JP6963719B2 - 抗インフルエンザ薬の調製におけるカンナビジオールの用途 - Google Patents
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Description
の用途に関する。
ス(Influenza Virus)により引き起こされる、ヒト、家禽、家畜が共通
に罹患する急性気道感染症であり、高伝播速度、高発症率及び深刻な合併症のため、人間
の健康へ深刻な脅威を与える疾患となっている。
あり、オルトミクソウイルス科に属する一本鎖マイナス鎖RNAウイルスである。その核
タンパク質(Nucleoprotein、NP)及びマトリックスタンパク質(Mat
rix protein、M)の抗原性の違いによって、インフルエンザウイルスは、A
、B、Cの3つのタイプに分けられる。そのうち、インフルエンザAウイルス(Infl
uenza A Virus、IAV)は、最も一般的であり、人間に対して脅威が一番
深刻であり、季節性及び地域的なインフルエンザの発症を引き起こす恐れがある。ヒトを
感染する以外、禽、ブタ、ウマなどのさまざまな動物を感染することもできる。
A断片がいずれも核タンパク質(Nucleoprotein、NP)で被覆されてリボ
ヌクレオタンパク質(Ribonucleoprotein、RNPs)となる。IAV
ゲノムは、少なくとも13種類のタンパク質をコードし、それぞれPB2、PB1、PB
1−F2、N40、PA、PA−X、HA、NP、NA、M1、M2、NS1及びNS2
である。IAVエンベロープの表面には、それぞれHA、NA及びM2の3種類のタンパ
ク質が分布されている。IAVの8個のRNA断片は、すべてNPで被覆されている。ビ
リオンでは、ウイルスRNAは、NP及びポリメラーゼの3つのサブユニットであるPo
lymerase 1(PB1)、Polymerase 2(PB2)及びPolym
erase A(PA)で被覆されてRNPsとなる。PB1は、RNA依存性RNAポ
リメラーゼの機能を発揮する。PB2は、宿主mRNAキャップに結合して切断しウイル
スRNAを合成するためのプライマーとする。PAは、宿主RNAエンドヌクレアーゼと
して機能するとともに、プロテアーゼの加水分解活性を有することがある。NPは、一本
鎖RNA結合タンパク質として機能するとともに、RNPsにおいて構造タンパク質とし
て作用する。
化的に高度の保存性を有するが、IAVの抗原性が極めて変異しやすい。このため、それ
が持っている外膜タンパク質の血球凝集素抗原(Hemagglutinin、HA)及
びノイラミニダーゼ(Neuraminidase、NA)の違いによって、複数のサブ
タイプに分けることができ、現在、16種類のHAサブタイプ及び10種類のNAサブタ
イプが発現しており、これらは、絶えずに変異して、配列したり組み合わせたりすること
で、自己進化を実現し、また、人間へ新しい脅威をもたらす。
ブタイプは、さまざまな禽類及び動物を自然宿主とする。禽類に対して最も有害なものは
、H5、H7及びH9サブタイプ株である。高病原性を有するH5NI、H7N9、H9
N2などの鳥インフルエンザウイルスは、一旦変異してヒトとヒトの間での伝播能力を有
すると、ヒト同士の鳥インフルエンザの流行を引き起こし、それは、鳥インフルエンザウ
イルスが人間に対して大きな潜在的な脅威であることを示す。
ependent RNA polymerase、RdRP)の作用を利用して複製及
び転写を行い、感染性を有するウイルス粒子に翻訳される。該ポリメラーゼが活性を失う
と、ウイルスは、複製及び転写を行って完全なウイルス粒子を生成できなくなる。
間である。患者は通常、症状として発熱、咳、少量の痰を示し、また、頭痛、筋肉痛、下
痢などの全身症状を伴うことがある。この疾患の治療が間に合わない場合、病気は急速に
進行し、重症患者の場合は、重度の急性肺損傷(Acute lung injury、
ALI)が発生し、たとえば急性肺炎、気管支炎、うっ血性心不全、胃腸炎、失神、幻覚
などの重篤な合併症を引き起こす可能性があり、重篤な場合に死を引き起こすことがある
。ALIとは、重度の感染が発生した後、肺胞毛細血管損傷によって引き起こされる肺水
腫や微小な無気肺などの病理学的特徴が生じることを指す。急性呼吸窮迫症候群(Acu
te respiratory distress syndrome、ARDS)は、
重度のALI(Bernardetal.,1987)であり、また、全身性炎症反応症
候群(Systemic inflammatory response syndro
me、SIRS)を引き起こすことがある。ARDSの死亡率は40%〜50%と高いた
め、これもIAVによる死亡の重要な原因の1つである。
酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)阻害剤であるリバビリン(ribavirin)、イ
ンターフェロン誘導剤であるアルビドール塩酸塩(arbidol hydrochlo
ride)、M2イオンチャネルタンパク質阻害剤であるアマンタジン塩酸塩(aman
tadine hydrochloride)及びリマンタジン塩酸塩(rimanta
dine hydrochloride)、ノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミビ
ルリン酸塩(osehamivir phosphate)、及びザナミビル(zana
mivir)の、4種類のクラスに属する6つの品種(Glezen,2006;Kol
ocourisetal.,1996)である。
M2イオンチャネルタンパク質をブロックしてウイルスの脱殻を阻害することによって、
ウイルスRNAが細胞質に放出されることを防止し、ウイルスの初期複製を中断すること
により、インフルエンザウイルスに抵抗する役割を果たす。しかし、アマンタジン系医薬
品は、インフルエンザBに対して効果がなく、且つ神経毒性があり、投与後の数時間で不
眠症、注意散漫や不安などの副作用が発生する可能性があり、且つ実験条件下および臨床
応用において薬剤耐性株を産生しやすい。さらに、現在のインフルエンザ株のほとんどは
、これら2つの薬剤に耐性があり、且つインフルエンザAウイルスのみがM2イオンチャ
ネルタンパク質を持っているため、その臨床的使用は広範であると言えない。
フル)の2種、及び静脈内注射剤であるペラミビル(peramivir)だけが201
0年1月に日本で承認された。それらは、NA活性を阻害することにより、感染細胞の表
面のシアル酸が切断されるのを防ぎ、感染細胞の表面から新しいウイルスが放出されるこ
とを防止し、それによって、ウイルスが他の細胞をさらに感染することを防止する。しか
し、タミフルを利用した場合にも、H5N1鳥インフルエンザの患者の死亡率は高く、タ
ミフル耐性株も絶えず分離されている。現在、流行しているIAVには、ノイラミニダー
ゼ阻害剤に対する耐性が既に発生している。さらに、タミフルは、突然の呼吸困難などの
深刻な副作用を引き起こす可能性があり、たとえば、日本の非営利団体「メディカルアラ
ートセンター」による研究によれば、タミフルを投与された119人の死亡患者のうち、
38人には投与してから12時間内で重篤な状態または死亡が発生した。
つ、けいれんや腫瘍などに対して治療効果を示している。研究から明らかなように、CB
Dには、優れた抗炎症効果がある。2000年に、『米国科学アカデミー紀要』(Pro
ceedings of the National Academy of Scie
nces)には、イギリスのロンドンにあるケネディ・リウマチ研究所のM.フェルドマ
ン博士が、CBDの経口投与及び全身投与のいずれも関節損傷の重症度及び関節炎の急性
や慢性の進行を著しく軽減できることを発見したことが報告された。2015年の『Im
munopharmacol Immunotoxicology』雑誌には、CBDは
、LPSにより誘発された急性肺損傷を抑制する(Ribeiroetal.,2015
)ことが報告された。
ルが、インフルエンザウイルス及びインフルエンザウイルスのRNAポリメラーゼを効果
的に抑制することができ、インフルエンザの予防及び治療における用途が期待できること
を見出した。それによって、下記発明を提供することに至った。
を緩和させる医薬品の調製における、
(1)カンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、
(2)カンナビジオールを含有する植物抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有す
る***抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有する産業用***抽出物、
(3)有効量のカンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、及び1種
又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物から選ばれるいずれか1種
の用途に関する。
エンザBウイルス及びインフルエンザCウイルスから選ばれる1種又は複数種のインフル
エンザウイルスにより引き起こされ、好ましくは、前記インフルエンザAウイルスは、H
1N1サブタイプ、H2N2サブタイプ、H3N2サブタイプ、H5NIサブタイプ、H
7N9サブタイプ又はH9N2サブタイプのインフルエンザAウイルスである。
、類人猿、サル、ブタ、ウシ又はヤギ)又は禽類(たとえば、ニワトリ、アヒル又はガチ
ョウなどの家禽、又は、たとえば、野生禽類)である。
される、発熱、せき、頭痛、筋肉痛及び下痢の症状から選ばれる少なくとも1種である。
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)阻害剤、インターフェロン誘導剤、M
2イオンチャネルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複
数種の成分をさらに有効量で含み、
好ましくは、前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリン(ribav
irin)であり、
好ましくは、前記インターフェロン誘導剤は、アルビドール塩酸塩(arbidolhy
drochloride)であり、
好ましくは、前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩(ama
ntadine hydrochloride)又はリマンタジン塩酸塩(rimant
adine hydrochloride)であり、
好ましくは、前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩(osehami
vir phosphate)、オセルタミビル(Oseltamivir、タミフル)
、ザナミビル(zanamivir)又はペラミビル(peramivir)である。
の宿主細胞での複製を抑制する)の調製における、
(1)カンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、
(2)カンナビジオールを含有する植物抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有す
る***抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有する産業用***抽出物、
(3)有効量のカンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、及び1種
又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物から選ばれるいずれか1種
の用途に関する。
インフルエンザBウイルス及びインフルエンザCウイルスから選ばれる1種又は複数種で
あり、好ましくは、前記インフルエンザAウイルスは、H1N1サブタイプ、H2N2サ
ブタイプ、H3N2サブタイプ、H5NIサブタイプ、H7N9サブタイプ又はH9N2
サブタイプのインフルエンザAウイルスである。
ブタ、ウシ又はヤギ)の細胞又は禽類(たとえば、たとえば、ニワトリ、アヒル又はガチ
ョウなどの家禽、又は、たとえば、野生禽類)の細胞である。
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン誘導剤、M2イオンチャネ
ルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複数種の成分をさ
らに有効量で含み、
好ましくは、前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリンであり、
好ましくは、前記インターフェロン誘導剤は、アルビドール塩酸塩であり、
好ましくは、前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩又はリマ
ンタジン塩酸塩であり、
好ましくは、前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩、オセルタミビル
、ザナミビル又はペラミビルである。
医薬品、インフルエンザウイルスRNAポリメラーゼの発現レベルを抑制する医薬品又は
インフルエンザウイルスRNAポリメラーゼの活性を抑制する医薬品の調製における、
(1)カンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、
(2)カンナビジオールを含有する植物抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有す
る***抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有する産業用***抽出物、
(3)有効量のカンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、及び1種
又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物から選ばれるいずれか1種
の用途に関する。
エンザAウイルスRNAポリメラーゼ、インフルエンザBウイルスRNAポリメラーゼ及
びインフルエンザCウイルスRNAポリメラーゼから選ばれる1種又は複数種であり、好
ましくは、前記インフルエンザAウイルスRNAポリメラーゼは、H1N1サブタイプ、
H2N2サブタイプ、H3N2サブタイプ、H5NIサブタイプ、H7N9サブタイプ又
はH9N2サブタイプのインフルエンザAウイルスのRNAポリメラーゼである。
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン誘導剤、M2イオンチャネ
ルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複数種の成分をさ
らに有効量で含み、
好ましくは、前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリンであり、
好ましくは、前記インターフェロン誘導剤は、アルビドール塩酸塩であり、
好ましくは、前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩又はリマ
ンタジン塩酸塩であり、
好ましくは、前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩、オセルタミビル
、ザナミビル又はペラミビルである。
る発現レベルとは、たとえば、インフルエンザウイルスRNAポリメラーゼのタンパク質
のレベル又はインフルエンザウイルスRNAポリメラーゼをコードするmRNAレベルで
ある。
は、インフルエンザウイルスRNAポリメラーゼの3つのサブユニットPB1、PB2及
びPAのうちのいずれか1つ又は複数の発現レベルによって決定できる。
エステル、及び1種又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物に関す
る。
分である。本発明の別の実施形態では、カンナビジオールは、インフルエンザを予防及び
治療するためのほかの既知の活性成分と併用する。
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン誘導剤、M2イオンチャネ
ルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複数種の成分をさ
らに有効量で含み、
好ましくは、前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリンであり、
好ましくは、前記インターフェロン誘導剤は、アルビドール塩酸塩であり、
好ましくは、前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩又はリマ
ンタジン塩酸塩であり、
好ましくは、前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩、オセルタミビル
、ザナミビル又はペラミビルである。
には、錠剤、糖衣錠剤、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、カプセル剤、
ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、経口液剤、トローチ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、
散剤、ペースト剤、丹剤、懸濁剤、粉末剤、溶液剤、注射剤、座剤、軟膏剤、硬膏剤、ク
リーム剤、スプレー剤、滴剤、貼付剤が含まれ、たとえば、カプセル剤、錠剤、経口液剤
、顆粒剤、丸剤、散剤、丹剤、ペースト剤などの経口投与剤形が好ましい。前記経口剤形
には、一般的な賦形剤、たとえば、粘着剤、充填剤、希釈剤、圧縮錠剤、潤滑剤、崩壊剤
、着色剤、香味剤及び湿潤剤を含んでもよく、必要に応じて錠剤をコートすることができ
る。適切な充填剤としては、セルロース、マンニトール、乳糖及びほかの類似した充填剤
、適切な崩壊剤としては、澱粉、ポリビニルピロリドン、及び澱粉誘導体たとえばデンプ
ングリコール酸ナトリウム、適切な潤滑材としては、たとえばステアリン酸マグネシウム
が含まれる。薬学的に許容される適切な湿潤剤として、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれ
る。
g体重/日、より好ましくは、0.5mg/kg−30mg/kg体重/日、0.5mg
/kg−20mg/kg体重/日、5mg/kg−30mg/kg体重/日又は5mg/
kg−20mg/kg体重/日、さらに好ましくは、0.5mg/kg−10mg/kg
体重/日、特に好ましくは、0.5mg/kg−5mg/kg体重/日である。
前記製品1は、
(1)カンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、
(2)カンナビジオールを含有する植物抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有す
る***抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有する産業用***抽出物、及び
(3)有効量のカンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、及び1種
又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物から選ばれるいずれか1種
であり、
前記製品2は、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン誘導剤、M
2イオンチャネルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複
数種の成分を有効量で含み、
好ましくは、前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリンであり、
好ましくは、前記インターフェロン誘導剤は、アルビドール塩酸塩であり、
好ましくは、前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩又はリマ
ンタジン塩酸塩であり、
好ましくは、前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩、オセルタミビル
、ザナミビル又はペラミビルである。
めの、
(1)カンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、
(2)カンナビジオールを含有する植物抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有す
る***抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有する産業用***抽出物、
(3)有効量のカンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、及び1種
又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物から選ばれるいずれか1種
の製品に関する。
エンザBウイルス及びインフルエンザCウイルスから選ばれる1種又は複数種のインフル
エンザウイルスにより引き起こされ、好ましくは、前記インフルエンザAウイルスは、H
1N1サブタイプ、H2N2サブタイプ、H3N2サブタイプ、H5NIサブタイプ、H
7N9サブタイプ又はH9N2サブタイプのインフルエンザAウイルスである。
、類人猿、サル、ブタ、ウシ又はヤギ)又は禽類(たとえば、ニワトリ、アヒル又はガチ
ョウなどの家禽、又は、たとえば、野生禽類)である。
される、発熱、せき、頭痛、筋肉痛及び下痢の症状から選ばれる少なくとも1種である。
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン誘導剤、M2イオンチャネ
ルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複数種の成分をさ
らに有効量で含み、
好ましくは、前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリンであり、
好ましくは、前記インターフェロン誘導剤は、アルビドール塩酸塩であり、
好ましくは、前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩又はリマ
ンタジン塩酸塩であり、
好ましくは、前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩、オセルタミビル
、ザナミビル又はペラミビルである。
主細胞における複製を抑制する)のための、
(1)カンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、
(2)カンナビジオールを含有する植物抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有す
る***抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有する産業用***抽出物、
(3)有効量のカンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、及び1種
又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物から選ばれるいずれか1種
の製品に関する。
インフルエンザBウイルス及びインフルエンザCウイルスから選ばれる1種又は複数種で
あり、好ましくは、前記インフルエンザAウイルスは、H1N1サブタイプ、H2N2サ
ブタイプ、H3N2サブタイプ、H5NIサブタイプ、H7N9サブタイプ又はH9N2
サブタイプのインフルエンザAウイルスである。
ブタ、ウシ又はヤギ)の細胞又は禽類(たとえば、ニワトリ、アヒル又はガチョウなどの
家禽、又は、たとえば、野生禽類)の細胞である。
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン誘導剤、M2イオンチャネ
ルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複数種の成分をさ
らに有効量で含み、
好ましくは、前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリンであり、
好ましくは、前記インターフェロン誘導剤は、アルビドール塩酸塩であり、
好ましくは、前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩又はリマ
ンタジン塩酸塩であり、
好ましくは、前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩、オセルタミビル
、ザナミビル又はペラミビルである。
ウイルスRNAポリメラーゼの発現レベル又はインフルエンザウイルスRNAポリメラー
ゼの活性を抑制するための、
(1)カンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、
(2)カンナビジオールを含有する植物抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有す
る***抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有する産業用***抽出物、
(3)有効量のカンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、及び1種
又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物から選ばれるいずれか1種
の製品に関する。
エンザAウイルスRNAポリメラーゼ、インフルエンザBウイルスRNAポリメラーゼ及
びインフルエンザCウイルスRNAポリメラーゼから選ばれる1種又は複数種であり、好
ましくは、前記インフルエンザAウイルスRNAポリメラーゼは、H1N1サブタイプ、
H2N2サブタイプ、H3N2サブタイプ、H5NIサブタイプ、H7N9サブタイプ又
はH9N2サブタイプのインフルエンザAウイルスのRNAポリメラーゼである。
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン誘導剤、M2イオンチャネ
ルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複数種の成分をさ
らに有効量で含み、
好ましくは、前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリンであり、
好ましくは、前記インターフェロン誘導剤は、アルビドール塩酸塩であり、
好ましくは、前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩又はリマ
ンタジン塩酸塩であり、
好ましくは、前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩、オセルタミビル
、ザナミビル又はペラミビルである。
させる方法に関し、
(1)カンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、
(2)カンナビジオールを含有する植物抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有す
る***抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有する産業用***抽出物、
(3)有効量のカンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、及び1種
又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物から選ばれるいずれか1種
の製品を有効量で必要とする被験者に投与するステップを含む。
エンザBウイルス及びインフルエンザCウイルスから選ばれる1種又は複数種のインフル
エンザウイルスにより引き起こされ、好ましくは、前記インフルエンザAウイルスは、H
1N1サブタイプ、H2N2サブタイプ、H3N2サブタイプ、H5NIサブタイプ、H
7N9サブタイプ又はH9N2サブタイプのインフルエンザAウイルスである。
タ、ウシ又はヤギ)又は禽類(たとえば、ニワトリ、アヒル又はガチョウなどの家禽、又
は、たとえば、野生禽類)である。
される、発熱、せき、頭痛、筋肉痛及び下痢の症状から選ばれる少なくとも1種である。
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン誘導剤、M2イオンチャネ
ルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複数種の成分をさ
らに有効量で含み、
好ましくは、前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリンであり、
好ましくは、前記インターフェロン誘導剤は、アルビドール塩酸塩であり、
好ましくは、前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩又はリマ
ンタジン塩酸塩であり、
好ましくは、前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩、オセルタミビル
、ザナミビル又はペラミビルである。
主細胞における複製を抑制する)のための方法に関し、
(1)カンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、
(2)カンナビジオールを含有する植物抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有す
る***抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有する産業用***抽出物、
(3)有効量のカンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、及び1種
又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物から選ばれるいずれか1種
の製品を有効量で必要とする被験者に投与するステップを含む。
インフルエンザBウイルス及びインフルエンザCウイルスから選ばれる1種又は複数種で
あり、好ましくは、前記インフルエンザAウイルスは、H1N1サブタイプ、H2N2サ
ブタイプ、H3N2サブタイプ、H5NIサブタイプ、H7N9サブタイプ又はH9N2
サブタイプのインフルエンザAウイルスである。
タ、ウシ又はヤギ)又は禽類(たとえば、ニワトリ、アヒル又はガチョウなどの家禽、又
は、たとえば、野生禽類)である。
ブタ、ウシ又はヤギ)の細胞又は禽類(たとえば、ニワトリ、アヒル又はガチョウなどの
家禽、又は、たとえば、野生禽類)の細胞である。
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン誘導剤、M2イオンチャネ
ルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複数種の成分をさ
らに有効量で含み、
好ましくは、前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリンであり、
好ましくは、前記インターフェロン誘導剤は、アルビドール塩酸塩であり、
好ましくは、前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩又はリマ
ンタジン塩酸塩であり、
好ましくは、前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩、オセルタミビル
、ザナミビル又はペラミビルである。
ウイルスRNAポリメラーゼの発現レベル又はインフルエンザウイルスRNAポリメラー
ゼの活性を抑制する方法に関し、
(1)カンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、
(2)カンナビジオールを含有する植物抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有す
る***抽出物、好ましくは、カンナビジオールを含有する産業用***抽出物、
(3)有効量のカンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、及び1種
又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物から選ばれるいずれか1種
の製品を有効量で必要とする被験者に投与するステップを含む。
エンザAウイルスRNAポリメラーゼ、インフルエンザBウイルスRNAポリメラーゼ及
びインフルエンザCウイルスRNAポリメラーゼから選ばれる1種又は複数種であり、好
ましくは、前記インフルエンザAウイルスRNAポリメラーゼは、H1N1サブタイプ、
H2N2サブタイプ、H3N2サブタイプ、H5NIサブタイプ、H7N9サブタイプ又
はH9N2サブタイプのインフルエンザAウイルスのRNAポリメラーゼである。
タ、ウシ又はヤギ)又は禽類(たとえば、ニワトリ、アヒル又はガチョウなどの家禽、又
は、たとえば、野生禽類)である。
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン誘導剤、M2イオンチャネ
ルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複数種の成分をさ
らに有効量で含み、
好ましくは、前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリンであり、
好ましくは、前記インターフェロン誘導剤は、アルビドール塩酸塩であり、
好ましくは、前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩又はリマ
ンタジン塩酸塩であり、
好ましくは、前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩、オセルタミビル
、ザナミビル又はペラミビルである。
別、自然な健康状態、栄養状態、化合物の活性強度、投与時間、代謝速度、病気の重症度
、及び診断と治療をする医師の主観的判断など、多くの要因に依存する。本発明のいずれ
か1項に記載の方法では、カンナビジオールの用量は、0.1−50mg/kg体重/日
、より好ましくは、0.5mg/kg−30mg/kg体重/日、0.5mg/kg−2
0mg/kg体重/日、5mg/kg−30mg/kg体重/日又は5mg/kg−20
mg/kg体重/日、さらに好ましくは、0.5mg/kg−10mg/kg体重/日、
特に好ましくは、0.5mg/kg−5mg/kg体重/日である。
ば、Sigmaなどから購入)又は市販されている原料を用いて従来の技術で合成するこ
とができる。合成したものについてカラムクロマトグラフィー、液液抽出法、分子蒸留法
又は結晶化などの手段によりさらに精製することができる。そのほか、カンナビジオール
は、***、特に産業用***から抽出されてもよい。
トリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(マグネシウム塩、ストロンチウム塩、
カルシウム塩)などを含むが、これらに制限されない。
ビジオール(CBD)と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、水酸化バリウム、
アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルピリジン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、
アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジフェニルメチルエチレンジアミン、クロ
ロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−フェニルメチルフェネチルアミン
、N−メチルグルカミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタンなど
と、が形成する塩であってもよい。
カンナビジオールと1つのC0−C6アルキルカルボン酸とが形成するモノエステルであ
ってもよく、カンナビジオールと同じ又は異なる2つのC0−C6アルキルカルボン酸と
が形成するジエステルであってもよく、前記C0−C6アルキルカルボン酸は、直鎖状ア
ルキルカルボン酸、分岐状アルキルカルボン酸又は環状アルキルカルボン酸、たとえば、
HCOOH、CH3COOH、CH3CH2COOH、CH3(CH2)2COOH、C
H3(CH2)3COOH、CH3(CH2)4COOH、(CH3)2CHCOOH、
(CH3)3CCOOH、(CH3)2CHCH2COOH、(CH3)2CH(CH2
)2COOH?、(CH3)2CH(CH3)CHCOOH、(CH3)3CCH2CO
OH、CH3CH2(CH3)2CCOOH、シクロプロパンカルボン酸、シクロブタン
カルボン酸、シクロペンタンカルボン酸であってもよい。
ば、エタノール抽出液、エキスなどであってもよい。なお、カンナビジオールの含有量に
ついて特に限定がなく、当業者が公知する手段、たとえば濃縮などにより***抽出物にお
けるカンナビジオールの含有量をより高めることができる。本発明の一実施形態では、前
記***抽出物は、エキスであり、好ましくは、そのカンナビジオールの含有量は、18%
−25%である。
び花から選ばれるいずれか1種又は複数種を原料として得られた抽出物である。好ましく
は、前記***抽出物は、***葉抽出物である。
防、低減及び/又は緩和できる用量である。
、予防、低減及び/又は緩和させるための動物、特に哺乳動物、たとえば、ヒト、イヌ、
サル、ウシ、ウマなどである。
1つの身体状態である。
順番を示すものではない。
***抽出物が好ましい。
エンザを治療又は予防する医薬品の調製又はこの医薬品としての用途が期待できる。
ば、以下の実施例は、本発明を説明するために過ぎず、本発明の範囲を限定するものでは
ないことを理解できる。実施例において、具体的な条件が明記されない場合、一般的な条
件又はメーカが推薦した条件で行う。用いる試薬又は器具は、メーカが記載されていない
場合、市販品として入手される通常の製品である。
以下の実施例では、特に断らない限り、IAVのH1N1 WSN(A/WSN/33)
株、及びH5N1 A/great black−headed gull/ Qing
hai/2009(H5N1)株は、中国科学院微生物研究所より提供される。
係る実験は、すべてP3バイオセーフティ実験室において行われる。
6週齢の昆明系オスマウスは、Beijing Vital River Labora
tory Animal Technology Co., Ltd.から購入される。
動物を中国科学院微生物研究所P2及びP3動物センター(Biosafety lev
el 2 and 3、 P2/P3)において一般に飼育し、照明周期を12時間の明
期/12時間の暗期とし、動物に自由に摂食、飲水させた。動物を新しい環境において1
日間適応させた後、関連実験を行った。中国農業大学及び農業生物技術国家重点実験室動
物論理委員会(SKLAB−2017−3−002)により動物実験が承認された。
9−11日齢のSPFニワトリ胚は、Beijing Vital River Lab
oratory Animal Technology Co., Ltd.から購入さ
れる。
(1)ニワトリ胚によるH1N1インフルエンザウイルスの増幅
9−11日齢のSPFグレードのニワトリ胚を用いて、鶏卵を照射して、気室の位置をマ
ークし、血管の少ない部分においてラインを描いた。
ポビドンヨード及び70%エタノールを用いて鶏卵の外殻を消毒し、ラインを描いた部位
から2−3mmの上方に孔を開け、PBSで適切に希釈されたインフルエンザウイルス2
00μlをニワトリ胚の尿膜腔に注入し、開けられた孔をワックスでシールした。
鶏卵を37℃で48h−72h培養し、24hごとにニワトリ胚の生存状況を1回観察し
、ニワトリ胚が死亡したことを観察すると、ニワトリ胚を4℃で一晩放置した後、尿膜腔
液を収集し、72hに達すると、残りのニワトリ胚をすべて4℃で一晩放置して尿膜腔液
を収集した。
尿膜腔液の収集方法:無菌ピンセットで鶏卵の気室の上方における鶏卵殻を壊して、次に
、気室の上方における尿膜を剥離し、1mlのピペットで尿膜腔液を軽く吸い取った。
得られた尿膜腔液を2000−3000rpmで10min遠心分離して、上澄みを吸い
取り、ウイルスを得た。使用時まで−80℃で保存した。
(2)MDCK細胞系を用いたH1N1インフルエンザウイルス力価検出
MDCK細胞(Madin−Daby canine kidney cell、イヌ腎
細胞、米国ATCCから購入)を培養し、コンフルエンスが95%に達すると、上記ニワ
トリ胚で増幅させたウイルスのH1N1株を用いて感染させて増幅し、遠心分離して、上
澄みを収集し、ウイルス原液を得て、ウイルス力価を測定した。
(3)動物の群分け
本発明者による初期の6回のパイロット試験の結果から明らかなように、タミフル群(2
0mg/kg/d)及び2群のCBD注射液群(20mg/kg/d及び60 mg/k
g/d)は、IAV感染により引き起こされるマウスの死亡率を有意的に抑制できた。H
1N1(12000pfu)を点鼻投与して感染させる場合、95%のマウスの死亡を引
き起こし、且つ2群のCBD注射液群(20mg/kg/d及び60 mg/kg/d)
は、IAV感染により引き起こされるマウスの死亡に対する抑制率が同じであった。H5
N1(1000pfu)を点鼻投与して感染させる場合、95%のマウスの死亡を引き起
こし、且つ2群のCBD注射液群(20mg/kg/d及び60 mg/kg/d)は、
IAV感により引き起こされるマウスの死亡に対する抑制率が同じであった。
このため、安全上の理由から、本実験の群別の投与及びモデル作成において、H1N1
WSNウイルスを感染株として、昆明系オスマウスを4群にランダムに分けて、1群に2
0匹のマウスとし、感染後の4日目から、毎日1回腹腔内注射により投与して、5日間連
続的に投与した。空白群、12000pfuインフルエンザ群について等量の生理食塩水
を注射した。群分けは、具体的には、以下のおとりである。
空白群(野生型):感染させず、4日目から等量の生理食塩水を注射し始めた。
12000pfuインフルエンザ群(高毒性群):感染後の4日目から、等量の生理食塩
水を注射し始めた。
タミフル群:感染後の4日目から投与し始めた(タミフル、20mg/kg/d)。
CBD群:感染後の4日目から投与し始めた(カンナビジオール、20mg/kg/d)
感染のステップ:エチルエーテルでマウスを軽度で麻酔した後、H1N1インフルエンザ
ウイルス液(上記で使用時まで−80℃で保存したウイルス原液を、1:120でPBS
に希釈したもの)を0.05ml/匹で点鼻投与によりマウスを感染させ、空白群につい
ては、等量の生理食塩水を点鼻投与した。
(4)マウスの生理学的特徴及び発症の症状の観察と記録
各時間でのマウスの体重、温度を記録し、マウスの発症の症状を観察して、マウスの死亡
時間及び死亡数を記録した。感染後の14dまで観察した。
1)体重の測定:電子天秤に適切なビーカーをセットして、読み取り値をゼロに設定し、
マウスを入れて、読み取り値が安定的になると記録した。マウスの体重を24時間ごとに
1回量った。
H1N1(WSN)でマウスを感染させる当日(Day of post infect
ion、 DPI0)から感染後の10日目まで(DPI10)、毎日体重を量り、当日
の体重からDPI0の体重を減算したものを、DPI0の体重で割って、体重変化百分率
を算出した。
2)体温の測定:H1N1により引き起こされる体温低下
また、体温測定だけのために、8000pfuインフルエンザ群を設置した。8000p
fu用量のWSNで感染させて、体温の変化を監視した。各群ごとに5匹のマウスを感染
させて、DPI0〜DPI12に亘って、直腸温度を毎日測定し、当日の直腸温度からD
PI0の直腸温度を減算したものを、DPI0の直腸温度で割って、体温変化百分率を算
出した、
正確な操作方法でマウスを掴み、即ち、その腹部を操作者に対向させ、植物油を付けた電
子体温計のプローブをマウスの肛門から直接挿入し、プローブが完全に肛門に入ったとき
に測定を行った。マウスの体温は、24時間おきに1回測定された。
3)各群のビデオ(1群ごとに2分間、n=6)を定期的に録画した。マウスの活動状況
の定量化については、以下の表1を参照した。
表1 PAPID 挙動動作分類法による挙動動作の操作説明
チャレンジ後の6日目(DPI)及び8日目(DPI)に、マウスの活動状況について録
画、検出及び定量化をそれぞれ行い、マウスの挙動変化が主動作と修飾動作(立ち、座り
、立ち上がり、歩き、横たわり、頭の回転、眺め、嗅ぎ、顔を洗うことなど)に分けられ
ており、詳細については、実験材料の方法の部分を参照すればよい。代表的な2分間内の
挙動活動を選択した。
4)生存率の計算
毎日、各群のマウスの生存数を観察して記録した。
各群の生存率=各群の生存個体数(匹)/各群の全個体数(匹)×100%
各群のマウスの毎日の生存率を算出した後、まとめてプロットして、その死亡の傾向を分
析した。
(5)マウスの肺指数及び脾指数
感染後DPI8目では、各群ごとに5匹のマウスについて肺指数及び脾指数の検出を行っ
た。IAV感染8日目に、マウスをペントバルビタール150−200μlで麻酔して、
マウスの体重を測定し、眼球から採血して、次に、マウスを解剖学的プレートに固定して
、腹部正中線に沿ってマウスを解剖し、心臓、脾臓、肝臓、脾臓及びリンパ節を順次取り
出し、半分の肺を取って肺重量を測定し、脾については全重量(測定には肺臓、脾臓の表
面についた水分を吸水紙でできるだけ除去した)を測定し、その後、パラホルムアルデヒ
ドに固定して切片に供した。
肺指数及び抑制率は、以下の式により計算される。
肺指数=マウスの肺重量(g)/マウスの体重(g)×100%
肺指数の抑制率=(モデル群の肺指数−実験群の肺指数)/モデル群の肺指数×100%
(6)肺組織の病理切片の観察
肺重量を秤量した後、肺組織を10%ホルムアルデヒドに含浸して固定した後、濃度勾配
を有するアルコールにおいてそれぞれ2−4h浸漬することで組織塊中の水分を除去し、
透明化剤であるキシレンに入れて0.5−2h放置した。透明になった組織塊をパラフィ
ンで包埋してスライサーに固定し、薄切り(厚さ約4−5μm)に切った。次に、キシレ
ンで切片中のパラフィンを除去した後、ヘマトキシリンーエオシン(HE)で染色し、光
学顕微鏡Olympus CX 41(Olympus、日本)下で肺組織の形態学的な
病理学的変化を観察した。
(7)血管透過性の検出
感染後DPI8目では、各群ごとに5匹のマウスについて肺血管透過性の検出を行った。
マウスを麻酔して、尾静脈を介してエバンスブルー溶液を注射し、5min後、肺細胞灌
流液を取り、1500rpmで5 min遠心分離し、上澄み液について590nmでの
吸光度ODを分光光度計で検出した。
(8)マウスの肺細胞灌流液の取得及びDiff−Quick染色
感染後DPI8目では、各群ごとに5匹のマウスについて肺細胞灌流液の炎症細胞数を測
定した。高毒処理群に比べて、CBD群(20mg/kg/d)は、H1N1 WSN
感染により引き起こされるマウスの肺細胞灌流液中の好中球の数を有意的に低下させた。
マウスを麻酔して、眼球から放血し又は心臓から採血した。
マウスの首部の皮膚を切り開いて、気管を露出させた。
気管において小さな開口を切り、0.1 mM EDTA含有のPBSを1mL注入し、
10 mL遠心処理管に吸い戻し、3回繰り返して収集し、合計約3mLの灌流液を得た
。
1500rpmで5min遠心処理して、上澄みを新しい10mL遠心処理管に移して−
80℃で凍結保存し、細胞沈殿をddH2O 450μlで再懸濁させて、軽く振とうさ
せ、1min内で赤血球が素早く分解した直後、10×PBS 50μLを加えた。
1500rpmで5min遠心分離して、上澄みを除去し、PBSで再懸濁させた。
血球計で計数した。
計数終了後、上澄みを遠心処理により除去し、血清に細胞を再懸濁させて、塗抹した。
Diff−Quick染色:スミアを湿潤したまま(乾燥させず)エタノールエチルエー
テル溶液に浸漬して15s固定し、エッジ部の固定液を僅かで除去して、Diff−Qu
ickI、Diff−QuickII溶液に挿入してそれぞれ15s放置し、余分な染料
を流水で洗い落とした。
湿潤したまま(乾燥させず)で顕微鏡下で検出して計数し、各細胞の割合を統計した。
(9)以上の実験結果のデータの統計学的分析
SPSS 12.0.1 データ処理ソフトウェア(SPSS Inc.,Chicag
o,IL)を用いて一元配置分散分析により行った結果、データは、正規分布に合致し、
有意性検定には、t検定が使用された。データを平均値±標準誤差で表し、p<0.05
では、差異が有意的であり、p<0.01では、差異が極めて有意的であった。
(1)図1に示すように、CBD注射群は、H1N1による体重低下を有意的に抑制でき
た。
図から明らかなように、最初のマウス体温の変動は、実験用のために購入したマウスが新
しい環境に適応するときに生じるストレス反応によるものであり、しかし、各群のマウス
の初期体重百分率の曲線がほぼ同じであるため、このストレス反応による変化を無視でき
る。マウスには、インフルエンザウイルス感染後の3日目から顕著な体重低下が認められ
、約7−8日目に最低となり、それ以降、上昇し始め、7日目に生存した個体の体重が顕
著に上昇した。高毒性群に比べて、タミフル群(20mg/kg/d)及びCBD群(2
0mg/kg/d)は、体重の低下を有意的に抑制できた(p<0.01)。
(2)図2に示すように、CBD注射群は、H1N1による体温低下を有意的に抑制でき
た。
DPI7−9目のマウスの体温変化には、有意差があり、DPI7−8目には、変化が最
大になった。図から明らかなように、マウスには、IAV感染後4日目から顕著な体温低
下が認められ、約7−8日目に最低となり、それ以降、上昇し始め、7日目に生存した個
体の体温が顕著に上昇した。高毒性群に比べて、タミフル群(20mg/kg/d)及び
CBD群(20mg/kg/d)は、体温の低下を有意的に抑制できた。
(3)図3A及び図3Bに示すように、CBD群は、H1N1感染群のインフルエンザの
症状及び不快な挙動を有意的に低下できた。
感染後のDPI6−9目では、マウスの挙動変化には、有意差があり、DPI8では変化
が最大となった。高毒処理群に比べて、タミフル群(20mg/kg/d)及びCBD注
射液群(20mg/kg/d)は、感染マウスの活動能力を顕著に高めて、インフルエン
ザによる不快さを低減できた。
(4)図4に示すように、CBD注射群は、H1N1感染群の死亡率を有意的に低下でき
た。
高毒処理群に比べて、タミフル群(20mg/kg/d)及びCBD群(20mg/kg
/d)は、H1N1 WSN 感染により引き起こされるマウスの死亡率(タミフル群:
P<0.001、CBD群:P<0.001)を有意的に低下できた。タミフル処理群で
は、9匹(9/20)、CBD群では、10匹(10/20)が死亡し、CBD群には、
非常に顕著な治療効果が認められた。タミフル群(9/20)及びCBD群(10/20
)の死亡率には、有意差がなかった。
(5)図5及び図6A−6Dに示すように、CBD群は、H1N1感染群の肺損傷を有意
的に低下できた。
高毒性群に比べて、タミフル群(20mg/kg/d)及びCBD群(20mg/kg/
d)は、H1N1 WSN 感染により引き起こされるマウスの肺損傷指数(タミフル群
:P<0.05、CBD群:P<0.05)を有意的に低下でき、CBD群には、非常に
顕著な治療効果が認められた。タミフル群(9/20)及びCBD群(10/20)の肺
指数には、有意差がなかった。タミフル及びCBD処理群では、浸潤炎症細胞の数を顕著
に減少させた。
(6)図7に示すように、CBD群は、H1N1感染群の肺血管透過性を有意的に低下で
きた。
高毒性群に比べて、タミフル群(20mg/kg/d)及びCBD群(20mg/kg/
d)は、H1N1 WSN 感染により引き起こされるマウスの肺毛細血管の透過性を有
意的に低下させて、肺の損傷を減少できた。タミフル群:* P<0.05、CBD群:
**P<0.01。
(7)図8に示すように、CBD群は、H1N1感染群の肺細胞灌流液の炎症細胞数を有
意的に低下できた。CBD群、P<0.001。タミフル群に比べて、CBD群では、肺
細胞灌流液中の好中球の数が顕著に減少した。
図9に示すように、IAV処理群に比べて、CBD群は、P<0.01であり、肺細胞灌
流液中のリンパ球の数が顕著に減少した。
図10に示すように、タミフル群はP<0.01であり、CBD群は、P<0.001で
あり、肺細胞灌流液中のマクロファージの数が顕著に減少した。タミフル群に比べて、C
BD群にも、肺細胞灌流液中のマクロファージの数が減少し、P<0.05であった。
以上の実験結果から明らかなように、CBDは、H1N1 WSN感染により引き起こさ
れるマウスのインフルエンザの症状及び不快さを有意的に低下させ、マウスの体重、体温
の低下を有意的に抑制することができ、インフルエンザにより引き起こされるマウスの死
亡率を低下させた。CBDは、また肺血管の透過性を低下させて、インフルエンザ感染マ
ウスの肺組織での炎症細胞(好中球、リンパ球、マクロファージ)の浸潤を減少させ、急
性肺損傷ALIを低下させた。
ーゼの抑制についての生体外実験
継代したマウス骨髄由来のマクロファージ(bone−marrow derived
macrophage、BMDM)及びヒト非小細胞肺癌細胞系A549(ATCCR
CCL−185?)を、6ウェルプレートに接種して、以下のような4群に分けた。
対照群(高糖培地DMEM、Sigma製、品目番号D5648−1L、実験前に純水で
1Lとなるように希釈)、
H1N1感染対照群、
CBD群(5μM)及び
タミフル群(10μM)。
以上の4群をすべて37℃で一晩培養し、18−24h後、細胞コンフルエンスが100
%となり細胞の間に隙間がなくなると、H1N1 WSNを感染させた。MOI=0.0
1で細胞を1h感染させた。
上澄み液を吸い取って捨てて、各群に対して、同じ体積のPBS含有、タミフル含有及び
CBD含有の無血清培地をそれぞれ加え、ここで、各無血清培地に含まれるPBS、タミ
フル及びCBDの濃度が同じであり、CO2インキュベータにおいて37℃で24hイン
キュベートした。
RNAを抽出して、逆転写をし、qRT−PCRでウイルスmRNAの発現状況を検出し
た。H1N1のNP、PA、PB1及びPB2遺伝子発現の検出には、RT−PCRプラ
イマーは、以下のとおりである。
NP−F1:CGGGGAGTCTTCGAGCTCTC (SEQ ID NO: 1
)
NP−R1:TTGTCTCCGAAGAAATAAGA (SEQ ID NO: 2
)
PA−F1:ATGGAAGATTTTGTGCGACA(SEQ ID NO: 3)
PA−R1:TGACTCGCCTTGCTCATCGA (SEQ ID NO: 4
)
PB1−F1:TACCGGTGCCATAGAGGTGA (SEQ ID NO:
5)
PB1−R1:CGCCCCTGGTAATCCTCATC (SEQ ID NO:
6)
PB2−F1:GCGATTGAATCCCATGCACC(SEQ ID NO: 7
)
PB2−R1:TCCGCGCTGGAATACTCATC (SEQ ID NO:
8)
実験結果は、それぞれ図11A、図11B(マウスのBMDM細胞)及び図12A−図1
2D(ヒト肺上皮細胞系A 549)に示された。
結果から分かるように、タミフル群(10μM)は、H1N1 WSNのNP、PA、P
B1及びPB2遺伝子の発現には、顕著な作用がなかったが、驚くべきことに、CBD群
(5μM)は、H1N1 WSNの NP、PA、PB1及びPB2遺伝子の発現を有意
的に低下できた。結果から明らかなように、CBDは、インフルエンザウイルスH1N1
のRNAポリメラーゼの複製を効果的に抑制できた。
CBDは、インフルエンザウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼの発現を抑制し、I
AVの宿主細胞での複製を抑制する可能性があり、インフルエンザの感染を低下させた。
本発明は、将来性が期待できる広域スペクトルの抗インフルエンザウイルス薬を提供した
。
6週齢のC57BL/6オスマウスは、Beijing Vital River La
boratory Animal Technology Co., Ltd.から購入
される。
実例1の条件と同じであった。動物を中国科学院微生物研究所P2及びP3動物センター
(Biosafety level 2 and 3、 P2 /P3)において一般に
飼育し、照明周期を12時間の明期/12時間の暗期とし、動物に自由に摂食、飲水させ
た。動物を新しい環境において1日間適応させた後、関連実験を行った。中国農業大学及
び農業生物技術国家重点実験室動物倫理委員会(SKLAB−2017−3−002)に
より動物実験が承認された。
C57BL/6オスマウスを2群にランダムに分け、各群に10匹のマウスとし、感染後
の4日目から、毎日1回腹腔内注射により投与し、連続的に5日間投与した。1000p
fuインフルエンザ群について等量の生理食塩水を注射した。群分けは、具体的には、以
下のとおりである。
インフルエンザ群(H5N1 1000pfu):感染後の4日目から等量の生理食塩水
を注射し始めた。
CBD群:H5N1 1000pfu感染後の4日目から投与し始めた(カンナビジオー
ル、20mg/kg/d)。
H5N1ウイルスの増幅方法及び力価の検出方法は、ウイルスサブタイプがH5N1であ
る以外、実施例1と同様であった。
マウスの生理学的特徴及び発症の症状の観察及び記録は、実例1と完全に同じであった。
H5N1でマウスを感染させる当日(Day of post infection、
DPI0)から感染後の11日目まで(DPI10)、毎日体重を量り、当日の体重から
DPI0の体重を減算したものを、DPI0の体重で割って、体重変化百分率を算出した
。
各群ごとに、H5N1 (1000 pfuの用量で感染させて、体温の変化を監視する
)でマウスを10匹感染させて、DPI0〜DPI12に亘って、直腸温度を毎日測定し
、当日の直腸温度からDPI0の直腸温度を減算したものをDPI0の直腸温度で割って
、体温変化百分率を算出した。
チャレンジ後の9日目(DPI)に、マウスの活動状況について録画、検出及び定量化を
それぞれ行い、マウス挙動の変化が主動作と修飾動作(立ち、座り、立ち上がり、歩き、
横たわり、頭の回転、眺め、嗅ぎ、顔を洗うことなど)に分けられており、詳細について
は、実験材料の方法の部分を参照すればよい。代表的な1分間内の挙動活動を選択して計
数した。
毎日、H5N1感染マウスの死亡状況を記録した。
(1)図13に示すように、CBD群は、H5N1による体重低下を顕著に抑制できた。
図から明らかなように、最初のマウス体温の変動は、実験用のために購入したマウスが新
しい環境に適応するときに生じるストレス反応によるものであり、しかし、各群のマウス
の初期体重百分率の曲線がほぼ同じであるため、このストレス反応による変化を無視でき
る。マウスには、インフルエンザウイルス感染後の6日目から顕著な体重低下が認められ
、約10日目に最低となり、それ以降、上昇し始めるものの、12日目に、すべて死亡し
た。
(2)図14に示すように、CBD群は、H5N1による体温低下を顕著に抑制できた。
DPI9目のマウスの体温変化には、有意差があり、インフルエンザ群に比べて、CBD
群(20mg/kg/d)は、体温の低下を顕著に抑制できた。9目にマウスの半分が死
亡したため、統計学的分析ができなくなった。
(3)図15に示すように、CBD群は、H5N1感染群のインフルエンザの症状及び不
快な挙動を顕著に低下できた。感染後DPI9目(n=5/群)では、マウスの挙動変化
には、有意差があった(p<0.001)。インフルエンザ群(n=5/群)に比べて、
CBD群(20mg/kg/d)(n=5/群)は、感染マウスの活動能力を顕著に高め
て、インフルエンザによる不快さを低減できた。
(4)図16に示すように、CBD群は、H5N1感染群の生存時間を顕著に延長できた
。インフルエンザ群(10/10)に比べて、CBD群(10/10)の死亡率には、有
意差がなかったが、CBD群(20mg/kg/d)では、各時間にH5N1感染後のマ
ウスの生存時間を24時間(CBD群 vs.インフルエンザ群、P<0.05)に延長
できた。
また、昆明系マウスは、クローズドコロニーであり、C57BL/6sは、近交系である
ため、医薬品に対する感度及び反応程度が異なり、また2種の異なる品系であるので、別
の点からCBDの広域スペクトルが示された。
ーゼの抑制についての生体外実験
ヒト非小細胞肺癌細胞系A549(ATCCR CCL−185?)を、6ウェルプレート
に接種して、下記4群に分けた。
対照群(高糖培地DMEM、Sigma製、品目番号D5648−1L、実験前に純水で
1Lとなるまで希釈)、
H5N1感染対照群、
CBD群(1μM)及び
タミフル群(1μM)。
以上の4群をすべて37℃で一晩培養し、18−24h後、細胞コンフルエンスが100
%となり且つ細胞の間に隙間がなくなると、H5N1を感染させた。MOI=0.01で
細胞を1h感染させた。
上澄み液を吸い取って捨てて、各群に対して、同じ体積のPBS含有、タミフル含有及び
CBD含有の無血清培地をそれぞれ加え、ここで、各無血清培地に含まれるPBS、タミ
フル及びCBDの濃度が同じであり、CO2インキュベータにおいて37℃で24hイン
キュベートした。
RNAを抽出して、逆転写をし、qRT−PCRでウイルスmRNAの発現状況を検出し
た。H5N1のNP、PA、PB1及びPB2遺伝子発現の検出には、RT−PCRプラ
イマーは、以下のとおりである。
NP−F1:GTGGCCCATAAGTCCTGCTT (SEQ ID NO: 9
)
NP−R1:GGTCGCTCTTTCGAAGGGAA (SEQ ID NO: 1
0)
PA−F1:GCCGCAATATGCACACACTT (SEQ ID NO: 1
1)
PA−R1:TTGATTCGCCTCGTTCGTCA (SEQ ID NO: 1
2)
PB1−F1:AGACTACCAGGGCAGACTGT(SEQ ID NO: 1
3)
PB1−R1:CAACTGGCCTCCGATACGAA (SEQ ID NO:
14)
PB2−F1:GCAGCAATGGGTCTGAGGAT(SEQ ID NO: 1
5)
PB2−R1:CAATGTTTGGAGGTTGCCCG (SEQ ID NO:
16)
実験結果は、それぞれ図17A、図17B、図17C及び図17Dに示された。
結果から分かるように、タミフル群(1μM)及びCBD群(1μM)は、H5N1のN
P、PA、PB1及びPB2遺伝子の発現を有意的に低下できた。結果から明らかなよう
に、CBDは、インフルエンザウイルスH5N1のRNAポリメラーゼの複製を効果的に
抑制できた。
CBDは、インフルエンザウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼの発現を抑制し、I
AVの宿主細胞での複製を抑制する可能性があり、インフルエンザの感染を低下させた。
本発明は、将来性が期待できる広域スペクトルの抗インフルエンザウイルス薬を提供した
。
Hay, A.J., Gregory, V., Douglas, A.R., and Lin, Y.P. (2001). The evolution ofhum
an influenza viruses. Philosophical transactions of the Royal Society of London
Series B, Biological sciences 356, 1861-1870.
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orticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome. The New
England journal of medicine 317, 1565-1570.
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Kolocouris, N., Kolocouris, A., Foscolos, G.B., Fytas, G., Neyts, J., Padalko, E
., Balzarini, J., Snoeck, R., Andrei, G., and De Clercq, E. (1996). Synthesis an
d antiviral activity evaluation of some new aminoadamantane derivatives. 2. J Me
d Chem 39, 3307-3318.
Ribeiro, A., Almeida, V.I., Costola-de-Souza, C., Ferraz-de-Paula, V., Pinheiro,
M.L., Vitoretti, L.B., Gimenes-Junior, J.A., Akamine, A.T., Crippa, J.A., Tavar
es-de-Lima, W., et al. (2015). Cannabidiol improves lung function and inflammati
on in mice submitted to LPS-induced acute lung injury. Immunopharmacology and im
munotoxicology 37, 35-41.
いるすべての教示に基づいて、これら詳細についてさまざまな修正及び置換を行うことが
でき、これら変化は、すべて本発明の特許範囲に属することを理解できる。本発明全体の
範囲は、添付した特許請求の範囲及びその任意の同等物により限定される。
[配列表]
SEQUENCE LISTING
<110> HANYI BIO-TECHNOLOGY COMPANY LTD.
<120> USE OF CANNABIDIOL IN PREPARATION OF DRUGS FOR RESISTING AGAINST INFLUENZ
A
<130> IEC170075PCT
<160> 16
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 1
cggggagtct tcgagctctc 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 2
ttgtctccga agaaataaga 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 3
atggaagatt ttgtgcgaca 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 4
tgactcgcct tgctcatcga 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 5
taccggtgcc atagaggtga 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 6
cgcccctggt aatcctcatc 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 7
gcgattgaat cccatgcacc 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 8
tccgcgctgg aatactcatc 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 9
gtggcccata agtcctgctt 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 10
ggtcgctctt tcgaagggaa 20
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 11
gccgcaatat gcacacactt 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 12
ttgattcgcc tcgttcgtca 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 13
agactaccag ggcagactgt 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 14
caactggcct ccgatacgaa 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 15
gcagcaatgg gtctgaggat 20
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Primer
<400> 16
caatgtttgg aggttgcccg 20
Claims (7)
- 以下の(1)〜(3)から選ばれるいずれか1項の、インフルエンザを治療又は予防する
医薬品の調製における使用であって、
(1)カンナビジオール、又はその薬学的に許容される塩又はエステル、
(2)カンナビジオールを含有する植物抽出物、
(3)有効量のカンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、及び1種
又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物
前記インフルエンザは、インフルエンザAウイルスにより引き起こされ、前記インフルエ
ンザAウイルスは、H1N1サブタイプ又はH5NIサブタイプのインフルエンザAウイ
ルスである、
インフルエンザを治療又は予防する医薬品の調製における使用。 - 前記インフルエンザの罹患対象は、哺乳動物又は禽類である請求項1に記載のインフルエ
ンザを治療又は予防する医薬品の調製における使用。 - 前記インフルエンザの症状は、インフルエンザにより引き起こされる、発熱、せき、頭痛
、筋肉痛及び下痢の症状から選ばれる少なくとも1種である、請求項1に記載のインフル
エンザを治療又は予防する医薬品の調製における使用。 - 前記医薬組成物は、
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン誘導剤、M2イオンチャネ
ルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複数種の成分をさ
らに有効量で含み、
前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリンであり、
前記インターフェロン誘導剤は、アルビドール塩酸塩であり、
前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩又はリマンタジン塩酸
塩であり、
前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩、オセルタミビル、ザナミビル
又はペラミビルである、請求項1に記載のインフルエンザを治療又は予防する医薬品の調
製における使用。 - 以下の(1)〜(3)から選ばれるいずれか1項の、抗インフルエンザウイルス薬の調製
における使用であって、、
(1)カンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、
(2)カンナビジオールを含有する植物抽出物、
(3)有効量のカンナビジオール又はその薬学的に許容される塩又はエステル、及び1種
又は複数種の薬学的に許容される添加物を含有する医薬組成物、
前記インフルエンザウイルスは、インフルエンザAウイルスであり、前記インフルエンザ
Aウイルスは、H1N1サブタイプ又はH5NIサブタイプのインフルエンザAウイルス
である、
抗インフルエンザウイルス薬の調製における使用。 - 前記宿主細胞は、哺乳動物の細胞又は禽類の細胞である請求項6に記載の抗インフルエン
ザウイルス薬の調製における使用。 - 前記医薬組成物は、
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン誘導剤、M2イオンチャネ
ルタンパク質阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤から選ばれる1種又は複数種の成分をさ
らに有効量で含み、
前記イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、リバビリンであり、
前記インターフェロン誘導剤は、ルビドール塩酸塩であり、
前記M2イオンチャネルタンパク質阻害剤は、アマンタジン塩酸塩又はリマンタジン塩酸
塩であり、
前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、オセルタミビルリン酸塩、オセルタミビル、ザナミビル
又はペラミビルである請求項6に記載の抗インフルエンザウイルス薬の調製における使用
。
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