JP6967212B1 - ビリベルジンIXαジエステルによる高含有量のビリルビンIXαの調製方法 - Google Patents
ビリベルジンIXαジエステルによる高含有量のビリルビンIXαの調製方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(2)ビリベルジンIXαのアルコール溶液中に、フリーラジカル捕捉剤、すなわち、安定化剤を加え、水素化ホウ素化合物を加え、反応が終了した後、すぐにケトンを加えて過剰の還元剤を分解させ、次に弱酸溶液を滴下してpHを4〜5に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後に、水洗し、メタノール−クロロホルムで精製した後に、含有量が97%超であるビリルビンIXαを得る還元反応工程。
本発明におけるビリベルジンIXαジメチルエステルは、Smith,Tetrahedron,Vol.40, No.10, 第1749ページ, 1984に記載の調製方法により調製された。
A.250ミリリットルの三つ口フラスコ中に、0.350グラム(0.5735mmol)のビリベルジンIXαジメチルエステルを投入し、100ミリリットルのメタノールを加え、室温でマグネティックスターラーにより全部溶解させた後に、10℃で5%水酸化ナトリウムのメタノール溶液(1.38グラム、1.725mmol)を滴下し、次に撹拌しながら5グラムの水を加え、10℃で窒素保護下で一晩撹拌し(15時間)、翌日TLC(展開剤:ジクロロメタン:酢酸エチルv/v=50:1)により、ジメチルエステルが完全に加水分解されたことが示されている。その後、10%酢酸でpHを4〜5に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、緑色固体を得た。20ミリリットルの水を加え、1時間撹拌した後に濾過し、10%メタノールを含む水(w%)20ミリリットルでpHが6となるまで洗浄した。五酸化二リンで一晩室温で真空乾燥させ、0.331グラムの青緑色粉末を得、収率が99.1%であった。1H NMR(DMSO−d6)は、図2に示される。
A.水素化ホウ素亜鉛を還元剤とした
500ミリリットルの三つ口フラスコ中に、窒素保護下で、0.300グラム(0.515mmol)のビリベルジンIXαを投入し、300ミリリットルのメタノールを加え、室温でマグネティックスターラーにより全部溶解させた後に、tert−ブチルヒドロキノン0.45mgを含むメタノール溶液1ミリリットルを加え、0℃に下げ、0.245グラムの水素化ホウ素亜鉛(2.58mmol)を含む調製直後のテトラヒドロフラン溶液(20ミリリットル)を30分間かけて滴下し(The Journal of the American Chemical Society.1960,Vol.82, page 6074)、反応液の色は、濃緑色から薄緑色に変化した。滴下完了後にさらに10分間撹拌し、反応液は、薄黄緑色に変化し、TLC(メタノール:クロロホルムv/v=1:50)により、黄赤色のスポットのみが検出されており、原点(緑色)がなくなることが示されている。すぐに10ミリリットルのアセトンを滴下し、ガスが発生し、ガスが発生しなくなるまで15分間撹拌した後に、10%酢酸でpHを4〜5に調節し、10分間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去してオレンジ色の固体を得た。20ミリリットルの水を加え、1時間撹拌した後に濾過し、10%メタノールを含む水(w%)20ミリリットルでpHが6になるように洗浄し、オレンジ色の粉末を得た。30ミリリットルのメタノール−クロロホルム(v/v=2:1)で室温で2時間撹拌し、10℃まで冷却した後に濾過し、6ミリリットルのメタノール−クロロホルム(v/v=2:1)で洗浄し、五酸化二リンで一晩室温で真空乾燥させ、0.259グラムのオレンジ色の粉末を得、収率が86.0%であった。1H NMR(CDCl3)は図3に示され、1H NMR(DMSO−d6)は図4に示され、DEPT 13C NMR(DMSO−d6)は図5に示される。
クロマトグラフィー条件とシステム適合性試験:オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤とし、検出波長が450nmであり、理論段数は、ビリルビンピークで3000以上である。
水素化ホウ素亜鉛溶液の代わりに、0.500グラムの固体水素化ホウ素ナトリウム(13.2mmol)を使用した以外、Aと同様にし、得られた生成物について、TLCで明らかに原点(極性が大きい)不純物が検出され、さらに50ミリリットルのメタノール−クロロホルム(v/v=1:1)で一回精製し、0.207グラムのオレンジ色の粉末を得、TLCにより不純物が検出されず、収率が68.7%であった。
水素化ホウ素亜鉛溶液の代わりに、0.500グラムの固体水素化ホウ素カリウム(9.27mmol)を使用した以外、Aと同様にし、得られた生成物について、TLCで明らかに原点(極性が大きい)不純物が検出され、さらに50ミリリットルのメタノール−クロロホルム(v/v=1:1)で一回精製し、0.198グラムのオレンジ色の粉末を得、TLCにより不純物が検出されず、収率が65.8%であった。
水素化ホウ素亜鉛溶液の代わりに、1.00グラムの固体水素化ホウ素リチウム(45.9mmol)を使用し、溶媒としてメタノールの代わりにエタノールを使用した以外、Aと同様にし、得られた生成物について、TLCで明らかに原点(極性が大きい)不純物が検出され、さらに50ミリリットルのメタノール−クロロホルム(v/v=1:1)で一回精製し、0.181グラムのオレンジ色の粉末を得、TLCにより不純物が検出されず、収率が60.1%であった。
Claims (12)
- (1)ビリベルジンIXαジエステルのメタノール溶液中に、5〜30℃で水酸化ナトリウムのメタノール溶液を滴下し、水を加えた後に、5〜30℃で加水分解させ、次に弱酸でpHを4〜5に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、無機塩を水洗して除去し、真空乾燥させた後に、ビリベルジンIXαを得る(室温でビリルビンIXαよりもはるかに安定している)加水分解反応工程と、
(2)ビリベルジンIXαのアルコール溶液中に、安定化剤としてのフリーラジカル捕捉剤を加え、水素化ホウ素化合物を加え、反応が終了した後、すぐにケトンを加えて過剰の還元剤を分解させ、次に弱酸溶液を滴下してpHを4〜5に調節し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後に、水洗し、メタノール−クロロホルムで精製した後に、含有量が97%超であるビリルビンIXαを得る還元反応工程と、
を含むことを特徴とするビリベルジンIXαジエステルによるビリルビンIXαの調製方法。 - 工程(1)における加水分解反応の温度は、10〜15℃であることを特徴とする請求項1に記載のビリベルジンIXαジエステルによるビリルビンIXαの調製方法。
- 工程(2)におけるフリーラジカル捕捉剤は、アルキルフェノールを含むことを特徴とする請求項1に記載のビリベルジンIXαジエステルによるビリルビンIXαの調製方法。
- 工程(2)におけるフリーラジカル捕捉剤は、tert−ブチルヒドロキノンであることを特徴とする請求項3に記載のビリベルジンIXαジエステルによるビリルビンIXαの調製方法。
- 工程(2)では、フリーラジカル捕捉剤の添加量は、ビリベルジンIXαの質量の0.05%〜0.5%であることを特徴とする請求項1に記載のビリベルジンIXαジエステルによるビリルビンIXαの調製方法。
- 工程(2)では、フリーラジカル捕捉剤の添加量は、ビリベルジンIXαの質量の0.1%〜0.2%であることを特徴とする請求項5に記載のビリベルジンIXαジエステルによるビリルビンIXαの調製方法。
- 工程(2)における水素化ホウ素化合物は、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムのうちのいずれか一種であることを特徴とする請求項1に記載のビリベルジンIXαジエステルによるビリルビンIXαの調製方法。
- 工程(2)における水素化ホウ素化合物は、水素化ホウ素亜鉛であることを特徴とする請求項1に記載のビリベルジンIXαジエステルによるビリルビンIXαの調製方法。
- 工程(2)におけるケトンは、アセトンを含むことを特徴とする請求項1又は3〜8に記載のビリベルジンIXαジエステルによるビリルビンIXαの調製方法。
- 工程(2)における還元反応は、薄層クロマトグラフィー(Thin Layer Chromatography、TLC)で監視され、ビリベルジンIXαの還元が完了した後、過剰な還元を回避するために、すぐにケトンを加えて過剰の還元剤を分解させることを特徴とする請求項1に記載のビリベルジンIXαジエステルによるビリルビンIXαの調製方法。
- 工程(2)における弱酸は、酢酸を含むことを特徴とする請求項1に記載のビリベルジンIXαジエステルによるビリルビンIXαの調製方法。
- 工程(2)における弱酸は、10%酢酸であることを特徴とする請求項11に記載のビリベルジンIXαジエステルによるビリルビンIXαの調製方法。
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