JP6970980B2 - 慢性創傷の壊死組織除去法 - Google Patents
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Description
本発明は、創傷壊死組織除去の方法に関する。特に、本発明は、慢性創傷の壊死組織除去の方法であって、ブロメラインから得られるタンパク質分解酵素混合物及び水溶性ゲル化剤を含む壊死組織除去製剤を創傷部位に局所適用することを含み、該壊死組織除去製剤は、最長4週間にわたって、最大10回創傷部位に適用され、それによって、慢性創傷の壊死組織除去を達成する方法に関する。
慢性の又は治癒しにくい創傷は、毎年何百万人もの人々を苦しめている一般的な病気である。慢性創傷の大部分は、皮膚及び皮下組織への血流を減少させる局所又は一般的な血管不全によって引き起こされる。慢性の又は治癒しにくい創傷の最も一般的なタイプには、褥瘡(pressure ulcers)(褥瘡(decubiti)又は「床ずれ」)、糖尿病性潰瘍、動脈性潰瘍、静脈性潰瘍、及び術後の/外傷後の潰瘍、又はこれらの組み合わせが含まれる。
本発明は、創傷、特に、慢性創傷の壊死組織除去及び/又は創傷の治療法であって、最長4週間、最大10回の適用のレジメンで壊死組織除去製剤を創傷部位に局所適用することを含み、該壊死組織除去製剤は、(i)ステムブロメライン(EC 3.4.22.32)及びアナナイン(EC 3.4.22.31)を含むブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;並びに(ii)水溶性ゲル化剤を含むヒドロゲルとして製剤化され、該水溶性ゲル化剤はアクリル酸の架橋ポリマー以外のものであり、該壊死組織除去製剤は、少なくとも4時間、創傷部位との接触を維持し、それによって、痂皮/脱落組織及び様々な形の失活した壊死組織の壊死組織除去を達成する方法を提供する。
(a)(i)ステムブロメライン(EC 3.4.22.32)及びアナナイン(EC 3.4.22.31)を含むブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;
(ii)アクリル酸の架橋ポリマー以外のものである水溶性ゲル化剤;
(iii)抗凝集剤又は抗凝塊剤;
(iv)pH調整剤;
を含む乾燥形態又は凍結乾燥形態の組成物:並びに
(b)水
を含み、
使用前に、該組成物(a)は、水(b)と混合されて、約2,000,000cP〜約8,500,000cPの範囲の粘度及び約6.0〜約8.0の範囲のpHを有する均質なヒドロゲルであることを特徴とする壊死組織除去製剤を形成し、該壊死組織除去製剤中のタンパク質の量は、該壊死組織除去製剤の総重量の約0.5%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲である。
(a)(i)ステムブロメライン(EC 3.4.22.32)及びアナナイン(EC 3.4.22.31)を含むブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;
(ii)水溶性ゲル化剤;
(iii)抗凝集剤;
(iv)pH調整剤;
を含む乾燥形態又は粉末形態の組成物:並びに
(b)水
を含み、
使用前に、該組成物(a)は、水(b)と混合されて、約2,000,000cP〜約8,500,000cPの範囲の粘度及び約6.0〜約8.0の範囲のpHを有する均質なヒドロゲルであることを特徴とする前記壊死組織除去製剤を形成し、該壊死組織除去製剤中のタンパク質の量は、該壊死組織除去製剤の総重量の約0.5%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲である。
(i)本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって活性主成分(API)として指定されるブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;
(ii)該壊死組織除去製剤の総重量の約0.25%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲の量のグアーガム;
(iii)該壊死組織除去製剤の総重量の約10%(w/w)〜約25%(w/w)の範囲の量のラクトース;
(iv)該壊死組織除去組成物の総重量の約2%(w/w)〜約10%(w/w)の範囲の量のリン酸カリウム;並びに、
(v)該壊死組織除去製剤の総重量の100%(w/w)までの量の水
を含み、
該壊死組織除去製剤中のタンパク質の量は、該壊死組織除去製剤の総重量の約0.5%(w/w)〜約7%(w/w)、好ましくは、約1%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲である。
(i)本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって活性主成分(API)として指定されるブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;
(ii)該壊死組織除去製剤の総重量の約0.25%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲の量のグアーガム;
(iii)該壊死組織除去製剤の総重量の約10%(w/w)〜約25%(w/w)の範囲の量のラクトース;
(iv)該壊死組織除去組成物の総重量の約2%(w/w)〜約10%(w/w)の範囲の量のリン酸カリウム;
(v)該壊死組織除去組成物の総重量の約0.5%(w/w)〜約10%(w/w)の範囲の量のPEG;並びに
(vi)該壊死組織除去製剤の総重量の100%(w/w)までの量の水
を含み、
該壊死組織除去製剤中のタンパク質の量は、該壊死組織除去製剤の総重量の約0.5%(w/w)〜約7%(w/w)、好ましくは、約1%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲である。
(a)(i)ブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;
(ii)水溶性ゲル化剤;
(iii)抗凝集剤;
(iv)pH調整剤;
を含む乾燥形態又は粉末形態の組成物を取得する工程:並びに
(b)使用前に、該組成物(a)と水を混合し、前記壊死組織除去製剤を形成する工程、により調製され、
該壊死組織除去製剤は、約2,000,000cP〜約8,500,000cPの範囲の粘度及び約6.0〜約8.0の範囲のpHを有する均質なヒドロゲルであることを特徴とする。
(a)(i)ステムブロメライン(EC 3.4.22.32)及びアナナイン(EC 3.4.22.31)を含むブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;
(ii)アクリル酸の架橋ポリマー以外のものである水溶性ゲル化剤;
(iii)抗凝集剤;
(iv)pH調整剤;
を含む乾燥形態又は粉末形態の組成物:並びに
(b)水
を含む壊死組織除去製剤であって、
該組成物(a)は、水(b)と混合されて、約2,000,000cP〜約8,500,000cPの範囲の粘度及び約6.0〜約8.0の範囲のpHを有する均質なヒドロゲルであることを特徴とする壊死組織除去製剤を形成し、該壊死組織除去製剤中のタンパク質の量は、該壊死組織除去製剤の総重量の約0.5%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲である壊死組織除去製剤を提供する。
(a)(i)ステムブロメライン(EC 3.4.22.32)及びアナナイン(EC 3.4.22.31)を含むブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;
(ii)壊死組織除去製剤の総重量の約0.25%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲の量のグアーガム;
(iii)壊死組織除去製剤の総重量の約10%(w/w)〜約25%(w/w)の範囲の量のラクトース;
(iv)pH調整剤;
を含む乾燥形態又は粉末形態の組成物:並びに
(b)約55%(w/w)〜約90%(w/w)の範囲の量の水
を含み、
該組成物(a)は、水(b)と混合されて、約2,000,000cP〜約8,500,000cPの範囲の粘度及び約6.0〜約8.0の範囲のpHを有する均質なヒドロゲルであることを特徴とする壊死組織除去製剤を形成し、該壊死組織除去製剤中のタンパク質の量は、該壊死組織除去製剤の総重量の約0.5%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲、好ましくは、約1%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲である。
本発明は、活性成分及び様々な賦形剤としてブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物を含む壊死組織除去製剤を提供する。
(a)(i)ステムブロメライン(EC 3.4.22.32)及びアナナイン(EC 3.4.22.31)を含むブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;
(ii)アクリル酸の架橋ポリマー以外のものである水溶性ゲル化剤;
(iii)抗凝集剤;
(iv)pH調整剤;
を含む乾燥形態又は粉末形態の組成物:並びに
(b)水
を含み、
該組成物(a)は、水(b)と混合されて、約2,000,000cP〜約8,500,000cPの範囲の粘度及び約6.0〜約8.0の範囲のpHを有する均質なヒドロゲルであることを特徴とする壊死組織除去製剤を形成し、該壊死組織除去製剤中のタンパク質の量は、該壊死組織除去製剤の総重量の約0.5%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲である。
(a)(i)ステムブロメライン(EC 3.4.22.32)及びアナナイン(EC 3.4.22.31)を含むブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;
(ii)該壊死組織除去製剤の総重量の約0.25%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲の量のグアーガム;
(iii)該壊死組織除去製剤の総重量の約10%(w/w)〜約25%(w/w)の範囲の量のラクトース;
(iv)pH調整剤;
を含む、容器の第1区画又は第1の容器中に存在する乾燥形態又は粉末形態の組成物:並びに
(b)容器の第2区画又は第2の容器中に存在する約55%(w/w)〜約90%(w/w)の範囲の量の水;
を含む。
本発明は、皮膚創傷の壊死組織除去及び/又は皮膚創傷の治療法であって、そのような治療を必要としている対象の創傷部位に、最長4週間、最大10回の適用のレジメンで治療有効量の壊死組織除去製剤を局所適用する工程を含み、ヒドロゲル形態で存在する壊死組織除去製剤は、(i)ステムブロメライン(EC 3.4.22.32)及びアナナイン(EC 3.4.22.31)を含むブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;並びに(ii)アクリル酸の架橋ポリマー以外のものである水溶性ゲル化剤を含み、前記壊死組織除去製剤は、適用ごとに少なくとも4時間、創傷部位との接触を維持される方法を提供する。
ゲル製剤による痂皮の除去
本研究の目的は、慢性創傷の痂皮の除去の最大効力を提供するゲル製剤中の活性成分の用量を決定することであった。
a.薄い痂皮層で覆った創傷の中心
b.完全壊死組織によって特徴付けられる創傷の縁
で構成されていた。治療前、ゲル製剤と共に又はゲルビヒクルでの治療の7日又は10日後の創傷の代表的な写真を図1A〜1Fに示す。
最初の創傷領域のうちの、治療の終了時のクリーン領域の割合は、APIの量に著しく依存することが見出された。APIの量に対する依存性は、直線的であった(図2)。
治療の終了時における初期量のうちの痂皮の割合は、APIの量に著しく依存することが見出された。APIの量に対する依存性は直線的であった。
このパラメータは、治療の洗浄効果を示す。治療がより効果的であるほど、AUCはより大きい。治療中のクリーン領域のAUCの割合は、APIの量に著しく依存していた。図3に示すように、APIの量に対するクリーン領域のAUCの割合の依存性は直線的であった。
このパラメータは、治療による痂皮除去の有効性を示す。治療がより効果的であるほど、AUCはより小さくなる。このパラメータは、APIの量に著しく依存することが見出された。APIの量に対する依存性は直線的であった(図4)。
5人の治療盲検評価者が、全実験を通して創傷の写真に基づいて各創傷をスコア化した。プラセボにより引き起こされる刺激は、治療群のそれよりも有意に低いことが見出された。刺激は、APIの量に依存し、全ての治療におけるフォローアップ期間中に1日又は2日後に完全に消失した。
ゲル製剤におけるAPIの有効性及び安全性−臨床研究
本研究の目的は、慢性静脈性下腿潰瘍及び糖尿病性下肢潰瘍の壊死組織除去におけるプラセボと比較した、2つの用量:実施例1で本明細書上記に開示し、EX−02とも命名されたゲル製剤の2%(w/w)及び5%(w/w)の安全性及び有効性を評価することである。
主要評価項目
壊死組織除去の期間の終了時(最長8治療日)における完全壊死組織除去(非生存組織除去)の発生率
副次評価項目
1.完全な壊死組織除去を達成するまでの時間(最大8回の治療内);
2.完全な壊死組織除去を達成するまでの適用数/治療日数;
3.治療期間中の創傷壊死組織除去の状態の変化の評価:生存不能組織の減少率(毎日、8回の治療中);
4.完全な肉芽形成を達成するまでの時間(最長12週);
5.完全な肉芽形成の発生率(12週目);
6.経時的な肉芽形成組織の変化の割合(毎週、ベースラインから12週の間);
7.完全な創傷閉鎖の発生率(最長12週)。創傷閉鎖は、排出液のない、追加の被覆材を必要としない完全な上皮化として定義され、2週間の間隔で2回の連続研究訪問で確認される;
8.完全創傷閉鎖までの時間(最長12週);
9.創傷領域の減少:経時的な創傷サイズの減少率(毎週、ベースラインから最長12週);
10.感染症の発生率。
Claims (13)
- 創傷の壊死組織除去に使用するための壊死組織除去製剤であって、前記壊死組織除去製剤は、
(a)(i)ステムブロメライン(EC 3.4.22.32)及びアナナイン(EC 3.4.22.31)を含むブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;
(ii)アクリル酸の架橋ポリマー以外のものであって、ガラクトマンナン、グルコマンナン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される天然の多糖である、水溶性ゲル化剤;
(iii)抗凝集剤;
(iv)pH調整剤;
を含む乾燥形態又は粉末形態の組成物:並びに
(b)水
を含み、
使用前に、前記組成物(a)は、水(b)と混合されて、約2,000,000センチポアズ(cP)〜約8,500,000cPの範囲の粘度及び約6.0〜約8.0の範囲のpHを有する均質なヒドロゲルであることを特徴とする前記壊死組織除去製剤を形成し、かつ前記壊死組織除去製剤中のタンパク質の量が、前記壊死組織除去製剤の総重量の約0.5%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲であり、
前記壊死組織除去製剤は、対象の創傷部位に、最長4週間、最大10回の適用のレジメンで局所適用され、かつ
前記壊死組織除去製剤は、適用ごとに少なくとも4時間、前記創傷部位との接触を維持される、壊死組織除去製剤。 - 前記創傷が慢性創傷であり、好ましくは前記慢性創傷が、糖尿病性潰瘍、静脈うっ血性潰瘍、動脈不全潰瘍、圧迫潰瘍、術後創傷、及び外傷後の創傷からなる群から選択される、請求項1に記載の壊死組織除去製剤。
- 前記壊死組織除去製剤は、最大10回の適用のレジメンで適用され、前記壊死組織除去製剤が、適用ごとに約24時間、または適用ごとに約48時間、または適用ごとに約72時間、前記創傷部位との接触を維持される、請求項1または2に記載の壊死組織除去製剤。
- 前記壊死組織除去製剤中のタンパク質の量が、前記壊死組織除去製剤の総重量の約1%(w/w)の〜約5%(w/w)の範囲である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の壊死組織除去製剤。
- 前記多糖が、ガラクトマンナン又はグルコマンナンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の壊死組織除去製剤。
- 前記ガラクトマンナンが、前記壊死組織除去製剤の総重量の約0.25%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲の量で存在するグアーガムである、請求項5に記載の壊死組織除去製剤。
- 前記抗凝集剤がオリゴ糖であり、好ましくは前記オリゴ糖が、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びグルコースからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の壊死組織除去製剤。
- 前記オリゴ糖が、前記壊死組織除去製剤の総重量の約10%(w/w)〜約25%(w/w)の範囲の量で存在するラクトースである、請求項7に記載の壊死組織除去製剤。
- 前記pH調整剤が、前記壊死組織除去製剤の総重量の約2%(w/w)〜約10%(w/w)の範囲の量で存在するリン酸カリウムである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の壊死組織除去製剤。
- 水が、前記壊死組織除去製剤の総重量の約55%(w/w)〜約90%(w/w)の範囲の量で存在する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の壊死組織除去製剤。
- 前記壊死組織除去製剤が、
(i)前記壊死組織除去製剤中のタンパク質の量が、前記壊死組織除去製剤の総重量の約1%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲であるタンパク質分解酵素の混合物;
(ii)前記壊死組織除去製剤の総重量の約0.25%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲の量のグアーガム;
(iii)前記壊死組織除去製剤の総重量の約10%(w/w)〜約25%(w/w)の範囲の量のラクトース;
(iv)前記壊死組織除去製剤の総重量の約2%(w/w)〜約10%(w/w)の範囲の量のリン酸カリウム;並びに、
(v)前記壊死組織除去製剤の総重量の100%(w/w)までの量の水
を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の壊死組織除去製剤。 - (a)(i)ステムブロメライン(EC 3.4.22.32)及びアナナイン(EC 3.4.22.31)を含むブロメラインから得られるタンパク質分解酵素の混合物;
(ii)アクリル酸の架橋ポリマー以外のものであって、ガラクトマンナン、グルコマンナン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される天然の多糖である、水溶性ゲル化剤;
(iii)抗凝集剤;
(iv)pH調整剤;
を含む乾燥形態又は凍結乾燥形態の組成物:並びに
(b)水
を含む壊死組織除去製剤であって、
使用前に、前記組成物(a)が、水(b)と混合されて、約2,000,000センチポアズ(cP)〜約8,500,000cPの範囲の粘度及び約6.0〜約8.0の範囲のpHを有する均質なヒドロゲルであることを特徴とする壊死組織除去製剤を形成し、前記壊死組織除去製剤中のタンパク質の量が、前記壊死組織除去製剤の総重量の約0.5%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲である、壊死組織除去製剤。
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