロロシラン（０．１４ ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をジオール修飾シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記化合物（２４ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.35 (3H, s), 3.13 (3H, s), 4.01 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS (m/z) : 350 (M+H)+.
実施例１０５と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
Figure 0006990196000061
［実施例１０７］
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 ３／２水和物
Figure 0006990196000062
［工程１］
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 ３／２水和物
実施例３８の工程６で得られた化合物（２００ ｍｇ）に２－プロパノール（１．８ ｍｌ）および水（０．２ ｍｌ）を加え、混合物を９５℃で１５分間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を室温で一晩攪拌した。析出物を濾取し、水洗い後、乾燥することにより、標記化合物（１８８ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 4.09 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.66-6.69 (1H, m), 7.12 (1H, td, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.19 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz).
Anal. Calcd for C14H13ClN2O3×3/2H2O : C, 52.59 ; H, 5.04 ; Cl, 11.09 ; N, 8.76.
Found: C, 52.40 ; H, 5.07 ; Cl, 11.17 ; N, 8.70.
上記と同様の方法で得られた化合物の粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２°／ｍｉｎ）の回折パターンを図６に示す。図６において相対強度の高い主なピークを表１８に示す。
Figure 0006990196000063
［参考例１］
２－メトキシアセトイミダミド 塩酸塩
Figure 0006990196000064
［工程１］
２－メトキシアセトイミダミド 塩酸塩
２－メトキシアセトニトリル（４７．９ ｇ）のメタノール（２４０ ｍｌ）溶液に、ナトリウム メトキシド（３．６４ ｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム（３６．１ ｇ）を加え、混合物を４０℃で一晩攪拌した。析出物を濾過して除き、濾液を減圧下濃縮した。得られた残分を２－プロパノール（５０ ｍｌ）に溶解し、アセトン（２００ ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間半攪拌した。析出物を濾過して除き、濾液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（７３．３５ ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.35 (3H, s), 4.25 (2H, s), 9.06 (4H, br s).
［参考例２］
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）アセトイミダミド 塩酸塩
Figure 0006990196000065
［工程１］
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）アセトイミダミド 塩酸塩
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）アセトニトリル（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、９３７－９４３）（６９．８９ ｇ）のメタノール（４００ ｍｌ）溶液に、ナトリウム メトキシド（３．０８ ｇ）を加え、混合物を室温で８時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム（３４．６９ ｇ）を加え、混合物を４０℃で一晩攪拌後、室温で一晩攪拌した。析出物を濾過して除き、濾液を減圧下濃縮した。得られた残分にエタノール（４００ ｍｌ）を加え、８０℃で３０分間攪拌した。析出物を濾過して除き、濾液を減圧下濃縮した。得られた残分に酢酸エチル（３００ ｍｌ）を加え、４０℃で攪拌下にｎ－ヘキサン（３００ ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。懸濁液を濾過することにより、標記化合物（６８．５７ ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (9H, s), 4.21 (2H, s), 8.61 (4H, br s).
［参考例３］
ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
Figure 0006990196000066
［工程１］
ｔｒａｎｓ－３－シアノシクロブチル ４－ニトロベンゾエート
ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（ＷＯ２０１３／３０１３８）（２４７ ｍｇ）、４－ニトロ安息香酸（８５０ ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．３４ ｇ）のテトラヒドロフラン（１３ ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（０．５２ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンで再結晶することにより、標記化合物（１６９ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.62 - 2.75 (2H, m), 2.88 - 3.01 (2H, m), 3.22 - 3.32 (1H, m), 5.49 - 5.59 (1H, m), 8.18 - 8.22 (2H, m), 8.28 - 8.32 (2H, m).
［工程２］
ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
上記工程１で得られた化合物（１６９ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．８ ｍｌ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ ｍｌ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（６０．７ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.28 - 2.42 (2H, m), 2.60 - 2.74 (2H, m), 3.01 - 3.12 (1H, m), 4.63 - 4.71 (1H, m).
［実施例１０８］
ビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］ マグネシウム塩
実施例１０７と同様の方法で得た化合物（３０１．８９ｍｇ）に２－プロパノール（１２０８μｌ）、水（３３０２μｌ）を加えた。この液に１．０ｍｏｌ／ｌ水酸化カリウム水溶液（９８９μｌ）を加えた後、１．０ｍｏｌ／ｌ塩化マグネシウム水溶液（５３９μｌ）を加えた。この混合液を４０℃で約２４時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間放置した。固体をろ取し、室温で一晩乾燥した後、水（６．０ｍｌ）を加え、室温で約２時間攪拌した。固体をろ取し、室温で一晩乾燥し、標記化合物（２７４．９３ｍｇ、回収率８８％）を得た。
元素分析値C28H24Cl2MgN4O6・3.0H2Oとして
計算値: C, 50.82; H, 4.57; N, 8.47; Cl, 10.71; Mg, 3.67.
実測値: C, 50.63; H, 4.69; N, 8.41; Cl, 10.88; Mg, 3.63.
上述の結果から、ビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］マグネシウム塩水和物であると推定された。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図７に示す。図７において相対強度の高い主なピークを表１９に示す。
Figure 0006990196000067
［実施例１０９］
ビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］ マグネシウム塩
実施例１０７と同様の方法で得た化合物（１５０１ｍｇ）に２－プロパノール（６００５μｌ）、水（１６．４２ｍｌ）を加えた。この液に１．０ｍｏｌ／ｌ水酸化カリウム水溶液（４９２０μｌ）を加えた後、１．０ｍｏｌ／ｌ塩化マグネシウム水溶液（２６７９μｌ）を加えた。この混合液を４０℃で約２日間攪拌後、下記に示す方法と同様の方法で取得した種晶を少量添加し、さらに４０℃で約１日間、次いで室温で約０．５時間放置した。固体をろ取し、水（３０．０ｍｌ）を加え、室温で約２時間攪拌した。固体をろ取し、室温で一晩乾燥し、標記化合物（１４１６ｍｇ、回収率９３％）を得た。
種晶の取得方法
実施例１０８と同様の方法で得た化合物（７０１．１３ｍｇ）に１，４－ジオキサン／ジメチルスルホキシド（１／１）溶液（３０ｍｌ）を加えて溶解した。この液４２８μｌを分注し、凍結乾燥により溶媒を留去した。得られた凍結乾燥品に２０％含水２－プロパノール（１００μｌ）を加え、４０℃で約２４時間攪拌後、固体をろ取し、室温で一晩乾燥し、種晶を得た。
元素分析値C28H24Cl2MgN4O6・2H2Oとして
計算値: C, 52.24; H, 4.38; N, 8.70; Cl, 11.01; Mg, 3.78.
実測値: C, 51.82; H, 4.52; N, 8.64; Cl, 10.90; Mg, 3.70.
水分値（カールフィッシャー法）C28H24Cl2MgN4O6・2H2Oとして
計算値: 5.58%
実測値: 6.10%
質量減少率（熱分析TG-DTA）C28H24Cl2MgN4O6・2H2Oとして
計算値: 5.58%
実測値: 5.61%
上述の測定結果より、ビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］ 一マグネシウム塩 二水和物であると特定された。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図８に示す。図８において相対強度の高い主なピークを表２０に示す。
Figure 0006990196000068
［実施例１１０］
ビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］ カルシウム塩
実施例１０７と同様の方法で得た化合物（３００．９３ｍｇ）に２－プロパノール（１２０２μｌ）、水（３２８４μｌ）を加えた。この液に１．０ｍｏｌ／ｌ水酸化カリウム水溶液（９８５μｌ）を加えた後、１．０ｍｏｌ／ｌ塩化カルシウム水溶液（５３８μｌ）を加えた。この混合液を４０℃で約２４時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間放置した。固体をろ取し、室温で一晩乾燥した後、水（６．０ｍｌ）を加え、室温で約２時間攪拌した。固体をろ取し、室温で一晩乾燥し、標記化合物（３０１．２２ｍｇ、回収率９２％）を得た。
元素分析値C28H24Cl2CaN4O6・4.0H2Oとして
計算値: C, 48.35; H, 4.64; N, 8.05; Cl, 10.19; Ca, 5.76.
実測値: C, 48.10; H, 4.74; N, 7.98; Cl, 10.26; Ca, 4.28.
上述の結果から、ビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］カルシウム塩水和物であると推定された。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図９に示す。図９において相対強度の高い主なピークを表２１に示す。
Figure 0006990196000069
［実施例１１１］
ビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］ 亜鉛塩
実施例１０７と同様の方法で得た化合物（３００．１０ｍｇ）に２－プロパノール（１２００μｌ）、水（３２８０μｌ）を加えた。この液に１．０ｍｏｌ／ｌ水酸化カリウム水溶液（９８４μｌ）を加えた後、１．０ｍｏｌ／ｌ臭化亜鉛水溶液（５３８μｌ）を加えた。この混合液を４０℃で約２４時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間放置した。固体をろ取し、室温で一晩乾燥した後、水（６．０ｍｌ）を加え、室温で約２時間攪拌した。固体をろ取し、室温で一晩乾燥し、標記化合物（２９３．６５ｍｇ、回収率９２％）を得た。
元素分析値C28H24Cl2ZnN4O6・1.5H2Oとして
計算値: C, 49.76; H, 4.03; N, 8.29; Cl, 10.49.
実測値: C, 49.94; H, 4.12; N, 8.28; Cl, 10.61.
上述の結果から、ビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］亜鉛塩 水和物であると推定された。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１０に示す。図１０において相対強度の高い主なピークを表２２に示す。
Figure 0006990196000070
［実施例１１２］
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 ナトリウム塩
実施例１０７と同様の方法で得た化合物（３０１．２４ｍｇ）にエタノール（５０４２μｌ）を加え、１．０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウムエタノール溶液（９８２μｌ）を加えた。この混合液を４０℃で約２４時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間放置した。固体をろ取し、室温で一晩乾燥し、標記化合物（２８９．９８ｍｇ、回収率９７％）を得た。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１１に示す。図１１において相対強度の高い主なピークを表２３に示す。
Figure 0006990196000071
［実施例１１３］
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩
実施例１０７と同様の方法で得た化合物（３００．９０ｍｇ）にアセトン（５９１３μｌ）を加え、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（１０５μｌ）を加えた。この混合液を４０℃で約２４時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間放置した。固体をろ取し、室温で一晩乾燥し、標記化合物（３３２．７４ｍｇ、回収率９７％）を得た。
元素分析値C14H13ClN2O3・1.0C4H11Nとして
計算値: C, 59.09; H, 6.61; N, 11.49; Cl, 9.69.
実測値: C, 58.69; H, 6.53; N, 11.34; Cl, 9.74.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１２に示す。図１２において相対強度の高い主なピークを表２４に示す。
Figure 0006990196000072
［実施例１１４］
５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸 ジイソプロピルアミン塩
実施例１０７と同様の方法で得た化合物（３００．０５ｍｇ）にアセトン（５８６３μｌ）を加え、ジイソプロピルアミン（１３８μｌ）を加えた。この混合液を４０℃で約２４時間攪拌し、次いで、室温で約０．５時間放置した。固体をろ取し、室温で一晩乾燥し、標記化合物（３５３．９５ｍｇ、回収率９６％）を得た。
元素分析値C14H13ClN2O3・1.0C6H15Nとして
計算値: C, 60.98; H, 7.16; N, 10.67; Cl, 9.00.
実測値: C, 60.89; H, 7.17; N, 10.65; Cl, 9.05.
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の回折パターンを図１３に示す。図１３において相対強度の高い主なピークを表２５に示す。
Figure 0006990196000073
［製剤例］
実施例で得られた化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤を得る。
［試験例１］ 被験化合物のクロライドイオン分泌活性の検討
クロライドイオン分泌活性の測定は既報（Ｗｅｓｔ ａｎｄ Ｍｏｌｌｏｙ，１９９６）に従い実施した。すなわち、ＣｕＦｉ－１細胞を９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに３×１０４ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播種し、二晩培養した。培地を除去した後、培地で希釈し５ ｍＭの濃度に調製したＮ－（Ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）－６－Ｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｉｕｍ Ｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＱＡＥ）を１００ μＬ／ｗｅｌｌ添加した。ＭＱＡＥ添加後、一晩培養し受動的にローディングさせた。ローディング後、Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒで２回洗浄し、Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒを１００ μＬ／ｗｅｌｌ添加した。クロライドイオン分泌能は、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ１を用いて（Ｅｘ：３５５ ｎｍ／Ｅｍ：４６０ ｎｍの蛍光波長）測定した。すなわち、基礎値を測定するため、測定開始直後の３４秒間は何も添加せず、 ３４秒目にクロライドイオンフリーＡｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒで希釈した被験化合物および亜鉛（終濃度１０ μＭ）を１００ μＬ／ｗｅｌｌ添加、その後８６秒間測定した（合計１２０秒間測定）。クロライドイオン分泌能は、測定開始１１０秒から１２０秒までの１０秒間のＲＦＵ値の平均を０秒から３４秒まで（基礎値）の平均値で割ることで算出した。被験化合物のクロライドイオン分泌活性（ＥＣ５０値）は、系列希釈された被験化合物の各濃度におけるクロライドイオン分泌能を求め、各化合物の最大反応の５０％を挟む２点の分泌能と濃度から５０％の分泌能を与える被験化合物の濃度として算出した。
その結果を表２６に記載した。
Figure 0006990196000074
なお、実施例３８および実施例１０７～１１４の化合物は、同じ化合物の無水物、水和物または種類の異なる塩もしくはその水和物である。試験例１から３においては、いずれかの実施例の化合物を被験化合物として使用した。
［試験例２］ 被験化合物によるクロライド分泌に対するＧＰＲ３９ノックダウンの効果
試験例１で観察された被験化合物によるクロライド分泌がＧＰＲ３９を介した反応であることを遺伝子ノックダウンにより確認した。すなわち、Ｐｎｅｕｍａｃｕｌｔ－ＥＸ （ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）中で培養したＣｕＦｉ－１細胞を９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに３×１０４ ｃｅｌｌｓ／１００ μＬ／ｗｅｌｌで播種、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭＡＸ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用いてヒトＧＰＲ３９ ｓｉＲＮＡ（ＭＩＳＳＩＯＮ ｓｉＲＮＡ ＳＡＳＩ＿Ｈｓ０２＿００３３２０００, ＳＡＳＩ＿Ｈｓ０２＿００３３２００１、シグマアルドリッチ社）またはｃｏｎｔｒｏｌ ｓｉＲＮＡ（Ａｍｂｉｏｎ Ｓｉｌｅｎｃｅｒ Ｓｅｌｅｃｔ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を１ ｐｍｏｌ／１０ μＬ／ｗｅｌｌ添加し、２晩培養した。培地で希釈したＮ－（Ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）－６－Ｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｉｕｍ Ｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＱＡＥ）を終濃度５ ｍＭとなるように１０ μＬ／ｗｅｌｌ添加した。ＭＱＡＥ添加後、一晩培養し受動的にローディングさせた。以下、試験例１と同様に洗浄、クロライドイオン分泌能の測定を行った。また、同様の操作を行ったｗｅｌｌから抽出したＲＮＡを用いてＧＰＲ３９の遺伝子発現を解析した。すなわち、ＲＮＡｉｓｏ Ｐｌｕｓ（タカラバイオ社）を用いて細胞からｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出し、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｃｒｏ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社）を用いて精製した後、Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用いてｃＤＮＡ合成を行い、ＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ（ヒトＧＰＲ３９：Ｈｓ００２３０７６２＿ｍ１、ヒトＧＡＰＤＨ：Ｈｓ０２７５８９９１＿ｇ１、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）およびＴＨＵＮＤＥＲＢＩＲＤ Ｐｒｏｂｅ ｑＰＣＲ Ｍｉｘ（東洋紡社）を用いて定量ＰＣＲを行った。検量線法により、ＧＡＰＤＨで補正したＧＰＲ３９の相対発現量を算出した。その結果を図１及び図２に示した。
ｓｉＲＮＡ処置により、ＧＰＲ３９がノックダウンされていることが確認出来た（図１参照。ｓｉＧＰＲ３９－１：１７％、ｓｉＧＰＲ３９－２：１５％ ｖｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｉＲＮＡ）。このＧＰＲ３９がノックダウンされている条件において、被験化合物（実施例１０７の化合物）によるＣｕＦｉ－１細胞におけるクロライドイオン分泌が、コントロールｓｉＲＮＡ処置群に比べて顕著に抑制された（図２参照。ｓｉＧＰＲ３９－１：１７％、ｓｉＧＰＲ３９－２：３７％ ｖｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｉＲＮＡ）。ＵＴＰによるクロライドイオン分泌はＧＰＲ３９ノックダウンの影響を受けなかった（図２参照。ｓｉＧＰＲ３９－１：１１１％、ｓｉＧＰＲ３９－２：８９％ ｖｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｉＲＮＡ）。したがって、ＣｕＦｉ－１細胞における被験化合物によるクロライド分泌はＧＰＲ３９を介して惹起されていることが示された。
［試験例３］ 水分移動を指標としたＡＬＩアッセイにおける被験化合物の効果
ΔＦ５０８ ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ（ｃｌａｓｓII変異）、２１８４ΔＡ＋Ｗ１２８２Ｘ (ｃｌａｓｓI変異)およびＮ１３０３Ｋ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ（ｃｌａｓｓII変異）を有する嚢胞性線維症患者由来プライマリ気管支上皮細胞をＡｉｒｗａｙ－Ｌｉｑｕｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ（ＡＬＩ）培養した細胞（ＭｕｃｉｌＡｉｒ－ＣＦＴＭ）をＥｐｉｔｈｅｌｉｘ社から購入した。入手後、抵抗値、ムチン産生、線毛運動を確認した後、上層にＨＢＳＳ(＋) を２００ μＬ添加し、ムチンを洗浄した。上層に培地を１００ μＬ／ｗｅｌｌの容量で、下層に被験化合物および亜鉛（終濃度１０μＭ）を溶解させた培地を５００ μＬ／ｗｅｌｌの容量で添加した。被験化合物を添加した７２時間後の上層培地重量を電子天秤で測定し、被験化合物の水移動作用を確認した。対照薬として、ＶＸ－８０９（ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ）単剤（Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）及びＶＸ－８０９（ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ）／ＶＸ－７７０（ｉｖａｃａｆｔｏｒ）の合剤（Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）の効果も合わせて検討した。被験化合物として実施例３８の化合物を用いた結果を図３、４及び５に示す。
ΔＦ５０８ ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ変異を用いたＡＬＩ培養系において、実施例３８の化合物は濃度依存的に水分を移動させた。その効果は、ＶＸ－８０９単剤およびＶＸ－８０９／ＶＸ－７７０の合剤と同程度であった。また、実施例３８の化合物は、ΔＦ５０８ ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ変異以外の変異（２１８４ΔＡ＋Ｗ１２８２Ｘ (ｃｌａｓｓI変異)およびＮ１３０３Ｋ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓにおいても、ΔＦ５０８ ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ変異と同等の活性を示し、変異に依存せず有効である可能性が示された。しかし、ＶＸ－８０９／ＶＸ－７７０の合剤は、２１８４ΔＡ＋Ｗ１２８２Ｘ (ｃｌａｓｓI変異)における効果が弱く、その効果は変異に依存していると考えられた。特に２１８４ΔＡ＋Ｗ１２８２Ｘ (ｃｌａｓｓI変異)における実施例３８の化合物の効果は、ＶＸ－８０９／ＶＸ－７７０の合剤に比べて有意であった。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、ＧＰＲ３９アゴニスト作用を介して強力なクロライドイオン分泌作用を有し、水分を移動させる。従って、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、嚢胞性線維症、ｎｏｎ－ＣＦ ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ、ｐｒｉｍａｒｙｃｉｌｉａｒｙｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ、ドライアイ、便秘、肥満、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、うつ病、及びＣＯＰＤ等の治療剤として有用である。

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0006990196000075
    ［式中、
    Ｘは、カルボキシ基、またはテトラゾリル基を示し、
    Ｑは、Ｃ１－Ｃ３アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、またはＲａＮを示し、ここで、
    Ｒａは、水素原子、またはＣ１－Ｃ３アルキル基を示し、
    Ｇは、フェニル基を示し、ここで
    該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシＣ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を示し、
    Ｒ２は、下記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または下記Ｂ群から選ばれる基を示す］
    で表される化合物またはその薬学上許容される塩。

    Ａ群：フェニル基、およびピリジル基
    （ここで、該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい）；
    Ｂ群：－Ｏ－Ｍ、－ＳＨ、－Ｓ－Ｍ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｍ、および－Ｎ－Ｍ２
    （ここで、Ｍは独立して、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有して
    いてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基である）；
    Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基、フェニル基、およびピリジル基
    （ここで、該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい）；
    Ｄ群：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ基、およびトリハロＣ１－Ｃ６アルキル基。
  2. 前記式（Ｉ）において、
    Ｘが、カルボキシ基を示す請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  3. 前記式（Ｉ）において、
    Ｑが、メチレン基、酸素原子、または硫黄原子を示す請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  4. 前記式（Ｉ）において、
    Ｇが、塩素原子、フッ素原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ基およびトリハロメチル基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有しているフェニル基であるか、または、無置換のフェニル基である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  5. 前記式（Ｉ）において、
    Ｇが、塩素原子およびフッ素原子からなる群から独立に選択される置換基を１乃至２個有しているフェニル基である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  6. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示す請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  7. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ２が、１個のピリジル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、－Ｏ－Ｍ、－Ｓ－Ｍもしくは－ＮＨ－Ｍである請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
    （ここで、Ｍは、下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ3－Ｃ６シクロアルキル基である；
    Ｃ１群：ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、および、ピリジル基
    ここで該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ１群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい；
    Ｄ１群：ハロゲン原子、シアノ基、および、Ｃ１－Ｃ６アルキル基）。
  8. 前記式（Ｉ）において、
    Ｑが、メチレン基、酸素原子、または硫黄原子を示し；
    Ｇが、塩素原子およびフッ素原子からなる群から独立に選択される１乃至２個の置換基を有しているフェニル基であり；
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ3アルキル基であり；
    Ｒ２が、１個のピリジル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、－Ｏ
    －Ｍ、－Ｓ－Ｍもしくは－ＮＨ－Ｍである（ここで、Ｍは下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、または、下記Ｃ１群より独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ3－Ｃ６シクロアルキル基である
    、
    Ｃ１群：ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、および、ピリジル基
    ここで該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｄ１群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい
    Ｄ１群：ハロゲン原子、シアノ基、および、Ｃ１－Ｃ６アルキル基）；
    請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  9. 化合物が下記群から選ばれるいずれか１つである請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
    ５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；５－（２－クロロ－３－フルオロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－（３－フルオロプロポキシ）ピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボン酸；
    ４－（ベンジルオキシ）－５－（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（ピリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（２－（ピリジン－４－イル）エチル）ピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２，４－ジクロロフェノキシ）－４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２，３－ジクロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２－クロロベンジル）－４－エトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；５－（２－クロロ－３－フルオロベンジル）－４－エトキシ－６－エチルピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２，３－ジクロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２－クロロベンジル）－４－（ｃｉｓ－３－シアノシクロブトキシ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２，４－ジクロロベンジル）－４，６－ジメチルピリミジン－２－カルボン酸；および
    ５－（２，４－ジクロロベンジル）－Ｎ，６－ジメチル－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－４－アミン。
  10. 化合物が下記群から選ばれるいずれか１つである請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
    ５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（（２－クロロフェニル）チオ）－４－（エチルアミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；５－（２－クロロ－３－フルオロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－（３－フルオロプロポキシ）ピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２，４－ジクロロベンジル）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－カルボン酸；
    ４－（ベンジルオキシ）－５－（２－クロロベンジル）－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸；
    ５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（ピリジン－４－イルメトキシ）ピリミジン－２－カルボン酸；および
    ５－（２－クロロベンジル）－４－メチル－６－（２－（ピリジン－４－イル）エチル）ピリミジン－２－カルボン酸。
  11. 化合物が５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸である請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  12. 化合物が５－（２－クロロベンジル）－４－エチル－６－メトキシピリミジン－２－カルボン酸である請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  13. 薬学上許容される塩が、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、ナトリウム塩、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩またはジイソプロピルアミン塩である、請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  14. 化合物またはその薬学上許容される塩が、５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸またはそのマグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、ナトリウム塩、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩もしくはジイソプロピルアミン塩である請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  15. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝１１．８２、１３．７４、１４．２６、１５．３８、２１．５６、２３．４２、２４．１４、２７．８２、２８．７２および３１．０６に主要なピークを有する結晶形を示すビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］一マグネシウム塩・二水和物の結晶。
  16. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝５．１８、１０．４４、１８．９８、１９．６８、２２．３６、２３．７６、２６．３４および２７．９６に主要なピークを有する結晶形を示すビス［５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸］一マグネシウム塩・三水和物の結晶。
  17. 銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度２θ＝６．６８、１０．５４、１６．１６、２０．１６、２１．２２、２１．５８、２４．２０および２５．１６、３３．９２に主要なピークを有する結晶形を示す５－（２－クロロベンジル）－４－メトキシ－６－メチルピリミジン－２－カルボン酸
    ３／２水和物の結晶。
  18. 請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、または、請求項１５乃至１７のいずれか１項に記載の結晶を含む医薬組成物。
  19. 嚢胞性線維症の治療に用いる請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 嚢胞性線維症の治療に用いるための請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、または、請求項１５乃至１７のいずれか１項に記載の結晶。
JP2018559477A 2016-12-27 2017-12-26 ピリミジン誘導体 Active JP6990196B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016253857 2016-12-27
JP2016253857 2016-12-27
PCT/JP2017/046504 WO2018124000A1 (ja) 2016-12-27 2017-12-26 ピリミジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2018124000A1 JPWO2018124000A1 (ja) 2019-11-21
JP6990196B2 true JP6990196B2 (ja) 2022-02-03

Family

ID=62709956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018559477A Active JP6990196B2 (ja) 2016-12-27 2017-12-26 ピリミジン誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11034659B2 (ja)
EP (1) EP3564216B1 (ja)
JP (1) JP6990196B2 (ja)
KR (1) KR20190097074A (ja)
CN (1) CN110198930A (ja)
AU (1) AU2017388496A1 (ja)
BR (1) BR112019013197A2 (ja)
CA (1) CA3048853A1 (ja)
ES (1) ES2902658T3 (ja)
RU (1) RU2019123404A (ja)
TW (1) TW201831454A (ja)
WO (1) WO2018124000A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017026739A2 (pt) 2015-06-15 2018-08-28 Nmd Pharma Aps compostos para uso no tratamento de distúrbios neuromusculares
US11147788B2 (en) 2017-12-14 2021-10-19 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11591284B2 (en) 2017-12-14 2023-02-28 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11730714B2 (en) 2017-12-14 2023-08-22 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US10385028B2 (en) 2017-12-14 2019-08-20 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
WO2019245010A1 (ja) * 2018-06-22 2019-12-26 第一三共株式会社 嚢胞性線維症治療薬

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001518935A (ja) 1997-03-26 2001-10-16 バイオソース テクノロジーズ，インコーポレイティド 抗癌剤としてのジ―アリールエーテル類及びそれらの誘導体
WO2008109178A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a squaramide moiety
JP2012529422A (ja) 2009-06-09 2012-11-22 武田薬品工業株式会社 新規な縮合環化合物およびその用途
WO2013059648A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Neurotherapeutics Pharma, Inc. 2,3,5 trisubstituted aryl and heteroaryl amino derivatives, compositions, and methods of use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2763990B1 (en) 2011-09-01 2017-02-22 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US10221143B2 (en) * 2015-03-03 2019-03-05 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Substituted anilines for treatment of animal diseases

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001518935A (ja) 1997-03-26 2001-10-16 バイオソース テクノロジーズ，インコーポレイティド 抗癌剤としてのジ―アリールエーテル類及びそれらの誘導体
WO2008109178A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a squaramide moiety
JP2012529422A (ja) 2009-06-09 2012-11-22 武田薬品工業株式会社 新規な縮合環化合物およびその用途
WO2013059648A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Neurotherapeutics Pharma, Inc. 2,3,5 trisubstituted aryl and heteroaryl amino derivatives, compositions, and methods of use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FJELLSTROM, Ola et al.，Novel Zn2+ Modulated GPR39 Receptor Agonists Do Not Drive Acute Insulin Secretion in Rodents，PLOS ONE，2015年，vol.10, no.12，p.1/25-25/25，全文
PEUKERT, Stefan, et al.，Discovery of 2-Pyridylpyrimidines as the First Orally Bioavailable GPR39 Agonists，ACS Medicinal Chemistry Letters，2014年，vol.5, no.10，p.1114-1118，全文
Wan NAMKUNG et al.，Small-molecule activators of TMEM16A, a calciumactivated chloride channel, stimulate epithelial chloride secretion and intestinal contraction，The FASEB Journal，2011年，vol.25, no.11，p.4048-4062

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190097074A (ko) 2019-08-20
TW201831454A (zh) 2018-09-01
AU2017388496A1 (en) 2019-07-18
ES2902658T3 (es) 2022-03-29
JPWO2018124000A1 (ja) 2019-11-21
WO2018124000A1 (ja) 2018-07-05
US11034659B2 (en) 2021-06-15
EP3564216A1 (en) 2019-11-06
CA3048853A1 (en) 2018-07-05
BR112019013197A2 (pt) 2019-12-10
EP3564216A4 (en) 2020-05-27
US20200172494A1 (en) 2020-06-04
EP3564216B1 (en) 2021-10-27
CN110198930A (zh) 2019-09-03
RU2019123404A (ru) 2021-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6990196B2 (ja) ピリミジン誘導体
RU2480463C1 (ru) Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма
WO2019051469A1 (en) SHP2 OCTAHYDROCYCLOPENTA [C] PYRROLE ALLOSTERIC INHIBITORS
JP2022504949A (ja) アンドロゲン受容体モジュレーター及びその使用方法
TW202026271A (zh) 小分子pd-1/pd-l1抑制劑、其與pd-l1抗體的藥物組合物及其應用
JP2021185208A (ja) Ｅｚｈ２阻害剤及びその使用
TW201022216A (en) Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
CN110898067A (zh) 癌症治疗方法
JP2013507351A (ja) カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのピラゾール誘導体モジュレータおよび非小細胞肺癌の治療方法
WO2016155653A1 (zh) 轴手性异构体及其制备方法和制药用途
EP3590941B1 (en) Urea-substituted aromatic ring-linked dioxane-quinazoline and -linked dioxane-quinoline compounds, preparation method therefor and use thereof
EP3388428B1 (en) Five-membered heterocyclic amides wnt pathway inhibitor
EP3870160A1 (en) Compounds and methods to attenuate tumor progression and metastasis
TW201028402A (en) 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
EA019641B1 (ru) Производные иминопиридина и их применение
US10125125B2 (en) N-(heteroaryl)-sulfonamide derivatives useful as S100-inhibitors
WO2018214866A9 (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
CN112851557B (zh) 磺基取代的联芳基类化合物或其盐及其制备方法和用途
WO2020200160A1 (zh) 一种含喹啉基化合物、药物组合物以及其用途
JP2021519825A (ja) 輸送体の調節薬としての二環式エノンカルボキシラートとその使用
EP3492474B1 (en) Intermediates used in the production of diacylglycerol acyltransferase inhibitors
NZ755660A (en) Pyrimidine derivative
WO2017097215A1 (zh) 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂
TW202126661A (zh) 作為轉運子調節劑之雙環羧酸化物及其用途
WO2019245010A1 (ja) 嚢胞性線維症治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201030

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20201030

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210913

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211110

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20211125

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20211203

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6990196

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150