JP6970683B2 - 固形腫瘍治療のための方法 - Google Patents

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Description

(相互参照)
本願は、2016年4月4日に出願された米国仮特許出願第62/318014号および2016年8月23日に出願された米国仮特許出願第62/378543号の優先権を主張するものであり、上記出願はともに、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
世界では毎年数百万人の患者が癌であると診断され、毎年さらに数百万人が癌または癌による合併症により死亡している。癌のリスクは加齢とともに大幅に増大し、多くの癌は先進国の方が頻度が高く、先進国の平均余命が延びるにつれて癌の罹患率が増大する。現在用いられている治療法としては、化学療法剤の静脈内(IV)注入液注射などの全身治療が挙げられる。しかし、これらの治療法は一般に、全身毒性により患者に重大な望ましくない副作用をもたらす。化学療法剤を腫瘍内に直接注射することが試みられているが、化学療法剤には、特にそれを可溶化した場合に腫瘍から「漏出」する傾向がある。このため、癌を有する患者を治療するための改善された方法が必要とされている。
本発明の一態様では、固形腫瘍を治療する方法であって、固形腫瘍を有する対象に化学療法剤粒子を含む有効量の組成物を投与して腫瘍を治療することを含み、組成物を腫瘍内に直接注射する、方法が開示される。
本発明の別の態様では、腫瘍転移を阻害する方法であって、腫瘍を有する対象に化学療法剤粒子を含む有効量の組成物を投与して腫瘍転移を阻害する、方法が提供される。
本発明の別の態様では、化学療法剤粒子と、薬学的に許容される担体と、ポリソルベートとを含む、懸濁液が開示される。
本発明の別の態様では、化学療法剤粒子が含まれる第一のバイアル;ポリソルベートが含まれる第二のバイアル;および患者に投与する前に、化学療法剤粒子を懸濁液に再構成するためおよび懸濁液を希釈液で希釈するための指示書を含む、キットが開示される。
本発明に関連して、以下の実施形態1〜77も開示される:
実施形態1は、固形腫瘍を治療する方法であって、固形腫瘍を有する対象に化学療法剤粒子を含む有効量の組成物を投与して腫瘍を治療することを含み、組成物を悪性腫瘍などの腫瘍内に直接注射する、方法である。
実施形態2は、組成物が、化学療法剤粒子と、液体担体などの薬学的に許容される担体とからなる、実施形態1の方法である。
実施形態3は、投与により、化学療法剤が対象のリンパ系内に移動する、実施形態1〜2のいずれか1つの実施形態である。
実施形態4は、腫瘍転移を阻害する方法であって、悪性腫瘍を有する対象に化学療法剤粒子を含む有効量の組成物を投与して腫瘍転移を阻害する、方法である。
実施形態5は、組成物を腫瘍内に直接注射するか、または腫瘍周囲に注射する、実施形態4の方法である。
実施形態6は、組成物が、化学療法剤粒子と担体(液体担体、半固体担体または固体担体など)とからなる、実施形態4〜5のいずれか1つの方法である。
実施形態7は、担体が水性液体担体である、実施形態1〜3および6のいずれか1つの方法である。
実施形態8は、水性液体担体が、通常の生理食塩水などの生理食塩水である、実施形態7の方法である。
実施形態9は、組成物が懸濁液である、実施形態1〜8のいずれか1つの方法である。
実施形態10は、粒子が、(i)コートされておらず;(ii)固体添加剤の中に埋入も、含有も、封入も、カプセル化もされておらず;かつ(iii)化学療法と添加剤とを含むマイクロスフェアでも、リポソームでも、マイクロカプセルでもない、実施形態1〜9のいずれか1つの方法である。
実施形態11は、化学療法が、パクリタキセル;パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、タキサンの誘導体;エピチロン(epithilone)、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなど;カンプトテシン類似体;エピポドフィロトキシン、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エトポシドおよびテニポシドなど;ドキソルビシン、アンスルサイクリン(anthrcycline)、5‐フルオロウラシル、トポテカン、ゲムシタビン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)リガンドおよび抗血管新生剤またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、実施形態1〜10のいずれか1つの方法である。
実施形態12は、化学療法剤がタキサンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態1〜11のいずれか1つの方法である。
実施形態13は、化学療法剤がパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態1〜12のいずれか1つの方法である。
実施形態14は、腫瘍が、肉腫、癌腫およびリンパ腫、乳腺腫瘍、前立腺腫瘍、頭頸部腫瘍、膠芽腫、膀胱腫瘍、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、卵巣腫瘍、結腸直腸腫瘍、皮膚腫瘍、リンパ系腫瘍および胃腸腫瘍からなる群より選択される、実施形態1〜13のいずれか1つの方法である。
実施形態15は、腫瘍が、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、乳腺腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚腫瘍、リンパ系腫瘍および胃腸腫瘍からなる群より選択される、実施形態13の方法である。
実施形態16は、腫瘍が、卵巣腫瘍および膀胱腫瘍からなる群より選択される、実施形態13の方法である。
実施形態17は、化学療法剤がドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態1〜12のいずれか1つの方法である。
実施形態18は、腫瘍が、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、乳腺腫瘍および前立腺腫瘍からなる群より選択される、実施形態17の方法である。
実施形態19は、腫瘍が、乳腺腫瘍および前立腺腫瘍からなる群より選択される、実施形態17の方法である。
実施形態20は、化学療法剤粒子が、少なくとも95%の化学療法剤を含み、粒子が、少なくとも10m/gまたは少なくとも12m/g、14m/g、16m/g、18m/g、20m/g、25m/g、30m/g、32m/g、34m/gまたは35m/gの比表面積(SSA)を有する、実施形態1〜19のいずれか1つの方法である。
実施形態21は、化学療法剤粒子が、約10m/g〜約50m/gのSSAを有する、実施形態20の方法である。
実施形態22は、化学療法剤粒子が:
(a)16m/g〜31m/gもしくは32m/g〜50m/g;
(b)16m/g〜30m/gもしくは32m/g〜50m/g;
(c)16m/g〜29m/gもしくは32m/g〜50m/g;
(d)17m/g〜31m/gもしくは32m/g〜50m/g;
(e)17m/g〜30m/gもしくは32m/g〜50m/g;
(f)17m/g〜29m/gもしくは32m/g〜50m/g;
(g)16m/g〜31m/gもしくは33m/g〜50m/g;
(h)16m/g〜30m/gもしくは33m/g〜50m/g;
(i)16m/g〜29m/gもしくは33m/g〜50m/g;
(j)17m/g〜31m/gもしくは33m/g〜50m/g;
(k)17m/g〜30m/gもしくは33m/g〜50m/g;
(l)17m/g〜29m/gもしくは33m/g〜50m/g;
(m)16m/g〜31m/gもしくは32m/g以上;
(h)17m/g〜31m/gもしくは32m/g以上;
(i)16m/g〜30m/gもしくは32m/g以上;
(j)17m/g〜30m/gもしくは32m/g以上;
(k)16m/g〜29m/gもしくは32m/g以上;
(l)17m/g〜29m/gもしくは32m/g以上;
(m)16m/g〜31m/gもしくは33m/g以上;
(n)17m/g〜31m/gもしくは33m/g以上;
(o)16m/g〜30m/gもしくは33m/g以上;
(p)17m/g〜30m/gもしくは33m/g以上;
(q)16m/g〜29m/gもしくは33m/g以上;または
(r)17m/g〜29m/gもしくは33m/g以上
のSSAを有する、実施形態20〜21のいずれか1つの方法である。
実施形態23は、化学療法剤がパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態20〜22のいずれか1つの方法である。
実施形態24は、化学療法剤がドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態20〜22のいずれか1つの方法である。
実施形態25は、化学療法剤粒子が、少なくとも95重量%のタキサンまたはその薬学的に許容される塩を含み、粒子が、以下の特性:
(i)約0.050g/cm〜約0.15g/cmの平均かさ密度および/または
(ii)少なくとも18m/g、20m/g、25m/g、30m/g、32m/g、34m/gもしくは35m/gの比表面積(SSA)を有する、
のうちの一方または両方を有する、実施形態1〜24のいずれか1つの方法である。
実施形態26は、タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、タキサジエン、バッカチンIII、タクスキニンA、ブレビフォリオールおよびタキススピンDまたはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、実施形態25の方法である。
実施形態27は、タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセルおよびカバジタキセルまたはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、実施形態25の方法である。
実施形態28は、タキサンが、パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、粒子が、約0.050g/cm〜約0.12g/cmまたは約0.060g/cm〜約0.11g/cmの平均かさ密度を有する、実施形態27の方法である。
実施形態29は、タキサンが、パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、パクリタキセル粒子が、少なくとも18m/g、20m/g、25m/g、30m/g、32m/g、34m/gまたは35m/gの比表面積(SSA)を有する、実施形態27または28の方法である。
実施形態30は、タキサンが、パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、パクリタキセル粒子が、約22m/g〜約40m/g、25m/g〜約40m/g、30m/g〜約40m/gまたは約35m/g〜約40m/gのSSAを有する、実施形態27〜29のいずれか1つの方法である。
実施形態31は、パクリタキセル粒子が、約0.060g/cm〜約0.11g/cmのかさ密度と、約22m/g〜約40m/gのSSAとを有する、実施形態28〜30のいずれか1つの方法である。
実施形態32は、パクリタキセルの少なくとも40%(w/w)が、75RPMで稼働しているUSP IIのパドル法の装置中、37℃およびpH7.0で50%メタノール/50%水(v/v)の溶液に30分以内に溶解する、実施形態28〜31のいずれか1つの方法である。
実施形態33は、タキサンが、ドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、粒子が、約0.050g/cm〜約0.12g/cmまたは約0.06g/cm〜約0.1g/cmの平均かさ密度を有する、実施形態27の方法である。
実施形態34は、タキサンが、ドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、ドセタキセル粒子が、少なくとも18m/g、20m/g、25m/g、30m/g、35m/g、40m/gまたは42m/gのSSAを有する、実施形態27または33の方法である。
実施形態35は、タキサンが、ドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、ドセタキセル粒子が、約40m/g〜約50m/gまたは約43m/g〜約46m/gのSSAを有する、実施形態27または33〜34の方法である。
実施形態36は、ドセタキセル粒子が、約0.06g/cm〜約0.1g/cmのかさ密度と、約40m/g〜約50m/gのSSAとを有する、実施形態33〜35のいずれか1つの方法である。
実施形態37は、ドセタキセルの少なくとも20%(w/w)が、75RPMで稼働しているUSP IIのパドル法の装置中、37℃およびpH7.0で15%メタノール/85%水の溶液に30分以内に溶解する、実施形態33〜36のいずれか1つの方法である。
実施形態38は、化学療法剤粒子が、少なくとも95重量%のパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩を含み、粒子が、少なくとも12m/gの比表面積(SSA)を有する、実施形態1〜22のいずれか1つの方法である。
実施形態39は、パクリタキセル粒子が、少なくとも12m/g、15m/g、20m/g、25m/g、30m/g、32m/g、34m/gまたは35m/gのSSAを有する、実施形態38の方法である。
実施形態40は、パクリタキセルの少なくとも40%(w/w)が、75RPMで稼働しているUSP IIのパドル法の装置中、37℃およびpH7.0で50%メタノール/50%水(v/v)の溶液に30分以内に溶解する、実施形態38〜39のいずれか1つの方法である。
実施形態41は、化学療法剤粒子が、少なくとも95重量%のパクリタキセルを含み、パクリタキセルの少なくとも40%(w/w)が、75RPMで稼働しているUSP IIのパドル法の装置中、37℃およびpH7.0で50%メタノール/50%水(v/v)の溶液に30分以内に溶解する、実施形態1〜22のいずれか1つの方法である。
実施形態42は、化学療法剤粒子が、少なくとも95重量%のドセタキセルを含み、ドセタキセルの少なくとも20%(w/w)が、75RPMで稼働しているUSP IIのパドル法の装置中、37℃およびpH7.0で15%メタノール/85%水の溶液に30分以内に溶解する、実施形態1〜22のいずれか1つの方法である。
実施形態43は、粒子が、約0.4μm〜約1.2μmまたは約0.6μm〜約1.0μmの平均粒子径数値を有する、実施形態1〜42のいずれか1つの方法である。
実施形態44は、粒子がコートされておらず、組成物からポリマー、タンパク質、ポリエトキシル化ヒマシ油ならびに/あるいはモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリドが除外される、実施形態1〜43のいずれか1つの方法である。
実施形態45は、化学療法剤粒子が、薬学的に許容される水性担体をさらに含む懸濁液中に存在する、実施形態1〜42のいずれか1つの方法である。
実施形態46は、粒子が、少なくとも96%、97%、98%、99%または100%の化合物を含む、実施形態1〜45のいずれか1つの方法である。
実施形態47は、化学療法剤粒子が、ポリソルベート80などのポリソルベートをさらに含む懸濁液中に存在し、ポリソルベートが、懸濁液中に約0.01%v/v〜約1.5%v/vまたは約0.01%v/v〜約1%v/v、約0.01%v/v〜約0.5%v/v、約0.01%v/v〜約0.4%v/v、約0.01%v/v〜約0.25%v/v、約0.05%v/v〜約0.5%v/v、約0.05%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v〜約0.5%v/v、約0.1%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v、約0.16v/vまたは約0.25%v/vの濃度で存在する、実施形態1〜46のいずれか1つの方法である。
実施形態48は、化学療法剤が、懸濁液中に約1mg/ml〜約40mg/mlまたは約6mg/ml〜約20mg/mlの濃度で存在する、実施形態47の方法である。
実施形態49は、化学療法剤粒子が、パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩を含み、パクリタキセルが、懸濁液中に約1mg/ml〜約40mg/mlまたは約6mg/ml〜約20mg/mlの濃度で存在する、実施形態48の方法である。
実施形態50は、化学療法剤粒子が、ドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩を含み、パクリタキセルが、懸濁液中に約1mg/ml〜約40mg/mlまたは約6mg/ml〜約20mg/mlの濃度で存在する、実施形態48の方法である。
実施形態51は、
(a)化学療法剤粒子と;
(b)薬学的に許容される担体と;
(c)ポリソルベートと
を含む懸濁液であって、ポリソルベートが、懸濁液中に約0.01%v/v〜約1.5%v/vまたは約0.01%v/v〜約1%v/v、約0.01%v/v〜約0.5%v/v、約0.01%v/v〜約0.4%v/v、約0.01%v/v〜約0.25%v/v、約0.05%v/v〜約0.5%v/v、約0.05%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v〜約0.5%v/v、約0.1%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v、約0.16v/vまたは約0.25%v/vの濃度で存在する、懸濁液である。
実施形態52は、
(a)化学療法剤粒子が含まれる第一のバイアルと;
(b)ポリソルベートと薬学的に許容される担体とが含まれる第二のバイアルと;
(c)患者に投与する前に、第一のバイアルと第二のバイアルの内容物を組み合わせることにより化学療法剤粒子を懸濁液に再構成するためおよび懸濁液を0.9%生理食塩溶液などの希釈液で希釈するための指示書と
を含む、キットである。
実施形態53は、化学療法剤粒子が、パクリタキセル;パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、タキサンの誘導体;エピチロン(epithilone)、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなど;カンプトテシン類似体;エピポドフィロトキシン、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エトポシドおよびテニポシドなど;ドキソルビシン、アンスルサイクリン(anthrcycline)、5‐フルオロウラシル、トポテカン、ゲムシタビン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)リガンドおよび抗血管新生剤またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、実施形態51の懸濁液または実施形態52のキットである。
実施形態54は、化学療法剤がタキサンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態51〜53のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態55は、化学療法剤がパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態51〜54のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態56は、化学療法剤がドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態51〜54のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態57は、化学療法剤が、懸濁液中に約1mg/ml〜約40mg/mlまたは約6mg/ml〜約20mg/mlの濃度で存在する、実施形態51および53〜56のいずれか1つの懸濁液である。
実施形態58は、化学療法剤粒子が、少なくとも95%の化学療法剤を含み、粒子が、少なくとも10m/gまたは少なくとも12m/g、14m/g、16m/g、18m/g、20m/g、25m/g、30m/g、32m/g、34m/gまたは35m/gの比表面積(SSA)を有する、実施形態51〜57のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態59は、化学療法剤粒子が、約10m/g〜約50m/gのSSAを有する、実施形態51〜58のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態60は、化学療法剤粒子が
(a)16m/g〜31m/gもしくは32m/g〜50m/g;
(b)16m/g〜30m/gもしくは32m/g〜50m/g;
(c)16m/g〜29m/gもしくは32m/g〜50m/g;
(d)17m/g〜31m/gもしくは32m/g〜50m/g;
(e)17m/g〜30m/gもしくは32m/g〜50m/g;
(f)17m/g〜29m/gもしくは32m/g〜50m/g;
(g)16m/g〜31m/gもしくは33m/g〜50m/g;
(h)16m/g〜30m/gもしくは33m/g〜50m/g;
(i)16m/g〜29m/gもしくは33m/g〜50m/g;
(j)17m/g〜31m/gもしくは33m/g〜50m/g;
(k)17m/g〜30m/gもしくは33m/g〜50m/g;
(l)17m/g〜29m/gもしくは33m/g〜50m/g;
(m)16m/g〜31m/gもしくは32m/g以上;
(h)17m/g〜31m/gもしくは32m/g以上;
(i)16m/g〜30m/gもしくは32m/g以上;
(j)17m/g〜30m/gもしくは32m/g以上;
(k)16m/g〜29m/gもしくは32m/g以上;
(l)17m/g〜29m/gもしくは32m/g以上;
(m)16m/g〜31m/gもしくは33m/g以上;
(n)17m/g〜31m/gもしくは33m/g以上;
(o)16m/g〜30m/gもしくは33m/g以上;
(p)17m/g〜30m/gもしくは33m/g以上;
(q)16m/g〜29m/gもしくは33m/g以上;または
(r)17m/g〜29m/gもしくは33m/g以上
のSSAを有する、実施形態51〜59のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態61は、化学療法剤粒子が、少なくとも95重量%のタキサンまたはその薬学的に許容される塩を含み、粒子が、以下の特性:
(i)約0.050g/cm〜約0.15g/cmの平均かさ密度および/または
(ii)少なくとも18m/g、20m/g、25m/g、30m/g、32m/g、34m/gもしくは35m/gの比表面積(SSA)を有する、
のうちの一方または両方を有する、実施形態51〜60のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態62は、タキサンが、パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、粒子が、約0.050g/cm〜約0.12g/cmまたは約0.060g/cm〜約0.11g/cmの平均かさ密度を有する、実施形態51〜55および57〜61のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態63は、タキサンが、パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、パクリタキセル粒子が、少なくとも12m/g、18m/g、20m/g、25m/g、30m/g、32m/g、34m/gまたは35m/gの比表面積(SSA)を有する、実施形態51〜55および57〜62のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態64は、タキサンが、パクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、パクリタキセル粒子が、約22m/g〜約40m/g、25m/g〜約40m/g、30m/g〜約40m/gまたは約35m/g〜約40m/gのSSAを有する、実施形態51〜55および57〜63のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態65は、パクリタキセル粒子が、約0.060g/cm〜約0.11g/cmのかさ密度と、約22m/g〜約40m/gのSSAとを有する、実施形態51〜55および57〜64のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態66は、パクリタキセルの少なくとも40%(w/w)が、75RPMで稼働しているUSP IIのパドル法の装置中、37℃およびpH7.0で50%メタノール/50%水(v/v)の溶液に30分以内に溶解する、実施形態51〜55および57〜65のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態67は、タキサンが、ドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、粒子が、約0.050g/cm〜約0.12g/cmまたは約0.06g/cm〜約0.1g/cmの平均かさ密度を有する、実施形態51〜54および56〜61のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態68は、タキサンが、ドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、ドセタキセル粒子が、少なくとも18m/g、20m/g、25m/g、30m/g、35m/g、40m/gまたは42m/gのSSAを有する、実施形態51〜54、56〜61および67のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態69は、タキサンが、ドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、ドセタキセル粒子が、約40m/g〜約50m/gまたは約43m/g〜約46m/gのSSAを有する、実施形態51〜54、56〜61および67〜68のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態70は、ドセタキセル粒子が、約0.06g/cm〜約0.1g/cmのかさ密度と、約40m/g〜約50m/gのSSAとを有する、実施形態51〜54、56〜61および67〜69のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態71は、ドセタキセルの少なくとも20%(w/w)が、75RPMで稼働しているUSP IIのパドル法の装置中、37℃およびpH7.0で15%メタノール/85%水の溶液に30分以内に溶解する、実施形態51〜54、56〜61および67〜70のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態72は、粒子が、約0.4μm〜約1.2μmまたは約0.6μm〜約1.0μmの平均粒子径数値を有する、実施形態51〜71のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態73は、粒子がコートされておらず、懸濁液またはキットからポリマー、タンパク質、ポリエトキシル化ヒマシ油ならびに/あるいはモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリドが除外される、実施形態51〜72のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態74は、薬学的に許容される担体が、0.9%塩化ナトリウム溶液などの生理食塩水である、実施形態51〜73のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態75は、ポリソルベートがポリソルベート80である、実施形態51〜74のいずれか1つの懸濁液またはキットである。
実施形態76は、第一のバイアルおよび第二のバイアルの内容物が無菌である、実施形態52〜75のいずれか1つのキットである。
実施形態77は、化学療法剤粒子が、凝集していない個別粒子である、実施形態1〜76のいずれか1つの方法、懸濁液またはキットである。
溶媒およびパクリタキセル粒子の直接腫瘍内注射(ITU)により治療したマウスのPC3ヒト前立腺癌の腫瘍体積中央値を示す図である(試験P−PPr−01−2015)。 溶媒、NanoDoce(商標)、NanoPac(商標)のITにより治療したマウスPC−3前立腺腫瘍異種移植片およびドセタキセルのIVにより治療した同移植片の腫瘍体積中央値を示す図である(試験PD−PPr−02−2016)。 溶媒、NanoDoce(商標)、NanoPac(商標)のITにより治療したマウスMDA−MB−231異種移植片およびドセタキセルまたはパクリタキセルのIVにより治療した同移植片の平均腫瘍体積を示す図である(試験PD−PB−04−2016)。 溶媒、NanoDoce(商標)、NanoPac(商標)のITにより治療したマウスMX−1異種移植片およびドセタキセルまたはパクリタキセルのIVにより治療した同移植片の平均腫瘍体積を示す図である(試験P−PB−03−2016)。
(発明の詳細な説明)
本明細書で使用される単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかにそうでないことが明らかでない限り、複数形の指示対象を包含する。本明細書で使用される「および(ならびに)」は、別途明記されない限り、「または(もしくは、あるいは)」と互換的に使用される。
本明細書で使用される「約」は、記載される測定単位の+/−5パーセント(5%)を意味する。
本発明の任意の態様の実施形態はいずれも、文脈上そうでないことが明らかでない限り、組み合わせて用いることができる。
文脈上別の意味に解釈する必要がない限り、「含む(comprise、comprisingなど)」という単語は、説明および請求項の全体を通して、排他的な意味でも網羅的な意味でもなく包括的な意味で、つまり、「特に限定されないが、〜を含む(including)」という意味で解釈されるべきである。単数または複数を用いる単語は、それぞれ複数および単数も包含する。さらに、「本明細書に」、「上に」および「下に」ならびにこれに類する意味の単語は、本願で使用される場合、本願全体を指し、本願のいかなる特定の部分をも指すものではないものとする。組成物およびその使用方法は、本明細書全体を通して開示されるいずれかの成分または段階を「含む」か、それ「より実質的になる」か、またはそれ「よりなる」ものであり得る。「〜より実質的になる」という語句に関して、本発明の組成物の基本的で新規な特性は、同組成物が、コートされていない(純粋な)化学療法剤粒子の直接注射により固形腫瘍を治療することができることである。このことは、コーティング、カプセル化およびその他の薬物送達補助を用いずに達成することができる。
本開示の実施形態の記載は、網羅的なものではなく、また本開示を開示される正確な形態に限定するものではないことが意図される。当業者に認識されるように、本開示の具体的な実施形態および実施例は、例示を目的として本明細書に記載されるものであり、本開示の範囲内で様々な等価の修正が可能である。
一態様では、本発明は、固形腫瘍を治療する方法であって、固形腫瘍を有する対象に化学療法剤粒子を含む有効量の組成物を投与して腫瘍を治療することを含み、組成物を腫瘍内に直接注射する、方法を提供する。本発明者らは驚くべきことに、本発明の方法に従って投与した化学療法剤粒子が長期間にわたり、望ましくない位置に漏出せずに腫瘍内に極めて高レベルで蓄積し得ることを発見した。当業者に理解されるように、腫瘍内に直接投与した遊離薬物は、腫瘍細胞内に侵入して最適な治療利益が得られるほど十分に腫瘍内に保持されることはない。したがって、本発明の方法により、先行技術の方法を上回る大幅な改善がもたらされる。この化学療法剤粒子は、典型的な方法により調製した化学療法剤粒子と比較して表面積がはるかに大きい。これにより、腫瘍内に注射した粒子が体循環により運び去られない程度の大きさになり、なおかつ従来の粒子よりはるかに速い速度で化学療法剤を放出するようになる。
本明細書で使用される「化学療法剤粒子」とは、化学療法剤より実質的になり(すなわち、少なくとも95%、96%、97%、98%、99%または100%の化学療法剤)、直径が0.1μm〜5μmである粒子のことである。化学療法剤粒子は、化学療法剤と少なくとも1つの添加剤とを含有する粒子である「化学療法剤を含有する粒子」とは異なるものである。本発明の化学療法剤粒子は、コートされておらず、かつ固体添加剤の中に包埋も、含有も、封入も、カプセル化もされていない。ただし、本発明の化学療法剤粒子は、化学療法剤の調製過程で通常みられる不純物および副生成物を含有し得る。たとえそうであっても、化学療法剤粒子は、化学療法剤を少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%含み、このことは、化学療法剤粒子が実質的に純粋な化学療法剤よりなるか、またはこれより実質的になることを意味する。
他の実施形態では、化学療法剤粒子は、直径が0.2μmまたは0.3μmを上回る。別の実施形態では、化学療法剤粒子は、直径が少なくとも0.4μmである。さらなる実施形態では、化学療法剤粒子は、直径が0.4μm〜2μm、0.5μm〜1.5μm、0.2μm〜1μmまたは0.2μm〜1μm未満である。さらなる実施形態では、化学療法剤粒子は、約0.4μm〜約5μm、約0.4μm〜約3μm、約0.5μm〜約1.4μm、約0.4μm〜約0.8μm、約0.4μm〜約0.7μmまたは約0.5μm〜約0.7μmの範囲の間にある平均粒子径数値を有し得る。さらなる実施形態では、化学療法剤またはパクリタキセル粒子は、約0.4μm〜約1.2μmまたは約0.6μm〜約1.0μmの平均粒子径数値を有する。別の実施形態では、化学療法剤またはパクリタキセル粒子は、0.6μm〜0.861μm、約0.5μm〜約0.7μm、約0.2μm〜約1μm、約0.2μm〜1μm未満、約0.3μm〜約1μm、約0.3μm〜1μm未満、約0.4μm〜約1μmまたは約0.4μm〜1μm未満の平均粒子径数値を有する。
米国特許第5,833,891号、同第6,113,795号、同第8,221,779号および国際公開第2016/197091号(その全体が参照により組み込まれる)には、化合物の粒子径を0.1〜5μmまで小さくする様々な工程が開示されている。
本明細書で使用される「固形腫瘍」とは、通常は嚢胞も液体領域も含まない異常な組織の塊のことである。固形腫瘍は良性(癌でなない)または悪性(癌である)であり得る。様々な種類の固形腫瘍が、それを形成する細胞の種類にちなんで命名されている。固形腫瘍の例には、肉腫、癌腫およびリンパ腫がある。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は悪性固形腫瘍である。
本明細書で使用される「腫瘍内に直接注射する」は、懸濁液などの組成物の一部または全部を腫瘍塊の中に注射することを意味する。当業者に理解されるように、このような直接注射は、組成物またはその懸濁液の量が多いため全量を固形腫瘍塊の中に直接注射することができない場合などに、懸濁液などの組成物、例えば薬物の一部を固形腫瘍の周辺に(「腫瘍周囲に」)注射することを含み得る。一実施形態では、組成物またはその懸濁液を固形腫瘍塊の中に全量注射する。本明細書で使用される腫瘍は、腫瘍塊ならびに特に限定されないが骨および軟部組織転移を含めた腫瘍転移の両方を包含する。
本明細書で使用される「治療する」または「治療」は、以下のうち1つまたは複数のものを遂行することを意味する:(a)腫瘍サイズの縮小;(b)腫瘍成長の抑制;(c)転移の発現および/または拡散の抑制または制限;(d)化学療法治療による1つまたは複数の副作用発現の抑制または制限。
化学療法治療による副作用としては、特に限定されないが、貧血、好中球減少症、血小板減少症、神経毒性、食欲減退、便秘、下痢、脱毛、疲労、嘔気/嘔吐および疼痛が挙げられる。
一実施形態では、腫瘍の治療は腫瘍転移の阻害を含む。腫瘍細胞転移の「阻害」は、無治療と比較した任意の量の阻害を含み得る。様々な非限定的な実施形態では、この方法は、対照(無治療など)と比較して5%、10%、25%、50%;100%またはそれ以上の腫瘍細胞転移発現の阻害または既存の腫瘍転移の減少を含み得る。
別の態様では、本発明は、腫瘍転移を阻害する方法であって、腫瘍を有する対象に化学療法剤粒子を含む有効量の組成物を投与して腫瘍転移を阻害することを含む、方法を提供する。
本発明者らは驚くべきことに、対象に投与した本明細書に記載される化学療法剤が対象のリンパ系の中に移動し、そこに保持されることを発見した。当業者に理解されるように、腫瘍には循環血が灌流しており、腫瘍内に直接注射した遊離薬物は、腫瘍細胞内に侵入して最適な治療利益が得られるほど十分に腫瘍内に保持されることはない。腫瘍内の悪性細胞は、転移として知られる過程で、癌細胞が腹膜腔の液体内を移動することにより血液系、リンパ系を経てリンパ節および遠隔部位まで拡散する。したがって、本発明の方法を用いて転移を阻害することができる。この態様では、化学療法剤粒子を直接注射、腹腔内注射、腫瘍周囲注射またはその他の適切な投与経路により投与することができる。
腫瘍細胞転移の「阻害」は、無治療と比較した任意の量の阻害を含み得る。様々な非限定的な実施形態では、この方法は、対照(無治療など)と比較して5%、10%、25%、50%;100%またはそれ以上の腫瘍細胞転移発現の阻害または既存の腫瘍転移の減少を含み得る。
様々な実施形態では、化学療法剤は、タキサン(パクリタキセル、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセルの誘導体など)、エピチロン(epithilone)、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなど;カンプトテシン類似体;エピポドフィロトキシン、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エトポシドおよびテニポシドなど;ドキソルビシン、アンスルサイクリン(anthrcycline)、5‐フルオロウラシル、トポテカン、ゲムシタビン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)リガンドならびに抗血管新生剤からなる群より選択される。
様々な実施形態では、固形腫瘍は、肉腫,癌腫およびリンパ腫,乳腺腫瘍,前立腺腫瘍,頭頸部腫瘍,膠芽腫,膀胱腫瘍,膵臓腫瘍,肝臓腫瘍,卵巣腫瘍,結腸直腸腫瘍,肺腫瘍,皮膚腫瘍、リンパ系腫瘍および胃腸腫瘍からなる群より選択される。特定の実施形態では、固形腫瘍は前立腺腫瘍であり、化学療法剤粒子はパクリタキセルまたはドセタキセル粒子である。別の特定の実施形態では、固形腫瘍は卵巣腫瘍であり、化学療法剤粒子はパクリタキセルまたはドセタキセル粒子である。別の特定の実施形態では、固形腫瘍は乳腺腫瘍であり、化学療法剤粒子はドセタキセル粒子である。別の特定の実施形態では、固形腫瘍は膵臓腫瘍であり、化学療法剤粒子はパクリタキセルまたはドセタキセル粒子である。これらの実施形態ではいずれも、腫瘍は、例えば腺癌であり得る。
本発明者らは予想外にも、下に記載する新規な粒子の作製方法を用いて、約0.050g/cm〜約0.15g/cmの平均かさ密度および/または少なくとも18m/gの比表面積(SSA)を有するタキサン粒子などの化学療法剤粒子を作製することができた。のちの実施例で示すように、タキサン粒子の比表面積が増大し、かさ密度が減少することにより、比較に用いた未加工タキサンおよび粉砕タキサン製品と比較して溶解速度が大幅に増大した。溶解は固体/液体界面でのみ起こる。したがって、比表面積が増大すると、溶解媒体と接している粒子表面の分子数が多くなるため溶解速度が増大する。かさ密度は粉末のマクロ構造および粒子間間隙を考慮に入れたものである。かさ密度に寄与するパラメータとしては、粒子径分布、粒子の形状および粒子同士の親和性(すなわち、凝集)が挙げられる。粒子のかさ密度が小さいと溶解速度が速くなる。これは、溶解媒体が間質または粒子間の間隙をさらに容易に貫通し、粒子表面との接触を増やすことができることによる。したがって、比表面積の増大およびかさ密度の減少のそれぞれが、比較に用いた未処理または未加工の原料および粉砕タキサン製品と比較して本発明のタキサン粒子の溶解速度の大幅な増大をもたらす。このことは、例えば腫瘍治療への本発明のタキサン粒子の使用に大幅な改善をもたらす。
したがって、別の実施形態では、化学療法剤粒子は、少なくとも10m/gまたは少なくとも12m/g、14m/g、16m/g、18m/g、20m/g、25m/g、30m/g、32m/g、34m/gまたは35m/gの比表面積(SSA)を有する。一実施形態では、化学療法剤粒子は約10m/g〜約50m/gのSSAを有する。
これらの実施形態では、化学療法剤粒子はタキサン粒子であるのが好ましい。タキサンは、水に極めて難溶性のタキサジエン核を含むジテルペノイドのクラスの1つである。本発明のタキサン粒子は、特に限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、タキサジエン、バッカチンIII、タクスキニンA、ブレビフォリオールおよびタキススピンD、その組合せまたはその薬学的に許容される塩を含めた任意の適切なタキサンであり得る。一実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルおよびカバジタキセルまたはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。本発明の様々な実施形態では、タキサン粒子はコートされていない(純粋な)個別粒子であり;タキサン粒子はいかなる物質とも結合もコンジュゲートもしておらず;いかなる物質もタキサン粒子の表面に吸着しておらず;タキサン粒子はいかなる物質内にもカプセル化されておらず;タキサン粒子はいかなる物質でもコートされておらず;タキサン粒子は、タキサンのマイクロエマルション、ナノエマルション、マイクロスフェア、リポソームのいずれでもなく;かつ/またはタキサン粒子はモノマー、ポリマー(または生体適合性ポリマー)、タンパク質、界面活性剤、アルブミンのいずれにも結合も、付着もしておらず、これらの中にカプセル化もされておらず、これらでコートされてもいない。いくつかの実施形態では、モノマー、ポリマー(または生体適合性ポリマー)、コポリマー、タンパク質、界面活性剤、アルブミンのいずれもタキサン粒子の表面に吸着していない。いくつかの実施形態では、組成物は、ポリマー/コポリマーも生体適合性ポリマー/コポリマーもない/これを含むことも含有することもない。いくつかの実施形態では、組成物は、タンパク質がない/これを含むことも含有することもない。本発明のいくつかの態様では、組成物は、アルブミンがない/これを含むことも含有することもない。本発明のいくつかの態様では、組成物は、ヒアルロン酸がない/これを含むことも含有することもない。本発明のいくつかの態様では、組成物は、ヒアルロン酸とタキサンのコンジュゲートがない/これを含むことも含有することもない。本発明のいくつかの態様では、組成物は、ヒアルロン酸とパクリタキセルのコンジュゲートがない/これを含むことも含有することもない。本発明のいくつかの態様では、組成物は、ポロキサマー、ポリアニオン、ポリカチオン、修飾ポリアニオン、修飾ポリカチオン、キトサン、キトサン誘導体、金属イオン、ナノベクター、ポリ−ガンマ−グルタミン酸(PGA)、ポリアクリル酸(PAA)、アルギン酸(ALG)、ビタミンE−TPGS、ジメチルイソソルビド(DMI)、メトキシPEG350、クエン酸、抗VEGF抗体、エチルセルロース、ポリスチレン、ポリ酸無水物、ポリヒドロキシ酸、ポリホスファゼン、ポリオルトエステル、ポリエステル、ポリアミド、多糖、ポリタンパク質、スチレン−イソブチレン−スチレン(SIBS)、ポリ酸無水物コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ(ビス(P−カルボキシフェノキシ)プロパン−セバシン酸、ポリ(d,l−乳酸)(PLA)、ポリ(d.l−乳酸−co−グリコール酸)(PLAGA)および/またはポリ(D、L乳酸−co−グリコール酸(PLGA)がない/これを含むことも含有することもない。
1つのこのような実施形態では、化学療法剤粒子は、少なくとも95重量%のタキサンまたはその薬学的に許容される塩を含み、粒子は以下の特徴:
(i)約0.050g/cm〜約0.15g/cmの平均かさ密度および/または
(ii)少なくとも18m/g、20m/g、25m/g、30m/g、32m/g、34m/gまたは35m/gの比表面積(SSA)を有する
のうちの一方または両方を有する。
本明細書で使用される「比表面積」とは、ブルナウアー・エメット・テラー(「BET」)等温式により測定されるタキサンの質量単位当たりのタキサン粒子の総表面積(すなわち、BET SSA)のことである。当業者に理解されるように、「タキサン粒子」は凝集タキサン粒子および非凝集タキサン粒子の両方を含み得る;SSAは1グラム当たりで求めるため、組成物中の凝集タキサン粒子および非凝集タキサン粒子の両方を考慮に入れる。BET比表面積試験の方法は、米国薬局方および欧州薬局方の両方に含まれる公定法である。
本明細書で使用されるタキサン粒子のかさ密度は、組成物中の粒子全体の質量を、メスシリンダーに粒子を注入しメスシリンダーをタップせずに粒子が占める総体積で除したものである。総体積には、粒子の体積、粒子間の空隙体積および内部細孔体積が含まれる。
一実施形態では、タキサンはパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、粒子は約0.050g/cm〜約0.12g/cmの平均かさ密度を有する。別の実施形態では、パクリタキセル粒子は約0.060g/cm〜約0.11g/cmの平均かさ密度を有する。いくつかの実施形態では、化学療法剤およびタキサン粒子は、凝集していない個別粒子であり、複数の化学療法剤粒子のクラスターではない。
さらなる実施形態では、タキサンはパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、パクリタキセル粒子は少なくとも12m/gの比表面積(SSA)を有する。I様々な実施形態では、パクリタキセル粒子は、少なくとも12m/g、13m/g、14m/g、15m/g、16m/g、17m/g、18m/g、19m/g、20m/g、21m/g、22m/g、23m/g、24m/g、25m/g、26m/g、27m/g、28m/g、29m/g、30m/g、31m/g、32m/g、33m/g、34m/g、35m/g、36m/g、37m/g、38m/g、39m/gまたは少なくとも40m/gのSSAを有する。様々なさらなる実施形態では、パクリタキセル粒子は、約12m/g〜約40m/g、約14m/g〜約40m/g、約15m/g〜約40m/g、約16m/g〜約40m/g、約17m/g〜約40m/g、約18m/g〜約40m/g、約19m/g〜約40m/g、約20m/g〜約40m/g、約22m/g〜約40m/g、約25m/g〜約40m/g、約26m/g〜約40m/g、約30m/g〜約40m/g、約35m/g〜約40m/g、約20m/g〜約29m/g、約20m/g〜約28m/g、約20m/g〜約26.2m/g、約22m/g〜約29m/g、約22m/g〜約28m/g、約22m/g〜約26.2m/g、約32m/g〜約40m/g、約32m/g〜約38m/gまたは約32m/g〜約36m/gのSSAを有する。
好ましい一実施形態では、パクリタキセル粒子は、約0.050g/cm〜約0.12g/cmの平均かさ密度と、少なくとも30m/gのSSAとを有する。別の好ましい実施形態では、パクリタキセル粒子は、約0.050g/cm〜約0.12g/cmの平均かさ密度と、少なくとも35m/gのSSAとを有する。1つでは、パクリタキセル粒子は、約0.050g/cm〜約0.12g/cmの平均かさ密度と、約30m/g〜約40m/gのSSAとを有する。別の好ましい実施形態では、パクリタキセル粒子は、約0.060g/cm〜約0.11g/cmの平均かさ密度と、約30m/g〜約40m/gのSSAとを有する。別の好ましい実施形態では、パクリタキセル粒子は、約0.060g/cm〜約0.11g/cmの平均かさ密度と、少なくとも30m/gのSSAとを有する。さらなる実施形態では、パクリタキセル粒子は、約0.060g/cm〜約0.11g/cmの平均かさ密度と、少なくとも35m/gのSSAとを有する。これらの様々な実施形態については、のちの実施例に例示する。
これらの様々な実施形態ではいずれも、パクリタキセル粒子は、パクリタキセル粒子1個当たり少なくとも4.16×10−13グラムのパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。
別の実施形態では、組成物のパクリタキセル粒子中のパクリタキセルの少なくとも40%(w/w)が、75RPMで稼働しているUSP IIのパドル法の装置中、50%メタノール/50%水(v/v)の溶液に30分以内に溶解する。pH7を用いており、pHによりタキサンの溶解性がもたらされることはない。別の実施形態では、37℃で溶解試験を実施する。
別の実施形態では、タキサンはドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、ドセタキセル粒子は約0.050g/cm〜約0.12g/cmの平均かさ密度を有する。さらなる実施形態では、ドセタキセル粒子の平均かさ密度は約0.06g/cm〜約0.1g/cmである。
別の実施形態では、タキサンはドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩であり、ドセタキセル粒子は少なくとも18m/gのSSAを有する。様々なさらなる実施形態では、ドセタキセル粒子は、少なくとも20m/g、25m/g、30m/g、35m/g、40m/gまたは42m/gのSSAを有する。さらなる実施形態では、ドセタキセル粒子は約40m/g〜約50m/gのSSAを有する。別の実施形態では、ドセタキセル粒子は約43m/g〜約46m/gのSSAを有する。
好ましい一実施形態では、ドセタキセル粒子は、約0.050g/cm〜約0.12g/cmの平均かさ密度と、少なくとも30m/gのSSAとを有する。別の好ましい実施形態では、ドセタキセル粒子は、約0.050g/cm〜約0.12g/cmの平均かさ密度と、少なくとも35m/gのSSAとを有する。さらなる好ましい実施形態では、ドセタキセル粒子は、約0.050g/cm〜約0.12g/cmの平均かさ密度と、少なくとも40m/gのSSAとを有する。好ましい一実施形態では、ドセタキセル粒子は、約0.050g/cm〜約0.12g/cmの平均かさ密度と、約40m/g〜約50m/gのSSAとを有する。別の好ましい実施形態では、ドセタキセル粒子の平均かさ密度は約0.06g/cm〜約0.1g/cmであり、SSAは約40m/g〜約50m/gである。これらの様々な実施形態については、のちの実施例に例示する。
これらの様々な実施形態ではいずれも、ドセタキセル粒子は、ドセタキセル粒子1個当たり少なくとも4.16×10−13グラムのドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩を含み得る。
別の実施形態では、ドセタキセルの少なくとも20%(w/w)が、75RPMで稼働しているUSP IIのパドル法の装置中、15%メタノール/85%水(v/v)の溶液に30分以内に溶解する。中性pHを用いており、この場合、pHによりタキサンの溶解性がもたらされることはない。別の実施形態では、37℃で溶解試験を実施する。
さらなる実施形態では、化学療法剤粒子は、少なくとも95重量%のパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩を含み、粒子は、
(a)16m/g〜31m/gもしくは32m/g〜40m/g;
(b)16m/g〜30m/gもしくは32m/g〜40m/g;
(c)16m/g〜29m/gもしくは32m/g〜40m/g;
(d)17m/g〜31m/gもしくは32m/g〜40m/g;
(e)17m/g〜30m/gもしくは32m/g〜40m/g;
(f)17m/g〜29m/gもしくは32m/g〜40m/g;
(g)16m/g〜31m/gもしくは33m/g〜40m/g;
(h)16m/g〜30m/gもしくは33m/g〜40m/g;
(i)16m/g〜29m/gもしくは33m/g〜40m/g;
(j)17m/g〜31m/gもしくは33m/g〜40m/g;
(k)17m/g〜30m/gもしくは33m/g〜40m/g;
(l)17m/g〜29m/gもしくは33m/g〜40m/g;
(m)16m/g〜31m/gもしくは32m/g以上;
(h)17m/g〜31m/gもしくは32m/g以上;
(i)16m/g〜30m/gもしくは32m/g以上;
(j)17m/g〜30m/gもしくは32m/g以上;
(k)16m/g〜29m/gもしくは32m/g以上;
(l)17m/g〜29m/gもしくは32m/g以上;
(m)16m/g〜31m/gもしくは33m/g以上;
(n)17m/g〜31m/gもしくは33m/g以上;
(o)16m/g〜30m/gもしくは33m/g以上;
(p)17m/g〜30m/gもしくは33m/g以上;
(q)16m/g〜29m/gもしくは33m/g以上;または
(r)17m/g〜29m/gもしくは33m/g以上
の比表面積(SSA)を有する。
別の実施形態では、組成物のパクリタキセル粒子中のパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも40%(w/w)が、75RPMで稼働しているUSP IIのパドル法の装置中、50%メタノール/50%水(v/v)の溶液に30分以内に溶解する。pH7を用いており、pHによりタキサンの溶解性がもたらされることはない。別の実施形態では、37℃で溶解試験を実施する。
さらなる実施形態では、化学療法剤粒子は、少なくとも95重量%のパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩を含み、パクリタキセルの少なくとも40%(w/w)が、75RPMで稼働しているUSP IIのパドル法の装置中、50%メタノール/50%水(v/v)の溶液に30分以内に溶解する。pH7を用いており、pHによりタキサンの溶解性がもたらされることはない。別の実施形態では、37℃で溶解試験を実施する。
さらなる実施形態では、化学療法剤粒子は、少なくとも95重量%のドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩を含み、ドセタキセルの少なくとも20%(w/w)が、75RPMで稼働しているUSP IIのパドル法の装置中、5%メタノール/85%水(v/v)の溶液に30分以内に溶解する。pH7を用いており、pHによりタキサンの溶解性がもたらされることはない。別の実施形態では、37℃で溶解試験を実施する。
一実施形態では、化学療法剤粒子は、約0.1mg/ml〜約100mg/mlの化学療法剤の懸濁液の形の(すなわち、薬学的に許容される担体および他の任意の成分を含む)化学療法剤の剤形を含む。様々なさらなる実施形態では、剤形は、約0.5mg/ml〜約100mg/ml、約1mg/ml〜約100mg/ml、約2mg/ml〜約100mg/ml、約5mg/ml〜約100mg/ml、約10mg/ml〜約100mg/ml、約25mg/ml〜約100mg/ml、約0.1mg/ml〜約75mg/ml、約0.5mg/ml〜約75mg/ml、約1mg/ml〜約75mg/ml、約2mg/ml〜約75mg/ml、約5mg/ml〜約75mg/ml、約10mg/ml〜約75mg/ml、約25mg/ml〜約75mg/m、約0.1mg/ml〜約50mg/ml、約0.5mg/ml〜約50mg/ml、約1mg/ml〜約50mg/ml、約2mg/ml〜約50mg/ml、約5mg/ml〜約50mg/ml、約10mg/ml〜約50mg/ml、約25mg/ml〜約50mg/m、約0.1mg/ml〜約25mg/ml、約0.5mg/ml〜約25mg/ml、約1mg/ml〜約40mg/ml、約1mg/ml〜約25mg/ml、約2mg/ml〜約25mg/ml、約5mg/ml〜約25mg/ml、約10mg/ml〜約25mg/ml、約0.1mg/ml〜約15mg/ml、約0.5mg/ml〜約15mg/ml、約1mg/ml〜約15mg/ml、約2mg/ml〜約15mg/ml、約5mg/ml〜約15mg/ml、約10mg/ml〜約15mg/ml、約0.1mg/ml〜約10mg/ml、約0.5mg/ml〜約10mg/ml、約1mg/ml〜約10mg/ml、約2mg/ml〜約10mg/ml、約5mg/ml〜約10mg/ml、約0.1mg/ml〜約5mg/ml、約0.5mg/ml〜約5mg/ml、約1mg/ml〜約5mg/ml、約2mg/ml〜約5mg/ml、約0.1mg/ml〜約2mg/ml、約0.5mg/ml〜約2mg/ml、約1mg/ml〜約2mg/ml、約0.1mg/ml〜約1mg/ml、約0.5mg/ml〜約1mg/ml、約0.1mg/ml〜約0.5mg/ml、約0.1mg/ml〜約15mg/ml、約0.5mg/ml〜約15mg/ml、約1mg/ml〜約15mg/ml、約2mg/ml〜約15mg/ml、約5mg/ml〜約15mg/ml、約3mg/ml〜約8mg/mlもしくは約4mg/ml〜約6mg/mlのパクリタキセルまたは少なくとも約0.1mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、50mg/ml、75mg/mlもしくは100mg/mlの化学療法剤であり得る。
本発明のあらゆる態様および実施形態では、組成物は、担当の医療関係者が適切であると考える適切な薬学的に許容される担体に溶かして提供され得る。一実施形態では、製剤は少量(すなわち、10ul〜40ml;他の実施形態では、10ul〜35ml、10ul〜30ml、10ul〜25ml、10ul〜20ml、10ul〜15ml、10ul〜10ml、10ul〜7.5ml、10ul〜5ml、10ul〜4ml、10ul〜3ml、50ul〜40ml、50ul〜35ml、50ul〜30ml、50ul〜25ml、50ul〜20ml、50ul〜15ml、50ul〜10ml、50ul〜7.5ml、50ul〜5ml、50ul〜4ml、50ul〜3ml、100ul〜40ml、100ul〜35ml、100ul〜30ml、100ul〜25ml、100ul〜20ml、100ul〜15ml、100ul〜10ml、100ul〜7.5ml、100ul〜5ml、100ul〜5ml、100ul〜4ml、100ul〜3ml、500ul〜40ml、500ul〜35ml、500ul〜30ml、500ul〜25ml、500ul〜20ml、500ul〜15ml、500ul〜10ml、500ul〜7.5ml、500ul〜5ml、500ul〜4ml、500ul〜3ml、1ml〜40ml、1ml〜35ml、1ml〜30ml、1ml〜25ml、1ml〜20ml、1ml〜15ml、1ml〜10ml、1ml〜7.5ml、1ml〜5ml、1ml〜4mlまたは1ml〜3ml)を含む。したがって、別の態様では、本発明は、化学療法剤粒子と薬学的に許容される担体とを含み、組成物の総体積が1ml〜40ml、1ml〜35ml、1ml〜30ml、1ml〜25ml、1ml〜20ml、1ml〜15ml、1ml〜10ml、1ml〜7.5ml、1ml〜5ml、1ml〜4mlまたは1ml〜3mlである、医薬組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、化学療法剤粒子と、液体担体、半固体担体または固体担体などの薬学的に許容される担体とを含む。
一実施形態では、組成物は、化学療法剤粒子と液体担体とを含むか、またはこれよりなる。水性液体担体などの任意の適切な液体担体を使用し得る。特に限定されないが、Injection USP用の0.9%塩化ナトリウムなどの0.9%生理食塩溶液(通常の生理食塩水)を含めた任意の適切な水性液体担体を使用することができる。別の実施形態では、組成物は懸濁液を含む。いくつかの実施形態では、懸濁液は水性担体を含む。担体は、水に溶かした緩衝剤、浸透圧塩および/または界面活性剤ならびに等張性および粘度を調整するためのその他の薬剤を含み得る。水性担体を使用する一実施形態では、界面活性剤の濃度は、w/wまたはw/vで1%未満;他の実施形態では、0.5%未満、0.25%未満または約0.1%である。他の実施形態では、水性担体から界面活性剤のGELUCIRE(登録商標)(モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリド)および/またはクレモフォール(登録商標)(ポリエトキシル化ヒマシ油)が除外され得る。いくつかの実施形態では、組成物または懸濁液からポリマー、タンパク質(アルブミンなど)、ポリエトキシル化ヒマシ油ならびに/あるいはモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリドが除外される。
懸濁液は、そのまま投与するか、または投与前に希釈剤、例えば任意選択で緩衝剤および1つまたは複数の他の添加剤を含む塩水(0.9%生理食塩溶液)で希釈することができる。希釈剤は、注射により患者に投与するのに適した任意の液体であり得る。例えば、懸濁液と希釈剤の体積比は、1:1〜1:100v/vまたはその他の適切な比の範囲内であり得る。
いくつかの実施形態では、懸濁液は、水ならびに任意選択で、緩衝剤、浸透圧調整剤、保存剤、粘滑剤、粘度調整剤、浸透圧剤、界面活性剤、抗酸化剤、アルカリ化剤、酸性化剤、消泡剤および着色剤からなる群より選択される1つまたは複数の添加剤を含み得る。例えば、懸濁液は、化学療法剤粒子、水、緩衝剤および塩を含み得る。懸濁液は、任意選択で界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、懸濁液は、水、水に懸濁したパクリタキセル粒子および緩衝剤より実質的になるか、またはこれよりなる。懸濁液は、浸透圧塩をさらに含有し得る。
懸濁液は1つまたは複数の界面活性剤を含み得る。適切な界面活性剤には、例として、特に限定されないがポリソルベート、ラウリル硫酸、アセチル化モノグリセリド、ジアセチル化モノグリセリドおよびポロキサマーがある。ポリソルベートとは、ソルビトールと、ソルビトール1モル毎に約20モル、5モルまたは4モルのエチレンオキシドとコポリマー化した無水ソルビトールと、無水ソルビトールの一連の部分脂肪酸エステルである、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのことである。ポリソルベートの非限定的な例には、ポリソルベート20、ポリソルベート21、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート81、ポリソルベート85およびポリソルベート120がある。エチレンオキシドが約20モル含まれるポリソルベートは親水性の非イオン性界面活性剤である。エチレンオキシドが約20モル含まれるポリソルベートの例としては、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85およびポリソルベート120が挙げられる。ポリソルベートは、Croda社から商標名TWEEN(商標)で市販されている。ポリソルベートの番号の指定は、TWEENの番号の指定に対応しており、例えば、ポリソルベート20がTWEEN20、ポリソルベート40がTWEEN40、ポリソルベート60がTWEEN60、ポリソルベート80がTWEEN80などである。USP/NFグレードのポリソルベートとしては、ポリソルベート20NF、ポリソルベート40NF、ポリソルベート60NFおよびポリソルベート80NFが挙げられる。ポリソルベートはPhEurグレード(欧州薬局方)、BPグレードおよびJPグレードのものも入手可能である。「ポリソルベート」という用語は一般名である。ポリソルベート20の化学名はポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウラートである。ポリソルベート40の化学名はポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミタートである。ポリソルベート60の化学名はポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアラートである。ポリソルベート80の化学名はポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアートである。いくつかの実施形態では、懸濁液はポリソルベートの混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、懸濁液は、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85および/またはポリソルベート120を含む。他の実施形態では、懸濁液は、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60および/またはポリソルベート80を含む。一実施形態では、懸濁液はポリソルベート80を含む。
懸濁液は1つまたは複数の浸透圧調整剤を含み得る。適切な浸透圧調整剤には、例として、特に限定されないが、1つまたは複数の無機塩、電解質、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムおよびアルカリ土類金属無機塩などのアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコールならびにその混合物がある。
懸濁液は1つまたは複数の緩衝剤を含み得る。適切な緩衝剤には、例として、特に限定されないが、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム塩酸、水酸化ナトリウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、ビス(2−ヒドロキシエチル)イミノトリス−(ヒドロキシメチル)メタンおよび炭酸水素ナトリウムならびに当業者に公知のその他の緩衝剤がある。緩衝剤は通常、pHを腹腔内に使用するのに望ましい範囲に調整するのに用いられる。通常、5〜9、5〜8、6〜7.4、6.5〜7.5または6.9〜7.4前後のpHが望ましい。
懸濁液は1つまたは複数の粘滑剤を含み得る。粘滑剤とは、腹膜およびその中の臓器を裏打ちする膜などの粘膜上に鎮痛効果のある薄膜を形成する薬剤のことである。粘滑剤は軽度の疼痛および炎症を緩和し得るものであり、粘膜保護剤と呼ばれることもある。適切な粘滑剤としては、約0.2〜約2.5%のセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースなど;約0.01%のゼラチン;約0.05〜約1%のグリセリン、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400およびプロピレングリコールも含めた約0.05〜約1%のポリオール;約0.1〜約4%のポリビニルアルコール;約0.1〜約2%のポビドン;ならびに本明細書に記載される別のポリマー性粘滑剤とともに用いる場合、約0.1%のデキストラン70が挙げられる。
懸濁液は、pHを調整するための1つまたは複数のアルカリ化剤を含み得る。本明細書で使用される「アルカリ化薬剤」という用語は、アルカリ性の媒体を得るために使用する化合物を意味するものとする。このような化合物には、例として、特に限定されないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムならびに当業者に公知のその他の化合物がある。
懸濁液は、pHを調整するための1つまたは複数の酸性化剤を含み得る。本明細書で使用される「酸性化剤」という用語は、酸性の媒体を得るために使用する化合物を意味するものとする。このような化合物には、例として、特に限定されないが、酢酸、アミノ酸、クエン酸、硝酸、フマル酸およびその他のアルファヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸および硝酸ならびに当業者に公知のその他の化合物がある。
懸濁液は1つまたは複数の消泡剤を含み得る。本明細書で使用される「消泡剤」という用語は、充填組成物の表面に生じる泡立ちを防ぐ、またはその量を抑える1つまたは複数の化合物を意味するものとする。適切な消泡剤には、例として、特に限定されないが、ジメチコン、シメチコン、オクトキシノールおよび当業者に公知のその他の消泡剤がある。
懸濁液は、懸濁液の粘度を増大または減少させる1つまたは複数の粘度調整剤を含み得る。適切な粘度調整剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース(hydroxypropyl methycellulose)、マンニトールおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、化学療法剤粒子は、ポリソルベートをさらに含む懸濁液中に存在する。ある特定の実施形態では、化学療法剤粒子は、ポリソルベートをさらに含む懸濁液中に存在し、ポリソルベートはポリソルベート80である。他の実施形態では、ポリソルベートまたはポリソルベート80は、懸濁液中に約0.01%v/v〜約1.5%v/vの濃度で存在する。本発明者らは驚くべきことに、ここに記載した極めて少量のポリソルベート80により懸濁液中の化学療法剤粒子と水性担体(生理食塩水など)の界面における表面張力が減少することを発見した。これらの実施形態は通常、組成物の使用直前に製剤化する。これらの実施形態では、粒子はポリソルベートでもポリソルベート80でもコートされていない。様々な他の実施形態では、ポリソルベートまたはポリソルベート80は、懸濁液中に約0.01%v/v〜約1%v/v、約0.01%v/v〜約0.5%v/v、約0.01%v/v〜約0.4%v/v、約0.01%v/v〜約0.25%v/v、約0.05%v/v〜約0.5%v/v、約0.05%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v〜約0.5%v/v、約0.1%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v、約0.16v/vまたは約0.25%v/vの濃度で存在する。さらなる実施形態では、パクリタキセルなどの化学療法剤が懸濁液中に約1mg/ml〜約40mg/mlまたは約6mg/ml〜約20mg/mlの濃度で存在する。様々なさらなる実施形態では、化学療法剤は、懸濁液中に約6mg/ml〜約15mg/ml、約6mg/ml〜約10mg/ml、約10mg/ml〜約20mg/ml、約10mg/ml〜約15mg/ml、約6mg/ml、約10mg/mlまたは約15mg/mlの濃度で存在する。様々なさらなる実施形態では、組成物中の水性担体は、約0.9%塩化ナトリウムなどの生理食塩水であり得る。
したがって、本発明は、
(a)化学療法剤粒子と;
(b)薬学的に許容される担体と;
(c)ポリソルベートと
を含み、ポリソルベートが、懸濁液中に約0.01%v/v〜約1.5%v/vまたは約0.01%v/v〜約1%v/v、約0.01%v/v〜約0.5%v/v、約0.01%v/v〜約0.4%v/v、約0.01%v/v〜約0.25%v/v、約0.05%v/v〜約0.5%v/v、約0.05%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v〜約0.5%v/v、約0.1%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v、約0.16v/vまたは約0.25%v/vの濃度で存在する、懸濁液も提供する。
一実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート80である。一実施形態では、薬学的に許容される担体は0.9%生理食塩溶液である。別の実施形態では、化学療法剤粒子はタキサン粒子である。
したがって、本発明は、
(a)化学療法剤粒子が含まれる第一のバイアルと;
(b)ポリソルベートおよび薬学的に許容される担体が含まれる第二のバイアルと;
(c)患者に投与する前に、第一のバイアルと第二のバイアルの内容物を組み合わせることにより化学療法剤粒子に再構成するためおよび懸濁液を0.9%生理食塩溶液などの希釈液で希釈するための指示書と
を含む、キットも提供する。
一実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート80である。一実施形態では、薬学的に許容される担体は0.9%生理食塩溶液である。一実施形態では、第一のバイアルおよび第二のバイアルは無菌である。化学療法剤粒子とポリソルベートの懸濁液を希釈液で希釈すると、化学療法剤粒子の過剰な溶解が避けられる。
本発明のこの態様の組成物、懸濁剤およびキットは、本明細書に記載される化学療法剤粒子の任意の実施形態または実施形態の組合せおよび本明細書に記載されるポリソルベートまたはポリソルベート80濃度の任意の実施形態を含み得る。様々なさらなる実施形態では、組成物中の水性担体は、約0.9%塩化ナトリウムなどの生理食塩水であり得る。組成物、懸濁剤およびキットからポリマー、タンパク質(アルブミンなど)、ポリエトキシル化ヒマシ油ならびに/あるいはモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリドが除外され得る。
組成物およびキットは、所与の化学療法剤粒子に適した他の成分をさらに含み得る。一実施形態では、ドセタキセル粒子は、溶媒としてエタノールをさらに含んでよく;任意の適切な量のエタノール、例えば約0.13%〜3.2%の無水アルコール(エタノール)(200proof、Undenatured、USP)などを使用し得る。
対象は、特に限定されないが哺乳動物(ヒトおよびその他の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど)を含めた、治療から利益を得ることができる任意の適切な対象であり得る。
化学療法剤粒子の「有効量」は、主治医があらゆる関連因子に基づき決定することができる。化学療法剤粒子は、投与する唯一の化学療法剤であっても、あるいは主治医があらゆる状況を考慮に入れ適切であると考える他の治療剤とともに投与してもよい。一実施形態では、この方法は、治療する腫瘍に対する標準治療法、例えば静脈内化学療法、放射線療法、外科的切除などで対象を治療することをさらに含む。例えば、前立腺癌の治療方法を、前立腺のサルベージ切除、病巣または前立腺全体の近接照射療法、凍結療法、強力集束超音波(HIFU)および体幹部定位放射線療法(SBRT)のうち1つまたは複数のものと組み合わせ得る。
腫瘍内への化学療法剤粒子の直接注射は、任意の適切な手段により遂行し得る。非限定的な実施形態では、(前立腺腫瘍注射などに対する)磁気共鳴画像法−経直腸的超音波融合(MR−TRUS)ガイダンスまたは超音波内視鏡下細針注入(EUS−FNI)により注射を実施し得る。
実施例1.パクリタキセル粒子およびドセタキセル粒子の作製
材料および方法
Phyton Biotech社(ブリティッシュコロンビア州、カナダ)から未加工のパクリタキセルおよびドセタキセル(それぞれロット番号FP2−15004およびDT7−14025)を購入した。ともにその未加工形態で特徴付けた。Deco−PBM−V−0.41ミル(Deco社)を用いて両薬の粉砕を実施した。両化合物の粉砕条件を以下の通りとした:
ボールサイズ=5mm
RPM=600
処理時間=60分
室温。
パクリタキセル粒子の調製
65mg/mlのパクリタキセル溶液をアセトンで調製した。BETE MicroWhirl(登録商標)噴霧ノズル(BETE Fog Nozzle社)および超音波プローブ(Qsonica社、モデル番号Q700)を晶析チャンバ内に約8mm離して配置した。析出したパクリタキセルナノ粒子を収集するため、孔が約100nmのステンレス鋼メッシュフィルタを晶析チャンバに取り付けた。製造設備の晶析チャンバ内に超臨界二酸化炭素を置き、約38℃、流量24kg/時で約1200psi(約8300kPa)にした。超音波プローブを周波数20kHzで総出力の60%に調整した。パクリタキセルを含有するアセトン溶液を流量4.5mL/分で約36時間、ポンプでノズルに通した。作製されたパクリタキセルナノ粒子は、平均数値で加重した平均サイズが0.81μmであり、別々に実施した3回の標準偏差の平均が0.74μmであった。
ドセタキセル粒子の調製
79.32mg/mlのドセタキセル溶液をエタノールで調製した。ノズルおよび超音波プローブを加圧チャンバ内に約9mm離して配置した。析出したドセタキセルナノ粒子を収集するため、孔が約100nmのステンレス鋼メッシュフィルタを加圧チャンバ内に取り付けた。製造設備の加圧チャンバ内に超臨界二酸化炭素を置き、約38℃、流量68標準L/分で約1200psi(約8300kPa)にした。超音波プローブを周波数20kHzで総出力の60%に調整した。ドセタキセルを含有するエタノールを流量2mL/分で約95分間、ポンプでノズルに通した。次いで、ポンプで混合物をステンレス鋼メッシュフィルタに通すとき、析出したドセタキセルの凝集物および粒子を超臨界二酸化炭素から収集した。ドセタキセルのナノ粒子が入ったフィルタを開け、得られた生成物をフィルタから収集した。
作製されたドセタキセルナノ粒子は、平均数値で加重した平均サイズが0.82μmであり、別々にエタノールで実施した3回の標準偏差の平均が0.66μmであった。
粒子径解析
粒子径を光遮蔽法およびレーザー回折法の両方により解析した。光遮蔽法にはParticle Sizing Systems社のAccuSizer 780SISシステムを使用し、レーザー回折法にはShimadzu SALD−7101を使用した。パクリタキセルナノ粒子は、水に溶かした0.10%(w/v)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を分散剤として使用し解析した。ドセタキセルナノ粒子はisopar Gを分散剤として使用し解析した。
パクリタキセル粒子が約4mg入ったガラス製バイアルにろ過済みの分散剤を約7mL加えることにより、パクリタキセル懸濁液を調製した。バイアルを約10秒間ボルテックスし、次いで、超音波浴中で1分間超音波処理した。試料が既に懸濁していた場合、パクリタキセル懸濁液と0.1%SDS溶液の1:1溶液を作製し、10秒間ボルテックスし、超音波浴中で1分間超音波処理した。
ドセタキセル粒子が約4mg入ったガラス製バイアルにろ過済み分散剤を約7mL加えることにより、ドセタキセル懸濁液を調製した。バイアルを約10秒間ボルテックスし、次いで、超音波浴中で2分間超音波処理した。この懸濁液をレーザー回折解析に用いた。未使用の懸濁液を125mLの無粒子プラスチックボトルに注入し、次いで、これをろ過済み分散剤で約100mLまで満たした。懸濁液を約10秒間ボルテックスし、次いで、超音波浴中で2分間超音波処理した。この希釈懸濁液を光遮蔽解析に用いた。
最初にバックグラウンド試験を実施した後、AccuSizer 780SISで粒子を解析した。蠕動ポンプを用いてブランク懸濁溶液をリザーバから0.22μmのMilliporeフィルタに通してボトルに入れることにより、新たな無粒子プラスチックボトルをブランク懸濁溶液で満たした。バックグランド解析を実施して、粒子/mLのカウントが100粒子/mL未満であることを確認した。溶液の濃度に応じて少量のパクリタキセル懸濁液5〜100μLをバックグランド試験から配置してあるプラスチックにピペットで入れ、約100mLの分散剤で満たし、解析を開始した。カウントをモニターし、解析全体を通して6000〜8000粒子数/mLに達し、かつ/またはこれが維持されるようパクリタキセル溶液を加えた。解析終了後、バックグランドデータを除外し、4カウント未満の測定結果をいずれも除外した。
SALD−7101でバッチセルを用いて粒子を解析するため、手動測定を選択することにより解析を開始した。屈折率を1.5〜1.7に設定した。刻まれた線をちょうど超えたところまでバッチセルをろ過済み分散剤で満たした。ブランク測定を実施した。許容される0.15〜0.2吸光度単位の吸光度にする必要に応じて、少量のAPI(パクリタキセルまたはドセタキセル)懸濁液、一般には1mL未満、溶液農濃度によっては100μLの懸濁液をピペットでバッチセルに入れた。測定を実行し、得られたグラフのうち信頼度が最も高いものを選択し;バックグランドは自動的に考慮された。
BET解析
200〜300mgの質量既知の分析物を30mLの試料チューブに加えた。次いで、充填済みのチューブをPorous Materials社のSORPTOMETER(登録商標)、BET−202Aモデルに装着した。次いでBETWIN(登録商標)ソフトウェアパッケージを用いて自動試験を実施し、次いで各試料の表面積を算出した。
かさ密度分析物
パクリタキセル粒子またはドセタキセル粒子の調製物を室温でプラスチック製秤量漏斗から10mLの風袋引き済みメスシリンダーに加えた。薬物の質量をほぼ0.1mgまで測定し、体積をほぼ0.1mLまで求め、密度を算出した。
溶解試験
パクリタキセル
原料(すなわち、未加工パクリタキセル、粉砕パクリタキセルまたはパクリタキセル粒子)約50mgと1mmガラスビーズ約1.5グラムをバイアルの中で約1時間転がすことにより、原料をビーズにコートした。ビーズをステンレス鋼メッシュ容器に移し、37℃、pH7のメタノール/水(50/50(v/v))媒体および75rpmで稼働するUSP装置II(パドル)が入った溶解浴に入れた。10分後、20分後、30分後、60分後および90分後に5mLのアリコートを取り出し、0.22μmのフィルタでろ過し、U(V/V)is分光光度計を用いて227nmで解析した。試料の吸光度値を溶解媒体で調製した基準溶液のものと比較して、溶解した原料の量を求めた。
ドセタキセル
原料(すなわち、未加工ドセタキセル、粉砕ドセタキセルまたはドセタキセル粒子)約50mgを37℃、pH7のメタノール/水(15/85(v/v))媒体および75rpmで稼働するUSP装置II(パドル)が入った溶解浴に直接入れた。5分後、15分後、30分後、60分後、120分後および225分後に5mLのアリコートを取り出し、0.22μmのフィルタでろ過し、UV/VIS分光光度計を用いて232nmで解析した。試料の吸光度値を溶解媒体で調製した基準溶液のものと比較して、溶解した原料の量を求めた。
結果
上記のプロトコルおよびその変形形態(すなわち、ノズル、フィルタ、超音波エネルギー源、流量などの修正)を用いて作製した粒子のBET表面積は22/g〜39m/gの範囲内に収まっていた。比較により、未加工パクリタキセルのBET表面積は7.25m/gと測定され(図2)、米国特許第5833891号および同第5874029号の方法に従って作製したパクリタキセル粒子は11.3m/g〜15.58m/gの範囲内に収まっていた。本発明の方法を用いて得られた例示的粒子径を表1に示す。
Figure 0006970683
未加工薬物、粉砕薬物粒子および本発明の方法により作製した薬物粒子のかさ密度、SSAおよび溶解速度(上記の通りに実施したもの)に関する比較試験を下の表2および3に記載する。パクリタキセル原料およびドセタキセル原料の溶解の経時変化全体をそれぞれ表4および5に記載する。
Figure 0006970683
Figure 0006970683
Figure 0006970683
Figure 0006970683
実施例2.パクリタキセル粒子のマウス腹腔内注射後の薬物動態および組織分布
目的:この試験は、パクリタキセル粒子懸濁液を腹腔内に送達した後のパクリタキセルの腹膜腔から体循環中への吸収レベルを明らかにするために実施したものである。腹腔内投与後のパクリタキセル粒子懸濁液から組織へのパクリタキセルの分布も評価した。
実験の詳細:雌C57BL6マウスにID8卵巣癌細胞を接種し、腫瘍を45日間成長させた。これらのマウスをパクリタキセル粒子の0.9%生理食塩水懸濁液(36mg/kg)の総体積4mLの腹腔内投与により治療した。0時間後(投与前)、1時間後、6時間後、24時間後および48時間後(1時点当たり少なくとも4個体のマウス)に血漿および腹水の試料を採取し、血漿中および腹水中のパクリタキセルをLCMSMSにより測定した。さらに、パクリタキセル粒子の腹腔内投与から0時間後(投与前)、1時間後、6時間後、24時間後および48時間後に組織試料を採取した。パクリタキセル粒子を投与したマウスの鼠径リンパ節、腹膜壁、卵巣、肝臓、心臓、腎臓、肺、脳および腫瘍の組織試料をLC/MS/MSにより解析した。
結果および重要性:血漿、腹水および臓器組織の試料中のパクリタキセルレベルの結果を下の表に示す。血漿中パクリタキセルは48時間の間にわたって極めて低いレベルであった。腹水中のパクリタキセルレベルの方がはるかに高く、相当量の変動がみられた。パクリタキセルの解析方法の定量限界は0.01μg/gmであった。腹膜腔の内側の組織中のパクリタキセルレベルは、卵巣腫瘍、卵巣、鼠径リンパ節および腹膜の結果からわかるように一貫して高かった。これに対し、腹膜腔の外側の組織中のパクリタキセルレベルは、肝臓、心臓、肺および脳の組織にみられるように一貫して低かった。上に挙げた結果を表6に示す。
腹水と接している組織(卵巣腫瘍、卵巣、鼠径リンパ節および腹膜)中のパクリタキセルのレベルが予想外に高く、腹水と接していない組織のパクリタキセルが少ないことから、このデータは重要なものである。これらの試験および他の試験を踏まえれば、パクリタキセル粒子からのパクリタキセルの放出は数週間持続し、多量のパクリタキセルを連続的に供給することが期待され、このことは、パクリタキセルを腫瘍内に直接注射すればパクリタキセルが極めて高いレベルで蓄積し得ることを意味するものと思われる。
Figure 0006970683
実施例3.膠芽腫に関する試験
この試験では、パクリタキセル粒子の膠芽腫(GB)に対する有効性を評価した。ヌードマウスの脳にGB細胞を注射して原発性腫瘍を確立し、2週間後にパクリタキセル粒子を注射した。生理食塩水注射液のみを投与した対照群およびTaxol(商標)(クレモフォールで製剤化されたもの)注射液を投与した対照群に対する生存面の有益性を評価した。成長している腫瘍に用量100mg/mを直接注射により送達した。下の表に、腫瘍が球状であると仮定した場合の4種類の異なる腫瘍サイズおよびそれに対応する本発明のパクリタキセル粒子の用量を示す。対照実験として、クレモフォールで製剤化し生理食塩水で正確な濃度に希釈したTaxol(商標)を用いた。
Figure 0006970683

用量100mg/m
**5μlの注射;Nanotaxストック溶液:3,150ng/μl
最大用量である注射1回当たり5μgのパクリタキセルで毒性は認められなかった。注射したマウスを8〜9日間生存させた後、神経症状は認められなかった。9日後、マウスを屠殺し、脳を採取し;脳を注射経路に沿って解剖し解析した。Neither the パクリタキセル粒子群、Taxol(商標)群のいずれにも壊死、病変ともにみられなかった。脳スライスをそれ以上調製せずに用いて3種類の異なる撮像手技で解析し、重ね合せ画像を作製した(データ不掲載):
(a)第二高調波発生(SHG):画像が青色で表示され、大部分がコラーゲン、血管およびパクリタキセル粒子である。
(b)二光子励起蛍光(TPEF):画像が緑色で表示され、大部分が反応性細胞、ミクログリア、マクロファージ、一部の神経細胞体である。
(c)コヒーレント反ストークスラマン散乱(CARS):画像が赤色で表示され、脂質(大部分がCNS内のミエリン)を見るため−CH2振動に調整されているが、泡沫細胞と呼ばれる脂肪滴含有細胞も陽性シグナルを発生する。脂質液胞を有する変性細胞およびマクロファージも見える。
パクリタキセル粒子の結晶の非線形光学特性により、第二高調波発生撮像法で決勝を直接見ることができる。パクリタキセル粒子5μgを注射したマウスでは、注射から9日後に注射部位にパクリタキセル粒子のクラスターが明確に視認でき(すなわち、腫瘍内に蓄積された)、神経症状は一切見られなかった(データ不掲載)。
実施例4.前立腺癌に関する試験
ヌードマウス固形腫瘍PC−3ヒト前立腺癌ヌードマウス異種移植におけるパクリタキセル粒子の腫瘍内(ITU)送達の効果を明らかにするため、2種類のin vivo非臨床薬理学試験を実施した。試験番号P−PPr−01−2015では、マウスにパクリタキセル粒子(NanoPac(商標)とも呼ばれる)を37.5mg/kg、qwk×1(すなわち、単回投与);12.5mg/kg、qwk×3(すなわち、1週間で単回投与を3回);または37.5mg/kg、qwk×3で投与するか;パクリタキセル(30mg/kg、qwk×3)または溶媒(生理食塩水中0.1%w/vのポリソルベート80、qwk×3)を投与した。パクリタキセル粒子および溶媒での治療はITU注射により実施した。細胞移植から35日後の試験第1日、個々の腫瘍体積が108〜196mmのマウスをグループの平均腫瘍体積が150〜153mmの5つのグループ(n=10)に振り分けた。いずれの治療も試験第1日に開始した。パクリタキセルはIV注入として投与した。実験的治療はいずれも10個体のマウスからなるグループで試験した。週2回腫瘍を測定した。一部の治療結果は、治療を実施したマウスと溶媒対照マウスの第32日の腫瘍体積中央値のパーセントの差と定義されるパーセント腫瘍成長阻害(%TGI)に基づくものとした。実験終了は、腫瘍体積が2000mmに達した時点または60日が経過した時点のいずれか早い方とした。
パクリタキセル粒子はPC−3前立腺癌モデルで有意な活性を示した(図1)。パクリタキセル粒子の単回投与または週3回の投与によりマウスを治療したところ、溶媒治療対照マウスと比較して、同じ生存期間延長および試験生存個体/退縮の数の増大がみられた。この試験ではパクリタキセル粒子を12.5mg/kgまたは37.5mg/kgのqwk×3で投与した場合に生存期間延長が最大になったことから、用量依存性の応答はみられなかった。パクリタキセル粒子で治療したマウスの結果はいずれも、潜在的な治療活性を示す60%のTGI閾値を十分に上回るものであった。この試験では、IV投与パクリタキセルにより、有意なTGIおよび生存期間延長の有意な改善が得られた。いずれの治療も耐容性に優れていた。
試験番号PD−PPr−02−2016には、上記の通りに作製したドセタキセル粒子(NanoDoce(商標)とも呼ばれる)およびパクリタキセル粒子を含めた。PC−3前立腺癌腫瘍異種移植片を有するマウスに、ITUによりドセタキセル粒子を100mg/kg、qwk×1;37.5mg/kg、qwk×3;または100mg/kg、qwk×3で;パクリタキセル粒子を37.5mg/kg、qwk×3で投与するか;溶媒(生理食塩水中0.1%w/vのポリソルベート80、qwk×3)をIT注射により投与するか;あるいはドセタキセル(30mg/kg、qwk×3)を静脈内投与した。細胞移植から26日後の試験第1日、個々の腫瘍体積が108〜172mmのマウスをグループの平均腫瘍体積が136〜141mmの5つのグループ(n=10)に振り分けた。いずれの治療も試験第1日に開始した。実験的治療はいずれも10個体のマウスからなるグループで試験した。週2回腫瘍を測定した。実験終了は、腫瘍体積が2000mmに達した時点または60日が経過した時点のいずれか早い方とした。この試験で可能な腫瘍成長遅延(TGD)の最大値は41%であることが明らかになった。
パクリタキセル粒子およびドセタキセル粒子はPC−3前立腺癌モデルで高い活性を示した。いずれの治療法でも、用量/スケジュールに関係なく有意な生存期間延長が得られ、いずれの場合もこの試験で許容される最大限可能なTGDに達した。パクリタキセル粒子、ドセタキセル粒子およびドセタキセルで治療したマウスの結果は、有効性レベルが同程度であった。いずれの治療法も耐容性に優れていた。図2に、溶媒、NanoDoce、NanoPacでIT治療したマウスPC−3前立腺腫瘍異種移植片およびドセタキセルでIV治療した同移植片の平均腫瘍体積を示す。
実施例5.MDA−MB−231乳癌に関する試験
この試験の目的は、パクリタキセル粒子(「NanoPac(商標)」)およびドセタキセル粒子(「NanoDoce(商標)」)による治療に対する皮下(SC)移植MDA−MB−231ヒト乳癌異種移植片の応答を明らかにすることとした。被験物質は表8に示す通りのものとした。
Figure 0006970683

25gのマウスを基準とした
投与製剤
NanoPac(商標):1%ポリソルベート80(「T80」)再構成溶液0.75mLをNanoPac(商標)(306mg/バイアル)のバイアルに加えた。再構成溶液を調製し、調製当日に0.22ミクロンのフィルタで無菌ろ過し、最大7日間冷蔵保存(2〜8℃)した。バイアルを反転させながら1分間手で激しく振盪した。振盪直後、バイアルにInjection USP用の0.9%塩化ナトリウム6.9mLを加えて40mg/mLの懸濁液(7.65mL)とし、バイアルを手でさらに1分間振盪した。混合後、懸濁液を5分間静置して、閉じ込められている空気および泡を減少させた。
取扱い:室温。
安定性:投与製剤を室温で維持し、8時間安定であると考えられた。
NanoDoce(商標):0.9%生理食塩水中1%T80/10%エタノールの再構成溶液1.33mlをNanoDoce粒子(200mg/バイアル)のバイアルに加えた。再構成溶液を調製し、調製当日に0.22ミクロンのフィルタで無菌ろ過し、最大7日間冷蔵保存(2〜8℃)した。バイアルを反転させながら1分間手で激しく振盪した。振盪直後、Injection USP用の0.9%塩化ナトリウム2mlを加え、バイアルを手でさらに1分間振盪した。バイアルにInjection USP用の0.9%塩化ナトリウム1.67mlを追加し、反転させながら手で混合する操作を1分間続けた。最終体積は40mg/mLの懸濁液5mLであった。混合後、懸濁液を少なくとも5分間静置して、閉じ込められている空気および泡を減少させた。
取扱い:室温。
安定性:投与製剤を室温で維持し、8時間安定であると考えられた。
パクリタキセル:臨床用パクリタキセル製剤(50%エタノール:50%クレモフォールEL中6mg/mL)にバルクパクリタキセルを加えて12mg/mLの溶液とし、必要に応じてボルテックスした。Injection USP用の塩化ナトリウム(0.9%)を加えて3mg/mLのパクリタキセル溶液とし、ボルテックスで混合した。
取扱い:温水。
安定性:製剤化から20分以内に注射した。
ドセタキセル:Injection USP用の塩化ナトリウム(0.9%)を加えて3mg/mLのドセタキセル溶液(50%エタノール:50%T80中20mg/mL)とし、ボルテックスで混合した。
取扱い:室温。
安定性:投与製剤を室温で維持し、8時間安定であると考えられた。
試験方式:
種および系統:マウス;NCr−nu/nu
供給業者:Charles River Laboratories社
試験個体数:雌50個体
試験デザイン:in vivo継代で得たMDA−MB−231乳腺腫瘍断片を雌NCr−nu/nuマウス計88個体の右側腹部の皮下(SC)に移植した。腫瘍細胞移植当日(2016年8月4日)を第0日とした。治療開始日/ステージ日(SD)である腫瘍細胞移植後第13日(2016年8月17日)、50個体の個々の腫瘍が重量100〜221mg(大きさ100〜221mm)に成長していた。第13日の平均腫瘍重量が全グループとも147.4〜149.6mg(腫瘍重量中央値が135〜149mg)になるよう50個体をグループ1〜5に割り付けた。
Figure 0006970683

IT=腫瘍内
**総用量は25gのマウスを基準とした。
NanoPac(商標)およびNanoDoce(商標)は懸濁液である。各シリンジを充填する前および各個体への注射と注射の間に、被験物質を穏やかに回転/反転させた。被験物質の腫瘍内投与には必ず、1腫瘍当たり6つの針刺入経路(27G、1/2インチ(約1.3cm)の針)を使用した。各経路とも投与体積の6分の1を緩徐ボーラスで注射し、約15秒間休止した後、針をゆっくりと抜き、腫瘍表面全体にわたり間隔を空けて次の注射部位に移動した。1日1回、マウスの死亡および瀕死を観察した。治療初日から開始して週2回、マウスの体重を測定し、腫瘍の測定を実施した。各腫瘍の長さおよび幅を測定した。楕円の式:
長さ×幅/2=体積(mm
を用いて腫瘍体積を求めた。
この式を用い、単一密度(1mm=1mg)を仮定して腫瘍重量も算出した。腫瘍検出の限界を32mg(4×4mm)とした。実験は腫瘍移植日から61日間継続した。体重が治療初日の体重から30%超減少した個体または腫瘍が重量4,000mgに達するか、腫瘍に潰瘍がみられるか、もしくは腫瘍が剥がれ落ちた個体は試験終了前に安楽死させた。被験物質であるドセタキセルとNanoDoce(商標)およびパクリタキセルとNanoPac(商標)の投与後の平均腫瘍体積の比較を図3に示す。グループ1〜2では、第21日までに個体の50%超が腫瘍潰瘍、死亡または腫瘍サイズが大きいことにより失われたため、これらのグループの平均データは示していない。
結果
第29日、溶媒治療対照群(グループ1)のヒトMDA−MB−231乳癌異種移植片は、全10個体のマウスで平均腫瘍重量1,929mgまで成長していた(n=9;治療最終日後の最初の測定、1個体を潰瘍のため第22日に除外した)。個体の死亡も平均体重減少もみられなかった。腫瘍阻害については、対照群が6個体であった第33日まで対照群と比較するにとどまった。
用量100mg/kgのNanoPac(商標)によるIT治療を(週)3回実施した場合(グループ2)、3個体が死亡し(第20日および27日)、平均体重減少はみられなかった。個体の死亡はIT注射の日にみられた。NanoPac(商標)での反復治療によりMDA−MB−231乳癌異種移植片の成長が有意に阻害されることはなかった[第29日の平均腫瘍重量1,031mg(n=7)は溶媒治療対照に対する−46.6%の%差に相当する(p>0.05)]。第26日に応答の最低値がみられ、その%差は溶媒治療対照群と有意差のある−51.8%であり(p<0.05);第19日にも溶媒対照群と有意差がみられた(p<0.05)。完全な腫瘍退縮が2例みられ、試験終了時まで無腫瘍の状態であった。
用量100mg/kgのNanoDoce(商標)によるIT治療を(週)3回実施した場合(グループ3)、2個体が死亡し(第20日および27日)、平均体重減少はみられなかった。個体の死亡はIT注射の日にみられた。NanoDoce(商標)での反復治療によりMDA−MB−231乳癌異種移植片の成長が有意に阻害された[第29日の平均腫瘍重量143mg(n=8)は溶媒治療対照に対する−92.6%の%差に相当する(p<0.05)]。腫瘍成長阻害は、%差が−94.2%(p<0.05)となる第33日の最低値まで進行し;平均腫瘍体積は第40日に0まで減少していた。%差は、第19日から始まり比較が不可能になるまで有意なものであった。生存した8個体は第61日の試験終了時まで無腫瘍の状態であった。
用量30mg/kgのドセタキセルによるIV治療を(週)3回実施した場合(グループ4)、個体の死亡はみられず、平均体重減少は19.6%(4.78g、第33日)であった。ドセタキセルでの反復治療によりMDA−MB−231乳癌異種移植片の成長が有意に阻害された[第29日の平均腫瘍重量6mg(n=10)は溶媒治療対照に対する−99.2%の%差に相当する(p<0.001)]。腫瘍成長阻害は、%差が−99.8%(p<0.05)となる第33日の最低値まで進行し;平均腫瘍体積は第40日に0まで減少していた。%差は、第19日から始まり比較が不可能になるまで有意なものであった。第40日に完全な腫瘍阻害が観察され、この時点で全10個体に腫瘍の完全な退縮が認められ、試験終了時まで無腫瘍の状態であった。ドセタキセル治療個体とNanoDoce(商標)治療個体の腫瘍成長阻害に有意差がみられたのは第22日〜33日に限られた。
用量30mg/kgのパクリタキセルによる(週)3回のIV治療(グループ5)には耐容性が認められ、個体の死亡も平均体重減少もみられなかたった。パクリタキセル治療によりMDA−MB−231乳癌異種移植片の成長が有意に阻害された[第29日の平均腫瘍重量118mg(n=10)は溶媒治療対照に対する−93.9%の%差に相当する(p<0.05)]。第33日に応答の最低値がみられ、%差は−97.4%であった。%差は、第19日から始まり比較が不可能になるまで有意なものであった。完全な腫瘍退縮が6例みられ、3個体が試験終了時に無腫瘍であった。パクリタキセル治療個体とNanoPac(商標)治療個体の腫瘍成長阻害には第15日および第22〜36日に有意差がみられた。
考察
NanoPac(商標)またはNanoDoce(商標)によるIT治療を実施したグループでは、それぞれ3個体または2個体の死亡がみられた。この個体の死亡は早期にみられたものであり、治療によるものではないと考えられた。対照群およびパクリタキセルもしくはドセタキセルでの治療には耐容性が認められ、個体の死亡はみられなかった。無腫瘍生存個体が8例みられたNanoDoce(商標)での治療によりヒトMDA−MB−231乳癌異種移植片の成長が有意に阻害された。無腫瘍個体が10例みられたドセタキセルでの治療によりヒトMDA−MB−231乳癌異種移植片の成長が阻害され、第22〜33日にはNanoDoce(商標)治療との間に有意差がみられた。NanoPac(商標)での治療により評価日にヒトMDA−MB−231乳癌異種移植片の成長の有意な阻害はみられなかったが、第19日および21日に有意差がみられた。さらに、第49日まで無腫瘍個体が2例みられた(データ不掲載)。パクリタキセルでの治療によりヒトMDA−MB−231乳癌異種移植片が有意に阻害され、この治療では第15日および第22〜36日にNanoPac(商標)治療より高い効果が認められた。第49日、IVパクリタキセル治療群に無腫瘍個体が3例、IT NanoPac(商標)治療群に無腫瘍個体が2例みられた。ドセタキセルおよびNanoDoce(商標)での治療によりヒトMDA−MB−231乳癌異種移植片の成長が有意に阻害され、第49日、IVドセタキセル治療群に無腫瘍個体が10例、IT NanoDoce(商標)治療群に無腫瘍個体が8例みられた。
実施例6.MX−1ヒト乳癌異種移植片に関する試験
この試験の目的は、パクリタキセル粒子(NanoPac(商標)とも呼ばれる)およびドセタキセル粒子(NanoDoce(商標)とも呼ばれる)による治療に対する皮下(SC)移植MX−1ヒト乳癌異種移植片の応答を明らかにすることとした。被験物質は表10に示す通りのものとした:
Figure 0006970683

25gのマウスを基準とした
**計算間違いにより、プロトコル(添付資料A)にはNanoDoceの溶媒の配合が0.267%T80/2.67%エタノール/23.71%PBS/73.33%生理食塩水(0.9%)のように誤って記載された。
投与製剤:
NanoPac(商標):1)1%T80再構成溶液0.75mLをNanoPac(306mg/バイアル)のバイアルに加える。反転させながら1分間手で激しく振盪する。3)振盪直後、バイアルにInjection USP用の0.9%塩化ナトリウム6.9mLを加えて40mg/mLの懸濁液(7.65mL)とし、バイアルを手でさらに1分間振盪する。混合後、懸濁液を5分間静置して、閉じ込められている空気および泡を減少させる。
取扱い:室温。
安定性:投与製剤は室温で維持され、8時間安定であると考えられる。
NanoDoce(商標):1)1%T80/10%エタノール/89%PBS再構成溶液1.0mlをNanoDoce particles(200mg/バイアル)のバイアルに加える。2)バイアルを反転させながら1分間手で激しく振盪する。3)振盪直後、バイアルにInjection USP用の0.9%塩化ナトリウム(0.9%)2mlを加え、バイアルを手でさらに1分間振盪する。4)バイアルにInjection USP用の塩化ナトリウム(0.9%)2mlを追加し、反転させながら手で混合する操作を1分間続ける。最終体積5mLの40mg/mL NanoDoce懸濁液。混合後、混合後、懸濁液を少なくとも5分間静置して、閉じ込められている空気および泡を減少させる。
取扱い:室温。
安定性:投与製剤は室温で維持され、8時間安定であると考えられる。
パクリタキセル:1)臨床用パクリタキセル製剤(50%エタノール:50%クレモフォールEL中6mg/mL)にバルクパクリタキセルを加えて12mg/mLの溶液とする。必要に応じてボルテックスする。2)Injection USP用の塩化ナトリウム(0.9%)を加えて3mg/mLのパクリタキセル溶液とする。ボルテックスで混合する。
取扱い:温水。
安定性:製剤化から20分以内に注射する。
ドセタキセル:1)Injection USP用の塩化ナトリウム(0.9%)を加えて3mg/mLのドセタキセル溶液(50%エタノール:50%T80中20mg/mL)とする。ボルテックスで混合する。
試験方式:
種および系統:マウス;NCr−nu/nu
供給業者:Charles River Laboratories社
試験個体数:雌50個体
腫瘍モデル:in vivo継代で得たMX−1乳腺腫瘍断片を雌NCr−nu/nuマウス計88個体の右側腹部の皮下(SC)に移植した。腫瘍細胞移植当日を第0日とした。治療開始日/ステージ日(SD)である腫瘍細胞移植後第10日、50個体の個々の腫瘍が重量100〜198mg(大きさ100〜198mm)に成長していた。第10日の全5グループの平均腫瘍重量が139.9〜141.9mg(腫瘍重量中央値が135mgまたは144mg)になるよう50個体をグループ1〜5に割り付けた。
Figure 0006970683

IT=腫瘍内:1腫瘍当たり6つの針刺入経路(27G、1/2インチ(約1.3cm)の針)を使用し、各経路とも体積の6分の1を緩徐ボーラスで注射し、約15秒待ってから針をゆっくりと抜き、腫瘍表面全体にわたり経路の間隔を空ける。
NanoPac(商標)およびNanoDoce(商標)は懸濁液である。各シリンジを充填する前および各個体への注射と注射の間に、被験物質を穏やかに回転/反転させた。1日1回、マウスの死亡および瀕死を観察した。有害な徴候を例外のみにより記録した。SDから開始して週2回、体重を記録した。SDから開始して週2回、デジタルノギスを用いて腫瘍の測定を実施した。各腫瘍の長さおよび幅を測定した。楕円の式:長さ×幅/2=体積(mm)を用いて腫瘍体積を求めた。この式を用い、単一密度(1mm=1mg)を仮定して腫瘍重量も算出した。腫瘍検出の限界は32mg(4×4mm)である。実験は腫瘍移植日から63日間継続した。体重が治療初日の体重から30%超減少した個体または腫瘍が重量4,000mgに達するか、腫瘍に潰瘍があるか、もしくは腫瘍が剥がれ落ちた個体は試験終了前に安楽死させた。各治療の平均腫瘍体積を図4に示す。グループ1〜2では、第26日までに個体の50%超が腫瘍潰瘍、死亡または腫瘍サイズが大きいことにより失われたため、これらのグループの平均データは示していない。
結果
第24日、溶媒治療対照群(グループ1)のヒトMX−1乳癌異種移植片は、全10個体のマウスで平均腫瘍重量1,153mgまで成長していた(n=9;治療最終日)。死亡が1例(第21日)みられ、瀕死個体1例を安楽死させ(第25日)、平均体重減少は1.06%(0.26g、第14日)であった。腫瘍阻害については、対照群が6個体であった第38日まで比較するにとどまった。
用量100mg/kgのNanoPac(商標)による(週)3回のIT治療(すなわち、グループ2)では、2個体が死亡し(第17日および28日)、平均体重減少は1%未満であった。第17日の個体死亡はIT注射後にみられた。NanoPac(商標)での反復治療によりMX−1乳癌異種移植片の成長が有意に阻害されることはなかった[第24日の平均腫瘍重量1,096mg(n=9)は溶媒治療対照に対する−4.9%の%差に相当する(p>0.05)]。第38日に応答の最低値がみられ、%差は、溶媒治療対照群との有意差がみられない(p>0.05)−14.1%であった。
用量100mg/kgのNanoDoce(商標)による(週)3回のIT治療過程(すなわち、グループ3)では、2個体の死亡がみられ(第17日および24日)、平均体重減少はみられなかった。第17日および24日の個体死亡はIT注射後にみられた。NanoDoce(商標)での反復治療によりMX−1乳癌異種移植片の成長が有意に阻害された[第24日の平均腫瘍重量449mg(n=9)は溶媒治療対照に対する−61.0%の%差に相当する(p<0.01)]。腫瘍成長阻害は、%差が−90.1%(p<0.001)となる第38日の最低値まで進行し;平均腫瘍体積は第56日まで減少し続けた。%差は、第17日から始まり比較が不可能になるまで有意なものであった。完全な腫瘍退縮が4例みられ、その個体は試験終了時まで無腫瘍の状態であった。
用量30mg/kgのドセタキセルによるIV治療を(週)3回実施した場合(すなわち、グループ4)、2個体を30%超の体重減少のため安楽死させ(第24日および31日)、平均体重減少は24.9%(5.90g、第31)であった。ドセタキセルでの反復治療によりMX−1乳癌異種移植片の成長が有意に阻害された[第28日の平均腫瘍重量0.9mg(n=9)は溶媒治療対照に対する−99.9%の%差に相当する(p<0.001)]。%差は、第14日から始まり比較が不可能になるまで有意なものであった。第31日、完全な腫瘍阻害が観察され、全9個体に完全な腫瘍退縮が認められた。生存した8個体は第63日の試験終了時まで無腫瘍の状態であった。第14日〜52日までドセタキセル治療個体とNanoDoce(商標)治療個体の腫瘍成長阻害に有意差がみられたが、第56日〜63日には差はみられなかった。
用量30mg/kgのパクリタキセルによる(週)3回のIV治療(すなわち、グループ5)には耐容性が認められ、個体の死亡はみられず、平均体重減少は2.44%(0.59g、第14日)であった。パクリタキセル治療によりMX−1乳癌異種移植片の成長が有意に阻害された[第24日の平均腫瘍重量309mg(n=10)は溶媒治療対照に対する−73.2%の%差に相当する(p<0.001)]。第31日に応答の最低値がみられ、%差は−86.0%であった。%差は、第14日から始まり比較が不可能になるまで有意なものであった。第14日〜38日までパクリタキセル治療個体とNanoPac(商標)治療個体の腫瘍成長阻害に有意差がみられた(最終日、NanoPac(商標)治療群ではいずれのマウスも生存していた)。
考察:
パクリタキセル治療群を除く各グループに死亡個体、瀕死個体または体重減少のため安楽死させた個体が2例みられた。パクリタキセルでの治療には耐容性が認められ、個体の死亡はみられなかった。NanoDoce(商標)でのIT治療によりヒトMX−1乳癌異種移植片の成長が有意に阻害され、無腫瘍生存個体が4例みられた。ドセタキセルでのIV治療によりヒトMX−1乳癌異種移植片の成長が阻害され、無腫瘍生存個体が8例みられ、試験終了時(第56〜63)を除きNanoDoce(商標)治療との有意差がみられた。NanoPac(商標)での治療によりヒトMX−1乳癌異種移植片の成長が有意に阻害されることはなかった。パクリタキセルでの治療によりヒトMX−1乳癌異種移植片が有意に阻害され、NanoPac(商標)治療より高い効果がみられた。
実施例7.JIMT−1ヒト乳癌異種移植片に関する試験
この試験の目的は、パクリタキセル粒子(Nanotax(商標)とも呼ばれる)による治療に対する皮下(SC)移植JIMT−1ヒト乳癌異種移植片の応答を明らかにすることとした。被験物質は以下の通りのものとした:
方法:
・CR雌CB.17SCIDマウス100個体の側腹部に50%マトリゲル中1×10個のJIMT−1腫瘍細胞をsc注射した。
・細胞注射体積を0.1mL/マウスとした。
・開示日の週齢:8〜12週齢。
・腫瘍が100〜150mmの平均サイズに達した時点でペアマッチを実施し、治療を開始した。被験物質は表12に示すものとした:
Figure 0006970683

対照群
パクリタキセル=D5W中5%エタノール:5%クレモフォールELに溶かしたパクリタキセル
Nanotax=生理食塩水中0.1%w/vポリソルベート80に溶かしたNanotax
溶媒=生理食塩水中0.1%w/vのポリソルベート80
投与体積=2.5mL/kg(0.050mL/20gマウス)。体重に合わせて体積を調整。IVパクリタキセルのグループ5は投与体積を10mL/kg(0.20mL/20gマウス)とした。
・体重:5/2(5日間測定し、2日間休む)ののち、終了時までbiwk
・30%超の体重減少が1回でも観察された個体または25%超の体重減少が3回連続して測定された個体についてはいずれも安楽死させた。
・エンドポイントTGD。個体を個別にモニターした。実験のエンドポイントは、腫瘍体積1000mmまたは60日のうちいずれか早い方とした。エンドポイントに達した時点で個体を安楽死させた。
D29(5回投与する個体G1、G3、G4の投与最終日)に1000mmで腫瘍成長阻害を評価し、全生存期間の解析には、D50に600mmの修正腫瘍体積エンドポイントで試験を終了した。
次いで、第50日に各グループで優れた応答を示した上位3個体から腫瘍を採取して解析に供し、腫瘍組織中のパクリタキセル濃度を求めた。各グループの薬物投与最終日と比較した解析のタイミングは以下の通りである:
グループ1、3および4は最後の投与から21日後;
グループ2は49日後;および
グループ5は35日後。
これらの試験から、Nanotax(NanoPac)がJIMT−1乳癌モデルに有意な活性を示さないことがわかった。5用量のNanotax(NanoPac)で個体を治療することにより、溶媒治療対照個体と比較して生存期間がわずかに延長し、試験生存個体数が増大した。Nanotax(NanoPac)治療個体の結果はいずれも、潜在的な治療活性を示す60%のTGI閾値をはるかに下回っていた。この試験では、パクリタキセルにより有意なTGIおよび生存期間の有意な改善が得られた。いずれの治療も耐容性に優れていた。
組織処理を以下の通りに実施した:
1.対照腫瘍組織および腫瘍組織の試料の重量を測定し、それぞれに3体積の水を加えて希釈係数4の試料とした。
2.腫瘍組織をホノジナイザーFastPrep(登録商標)−24で4.0m/秒の速度で100秒間ホモジナイズした。
3.対照腫瘍組織ホモジネート50μLをSTD、QC試料およびブランクとして96ウェルプレートの別個のウェルに加えた。
4.対照腫瘍組織ホモジネートにSTDおよびQC試料に適した溶液50μLを加えた(ブランクには希釈液50μLを加えた)。
5.腫瘍組織ホモジネート試験の試料については、各試料50μLを96ウェルプレートの別個のウェルに加え、各組織試料に希釈液の50μLアリコートを加えた。
6.全試料に内部標準(200ng/mLのワルファリン)ACN溶液200μLを加えた。
7.プレートを10分間激しくボルテックスし、次いで15℃、4000rpmで10分間遠心分離した(Sorvall Legend X1R遠心機、Thermo Scientific社)。
8.遠心分離後、上清の100μLアリコートを各ウェルに水100μLが入った新たな96ウェルプレートに移した。
9.プレートを約1分間ボルテックスし、次いで、アリコートを注入してLC/MS/MS解析を実施した。
結果を表13に示す:
Figure 0006970683

BQL:希釈係数を適用する前に1ng/gの定量限界未満であった。
グループ1:溶媒(IT、qwk×3)
グループ2:Nanotax(37.5mg/kg、IT、qwk×1)
グループ3:Nanotax(12.5mg/kg、IT、qwk×3)
グループ4:Nanotax(37.5mg/kg、IT、qwk×3)
グループ5:パクリタキセル(30mg/kg、IV、qwk×3)
このデータから驚くべきことに、パクリタキセル粒子(グループ2、3および4)が腫瘍内に極めて長期間にわたって存在したことがわかる。
実施例8
右側腹部にMDA−MB−231乳腺腫瘍異種移植片を移植した雌ヌードマウス(NCr−nu/nu)(PD−PB−04−2016;上を参照されたい)に腫瘍移植から13日後、20日後および27日後に用量100mg/kgのNanoDoce(登録商標)を腫瘍内注射剤として投与した。腫瘍移植後第61日、グループ3(100mg/kg NanoDoce、IT、qwk×3)の4個体を剖検し、腫瘍移植部位の皮膚および下層組織を採取した。組織を水中でホモジナイズした。ホモジネートのアリコートをアセトニトリルで抽出し、抽出物をLC/UV/MSにより解析した。ドセタキセルの合成標準品を用いて、滞留時間(T)、UVおよびフラグメンテーションパターンを組織試料中に存在する未知の化合物と比較した。腫瘍部位組織抽出物の解析から、被験組織4例のうち2例の試料(個体3−7および3−8)中にドセタキセルが存在することがわかった。LC/UV/MS解析では、組織抽出物から得られた滞留時間(T=16.6分)およびm/z807.7−808.7の抽出イオンクロマトグラム(XIC)内のクロマトグラフピークのMSスペクトルがドセタキセル(T=16.16分)の標準試料とほぼ同じであることがわかった。
以上をまとめると、滞留時間および質量スペクトルデータが標準品と類似していることに基づき、腫瘍内にNanoDoce(登録商標)を投与したマウス乳腺腫瘍(MDA−MB−231)異種移植モデル4例のうち2例では、腫瘍移植部位の組織試料から単離された化合物がドセタキセルであることが確認された。
実施例9.根治的前立腺切除術を受けている対象の前立腺癌に対するパクリタキセル粒子(NanoPac(商標))局所療法に関する第PIIa相用量漸増試験
プロトコルの概要
耐容性および安全性プロファイルが最も優れていることが明らかになった本明細書のパクリタキセル粒子の用量で拡大コホートを対象とするこの非盲検用量漸増第IIa相試験では、前立腺癌を有し前立腺切除術を受ける予定の対象に、前立腺切除術の4週間前、画像誘導下で優勢病変を有する前立腺葉内にパクリタキセル粒子を直接注射する。この試験には用量漸増相および用量確認相が含まれる。
用量漸増相では、3つのコホートを対象にコホートを最低濃度から開始し順次組み入れ、615mg/mL、1015mg/mLおよび15mg/mLのパクリタキセル粒子濃度を優勢病変が含まれる前立腺葉の最大20%の注射体積で試験する。データ安全性モニタリング委員会(DSMB)によるコホートデータの審査の後、次のコホートの組入れが開始され、現時点の用量でさらに3つのコホートが組み入れられ得るか、あるいは、最初の用量で十分な安全性および耐容性が認められなかった場合、試験が中止され得る。DSMBによる決定で許容される安全性および耐容性プロファイルを有する最大用量と定義され、さらなる評価に最も適していることが明らかになった用量にさらに対象を組み入れて、その用量レベルの12例の対象からなるコホートとする。
パクリタキセル粒子を注射する前に腫瘍体積および血清中前立腺特異抗原(PSA)を測定する。注射と前立腺切除術の間の区間で薬物動態試料、PSAおよび***液を採取する。パクリタキセル粒子(NanoPac(商標)とも呼ばれる)注射の2〜3週間前および前立腺切除術の前にマルチパラメトリックMRI(mpMRI)を実施する。前立腺切除術で切除した前立腺および骨盤リンパ節を評価する。
エンドポイント:
主要エンドポイント:有害事象(AE)、臨床検査評価の変化、身体検査所見およびバイタルサインにより示される安全性および耐容性。
副次エンドポイント:
・注射後および前立腺切除術前の体循環中のパクリタキセル濃度;
・前立腺切除術で切除した前立腺、同側の前立腺葉、反対側の前立腺葉および骨盤リンパ節内の腫瘍中のパクリタキセルの有無;
・腫瘍応答(mpMRIでの画像体積の変化;生検による組織学的評価);
・前立腺切除術で切除した前立腺、同側の前立腺葉、反対側の前立腺葉および骨盤リンパ節内の腫瘍中の腫瘍細胞の有無。
集団:前立腺癌のある単一部位の根治的前立腺切除術を受ける予定の最大30例までの男性。
被験薬剤の説明:優勢病変が含まれる前立腺葉内に6mg/mL、10mg/mL、15mg/mLの濃度で、優勢病変が含まれる前立腺葉の最大20%の体積で直接注射する懸濁用NanoPac(商標)(無菌パクリタキセル粒子)(「NanoPac」)。
被験薬剤の名称および説明:
超臨界二酸化炭素およびアセトンを用い、よく特徴付けられた粒子径分布内にあるパクリタキセルナノ粒子を作製する圧縮貧溶媒析出(PCA)法を用いて、懸濁用NanoPac(商標)(無菌粒子状パクリタキセル)粉末として特定される粒子状パクリタキセル製剤を製造する。PCAの後、パクリタキセル粒子を60mLのタイプ1、USP、透明ガラスバイアルに充填し(306mg/バイアル)、それぞれブロモブチルゴム栓およびアルミニウムクリンプシールで閉じ、ガンマ線照射により滅菌する。病院/診療所で投与する前にパクリタキセル粒子をInjection、USP用0.9%塩化ナトリウム(生理食塩水)中1%のポリソルベート80、NFで再構成して懸濁液にする。この懸濁液をInjection、USP用0.9%塩化ナトリウムでさらに希釈して、最終臨床製剤とする。この再構成および希釈は臨床現場の薬局で実施する。最終臨床製剤中のNanoPac濃度は6mg/mL、10mg/mLまたは15mg/mLとなる。ポリソルベート80の最終濃度は、6mg/mL懸濁液では0.1%、10mg/mL懸濁液では0.16%、15mg/mL懸濁液では0.25%である。
この試験の重要性:
前立腺癌は、非メラノーマ皮膚癌に次いで男性で最も頻度の高い癌である。前立腺癌は有病率が高いにもかかわらず、常に発展し続けている医学領域の1つであり、患者および医療提供者に難しい決断を迫るものとなっている。現在、前立腺癌の治療は主として、積極的監視か根治的全腺療法かの2つの選択肢からなる。しかし、このほうな二分法では前立腺癌の多様性および微妙に異なる患者の経験が反映されない。スクリーニング手段としてPSAが広く採用されているという理由もあって、より低リスク、低グレードの癌で診断を下される男性が増加している。根治的全腺療法には陰萎および失禁など人生を変化させるほどの結果を伴うリスクがあることから、このような男性に一部には積極的監視が適切な選択であると思われる。このことは、根治的前立腺切除術を受けている男性の49%が治療不要または緩徐進行性の癌を有するに過ぎないという統計により裏付けられている。それでも、前立腺癌は癌全体で4番目に死亡率が高く、最初に積極的監視に参加し最終的には前立腺切除術を受ける患者の73%に重大な癌があることが明らかになる。このため、積極的監視には疾患進行のリスクがあるのみならず、患者に精神的苦悩をもたらすこともある。
理論的根拠:
この第IIa相試験には、前立腺切除術を受ける予定の前立腺癌患者を含める。試験デザインは、前立腺切除術前の局所療法として優勢病変が含まれる前立腺葉内にパクリタキセル粒子を直接注射することの安全性の評価が可能なものである。本発明者らは、前立腺内にパクリタキセル粒子を直接注射することにより、パクリタキセルの全身曝露があるとしてもこれが低く抑えられ、このためAEが軽度で一時的なものにとどまるはずであると考える。
パクリタキセル粒子を静脈内(IV)に投与するのではなく直接注射すれば、より高濃度の薬物で局所疾患を標的とし、全身毒性を軽減することが可能になるものと思われる。前立腺内パクリタキセル粒子は、前立腺内での滞留および溶解時間が長くなり、その結果、腫瘍部位内のパクリタキセル濃度が持続的で高濃度のものとなるため、IVパクリタキセルより高い効果が得られることが期待される。対象には、磁気共鳴画像法−−経直腸的超音波融合(MR−TRUS)ガイダンス下、優勢病変が含まれる前立腺葉内にNanoPac(商標)を直接注射する。NanoPac(商標)の注射から4週間後、患者に根治的前立腺切除術を実施する。
試験登録前、対象に超音波誘導前立腺生検を実施して、前立腺癌の診断およびステージ分類を実施する。この生検を用いて、グリーソンスコアが最も高い病変として定義される優勢病変を特定する。この生検で実施した超音波を用いて前立腺全体の体積も算出する。試験前の生検時に超音波により求めた前立腺の総体積の50%を算出することにより、優勢病変が含まれる前立腺葉の体積を求める。
この試験には用量漸増相および用量確認相が含まれる。
・用量漸増:優勢病変が含まれる前立腺葉の最大20%の注射体積で濃度6mg/mL、10mg/mLおよび15mg/mLのNanoPac(商標)を試験する。コホートを最低濃度から開始し順次組み入れる。各コホートは計画された最小限の対象3例を有する。コホートの最初の3例のデータがDSMBにより審査および評価される。結果は、a)次の用量に増大させるか;b)現時点の用量にさらに3例追加するが;またはc)前回の用量を3例だけ拡大するかに決定される。
・用量確認相:拡大およびさらなる評価に適していると考えられる用量が決定された後、そのレベルで投与する対象が計12例になるよう対象をその用量に組み入れる。2種類の用量が同じである場合、それぞれの用量に対象を組み入れるが、治療する対象の総数は12のままである。
標準治療に関する試験の方法
この試験に組み込む対象は、予定された前立腺切除術を受ける者である。術前のルーチンの精密検査および手術そのものは標準治療と見なす。手術のフォローアップは標準治療に従う。パクリタキセル粒子注射前に、またパクリタキセル粒子注射と前立腺切除術の間の区間では週1回、血清中PSAを測定する。
試験参加前、ルーチンの腺癌の評価および確定の一環として超音波およびmpMRIによる撮像を実施しておく。これらの結果は、パクリタキセル粒子を注射する前の治療前(またはベースライン)データとしての役割を果たし;のちに試験に独自のmpMRI検査を前立腺切除術前3日以内に別に実施し、前立腺切除術の方法の一環として超音波検査を実施する。
パクリタキセル粒子注射と前立腺切除術の間の区間では、注射から1週間後に開始して週1回の頻度で***液を採取し、パクリタキセル濃度の測定値を評価する。
前立腺切除術の当日、麻酔をかけた後に生検を実施する。生検直後、同じ麻酔下で、対象に予定された前立腺切除術を実施し、手術後、既に記載した通り、パクリタキセル濃度の評価および腫瘍細胞の評価に切除組織(前立腺およびリンパ節)から試料を採取する。
実施例10.局所進行膵臓癌を有する対象におけるパクリタキセル粒子の腫瘍内注射の安全性を評価する第IIa相試験
この非盲検第IIa相試験では、膵臓の尾部または体部に局所進行膵臓癌を有する対象は、標準治療(SOC)の一環として少なくとも1治療単位の化学療法を完了している。十分な血液学的回復が認められた後、内視鏡超音波誘導下での直接注射により対象にITUパクリタキセル粒子(すなわち、NanoPac(商標))を投与する。対象の全生存期間(OS)、無進行生存(PFS)、CA−19−9レベル、癌胎児抗原(CEA)レベル、疼痛軽減および治療に対する腫瘍応答(撮像により示される)を追跡する。
濃度6mg/mL、10mg/mLまたは15mg/mLのパクリタキセル粒子を腫瘍体積の最大20%(いずれの対象も最大で5mLの体積を投与する)で膵臓内の腫瘍内に直接注射する順次漸増コートに対象を組み込む。この試験には用量漸増相および用量確認相が含まれる。
これらの腫瘍体積の計算結果に基づき、いずれの対象も5mLを超えず、腫瘍体積の20%に相当する量のパクリタキセル粒子を腫瘍内に注射し得る。
この試験に用いるパクリタキセル粒子(NanoPac(商標)と呼ばれる)は、CritiTech社(ローレンス、カンザス州)で超臨界二酸化炭素およびアセトンを用い、よく特徴付けられた粒子径分布内にあるパクリタキセルナノ粒子を作製する、圧縮貧溶媒析出(PCA)法を用いて製造されるものである。病院/診療所で投与する前に、バイアルに入ったパクリタキセル粒子の粉末を無菌再構成溶液(Injection、USP用0.9%塩化ナトリウム中1%のポリソルベート80、NF)で懸濁させ、次いで、Injection、USP用0.9%塩化ナトリウムでさらに希釈して6mg/mL、10mg/mLまたは15mg/mLのNanoPac(商標)懸濁液にする。
悪性腫瘍部位の中に粒子状パクリタキセルの懸濁液を導入することにより、患部(この場合、膵臓腫瘍)内にパクリタキセルの蓄積が生じ、粒子から腫瘍間隙内にパクリタキセルが徐々に放出され、それにより悪性腫瘍部位でのパクリタキセル曝露時間が長くなるものと考えられる。膵臓からのクリアランスが減少することによりパクリタキセルの全身レベルが低くなり、さらには全身毒性が抑えられるはずである。
この第IIa相試験を実施して、膵臓の尾部または体部に位置する局所進行膵臓癌に対する化学療法を受ける予定の最大30例の患者を対象にパクリタキセル粒子の安全性および耐容性を評価する。この臨床試験では、内視鏡超音波誘導下細針注入(EUS−FNI)によりパクリタキセル粒子を膵臓内に直接投与する。
製剤は、粒子状パクリタキセルの粉末を充填し、ブチルゴム栓およびアルミニウムクリンプシールで閉じ、ガンマ線照射により滅菌したものとして透明な60mLのタイプ1、USP、透明ガラスバイアル(306mg/バイアル)に入れられている。臨床投与には、バイアル中のパクリタキセル粒子粉末を無菌再構成溶液(Injection、USP用0.9%塩化ナトリウム中1%のポリソルベート80、NF)で懸濁させ、次いで、様々な体積のInjection、USP用0.9%塩化ナトリウムでさらに希釈する。その結果、Injection、USP用0.9%塩化ナトリウム中それぞれ0.1%、0.16%または0.25%のポリソルベート80、NFを含有する6mg/mL、10mg/mLまたは15mg/mLのNanoPac懸濁液が得られる。
Figure 0006970683
エンドポイント:主要エンドポイント:有害事象(AE)、臨床検査評価の変化、身体検査所見およびバイタルサインにより示される安全性および耐容性。
副次エンドポイント:
・注射後の体循環中のパクリタキセル濃度(PK解析により求める);
・腫瘍応答(Eisenhauerら,2009によるRECIST);
・疼痛軽減(視覚的アナログ尺度[VAS]により測定する);
・腫瘍マーカーCA19−9の変化;
・腫瘍マーカーCEAの変化。
集団:膵臓の尾部または体部に位置する局所進行膵臓癌を有する最大30例の対象。

Claims (17)

  1. 少なくとも95%のパクリタキセル、ドセタキセル、またはその薬学的に許容される塩を含む化学療法剤粒子を含む組成物であって、前記粒子が、腫瘍への直接注射による固形腫瘍の治療に使用するために、BET解析によって測定された10m/g〜50m/gの比表面積(SSA)、および0.050g/cm〜0.15g/cmのかさ密度を有する、組成物。
  2. 前記組成物が、前記化学療法剤粒子と、薬学的に許容される担体とからなる、請求項1に記載の組成物。
  3. 直接注射によって、化学療法剤が前記対象のリンパ系内に移動する、請求項1又は2に記載の組成物。
  4. 前記担体が水性液体担体である、請求項2〜3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記水性液体担体が、生理食塩水である、請求項4に記載の組成物。
  6. 前記組成物が懸濁液である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記粒子が、(i)固体添加剤の中に埋入も、含有も、封入も、カプセル化もされておらず、かつ(ii)化学療法剤と添加剤とを含むマイクロスフェアでも、リポソームでも、マイクロカプセルでもない、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
  8. 前記粒子がコートされておらず、前記組成物からポリマー、タンパク質、ポリエトキシル化ヒマシ油ならびに/あるいはモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルとからなるポリエチレングリコールグリセリドが除外される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
  9. 前記化学療法剤がパクリタキセルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
  10. 前記腫瘍が、肉腫、癌腫およびリンパ腫、乳腺腫瘍、前立腺腫瘍、頭頸部腫瘍、膠芽腫、膀胱腫瘍、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、卵巣腫瘍、結腸直腸腫瘍、皮膚腫瘍、リンパ系腫瘍および胃腸腫瘍からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
  11. 前記化学療法剤がドセタキセルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
  12. 前記腫瘍が、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、乳腺腫瘍および前立腺腫瘍からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
  13. 前記粒子が、0.4μm〜1.2μmまたは0.6μm〜1.0μmの平均粒子径数値を有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
  14. 前記化学療法剤粒子が、薬学的に許容される水性担体をさらに含む懸濁液中に存在する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
  15. 前記粒子が、少なくとも96%、97%、98%、99%または100%の前記化合物を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
  16. 前記化学療法剤粒子が、ポリソルベートをさらに含む懸濁液中に存在し、前記ポリソルベートが、前記懸濁液中に0.01%v/v〜1.5%v/vまたは0.01%v/v〜1%v/v、0.01%v/v〜0.5%v/v、0.01%v/v〜0.4%v/v、0.01%v/v〜0.25%v/v、0.05%v/v〜0.5%v/v、0.05%v/v〜0.25%v/v、0.1%v/v〜0.5%v/v、0.1%v/v〜0.25%v/v、0.1%v/v、0.16v/vまたは0.25%v/vの濃度で存在する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
  17. 前記化学療法剤が、前記懸濁液中に1mg/ml〜40mg/mlまたは6mg/ml〜20mg/mlの濃度で存在する、請求項16に記載の組成物。
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