JP6970683B2 - 固形腫瘍治療のための方法 - Google Patents
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Description
本願は、2016年4月4日に出願された米国仮特許出願第62/318014号および2016年8月23日に出願された米国仮特許出願第62/378543号の優先権を主張するものであり、上記出願はともに、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(a)16m2/g〜31m2/gもしくは32m2/g〜50m2/g;
(b)16m2/g〜30m2/gもしくは32m2/g〜50m2/g;
(c)16m2/g〜29m2/gもしくは32m2/g〜50m2/g;
(d)17m2/g〜31m2/gもしくは32m2/g〜50m2/g;
(e)17m2/g〜30m2/gもしくは32m2/g〜50m2/g;
(f)17m2/g〜29m2/gもしくは32m2/g〜50m2/g;
(g)16m2/g〜31m2/gもしくは33m2/g〜50m2/g;
(h)16m2/g〜30m2/gもしくは33m2/g〜50m2/g;
(i)16m2/g〜29m2/gもしくは33m2/g〜50m2/g;
(j)17m2/g〜31m2/gもしくは33m2/g〜50m2/g;
(k)17m2/g〜30m2/gもしくは33m2/g〜50m2/g;
(l)17m2/g〜29m2/gもしくは33m2/g〜50m2/g;
(m)16m2/g〜31m2/gもしくは32m2/g以上;
(h)17m2/g〜31m2/gもしくは32m2/g以上;
(i)16m2/g〜30m2/gもしくは32m2/g以上;
(j)17m2/g〜30m2/gもしくは32m2/g以上;
(k)16m2/g〜29m2/gもしくは32m2/g以上;
(l)17m2/g〜29m2/gもしくは32m2/g以上;
(m)16m2/g〜31m2/gもしくは33m2/g以上;
(n)17m2/g〜31m2/gもしくは33m2/g以上;
(o)16m2/g〜30m2/gもしくは33m2/g以上;
(p)17m2/g〜30m2/gもしくは33m2/g以上;
(q)16m2/g〜29m2/gもしくは33m2/g以上;または
(r)17m2/g〜29m2/gもしくは33m2/g以上
のSSAを有する、実施形態20〜21のいずれか1つの方法である。
(i)約0.050g/cm3〜約0.15g/cm3の平均かさ密度および/または
(ii)少なくとも18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、32m2/g、34m2/gもしくは35m2/gの比表面積(SSA)を有する、
のうちの一方または両方を有する、実施形態1〜24のいずれか1つの方法である。
(a)化学療法剤粒子と;
(b)薬学的に許容される担体と;
(c)ポリソルベートと
を含む懸濁液であって、ポリソルベートが、懸濁液中に約0.01%v/v〜約1.5%v/vまたは約0.01%v/v〜約1%v/v、約0.01%v/v〜約0.5%v/v、約0.01%v/v〜約0.4%v/v、約0.01%v/v〜約0.25%v/v、約0.05%v/v〜約0.5%v/v、約0.05%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v〜約0.5%v/v、約0.1%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v、約0.16v/vまたは約0.25%v/vの濃度で存在する、懸濁液である。
(a)化学療法剤粒子が含まれる第一のバイアルと;
(b)ポリソルベートと薬学的に許容される担体とが含まれる第二のバイアルと;
(c)患者に投与する前に、第一のバイアルと第二のバイアルの内容物を組み合わせることにより化学療法剤粒子を懸濁液に再構成するためおよび懸濁液を0.9%生理食塩溶液などの希釈液で希釈するための指示書と
を含む、キットである。
(a)16m2/g〜31m2/gもしくは32m2/g〜50m2/g;
(b)16m2/g〜30m2/gもしくは32m2/g〜50m2/g;
(c)16m2/g〜29m2/gもしくは32m2/g〜50m2/g;
(d)17m2/g〜31m2/gもしくは32m2/g〜50m2/g;
(e)17m2/g〜30m2/gもしくは32m2/g〜50m2/g;
(f)17m2/g〜29m2/gもしくは32m2/g〜50m2/g;
(g)16m2/g〜31m2/gもしくは33m2/g〜50m2/g;
(h)16m2/g〜30m2/gもしくは33m2/g〜50m2/g;
(i)16m2/g〜29m2/gもしくは33m2/g〜50m2/g;
(j)17m2/g〜31m2/gもしくは33m2/g〜50m2/g;
(k)17m2/g〜30m2/gもしくは33m2/g〜50m2/g;
(l)17m2/g〜29m2/gもしくは33m2/g〜50m2/g;
(m)16m2/g〜31m2/gもしくは32m2/g以上;
(h)17m2/g〜31m2/gもしくは32m2/g以上;
(i)16m2/g〜30m2/gもしくは32m2/g以上;
(j)17m2/g〜30m2/gもしくは32m2/g以上;
(k)16m2/g〜29m2/gもしくは32m2/g以上;
(l)17m2/g〜29m2/gもしくは32m2/g以上;
(m)16m2/g〜31m2/gもしくは33m2/g以上;
(n)17m2/g〜31m2/gもしくは33m2/g以上;
(o)16m2/g〜30m2/gもしくは33m2/g以上;
(p)17m2/g〜30m2/gもしくは33m2/g以上;
(q)16m2/g〜29m2/gもしくは33m2/g以上;または
(r)17m2/g〜29m2/gもしくは33m2/g以上
のSSAを有する、実施形態51〜59のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
(i)約0.050g/cm3〜約0.15g/cm3の平均かさ密度および/または
(ii)少なくとも18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、32m2/g、34m2/gもしくは35m2/gの比表面積(SSA)を有する、
のうちの一方または両方を有する、実施形態51〜60のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
本明細書で使用される単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかにそうでないことが明らかでない限り、複数形の指示対象を包含する。本明細書で使用される「および(ならびに)」は、別途明記されない限り、「または(もしくは、あるいは)」と互換的に使用される。
(i)約0.050g/cm3〜約0.15g/cm3の平均かさ密度および/または
(ii)少なくとも18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、32m2/g、34m2/gまたは35m2/gの比表面積(SSA)を有する
のうちの一方または両方を有する。
(a)16m2/g〜31m2/gもしくは32m2/g〜40m2/g;
(b)16m2/g〜30m2/gもしくは32m2/g〜40m2/g;
(c)16m2/g〜29m2/gもしくは32m2/g〜40m2/g;
(d)17m2/g〜31m2/gもしくは32m2/g〜40m2/g;
(e)17m2/g〜30m2/gもしくは32m2/g〜40m2/g;
(f)17m2/g〜29m2/gもしくは32m2/g〜40m2/g;
(g)16m2/g〜31m2/gもしくは33m2/g〜40m2/g;
(h)16m2/g〜30m2/gもしくは33m2/g〜40m2/g;
(i)16m2/g〜29m2/gもしくは33m2/g〜40m2/g;
(j)17m2/g〜31m2/gもしくは33m2/g〜40m2/g;
(k)17m2/g〜30m2/gもしくは33m2/g〜40m2/g;
(l)17m2/g〜29m2/gもしくは33m2/g〜40m2/g;
(m)16m2/g〜31m2/gもしくは32m2/g以上;
(h)17m2/g〜31m2/gもしくは32m2/g以上;
(i)16m2/g〜30m2/gもしくは32m2/g以上;
(j)17m2/g〜30m2/gもしくは32m2/g以上;
(k)16m2/g〜29m2/gもしくは32m2/g以上;
(l)17m2/g〜29m2/gもしくは32m2/g以上;
(m)16m2/g〜31m2/gもしくは33m2/g以上;
(n)17m2/g〜31m2/gもしくは33m2/g以上;
(o)16m2/g〜30m2/gもしくは33m2/g以上;
(p)17m2/g〜30m2/gもしくは33m2/g以上;
(q)16m2/g〜29m2/gもしくは33m2/g以上;または
(r)17m2/g〜29m2/gもしくは33m2/g以上
の比表面積(SSA)を有する。
(a)化学療法剤粒子と;
(b)薬学的に許容される担体と;
(c)ポリソルベートと
を含み、ポリソルベートが、懸濁液中に約0.01%v/v〜約1.5%v/vまたは約0.01%v/v〜約1%v/v、約0.01%v/v〜約0.5%v/v、約0.01%v/v〜約0.4%v/v、約0.01%v/v〜約0.25%v/v、約0.05%v/v〜約0.5%v/v、約0.05%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v〜約0.5%v/v、約0.1%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v、約0.16v/vまたは約0.25%v/vの濃度で存在する、懸濁液も提供する。
(a)化学療法剤粒子が含まれる第一のバイアルと;
(b)ポリソルベートおよび薬学的に許容される担体が含まれる第二のバイアルと;
(c)患者に投与する前に、第一のバイアルと第二のバイアルの内容物を組み合わせることにより化学療法剤粒子に再構成するためおよび懸濁液を0.9%生理食塩溶液などの希釈液で希釈するための指示書と
を含む、キットも提供する。
材料および方法
Phyton Biotech社(ブリティッシュコロンビア州、カナダ)から未加工のパクリタキセルおよびドセタキセル(それぞれロット番号FP2−15004およびDT7−14025)を購入した。ともにその未加工形態で特徴付けた。Deco−PBM−V−0.41ミル(Deco社)を用いて両薬の粉砕を実施した。両化合物の粉砕条件を以下の通りとした:
ボールサイズ=5mm
RPM=600
処理時間=60分
室温。
65mg/mlのパクリタキセル溶液をアセトンで調製した。BETE MicroWhirl(登録商標)噴霧ノズル(BETE Fog Nozzle社)および超音波プローブ(Qsonica社、モデル番号Q700)を晶析チャンバ内に約8mm離して配置した。析出したパクリタキセルナノ粒子を収集するため、孔が約100nmのステンレス鋼メッシュフィルタを晶析チャンバに取り付けた。製造設備の晶析チャンバ内に超臨界二酸化炭素を置き、約38℃、流量24kg/時で約1200psi(約8300kPa)にした。超音波プローブを周波数20kHzで総出力の60%に調整した。パクリタキセルを含有するアセトン溶液を流量4.5mL/分で約36時間、ポンプでノズルに通した。作製されたパクリタキセルナノ粒子は、平均数値で加重した平均サイズが0.81μmであり、別々に実施した3回の標準偏差の平均が0.74μmであった。
79.32mg/mlのドセタキセル溶液をエタノールで調製した。ノズルおよび超音波プローブを加圧チャンバ内に約9mm離して配置した。析出したドセタキセルナノ粒子を収集するため、孔が約100nmのステンレス鋼メッシュフィルタを加圧チャンバ内に取り付けた。製造設備の加圧チャンバ内に超臨界二酸化炭素を置き、約38℃、流量68標準L/分で約1200psi(約8300kPa)にした。超音波プローブを周波数20kHzで総出力の60%に調整した。ドセタキセルを含有するエタノールを流量2mL/分で約95分間、ポンプでノズルに通した。次いで、ポンプで混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通すとき、析出したドセタキセルの凝集物および粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。ドセタキセルのナノ粒子が入ったフィルタを開け、得られた生成物をフィルタから収集した。
粒子径を光遮蔽法およびレーザー回折法の両方により解析した。光遮蔽法にはParticle Sizing Systems社のAccuSizer 780SISシステムを使用し、レーザー回折法にはShimadzu SALD−7101を使用した。パクリタキセルナノ粒子は、水に溶かした0.10%(w/v)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を分散剤として使用し解析した。ドセタキセルナノ粒子はisopar Gを分散剤として使用し解析した。
200〜300mgの質量既知の分析物を30mLの試料チューブに加えた。次いで、充填済みのチューブをPorous Materials社のSORPTOMETER(登録商標)、BET−202Aモデルに装着した。次いでBETWIN(登録商標)ソフトウェアパッケージを用いて自動試験を実施し、次いで各試料の表面積を算出した。
パクリタキセル粒子またはドセタキセル粒子の調製物を室温でプラスチック製秤量漏斗から10mLの風袋引き済みメスシリンダーに加えた。薬物の質量をほぼ0.1mgまで測定し、体積をほぼ0.1mLまで求め、密度を算出した。
パクリタキセル
原料(すなわち、未加工パクリタキセル、粉砕パクリタキセルまたはパクリタキセル粒子)約50mgと1mmガラスビーズ約1.5グラムをバイアルの中で約1時間転がすことにより、原料をビーズにコートした。ビーズをステンレス鋼メッシュ容器に移し、37℃、pH7のメタノール/水(50/50(v/v))媒体および75rpmで稼働するUSP装置II(パドル)が入った溶解浴に入れた。10分後、20分後、30分後、60分後および90分後に5mLのアリコートを取り出し、0.22μmのフィルタでろ過し、U(V/V)is分光光度計を用いて227nmで解析した。試料の吸光度値を溶解媒体で調製した基準溶液のものと比較して、溶解した原料の量を求めた。
原料(すなわち、未加工ドセタキセル、粉砕ドセタキセルまたはドセタキセル粒子)約50mgを37℃、pH7のメタノール/水(15/85(v/v))媒体および75rpmで稼働するUSP装置II(パドル)が入った溶解浴に直接入れた。5分後、15分後、30分後、60分後、120分後および225分後に5mLのアリコートを取り出し、0.22μmのフィルタでろ過し、UV/VIS分光光度計を用いて232nmで解析した。試料の吸光度値を溶解媒体で調製した基準溶液のものと比較して、溶解した原料の量を求めた。
上記のプロトコルおよびその変形形態(すなわち、ノズル、フィルタ、超音波エネルギー源、流量などの修正)を用いて作製した粒子のBET表面積は222/g〜39m2/gの範囲内に収まっていた。比較により、未加工パクリタキセルのBET表面積は7.25m2/gと測定され(図2)、米国特許第5833891号および同第5874029号の方法に従って作製したパクリタキセル粒子は11.3m2/g〜15.58m2/gの範囲内に収まっていた。本発明の方法を用いて得られた例示的粒子径を表1に示す。
目的:この試験は、パクリタキセル粒子懸濁液を腹腔内に送達した後のパクリタキセルの腹膜腔から体循環中への吸収レベルを明らかにするために実施したものである。腹腔内投与後のパクリタキセル粒子懸濁液から組織へのパクリタキセルの分布も評価した。
この試験では、パクリタキセル粒子の膠芽腫(GB)に対する有効性を評価した。ヌードマウスの脳にGB細胞を注射して原発性腫瘍を確立し、2週間後にパクリタキセル粒子を注射した。生理食塩水注射液のみを投与した対照群およびTaxol(商標)(クレモフォールで製剤化されたもの)注射液を投与した対照群に対する生存面の有益性を評価した。成長している腫瘍に用量100mg/m2を直接注射により送達した。下の表に、腫瘍が球状であると仮定した場合の4種類の異なる腫瘍サイズおよびそれに対応する本発明のパクリタキセル粒子の用量を示す。対照実験として、クレモフォールで製剤化し生理食塩水で正確な濃度に希釈したTaxol(商標)を用いた。
(a)第二高調波発生(SHG):画像が青色で表示され、大部分がコラーゲン、血管およびパクリタキセル粒子である。
(b)二光子励起蛍光(TPEF):画像が緑色で表示され、大部分が反応性細胞、ミクログリア、マクロファージ、一部の神経細胞体である。
(c)コヒーレント反ストークスラマン散乱(CARS):画像が赤色で表示され、脂質(大部分がCNS内のミエリン)を見るため−CH2振動に調整されているが、泡沫細胞と呼ばれる脂肪滴含有細胞も陽性シグナルを発生する。脂質液胞を有する変性細胞およびマクロファージも見える。
ヌードマウス固形腫瘍PC−3ヒト前立腺癌ヌードマウス異種移植におけるパクリタキセル粒子の腫瘍内(ITU)送達の効果を明らかにするため、2種類のin vivo非臨床薬理学試験を実施した。試験番号P−PPr−01−2015では、マウスにパクリタキセル粒子(NanoPac(商標)とも呼ばれる)を37.5mg/kg、qwk×1(すなわち、単回投与);12.5mg/kg、qwk×3(すなわち、1週間で単回投与を3回);または37.5mg/kg、qwk×3で投与するか;パクリタキセル(30mg/kg、qwk×3)または溶媒(生理食塩水中0.1%w/vのポリソルベート80、qwk×3)を投与した。パクリタキセル粒子および溶媒での治療はITU注射により実施した。細胞移植から35日後の試験第1日、個々の腫瘍体積が108〜196mm3のマウスをグループの平均腫瘍体積が150〜153mm3の5つのグループ(n=10)に振り分けた。いずれの治療も試験第1日に開始した。パクリタキセルはIV注入として投与した。実験的治療はいずれも10個体のマウスからなるグループで試験した。週2回腫瘍を測定した。一部の治療結果は、治療を実施したマウスと溶媒対照マウスの第32日の腫瘍体積中央値のパーセントの差と定義されるパーセント腫瘍成長阻害(%TGI)に基づくものとした。実験終了は、腫瘍体積が2000mm3に達した時点または60日が経過した時点のいずれか早い方とした。
この試験の目的は、パクリタキセル粒子(「NanoPac(商標)」)およびドセタキセル粒子(「NanoDoce(商標)」)による治療に対する皮下(SC)移植MDA−MB−231ヒト乳癌異種移植片の応答を明らかにすることとした。被験物質は表8に示す通りのものとした。
NanoPac(商標):1%ポリソルベート80(「T80」)再構成溶液0.75mLをNanoPac(商標)(306mg/バイアル)のバイアルに加えた。再構成溶液を調製し、調製当日に0.22ミクロンのフィルタで無菌ろ過し、最大7日間冷蔵保存(2〜8℃)した。バイアルを反転させながら1分間手で激しく振盪した。振盪直後、バイアルにInjection USP用の0.9%塩化ナトリウム6.9mLを加えて40mg/mLの懸濁液(7.65mL)とし、バイアルを手でさらに1分間振盪した。混合後、懸濁液を5分間静置して、閉じ込められている空気および泡を減少させた。
安定性:投与製剤を室温で維持し、8時間安定であると考えられた。
安定性:投与製剤を室温で維持し、8時間安定であると考えられた。
安定性:製剤化から20分以内に注射した。
安定性:投与製剤を室温で維持し、8時間安定であると考えられた。
種および系統:マウス;NCr−nu/nu
供給業者:Charles River Laboratories社
試験個体数:雌50個体
長さ×幅2/2=体積(mm3)
を用いて腫瘍体積を求めた。
第29日、溶媒治療対照群(グループ1)のヒトMDA−MB−231乳癌異種移植片は、全10個体のマウスで平均腫瘍重量1,929mgまで成長していた(n=9;治療最終日後の最初の測定、1個体を潰瘍のため第22日に除外した)。個体の死亡も平均体重減少もみられなかった。腫瘍阻害については、対照群が6個体であった第33日まで対照群と比較するにとどまった。
NanoPac(商標)またはNanoDoce(商標)によるIT治療を実施したグループでは、それぞれ3個体または2個体の死亡がみられた。この個体の死亡は早期にみられたものであり、治療によるものではないと考えられた。対照群およびパクリタキセルもしくはドセタキセルでの治療には耐容性が認められ、個体の死亡はみられなかった。無腫瘍生存個体が8例みられたNanoDoce(商標)での治療によりヒトMDA−MB−231乳癌異種移植片の成長が有意に阻害された。無腫瘍個体が10例みられたドセタキセルでの治療によりヒトMDA−MB−231乳癌異種移植片の成長が阻害され、第22〜33日にはNanoDoce(商標)治療との間に有意差がみられた。NanoPac(商標)での治療により評価日にヒトMDA−MB−231乳癌異種移植片の成長の有意な阻害はみられなかったが、第19日および21日に有意差がみられた。さらに、第49日まで無腫瘍個体が2例みられた(データ不掲載)。パクリタキセルでの治療によりヒトMDA−MB−231乳癌異種移植片が有意に阻害され、この治療では第15日および第22〜36日にNanoPac(商標)治療より高い効果が認められた。第49日、IVパクリタキセル治療群に無腫瘍個体が3例、IT NanoPac(商標)治療群に無腫瘍個体が2例みられた。ドセタキセルおよびNanoDoce(商標)での治療によりヒトMDA−MB−231乳癌異種移植片の成長が有意に阻害され、第49日、IVドセタキセル治療群に無腫瘍個体が10例、IT NanoDoce(商標)治療群に無腫瘍個体が8例みられた。
この試験の目的は、パクリタキセル粒子(NanoPac(商標)とも呼ばれる)およびドセタキセル粒子(NanoDoce(商標)とも呼ばれる)による治療に対する皮下(SC)移植MX−1ヒト乳癌異種移植片の応答を明らかにすることとした。被験物質は表10に示す通りのものとした:
*25gのマウスを基準とした
**計算間違いにより、プロトコル(添付資料A)にはNanoDoceの溶媒の配合が0.267%T80/2.67%エタノール/23.71%PBS/73.33%生理食塩水(0.9%)のように誤って記載された。
NanoPac(商標):1)1%T80再構成溶液0.75mLをNanoPac(306mg/バイアル)のバイアルに加える。反転させながら1分間手で激しく振盪する。3)振盪直後、バイアルにInjection USP用の0.9%塩化ナトリウム6.9mLを加えて40mg/mLの懸濁液(7.65mL)とし、バイアルを手でさらに1分間振盪する。混合後、懸濁液を5分間静置して、閉じ込められている空気および泡を減少させる。
安定性:投与製剤は室温で維持され、8時間安定であると考えられる。
安定性:投与製剤は室温で維持され、8時間安定であると考えられる。
安定性:製剤化から20分以内に注射する。
種および系統:マウス;NCr−nu/nu
供給業者:Charles River Laboratories社
試験個体数:雌50個体
*IT=腫瘍内:1腫瘍当たり6つの針刺入経路(27G、1/2インチ(約1.3cm)の針)を使用し、各経路とも体積の6分の1を緩徐ボーラスで注射し、約15秒待ってから針をゆっくりと抜き、腫瘍表面全体にわたり経路の間隔を空ける。
第24日、溶媒治療対照群(グループ1)のヒトMX−1乳癌異種移植片は、全10個体のマウスで平均腫瘍重量1,153mgまで成長していた(n=9;治療最終日)。死亡が1例(第21日)みられ、瀕死個体1例を安楽死させ(第25日)、平均体重減少は1.06%(0.26g、第14日)であった。腫瘍阻害については、対照群が6個体であった第38日まで比較するにとどまった。
パクリタキセル治療群を除く各グループに死亡個体、瀕死個体または体重減少のため安楽死させた個体が2例みられた。パクリタキセルでの治療には耐容性が認められ、個体の死亡はみられなかった。NanoDoce(商標)でのIT治療によりヒトMX−1乳癌異種移植片の成長が有意に阻害され、無腫瘍生存個体が4例みられた。ドセタキセルでのIV治療によりヒトMX−1乳癌異種移植片の成長が阻害され、無腫瘍生存個体が8例みられ、試験終了時(第56〜63)を除きNanoDoce(商標)治療との有意差がみられた。NanoPac(商標)での治療によりヒトMX−1乳癌異種移植片の成長が有意に阻害されることはなかった。パクリタキセルでの治療によりヒトMX−1乳癌異種移植片が有意に阻害され、NanoPac(商標)治療より高い効果がみられた。
この試験の目的は、パクリタキセル粒子(Nanotax(商標)とも呼ばれる)による治療に対する皮下(SC)移植JIMT−1ヒト乳癌異種移植片の応答を明らかにすることとした。被験物質は以下の通りのものとした:
・CR雌CB.17SCIDマウス100個体の側腹部に50%マトリゲル中1×107個のJIMT−1腫瘍細胞をsc注射した。
・細胞注射体積を0.1mL/マウスとした。
・開示日の週齢:8〜12週齢。
・腫瘍が100〜150mm3の平均サイズに達した時点でペアマッチを実施し、治療を開始した。被験物質は表12に示すものとした:
#対照群
パクリタキセル=D5W中5%エタノール:5%クレモフォールELに溶かしたパクリタキセル
Nanotax=生理食塩水中0.1%w/vポリソルベート80に溶かしたNanotax
溶媒=生理食塩水中0.1%w/vのポリソルベート80
投与体積=2.5mL/kg(0.050mL/20gマウス)。体重に合わせて体積を調整。IVパクリタキセルのグループ5は投与体積を10mL/kg(0.20mL/20gマウス)とした。
・体重:5/2(5日間測定し、2日間休む)ののち、終了時までbiwk
・30%超の体重減少が1回でも観察された個体または25%超の体重減少が3回連続して測定された個体についてはいずれも安楽死させた。
・エンドポイントTGD。個体を個別にモニターした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積1000mm3または60日のうちいずれか早い方とした。エンドポイントに達した時点で個体を安楽死させた。
グループ1、3および4は最後の投与から21日後;
グループ2は49日後;および
グループ5は35日後。
1.対照腫瘍組織および腫瘍組織の試料の重量を測定し、それぞれに3体積の水を加えて希釈係数4の試料とした。
2.腫瘍組織をホノジナイザーFastPrep(登録商標)−24で4.0m/秒の速度で100秒間ホモジナイズした。
3.対照腫瘍組織ホモジネート50μLをSTD、QC試料およびブランクとして96ウェルプレートの別個のウェルに加えた。
4.対照腫瘍組織ホモジネートにSTDおよびQC試料に適した溶液50μLを加えた(ブランクには希釈液50μLを加えた)。
5.腫瘍組織ホモジネート試験の試料については、各試料50μLを96ウェルプレートの別個のウェルに加え、各組織試料に希釈液の50μLアリコートを加えた。
6.全試料に内部標準(200ng/mLのワルファリン)ACN溶液200μLを加えた。
7.プレートを10分間激しくボルテックスし、次いで15℃、4000rpmで10分間遠心分離した(Sorvall Legend X1R遠心機、Thermo Scientific社)。
8.遠心分離後、上清の100μLアリコートを各ウェルに水100μLが入った新たな96ウェルプレートに移した。
9.プレートを約1分間ボルテックスし、次いで、アリコートを注入してLC/MS/MS解析を実施した。
BQL:希釈係数を適用する前に1ng/gの定量限界未満であった。
グループ1:溶媒(IT、qwk×3)
グループ2:Nanotax(37.5mg/kg、IT、qwk×1)
グループ3:Nanotax(12.5mg/kg、IT、qwk×3)
グループ4:Nanotax(37.5mg/kg、IT、qwk×3)
グループ5:パクリタキセル(30mg/kg、IV、qwk×3)
右側腹部にMDA−MB−231乳腺腫瘍異種移植片を移植した雌ヌードマウス(NCr−nu/nu)(PD−PB−04−2016;上を参照されたい)に腫瘍移植から13日後、20日後および27日後に用量100mg/kgのNanoDoce(登録商標)を腫瘍内注射剤として投与した。腫瘍移植後第61日、グループ3(100mg/kg NanoDoce、IT、qwk×3)の4個体を剖検し、腫瘍移植部位の皮膚および下層組織を採取した。組織を水中でホモジナイズした。ホモジネートのアリコートをアセトニトリルで抽出し、抽出物をLC/UV/MSにより解析した。ドセタキセルの合成標準品を用いて、滞留時間(TR)、UVおよびフラグメンテーションパターンを組織試料中に存在する未知の化合物と比較した。腫瘍部位組織抽出物の解析から、被験組織4例のうち2例の試料(個体3−7および3−8)中にドセタキセルが存在することがわかった。LC/UV/MS解析では、組織抽出物から得られた滞留時間(TR=16.6分)およびm/z807.7−808.7の抽出イオンクロマトグラム(XIC)内のクロマトグラフピークのMS2スペクトルがドセタキセル(TR=16.16分)の標準試料とほぼ同じであることがわかった。
プロトコルの概要
耐容性および安全性プロファイルが最も優れていることが明らかになった本明細書のパクリタキセル粒子の用量で拡大コホートを対象とするこの非盲検用量漸増第IIa相試験では、前立腺癌を有し前立腺切除術を受ける予定の対象に、前立腺切除術の4週間前、画像誘導下で優勢病変を有する前立腺葉内にパクリタキセル粒子を直接注射する。この試験には用量漸増相および用量確認相が含まれる。
主要エンドポイント:有害事象(AE)、臨床検査評価の変化、身体検査所見およびバイタルサインにより示される安全性および耐容性。
副次エンドポイント:
・注射後および前立腺切除術前の体循環中のパクリタキセル濃度;
・前立腺切除術で切除した前立腺、同側の前立腺葉、反対側の前立腺葉および骨盤リンパ節内の腫瘍中のパクリタキセルの有無;
・腫瘍応答(mpMRIでの画像体積の変化;生検による組織学的評価);
・前立腺切除術で切除した前立腺、同側の前立腺葉、反対側の前立腺葉および骨盤リンパ節内の腫瘍中の腫瘍細胞の有無。
超臨界二酸化炭素およびアセトンを用い、よく特徴付けられた粒子径分布内にあるパクリタキセルナノ粒子を作製する圧縮貧溶媒析出(PCA)法を用いて、懸濁用NanoPac(商標)(無菌粒子状パクリタキセル)粉末として特定される粒子状パクリタキセル製剤を製造する。PCAの後、パクリタキセル粒子を60mLのタイプ1、USP、透明ガラスバイアルに充填し(306mg/バイアル)、それぞれブロモブチルゴム栓およびアルミニウムクリンプシールで閉じ、ガンマ線照射により滅菌する。病院/診療所で投与する前にパクリタキセル粒子をInjection、USP用0.9%塩化ナトリウム(生理食塩水)中1%のポリソルベート80、NFで再構成して懸濁液にする。この懸濁液をInjection、USP用0.9%塩化ナトリウムでさらに希釈して、最終臨床製剤とする。この再構成および希釈は臨床現場の薬局で実施する。最終臨床製剤中のNanoPac濃度は6mg/mL、10mg/mLまたは15mg/mLとなる。ポリソルベート80の最終濃度は、6mg/mL懸濁液では0.1%、10mg/mL懸濁液では0.16%、15mg/mL懸濁液では0.25%である。
前立腺癌は、非メラノーマ皮膚癌に次いで男性で最も頻度の高い癌である。前立腺癌は有病率が高いにもかかわらず、常に発展し続けている医学領域の1つであり、患者および医療提供者に難しい決断を迫るものとなっている。現在、前立腺癌の治療は主として、積極的監視か根治的全腺療法かの2つの選択肢からなる。しかし、このほうな二分法では前立腺癌の多様性および微妙に異なる患者の経験が反映されない。スクリーニング手段としてPSAが広く採用されているという理由もあって、より低リスク、低グレードの癌で診断を下される男性が増加している。根治的全腺療法には陰萎および失禁など人生を変化させるほどの結果を伴うリスクがあることから、このような男性に一部には積極的監視が適切な選択であると思われる。このことは、根治的前立腺切除術を受けている男性の49%が治療不要または緩徐進行性の癌を有するに過ぎないという統計により裏付けられている。それでも、前立腺癌は癌全体で4番目に死亡率が高く、最初に積極的監視に参加し最終的には前立腺切除術を受ける患者の73%に重大な癌があることが明らかになる。このため、積極的監視には疾患進行のリスクがあるのみならず、患者に精神的苦悩をもたらすこともある。
この第IIa相試験には、前立腺切除術を受ける予定の前立腺癌患者を含める。試験デザインは、前立腺切除術前の局所療法として優勢病変が含まれる前立腺葉内にパクリタキセル粒子を直接注射することの安全性の評価が可能なものである。本発明者らは、前立腺内にパクリタキセル粒子を直接注射することにより、パクリタキセルの全身曝露があるとしてもこれが低く抑えられ、このためAEが軽度で一時的なものにとどまるはずであると考える。
・用量漸増:優勢病変が含まれる前立腺葉の最大20%の注射体積で濃度6mg/mL、10mg/mLおよび15mg/mLのNanoPac(商標)を試験する。コホートを最低濃度から開始し順次組み入れる。各コホートは計画された最小限の対象3例を有する。コホートの最初の3例のデータがDSMBにより審査および評価される。結果は、a)次の用量に増大させるか;b)現時点の用量にさらに3例追加するが;またはc)前回の用量を3例だけ拡大するかに決定される。
・用量確認相:拡大およびさらなる評価に適していると考えられる用量が決定された後、そのレベルで投与する対象が計12例になるよう対象をその用量に組み入れる。2種類の用量が同じである場合、それぞれの用量に対象を組み入れるが、治療する対象の総数は12のままである。
この試験に組み込む対象は、予定された前立腺切除術を受ける者である。術前のルーチンの精密検査および手術そのものは標準治療と見なす。手術のフォローアップは標準治療に従う。パクリタキセル粒子注射前に、またパクリタキセル粒子注射と前立腺切除術の間の区間では週1回、血清中PSAを測定する。
この非盲検第IIa相試験では、膵臓の尾部または体部に局所進行膵臓癌を有する対象は、標準治療(SOC)の一環として少なくとも1治療単位の化学療法を完了している。十分な血液学的回復が認められた後、内視鏡超音波誘導下での直接注射により対象にITUパクリタキセル粒子(すなわち、NanoPac(商標))を投与する。対象の全生存期間(OS)、無進行生存(PFS)、CA−19−9レベル、癌胎児抗原(CEA)レベル、疼痛軽減および治療に対する腫瘍応答(撮像により示される)を追跡する。
副次エンドポイント:
・注射後の体循環中のパクリタキセル濃度(PK解析により求める);
・腫瘍応答(Eisenhauerら,2009によるRECIST);
・疼痛軽減(視覚的アナログ尺度[VAS]により測定する);
・腫瘍マーカーCA19−9の変化;
・腫瘍マーカーCEAの変化。
Claims (17)
- 少なくとも95%のパクリタキセル、ドセタキセル、またはその薬学的に許容される塩を含む化学療法剤粒子を含む組成物であって、前記粒子が、腫瘍への直接注射による固形腫瘍の治療に使用するために、BET解析によって測定された10m2/g〜50m2/gの比表面積(SSA)、および0.050g/cm3〜0.15g/cm3のかさ密度を有する、組成物。
- 前記組成物が、前記化学療法剤粒子と、薬学的に許容される担体とからなる、請求項1に記載の組成物。
- 直接注射によって、化学療法剤が前記対象のリンパ系内に移動する、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記担体が水性液体担体である、請求項2〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記水性液体担体が、生理食塩水である、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物が懸濁液である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粒子が、(i)固体添加剤の中に埋入も、含有も、封入も、カプセル化もされておらず、かつ(ii)化学療法剤と添加剤とを含むマイクロスフェアでも、リポソームでも、マイクロカプセルでもない、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記粒子がコートされておらず、前記組成物からポリマー、タンパク質、ポリエトキシル化ヒマシ油ならびに/あるいはモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリドが除外される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化学療法剤がパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記腫瘍が、肉腫、癌腫およびリンパ腫、乳腺腫瘍、前立腺腫瘍、頭頸部腫瘍、膠芽腫、膀胱腫瘍、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、卵巣腫瘍、結腸直腸腫瘍、皮膚腫瘍、リンパ系腫瘍および胃腸腫瘍からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化学療法剤がドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記腫瘍が、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、乳腺腫瘍および前立腺腫瘍からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記粒子が、0.4μm〜1.2μmまたは0.6μm〜1.0μmの平均粒子径数値を有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化学療法剤粒子が、薬学的に許容される水性担体をさらに含む懸濁液中に存在する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記粒子が、少なくとも96%、97%、98%、99%または100%の前記化合物を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化学療法剤粒子が、ポリソルベートをさらに含む懸濁液中に存在し、前記ポリソルベートが、前記懸濁液中に0.01%v/v〜1.5%v/vまたは0.01%v/v〜1%v/v、0.01%v/v〜0.5%v/v、0.01%v/v〜0.4%v/v、0.01%v/v〜0.25%v/v、0.05%v/v〜0.5%v/v、0.05%v/v〜0.25%v/v、0.1%v/v〜0.5%v/v、0.1%v/v〜0.25%v/v、0.1%v/v、0.16v/vまたは0.25%v/vの濃度で存在する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、前記懸濁液中に1mg/ml〜40mg/mlまたは6mg/ml〜20mg/mlの濃度で存在する、請求項16に記載の組成物。
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