JP6954567B2

JP6954567B2 - 2-Substituted Aromatic Ring-Pyrimidine Derivatives and Their Preparation and Medical Use

Info

Publication number: JP6954567B2
Application number: JP2019523816A
Authority: JP
Inventors: 滔 ▲劉▼; 佳李; 永洲胡; 宇波周; ▲暁▼武董; 安慧高; 品▲やお▼ 宋; 培培王; ▲楽▼仙童; 小▲ばい▼ 胡; 明波 ▲蘇▼
Original assignee: Zhejiang University ZJU; Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Zhejiang University ZJU; Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2016-11-10
Filing date: 2017-11-08
Publication date: 2021-10-27
Anticipated expiration: 2037-11-08
Also published as: US20190375727A1; CN106588885A; CN106588885B; WO2018086547A1; EP3530656A4; CA3043540C; CA3043540A1; JP2019536766A; EP3530656B1; US10822327B2; EP3530656A1

Description

本発明は、薬物分野に関する。具体的には、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、それを含有する薬物組成物及びその抗腫瘍分野における応用に関する。 The present invention relates to the field of drugs. Specifically, the present invention relates to a 2-substituted aromatic ring-pyrimidine derivative, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, a drug composition containing the same, and its application in the field of antitumor. ..

人々の生存環境の変化及び人口の高齢化に伴い、悪性腫瘍は人々の生命に深刻な脅威をもたらしており、中国では悪性腫瘍が第一番目の致死性疾患となっている。通常の癌治療法には、主に外科手術、放射線療法及び薬物化学療法などが含まれており、その中で薬物化学療法が最も重要である。近年、腫瘍分子標的が徐々に解釈されることによって、多くの標的抗腫瘍薬物が臨床応用に入っているが、腫瘍の複雑さ、遺伝の多様性のため、単一の標的薬物は腫瘍を治癒するのに十分ではない。伝統的な化学療法薬物はほとんどがＤＮＡ損傷薬物であり、それらは腫瘍細胞のＤＮＡ合成を直接妨害し、ＤＮＡの転写、修復などの過程を調節して腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することによって、癌症患者の生存期間を延ばしている。ただし、選択性が悪いため、様々な有毒な副作用を引き起こす可能性がある。また、治療過程で明らかな薬剤耐性を生じる。したがって、ＤＮＡ損傷薬物の作用特性に基づき、自身毒性の低い薬物を開発し、それをＤＮＡ損傷薬物と併用してＤＮＡ損傷薬物の投与量を減らしながら、ＤＮＡ損傷薬物の治療効果を高めることにより、有毒な副作用及び多剤耐性の発生リスクを減少できる。その中、細胞周期に関する薬物の開発及びそれとＤＮＡ損傷薬物を併用する策略は、近年、薬物研究者から大きな関心と注目を集めている。 With changes in people's living environment and aging population, malignant tumors pose a serious threat to people's lives, and malignant tumors are the first lethal disease in China. Common cancer therapies mainly include surgery, radiation therapy and drug chemotherapy, of which drug chemotherapy is the most important. In recent years, with the gradual interpretation of tumor molecular targets, many targeted anti-tumor drugs have entered clinical application, but due to tumor complexity and genetic diversity, a single target drug cures the tumor. Not enough to do. Most traditional chemotherapeutic drugs are DNA-damaging drugs, which directly interfere with DNA synthesis in tumor cells and regulate processes such as DNA transcription and repair to induce apoptosis in tumor cells. Extends the patient's survival. However, due to its poor selectivity, it can cause a variety of toxic side effects. It also develops apparent drug resistance during the course of treatment. Therefore, by developing a drug with low self-toxicity based on the action characteristics of the DNA-damaging drug and using it in combination with the DNA-damaging drug to reduce the dose of the DNA-damaging drug and enhance the therapeutic effect of the DNA-damaging drug. It can reduce the risk of toxic side effects and the development of multidrug resistance. Among them, the development of drugs related to the cell cycle and the strategy of using them in combination with DNA-damaging drugs have attracted great interest and attention from drug researchers in recent years.

真核細胞は自己調節メカニズムを有する。放射線療法や化学療法などの外部刺激を受けると、ＤＮＡ修復のためにＧ１、Ｓ、またはＧ２／Ｍ期に一時的に停止され、修復が完了すると次の時相に移行する。細胞内における大量のプロテインキナーゼは、同じまたは異なるシグナル伝達経路と互いに作用し、細胞の成長、増殖、血管新生、転移、アポトーシスなどの生命活動を共通に調節する複雑なシグナルネットワークを形成される。その中、腫瘍遺伝子抑制タンパク質ｐ５３は、主にＧ１期チェックポイントの調節に関与し、Ｓ及びＧ２／Ｍ期は主に細胞周期チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｋｉｎａｓｅ１）によって調節される。ほとんどの腫瘍細胞は、ｐ５３機能の欠失のため、ＤＮＡ損傷誘導性アポトーシスの防御メカニズムとしてＳまたはＧ２／Ｍ期停止をより依存している。ｐ５３欠損腫瘍細胞において、Ｃｈｋ１タンパク質の阻害は、細胞周期停止をクリアでき、直接に腫瘍細胞アポトーシスを誘導する一方、正常細胞は、インタクトなｐ５３調節メカニズムの存在のために、Ｇ１期に一時的に停止され影響を受けない。したがって、Ｃｈｋ１阻害剤は、放射線療法または化学療法に対する腫瘍細胞の敏感性を選択的に増強し、治療効果を改善するための補助治療薬として使用できる。 Eukaryotic cells have a self-regulatory mechanism. When it receives an external stimulus such as radiation therapy or chemotherapy, it is temporarily stopped in the G1, S, or G2 / M phase for DNA repair, and when the repair is completed, it shifts to the next phase. Large amounts of protein kinases in cells interact with the same or different signaling pathways to form complex signal networks that commonly regulate vital activities such as cell growth, proliferation, angiogenesis, metastasis, and apoptosis. Among them, the tumor gene-suppressing protein p53 is mainly involved in the regulation of G1 phase checkpoint, and the S and G2 / M phases are mainly regulated by cell cycle checkpoint kinase 1 (Checkpoint kinase 1). Most tumor cells are more dependent on S or G2 / M phase arrest as a protective mechanism for DNA damage-induced apoptosis due to the lack of p53 function. In p53-deficient tumor cells, inhibition of the Chk1 protein can clear cell cycle arrest and directly induce tumor cell apoptosis, while normal cells are transient in G1 phase due to the presence of intact p53 regulatory mechanisms. Stopped and unaffected. Therefore, the Chk1 inhibitor can be used as an adjunct therapeutic agent to selectively enhance the sensitivity of tumor cells to radiation therapy or chemotherapy and improve the therapeutic effect.

また、特定の遺伝子欠陥の背景において、例えば、固有のＤＮＡ損傷が大きすぎて大きい複製圧力が存在する場合、Ｃｈｋ１阻害剤を単独で使用し、「合成致死」のメカニズムによって腫瘍細胞を殺し、治療の目的を達成することもできる。この治療策略に基づき、Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫及び一部の乳癌と肺癌などのがん原遺伝子の高発現に伴う敏感腫瘍の治療に単独で使用することができる。 Also, in the background of a particular genetic defect, for example, when the inherent DNA damage is too great and there is a large replication pressure, the Chk1 inhibitor is used alone to kill and treat the tumor cells by a "synthetic lethality" mechanism. It is also possible to achieve the purpose of. Based on this therapeutic strategy, Chk1 inhibitors can be used alone in the treatment of B-cell lymphoma, leukemia, neuroblastoma and sensitive tumors associated with high expression of protooncogenes such as some breast and lung cancers. can.

過去２０年間に、異なる構造タイプの小分子化合物が既にＣｈｋ１阻害剤として発見されている。これらの化合物は、前臨床評価において強力な抗腫瘍効果を示した。現在、１１個の小分子Ｃｈｋ１阻害剤が既に臨床研究に入っており、腫瘍治療標的としてのＣｈｋ１の正確さをさらに検証した。 In the last 20 years, small molecule compounds of different structural types have already been discovered as Chk1 inhibitors. These compounds showed strong antitumor effects in preclinical evaluation. Currently, 11 small molecule Chk1 inhibitors are already in clinical study, further verifying the accuracy of Chk1 as a tumor therapeutic target.

本発明は、構造ベースの仮想スクリーニングによって得られるＮ−置換ピリジン−２−アミノピリミジンをリード化合物として、新しいシリーズの小分子Ｃｈｋ１阻害剤を設計及び合成した。また、該当化合物について、分子レベルのＣｈｋ１キナーゼ阻害活性試験を行った。その結果、ほとんどの化合物が中〜強のＣｈｋ１阻害活性を示し、有望なＣｈｋ１阻害剤であって、癌治療のための新しい薬物を提供した。 The present invention designed and synthesized a new series of small molecule Chk1 inhibitors using N-substituted pyridine-2-aminopyrimidines obtained by structure-based virtual screening as lead compounds. In addition, a molecular-level Chk1 kinase inhibitory activity test was conducted on the relevant compound. As a result, most of the compounds showed medium to strong Chk1 inhibitory activity and were promising Chk1 inhibitors, providing new drugs for the treatment of cancer.

本発明の目的は、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供することである。強力な抗癌効果とＣｈｋ１阻害効果を有する新規な２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体である。 An object of the present invention is to provide a 2-substituted aromatic ring-pyrimidine derivative and an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. It is a novel 2-substituted aromatic ring-pyrimidine derivative having a strong anticancer effect and a Chk1 inhibitory effect.

本発明は、一般式Ｉの構造を有する、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する。

[式中、

環Ａは、置換または無置換の１〜３個のＯ、Ｎ及びＳから選択されるものを含む五員または六員の複素環芳香基であり、前記置換の置換基はＲ_４基から選択され、
Ｂは、下記式に示されるものから選択され、

その中、Ｂ_１は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−４アルコキシ基から選択され、
Ｒ_１は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒ_ａ基から選択され、
Ｒ_ａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_ｂ、−ＮＨＲ_ｂ、−ＯＲ_ｂ、−ＮＨＣＯＲ_ｂから任意に選択され、Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、−ＮＨＲ_ｃ、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−ＯＲ_ｃ、−ＳＲ_ｃから選択され、Ｒ_ｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１−７アルキルアミン基、Ｃ_１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ_３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ₁₋₃アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］ The present invention provides 2-substituted aromatic ring-pyrimidine-based derivatives having the structure of General Formula I, and optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.

[During the ceremony,

Ring A is 1-3 O substituted or unsubstituted, a 5- or 6-membered heterocyclic aromatic group including those selected from N and S, the substituent of the substituent is selected from R ₄ groups Being done
B is selected from those shown in the formula below.

Among them, B ₁ is selected from H, C _1-4 alkyl groups, halogenated C _1-4 alkyl groups, C _1-4 alkoxy groups, and halogenated C _1-4 alkoxy groups.
R ₁ is a halogen atom, C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, C _3-6 cycloalkyl group, halogenated C _3-6 cycloalkyl group, C _1-6 alkoxy group, halogenated. C _1-6 alkoxy group, C _2-6 alkenyl group, C _2-6 hydroxy group substituted alkenyl group, C _2-6 alkynyl group, C _2-6 hydroxy group substituted alkynyl group, unsubstituted or substituted five members Alternatively, it is selected from a six-membered aromatic ring or aromatic heterocycle, said aromatic heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from O, N and S, the substitutions being mono- or double-substituted. Alternatively, it is a triple substitution, and the substituent is selected from _{Ra groups.}
_Ra is H, halogen, nitro group, cyano group, C _1-3 alkyl group, halogenated C _1-3 alkyl group, -C (= O) OR _b , -C (= O) NHR _b , -NHR. Arbitrarily selected from _b , -OR _{b, and} -NHCOR _b _{, R b} is an H, C _1-3 alkyl group, a halogenated C _1-3 alkyl group, a C _1-3 alkoxy group, or a halogenated C _1-3. Arranged from an alkoxy group and a C _1-7 alkylamine group,
R ₂ is selected from H, -NHR _c , -N (R _c ) ₂ , -OR _c , -SR _c , and R _c is 1 to 3 heterocycles selected from O, N, C ₁ Selected from 5- to 8-membered fats having a _-7 alkyl group, a C _1-7 hydroxyalkyl group, a C _1-7 alkyl amine group, and a C _{1-7 alkoxy group.}
R ₃ is a halogen, a nitro group, a cyano group, a C _1-3 alkyl group, a halogenated C _1-3 alkyl group, a C _1-3 alkoxy group, a halogenated C _1-3 alkoxy group, and a C _1-3 alkyl amino. Group, _{selected from halogenated C 1-3} alkylamino groups,
R ₄ is, H, halogen, nitro group, cyano group, trifluoromethyl _{group, C 1-3} _{alkyl, C 1-3} alkoxy groups, amido groups, substituted alkyl amide groups. ]

さらに、本発明の好ましい化合物は、一般式ＩＩの構造を有する、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。

[式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮ、Ｃ及びＯから選択され、
Ｂは、下記式に示されるものから選択され、

その中、Ｂ_１は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−４アルコキシ基から選択され、
Ｒ_１は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒ_ａ基から選択され、
Ｒ_ａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_ｂ、−ＮＨＲ_ｂ、−ＯＲ_ｂ、−ＮＨＣＯＲ_ｂから任意に選択され、Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、−ＮＨＲ_ｃ、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−ＯＲ_ｃ、−ＳＲ_ｃから選択され、Ｒ_ｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１−７アルキルアミン基、Ｃ_１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ_３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ₁₋₃アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。] Furthermore, preferred compounds of the present invention are 2-substituted aromatic ring-pyrimidine-based derivatives having the structure of General Formula II, and optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.

[During the ceremony,
W, X, Y and Z are the same or different and are independently selected from N, C and O, respectively.
B is selected from those shown in the formula below.

さらに、本発明の好ましい化合物は、一般式ＩＩＩの構造を有する、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。

[式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮまたはＣから選択され、
Ｂは、下記式に示されるものから選択され、

その中、Ｂ_１は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−４アルコキシ基から選択され、
Ｒ_１は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒ_ａ基から選択され、
Ｒ_ａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_ｂ、−ＮＨＲ_ｂ、−ＯＲ_ｂ、−ＮＨＣＯＲ_ｂから任意に選択され、Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、−ＮＨＲ_ｃ、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−ＯＲ_ｃ、−ＳＲ_ｃから選択され、Ｒ_ｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１−７アルキルアミン基、Ｃ_１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ_３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ₁₋₃アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。] Furthermore, preferred compounds of the present invention are 2-substituted aromatic ring-pyrimidine-based derivatives having the structure of General Formula III, and optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.

[During the ceremony,
W, X, Y and Z are the same or different and are independently selected from N or C, respectively.
B is selected from those shown in the formula below.

さらに、本発明の好ましい化合物は、一般式ＩＶの構造を有する、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。

[ 式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮ、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ_１は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒ_ａ基から選択され、
Ｒ_ａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_ｂ、−ＮＨＲ_ｂ、−ＯＲ_ｂ、−ＮＨＣＯＲ_ｂから任意に選択され、Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、−ＮＨＲ_ｃ、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−ＯＲ_ｃ、−ＳＲ_ｃから選択され、Ｒ_ｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１−７アルキルアミン基、Ｃ_１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ_３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ₁₋₃アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。] Furthermore, preferred compounds of the present invention are 2-substituted aromatic ring-pyrimidine-based derivatives having the structure of General Formula IV and optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.

[During the ceremony,
W, X, Y and Z are the same or different and are independently selected from N, C and O, respectively.
R ₁ is a halogen atom, C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, C _3-6 cycloalkyl group, halogenated C _3-6 cycloalkyl group, C _1-6 alkoxy group, halogenated. C _1-6 alkoxy group, C _2-6 alkenyl group, C _2-6 hydroxy group substituted alkenyl group, C _2-6 alkynyl group, C _2-6 hydroxy group substituted alkynyl group, unsubstituted or substituted five members Alternatively, it is selected from a six-membered aromatic ring or aromatic heterocycle, said aromatic heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from O, N and S, the substitutions being mono- or double-substituted. Alternatively, it is a triple substitution, and the substituent is selected from _{Ra groups.}
_Ra is H, halogen, nitro group, cyano group, C _1-3 alkyl group, halogenated C _1-3 alkyl group, -C (= O) OR _b , -C (= O) NHR _b , -NHR. Arbitrarily selected from _b , -OR _{b, and} -NHCOR _b _{, R b} is an H, C _1-3 alkyl group, a halogenated C _1-3 alkyl group, a C _1-3 alkoxy group, or a halogenated C _1-3. Arranged from an alkoxy group and a C _1-7 alkylamine group,
R ₂ is selected from H, -NHR _c , -N (R _c ) ₂ , -OR _c , -SR _c , and R _c is 1 to 3 heterocycles selected from O, N, C ₁ Selected from 5- to 8-membered fats having a _-7 alkyl group, a C _1-7 hydroxyalkyl group, a C _1-7 alkyl amine group, and a C _{1-7 alkoxy group.}
R ₃ is a halogen, a nitro group, a cyano group, a C _1-3 alkyl group, a halogenated C _1-3 alkyl group, a C _1-3 alkoxy group, a halogenated C _1-3 alkoxy group, and a C _1-3 alkyl amino. Group, _{selected from halogenated C 1-3} alkylamino groups,
R ₄ is, H, halogen, nitro group, cyano group, trifluoromethyl _{group, C 1-3} _{alkyl, C 1-3} alkoxy groups, amido groups, substituted alkyl amide groups. ]

より具体的には、本発明の一般式ＩＶの好ましい化合物は、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（３−メチルピラゾール−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジンから選択される。 More specifically, the preferred compounds of the general formula IV of the present invention are:
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-3- methylpyrazole-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (thiophen-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (thiophen-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (furan-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (furan-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - is selected from (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine.

さらに、本発明の好ましい化合物は、一般式Ｖの構造を有する、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。

[ 式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮまたはＣから選択され、
Ｒ_１は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒ_ａ基から選択され、
Ｒ_ａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_ｂ、−ＮＨＲ_ｂ、−ＯＲ_ｂ、−ＮＨＣＯＲ_ｂから任意に選択され、Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、−ＮＨＲ_ｃ、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−ＯＲ_ｃ、−ＳＲ_ｃから選択され、Ｒ_ｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１−７アルキルアミン基、Ｃ_１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪から選択され、
Ｒ_３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ₁₋₃アルキルアミノ基から選択され、
Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。] Furthermore, preferred compounds of the present invention are 2-substituted aromatic ring-pyrimidine-based derivatives having a structure of the general formula V, and optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.

[During the ceremony,
W, X, Y and Z are the same or different and are independently selected from N or C, respectively.
R ₁ is a halogen atom, C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, C _3-6 cycloalkyl group, halogenated C _3-6 cycloalkyl group, C _1-6 alkoxy group, halogenated. C _1-6 alkoxy group, C _2-6 alkenyl group, C _2-6 hydroxy group substituted alkenyl group, C _2-6 alkynyl group, C _2-6 hydroxy group substituted alkynyl group, unsubstituted or substituted five members Alternatively, it is selected from a six-membered aromatic ring or aromatic heterocycle, said aromatic heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from O, N and S, the substitutions being mono- or double-substituted. Alternatively, it is a triple substitution, and the substituent is selected from _{Ra groups.}
_Ra is H, halogen, nitro group, cyano group, C _1-3 alkyl group, halogenated C _1-3 alkyl group, -C (= O) OR _b , -C (= O) NHR _b , -NHR. Arbitrarily selected from _b , -OR _{b, and} -NHCOR _b _{, R b} is an H, C _1-3 alkyl group, a halogenated C _1-3 alkyl group, a C _1-3 alkoxy group, or a halogenated C _1-3. Arranged from an alkoxy group and a C _1-7 alkylamine group,
R ₂ is selected from H, -NHR _c , -N (R _c ) ₂ , -OR _c , -SR _c , and R _c is 1 to 3 heterocycles selected from O, N, C ₁ Selected from 5- to 8-membered fats having a _-7 alkyl group, a C _1-7 hydroxyalkyl group, a C _1-7 alkyl amine group, and a C _{1-7 alkoxy group.}
R ₃ is a halogen, a nitro group, a cyano group, a C _1-3 alkyl group, a halogenated C _1-3 alkyl group, a C _1-3 alkoxy group, a halogenated C _1-3 alkoxy group, and a C _1-3 alkyl amino. Group, _{selected from halogenated C 1-3} alkylamino groups,
R ₄ is, H, halogen, nitro group, cyano group, trifluoromethyl _{group, C 1-3} _{alkyl, C 1-3} alkoxy groups, amido groups, substituted alkyl amide groups. ]

より具体的には、本発明の一般式ＩＶの好ましい化合物は、
５−フェニル−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（５−メトキシカルボニルチオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（５−メトキシカルボニルフラン−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（ピリダジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（３−シアノピリジン−６−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピラジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−ブロモ−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−ブロモ−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（２−（ピペリジン−４−イル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（２−（ピペリジン−４−メチル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジンから選択される、及び前記化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。 More specifically, the preferred compounds of the general formula IV of the present invention are:
5-phenyl ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5-trifluoromethyl ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - amino-ethyl-2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - amino-ethyl-2,4-diaminopyrimidine,
5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) ^-N 4 - (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) ^-N 4 - (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (thiophen-2-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (furan-2-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (5-methoxycarbonyl-2-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
(5-methoxycarbonyl-furan-2-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5-trifluoromethyl ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
(R) -5- (1- methyl--1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-3-yl) -2,4-diamino Pyrimidine,
(S) -5- (1- methyl--1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-3-yl) -2,4-diamino Pyrimidine,
(R)-5-trifluoromethyl ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-3-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
(R) -5- (1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -4- (3-aminopiperidin-1-yl) -2-aminopyrimidine ,
5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) ^-N 4 - (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) ^-N 4 - (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) -N ² - (pyridazin-5-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (3- cyano-pyridin-6-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-pyrazin-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5-Bromo ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (4-methylthiazol-2-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5-Bromo-N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine,
5- (2-Aminophenyl) -N- (2-Cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine,
5- (2- (Piperidin-4-yl) aminophenyl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine,
Selected from 5- (2- (piperidin-4-methyl) aminophenyl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds or It is a solvate.

本発明は、当業者が周知られる方法により本発明に係る２−置換ピリミジン化合物の塩を調製することができる。前記塩は、有機酸塩、無機酸塩などにすることができる。前記有機酸塩は、クエン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、乳酸塩、カンファースルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩などを含む。前記無機酸塩は、ハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などを含む。例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの低級アルキルスルホン酸とは、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩を形成することができ、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸とは、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩を形成することができ、酢酸、フマル酸、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、コハク酸またはクエン酸などの有機カルボン酸とは、対応する塩を形成することができ、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸とは、グルタミン酸塩またはアスパラギン酸塩を形成することができる。ハロゲン化水素酸（フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸など）、硝酸、炭酸、硫酸またはリン酸などの無機酸を用いて対応する塩を形成することもできる。 The present invention can prepare a salt of a 2-substituted pyrimidine compound according to the present invention by a method well known to those skilled in the art. The salt can be an organic acid salt, an inorganic acid salt or the like. The organic acid salts include citrate, fumarate, oxalate, malate, L-apple salt, D-apple salt, lactate, camphor sulfonate, p-toluene sulfonate, and methane. Includes sulfonates, benzoates, etc. The inorganic acid salt includes a hydrohalide salt salt, a sulfate salt, a phosphate salt, a nitrate salt and the like. For example, lower alkyl sulfonic acids such as methane sulfonic acid and trifluoromethane sulfonic acid can form methane sulfonic acid and trifluoro methane sulfonic acid, and aryl sulfonic acid such as benzene sulfonic acid or p-toluene sulfonic acid. Can form toluene sulfonate, benzene sulfonate, acetic acid, fumaric acid, tartrate, L-tartrate, D-tartrate oxalate, maleic acid, malate, L-apple acid, D -Organic carboxylic acids such as malic acid, succinic acid or citrate can form corresponding salts, and amino acids such as glutamate or aspartic acid can form glutamate or asparagate. Inorganic acids such as hydrohalogenates (hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrochloric acid, etc.), nitric acid, carbonic acid, sulfuric acid or phosphoric acid can also be used to form the corresponding salts.

本発明の第二の目的は、少なくとも一つの活性成分及び一つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬物組成物を提供することである。前記活性成分は、本発明に係る２−置換ピリミジン系誘導体化合物、前記化合物の光学異性体、前記化合物またはその光学異性体の薬学的に許容可能な塩、前記化合物またはその光学異性体の溶媒和物の中のいずれかの一つ以上にすることができる。 A second object of the present invention is to provide a drug composition comprising at least one active ingredient and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. The active ingredient is a 2-substituted pyrimidine derivative compound according to the present invention, an optical isomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the optical isomer thereof, and a solvent sum of the compound or the optical isomer thereof. It can be one or more of the things.

前記担体には、薬学分野における通常の希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、潤滑剤などが含まれる。必要に応じて、香料、甘味料などを加えることもできる。本発明の薬物は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、経口液剤及び注射剤などの種々の形態に調製されることができ、上記各剤形の薬物は、いずれも薬学分野における通常の方法に従って調製できる。 The carriers include conventional diluents, excipients, fillers, binders, wetting agents, disintegrants, absorption promoters, surfactants, adsorption carriers, lubricants and the like in the pharmaceutical field. If necessary, flavors, sweeteners, etc. can be added. The drug of the present invention can be prepared in various forms such as tablets, powders, granules, capsules, oral solutions and injections, and the drugs in each of the above dosage forms are all conventional methods in the pharmaceutical field. Can be prepared according to.

また、本発明は、一般式Ｉ〜Ｖの構造を有する前記化合物、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が単独及び／または放射線療法、他の薬物との組み合わせてＣｈｋ１が仲介する疾患（腫瘍を含む）の治療における応用を提供する。前記細胞増殖性疾患には、腫瘍が含まれる。前記腫瘍は、乳癌、卵巣癌、肉腫、肺癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭部癌、頸部癌、甲状腺癌、肝臓癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、消化管間質腫瘍、皮膚癌、多発性骨髄腫が挙げられる。本発明で提供される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用できる抗悪性腫瘍薬物は、少なくとも、代謝拮抗薬物（ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ペメトレキセド）、アルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチンなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカン、ドキソルビシン）、小分子阻害剤（ＭＥＫ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｓｃｒファミリーキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤など）の一つを含むが、それらに限定されない。 The present invention also relates to the compounds having structures of the general formulas IV and their optical isomers or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, and their optical isomers or their pharmaceutically acceptable products. The salt or solvate alone and / or radiotherapy, in combination with other drugs, provides applications in the treatment of Chk1-mediated diseases (including tumors). The cell proliferation disease includes tumors. The tumors include breast cancer, ovarian cancer, sarcoma, lung cancer, prostate cancer, colon cancer, rectal cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, hematological cancer, lymphoma, neuroblastoma, glioma, head cancer, cervical cancer, Thyroid cancer, liver cancer, genital cancer, cervical cancer, endometrial cancer, testis cancer, bladder cancer, esophageal cancer, gastric cancer, nasopharyngeal cancer, cheek cancer, oral cancer, gastrointestinal stromal tumor, skin cancer, multiple Examples include myeloma. The compounds provided in the present invention, or antineoplastic drugs that can be used in combination with pharmaceutically acceptable salts thereof, are at least antimetabolites (gemcitabine, 5-fluorouracil, hydroxyurea, pemetrexed), alkylating agents. Includes one of (cisplatin, carboplatin, etc.), topoisomerase inhibitors (irinotecan, doxorubicin), small molecule inhibitors (MEK inhibitors, PARP inhibitors, Scr family kinase inhibitors, mTOR inhibitors, farnesyl transferase inhibitors, etc.) However, it is not limited to them.

本発明の他の目的は、以下のステップにより達成される前記標的化合物の調製方法を提供することである。 Another object of the present invention is to provide a method for preparing the target compound, which is achieved by the following steps.

＜方法1＞：
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換と芳香族複素環アミン基置換を経て、次に、鈴木カップリングを経て、標的化合物を得る；
＜方法２＞：
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換とアンモニア化を経て、５−ブロモ−ピリミジン−２，４−ジアミン中間体を得、次に、鈴木カップリングを経て、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、標的化合物を得る；
＜方法３＞：
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換とアンモニア化を経て、５−ブロモ−ピリミジン−２，４−ジアミン中間体を得た後、次いで、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、次に、鈴木カップリングを経て、またＢｏｃ保護基を脱離させ、標的化合物を得る；
＜方法４＞：
５−ブロモ−２，４−アミン基ピリミジンを出発材料として、まず、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、次に、順次に鈴木カップリング、還元的アミノ化及びＢｏｃ保護基を脱離を経て、標的化合物を得る；
＜方法５＞：
５−トリフルオロメチル−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次に脂肪族アミン基置換とアンモニア化を経て、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン中間体を得、次に、臭素化芳香族複素環化合物と反応させ、標的化合物を得る。 <Method 1>:
Starting from 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine, the target compound is obtained through aliphatic amine group substitution and aromatic heterocyclic amine group substitution, and then through Suzuki coupling;
<Method 2>:
Starting from 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine, 5-bromo-pyrimidine-2,4-diamine intermediate is obtained through sequential aliphatic amine group substitution and ammonialation, and then Suzuki coupling. To obtain the target compound by reacting with a brominated aromatic heterocyclic compound;
<Method 3>:
Using 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine as a starting material, 5-bromo-pyrimidine-2,4-diamine intermediate is obtained through sequential aliphatic amine group substitution and ammonialation, and then bromination. It reacts with an aromatic heterocyclic compound and then undergoes Suzuki coupling and also desorbs the Boc protective group to give the target compound;
<Method 4>:
Using 5-bromo-2,4-amine group pyrimidine as a starting material, it is first reacted with a brominated aromatic heterocyclic compound, and then Suzuki coupling, reductive amination and Boc protecting group are eliminated in this order. After that, the target compound is obtained;
<Method 5>:
Using 5-trifluoromethyl-2,4-dichloropyrimidine as a starting material, 5-trifluoromethyl-pyrimidine-2,4-diamine intermediate is obtained through sequential aliphatic amine group substitution and ammonialation, and then 5-trifluoromethyl-pyrimidine-2,4-diamine intermediate. , Brominated aromatic heterocyclic compound to obtain target compound.

以下の合成経路に従って化合物１−６を調製する：

以下の合成経路に従って化合物７−２７を調製する：

Compound 1-6 is prepared according to the following synthetic route:

Compound 7-27 is prepared according to the following synthetic route:

以下の合成経路に従って化合物２８−２９を調製する：

以下の合成経路に従って化合物３０−３３を調製する：

以下の合成経路に従って化合物３４−３６を調製する：

。 Compound 28-29 is prepared according to the following synthetic route:

Compound 30-33 is prepared according to the following synthetic route:

Compound 34-36 is prepared according to the following synthetic route:

..

本発明は、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、前記化合物、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の抗腫瘍薬の調製における応用を提供する。本発明は、構造ベースの仮想スクリーニングによって得られるＮ−置換ピリジン−２−アミノピリミジンをリード化合物として、新しいシリーズの小分子Ｃｈｋ１阻害剤を設計及び合成した。また、該当化合物について、分子レベルのＣｈｋ１キナーゼ阻害活性試験を行った。その結果、ほとんどの化合物が中〜強のＣｈｋ１阻害活性を示し、有望なＣｈｋ１阻害剤であって、癌治療のための新しい薬物を提供した。実験により、前記化合物は、強い抗がん効果、Ｃｈｋ１キナーゼ阻害活性を有し、有望なＣｈｋ１阻害剤、癌治療のための新しい薬物であって、ヒトまたは動物における細胞増殖に関連する固形腫瘍または血液癌の治療に使用できることが確認された。 The present invention relates to 2-polysubstituted aromatic ring-pyrimidine-based derivatives and optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, said compounds, and optically isomers thereof or pharmaceutically acceptable thereof. Provided are applications in the preparation of antitumor agents of salt or solvates. The present invention designed and synthesized a new series of small molecule Chk1 inhibitors using N-substituted pyridine-2-aminopyrimidines obtained by structure-based virtual screening as lead compounds. In addition, a molecular-level Chk1 kinase inhibitory activity test was conducted on the relevant compound. As a result, most of the compounds showed medium to strong Chk1 inhibitory activity and were promising Chk1 inhibitors, providing new drugs for the treatment of cancer. From experiments, the compound has a strong anti-cancer effect, Chk1 kinase inhibitory activity, is a promising Chk1 inhibitor, a new drug for the treatment of cancer, and is a solid tumor or solid tumor associated with cell proliferation in humans or animals. It was confirmed that it can be used for the treatment of hematological cancer.

図１は、ＣＨＫ１阻害剤と他の薬物を組み合わせてＭＶ４−１１細胞に使用した場合の活性を示したものである。FIG. 1 shows the activity when a CHK1 inhibitor and another drug are used in combination on MV4-11 cells.

調製実施例１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（３−メチルピラゾール−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１）

ステップ１、２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−アミノピリミジン（中間体１−２）の合成

５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中に溶解した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン（８８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）を滴下し、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を回収し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８２％；ｍｐ：７２−７４°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４１（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 1,5 (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-3- methylpyrazole-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4 Diaminopyrimidine (Compound 1)

Step 1, Synthesis of 2-chloro-5-bromo-N- (N-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) -4-aminopyrimidine (intermediate 1-2)

5-Bromo-2,4-dichloropyrimidine (100 mg, 0.44 mmol) was dissolved in acetonitrile (6 mL). An acetonitrile solution (3 mL) of N-tert-butoxycarbonyl-4-aminopiperidine (88 mg, 0.48 mmol) was added dropwise, triethylamine (0.08 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was recovered under reduced pressure to give a white solid. Yield: 82%; mp: 72-74 ° C; ^{1 1} H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.26 (s, Ar-H, 1H), 7.38 (d, J = 10. 0 Hz, NH, 1H), 4.17-4.08 (m, CH, 1H), 3.98-3.95 (m, CH ₂ , 2H), 2.82-2.79 (m, CH) ₂ , 2H), 1.76-1.72 (m, CH ₂ , 2H), 1.61-1.51 (m, CH ₂ , 2H), 1.41 (s, CH ₃ × 3, 9H) ESI-MS: m / z = 391 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、５−ブロモ−Ｎ^２−（３−メチルピラゾール−５−イル）−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−３）の合成

窒素雰囲気下で、３−メチル−５−アミノピラゾール（１４６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１０．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６．４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０３ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）の混合物中に、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）と中間体１−２（７３６ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。吸引ろ過後、減圧下で溶媒を回収した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分割した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ（３０：１）を用いて金黄色の油状物を得た。Ｙｉｅｌｄ：３５％；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．６５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．４９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．８６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），６．２９（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．８３（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．３１（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４３（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋１］^＋。 Step 2,5 Bromo ^-N 2 - (3- ^methyl-5-yl) -N 4 - (N-tert- butoxycarbonyl-piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-3 ) Synthesis

3-Methyl-5-aminopyrazole (146 mg, 1.5 mmol), chloro (2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) under a nitrogen atmosphere. [2- (2-Aminoethylphenyl)] Palladium (II) (10.3 mg, 0.015 mmol), 2-di-tert-butylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl ( In a mixture of 6.4 mg, 0.015 mmol) and sodium tert-butoxide (303 mg, 3.15 mmol), tert-butanol (5 mL) and intermediate 1-2 (736 mg, 1.88 mmol) Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After suction filtration, the solvent was recovered under reduced pressure. A saturated ammonium chloride solution was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was divided. The residue was obtained by drying over anhydrous sodium sulfate and recovering the solvent under reduced pressure. After purification by silica gel column chromatography, CH ₂ Cl ₂ / EtOH (30: 1) was used as an eluent to obtain a golden yellow oil. Yield: 35%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.65 (s, NH, 1H), 8.49 (s, NH, 1H), 7.86 (s, Ar-H, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, NH, 1H), 6.29 (s, Ar-H, 1H), 4.15-4.08 (m, CH, 1H), 4 .02 (br, CH ₂ , 2H), 2.83 (br, CH ₂ , 2H), 2.31 (s, CH ₃ , 3H), 1.87-1.82 (m, CH ₂ , 2H) , 1.60-1.52 (m, CH ₂ , 2H), 1.43 (s, CH ₃ × 3, 9H); ESI-MS: m / z = 474 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（３−メチルピラゾール−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１）の合成

窒素雰囲気下で、化合物１−３（６４７ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３３４ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の混合物にエチレングリコールジメチルエーテル（１４ｍＬ）、１ＮＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２．８ｍＬ）を添加し、一晩還流攪拌した。減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ（２５：１）を用いて白色固体を得た。トリフルオロ酢酸でＢｏｃ保護基を脱離させ、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７４％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １１．９２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．２０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），６．２９（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．８６（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．３５（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．３０（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋１］^＋。
調製実施例２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２）

ステップ１、５−ブロモ−Ｎ^２−（３−メチルオキサゾール−５−イル）−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−４）の合成

合成ステップは実施例１のステップ２を参照する。化合物１−４と類似の合成方法によって、中間体１−２と３−メチル−５−アミノオキサゾールを原料として、中間体１−４を合成した。Ｙｉｅｌｄ：２８％；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．４８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），７．８５（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），６．５４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．８３（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．３５（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．５７−１．５２（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４２（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋１］^＋。 Step 2,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-3- methylpyrazole-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine Synthesis of (Compound 1)

Under a nitrogen atmosphere, compound 1-3 (647 mg, 1.43 mmol), 1-methyl-1H-pyrazol-4-boronic acid pinacol ester (334 mg, 1.72 mmol), Pd (dppf) Cl ₂ ( To a mixture of 54 mg, 0.07 mmol) was added ethylene glycol dimethyl ether (14 mL), a 1 N Na ₂ CO ₃ aqueous solution (2.8 mL), and the mixture was stirred at reflux overnight. The solvent was recovered under reduced pressure to obtain a residue. After purification by silica gel column chromatography, _{a white solid was obtained using CH 2} Cl ₂ : EtOH (25: 1) as an eluent. The Boc protecting group was eliminated with trifluoroacetic acid to obtain a white solid. Yield: 74%; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 11.92 (s, NH, 1H), 10.30 (s, NH, 1H), 8.20 (s, Ar-H) , 1H), 7.96 (s, Ar-H, 1H), 7.94 (s, Ar-H, 1H), 6.56 (d, J = 7.0 Hz, NH, 1H), 6. 29 (s, Ar-H, 1H), 4.15-4.09 (m, CH, 1H), 3.86 (s, CH ₃ , 3H), 3.35 (br, CH ₂ , 2H), 3.05-2.99 (m, CH ₂ , 2H), 2.30 (s, CH ₃ , 3H), 2.06-2.03 (m, CH ₂ , 2H), 1.92-1. 86 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 452 [M + 1] ⁺ .
Preparation Example 2,5 (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4 Diaminopyrimidine (Compound 2)

Step 1,5 Bromo ^-N 2 - (3- ^methyl-5-yl) -N 4 - (N-tert- butoxycarbonyl-piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-4 ) Synthesis

For the synthesis step, refer to step 2 of the first embodiment. Intermediates 1-4 were synthesized using intermediates 1-2 and 3-methyl-5-aminooxazole as raw materials by a synthesis method similar to that of compound 1-4. Yield: 28%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.48 (s, NH, 1H), 7.85 (s, Ar-H, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, NH, 1H), 6.54 (s, Ar-H, 1H), 4.13-4.08 (m, CH, 1H), 4.05 (br, CH ₂ , 2H), 2.83 (br, CH ₂ , 2H), 2.35 (s, CH ₃ , 3H), 1.86-1.80 (m, CH ₂ , 2H), 1.57-1.52 (m, CH ₂ , 2H), 1.42 (s, CH ₃ × 3, 9H); ESI-MS: m / z = 453 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２）の合成

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−４と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、化合物２を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８３％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．２８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．２０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９５（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），６．５１（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．９２（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．３５（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．３６（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），２．０９−２．０７（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋１］^＋。 Step 2,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine Synthesis of (Compound 2)

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Compound 2 was synthesized using intermediates 1-4 and 1-methyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester as raw materials. Yield: 83%; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.28 (s, NH, 1H), 8.20 (s, Ar-H, 1H), 7.96 (s, Ar) -H, 1H), 7.95 (s, Ar-H, 1H), 6.58 (d, J = 7.0 Hz, NH, 1H), 6.51 (s, Ar-H, 1H), 4.17-4.10 (m, CH, 1H), 3.92 (s, CH ₃ , 3H), 3.35 (br, CH ₂ , 2H), 3.05-2.98 (m, CH) ₂ , 2H), 2.36 (s, CH ₃ , 3H), 2.09-2.07 (m, CH ₂ , 2H), 1.93-1.85 (m, CH ₂ , 2H); ESI -MS: m / z = 355 [M + 1] ⁺ .

調製実施例３、５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物３）

ステップ１、５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物３）

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−３とチオフェン−２−ボロン酸を原料として、化合物３を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８３％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 3,5- (thiophen-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 3)

Step 1,5 (thiophen-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 3)

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Compound 3 was synthesized using Intermediate 1-3 and thiophene-2-boronic acid as raw materials. Yield: 83%; LCMS: m / z = 356 [M + 1] ⁺ .

調製実施例４、５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物４）

ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物４）

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−４とチオフェン−２−ボロン酸を原料として、化合物４を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８３％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 4,5 (thiophen-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 4)

Step 1,5 (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 4)

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Compound 4 was synthesized using Intermediate 1-4 and thiophene-2-boronic acid as raw materials. Yield: 83%;LCMS: m / z = 357 [M + 1] ⁺ .

調製実施例５、５−（フラン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物５）

ステップ１、５−（フラン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物５）

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−３とフラン−２−ボロン酸を原料として、化合物２を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８３％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 5,5 (furan-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 5)

Step 1,5 (furan-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 5)

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Compound 2 was synthesized using Intermediate 1-3 and furan-2-boronic acid as raw materials. Yield: 83%; LCMS: m / z = 340 [M + 1] ⁺ .

調製実施例６、５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物６）

ステップ１、５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物６）

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−４とフラン−２−ボロン酸を原料として、化合物６を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８３％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 6,5 (thiophen-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 6)

Step 1,5 (thiophen-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 6)

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Compound 6 was synthesized using Intermediate 1-4 and furan-2-boronic acid as raw materials. Yield: 83%; LCMS: m / z = 341 [M + 1] ⁺ .

調製実施例７、５−フェニル−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物７）

Preparation Example 7,5-phenyl ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 7)

ステップ１、２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メチル）−４−アミノピリミジン（中間体１−５）の合成

合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−１とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリジンを原料として、中間体１−５を合成した。Ｙｉｅｌｄ：９２％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），１．７３−１．７１（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４６（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋１］^＋。 Step 1, Synthesis of 2-chloro-5-bromo-N- (N-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-methyl) -4-aminopyrimidine (intermediate 1-5)

For the synthesis step, refer to step 1 of the first embodiment. Intermediate 1-5 was synthesized using raw materials 1-1 and N-tert-butoxycarbonyl-4-aminomethylpiperidine as raw materials by a synthesis method similar to that of compound 1-2. Yield: 92%; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.12 (s, Ar-H, 1H), 5.64 (t, J = 11.0 Hz, NH, 1H), 4. 14-4.10 (m, CH ₂ , 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2.74 (t, J = 11.0 Hz, CH ₂ , 2H) ), 1.85-1.76 (m, CH, 1H), 1.73-1.71 (m, CH ₂ , 2H), 1.46 (s, CH ₃ × 3, 9H), 1.25 -1.16 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 405 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、５−ブロモ−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−６）

中間体１−５（５００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をシーリングチューブに入れ、アンモニア飽和エタノール溶液（２０ｍＬ）を添加し、１００℃で２４時間撹拌した。室温までに冷却した後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いて白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８５％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８７（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ，ＮＨ_２，２Ｈ），４．１３（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．７０（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），１．７２−１．６９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４６（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋１］^＋。 Step 2,5 Bromo ^-N 4 - (N-tert- butoxycarbonyl-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-6)

Intermediate 1-5 (500 mg, 1.23 mmol) was placed in a sealing tube, ammonia saturated ethanol solution (20 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. After cooling to room temperature, the solvent was recovered under reduced pressure to obtain a residue. After purification by silica gel column chromatography, a white solid was obtained using PE: EtOAc (2: 1) as the eluent. Yield: 85%; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.87 (s, Ar-H, 1H), 5.27 (t, J = 11.0 Hz, NH, 1H), 4. 81 (br, NH ₂ , 2H), 4.13 (br, CH ₂ , 2H), 3.35-3.33 (m, CH ₂ , 2H), 2.70 (br, CH ₂ , 2H), 1.78-1.74 (m, CH, 1H), 1.72-1.69 (m, CH ₂ , 2H), 1.46 (s, CH ₃ × 3, 9H), 1.20-1 .14 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 386 [M + 1] ⁺ .

ステップ３、５−フェニル−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−７）の合成

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−６とフェニルボロン酸を原料として、中間体１−７を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８４％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０９（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．５１（ｓ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．４０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ，ＮＨ_２，２Ｈ），４．０８（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５７（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．３９（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ），１．１０−１．０２（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋１］^＋。 ^{Step 3} , Synthesis of 5-phenyl-N 4- (N-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine (intermediate 1-7)

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Intermediate 1-7 was synthesized using Intermediate 1-6 and phenylboronic acid as raw materials. Yield: 84%; ^{1 1} H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ 8. 09 (s, Ar-H, 1H), 7.52 (s, Ar-H, 2H), 7.51 (s, Ar-H, 2H), 7.40 (s, Ar-H, 1H), 5.51 (t, J = 5.5 Hz, NH, 1H), 4.91 (br, NH ₂ , 2H), 4.08 (br, CH ₂ , 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2.57 (br, CH ₂ , 2H), 1.67-1.59 (m, CH, 1H), 1.63-1.60 (m, CH ₂₎ , 2H), 1.39 (s, CH ₃ × 3, 9H), 1.10-1.02 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 384 [M + 1] ⁺ .

ステップ４、５−フェニル−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物７）の合成

窒素雰囲気下で、中間体１−７（３７８ｍｇ，０．９８６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−シアノピリジン（１８０ｍｇ，０．９８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９ｍｇ，０．００９８６ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルオキサゼアピン（１５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、炭酸バリウム（４５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の混合物中に無水ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、一晩還流攪拌した。吸引ろ過後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ（３０：１）を用いて白色固体を得た。トリフルオロ酢酸でＢｏｃ保護基を脱離させ、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６７％；ｍｐ：２３９−２４１°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．９７（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，Ａｒ−Ｈ，３Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋１］^＋。 Step 4,5-phenyl ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - Synthesis of (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 7)

Intermediate 1-7 (378 mg, 0.986 mmol), 5-bromo-2-cyanopyridine (180 mg, 0.986 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (9 mg,) under nitrogen atmosphere. 0.00986 mmol), 4,5-bisdiphenylphosphino-9,9-dimethyloxazeapine (15 mg, 0.026 mmol), barium carbonate (450 mg, 1.38 mmol) in a mixture of anhydrous dioxane. (6 mL) was added and the mixture was refluxed and stirred overnight. After suction filtration, the solvent was recovered under reduced pressure to obtain a residue. After purification by silica gel column chromatography, _{a white solid was obtained using CH 2} Cl ₂ : EtOH (30: 1) as an eluent. The Boc protecting group was eliminated with trifluoroacetic acid to obtain a white solid. Yield: 67%; mp: 239-241 ° C; ^{1 1} H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.97 (br, NH, 1 H), 9.08 (d, J = 2.5 Hz) , Ar-H, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, Ar-H, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.82 (s, Ar-H, 1H), 7.50-7.47 (m, Ar-H, 2H), 7.41-7.38 (m, Ar-H, 3H), 6.82 (t, J = 6.0 Hz, NH, 1H), 3.29 (t, J = 6.5 Hz, CH ₂ , 2H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, CH ₂ , 2H), 2.61-2.56 (m, CH ₂ , 2H), 1.93-1.84 (m, CH, 1H), 1.72 (d, J = 11.5 Hz, CH ₂ , 2H), 1.22-1.16 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 386 [M + 1] ⁺ .

調製実施例８、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物８）

ステップ１、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−８）の合成

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−６と３−フルオロフェニルボロン酸を原料として、中間体１−８を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８７％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ，ＮＨ_２，２Ｈ），４．１５（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５９（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４３（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 8,5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 8)

Step 1,5 ^{(3-fluorophenyl)} -N 4 - Synthesis of (N-tert-butoxycarbonyl-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-8)

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Intermediates 1-8 were synthesized using intermediates 1-6 and 3-fluorophenylboronic acid as raw materials. Yield: 87%; ^{1 1} H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ 8. 14 (s, Ar-H, 1H), 7.48-7.45 (m, Ar-H, 2H), 7.26-7.23 (m, Ar-H, 1H), 7.18-7 .16 (m, Ar-H, 1H), 5.59 (t, J = 5.5 Hz, NH, 1H), 4.96 (br, NH ₂ , 2H), 4.15 (br, CH ₂₎ , 2H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2.59 (br, CH ₂ , 2H), 1.71-1.65 (m, CH, 1H), 1.73-1.70 (m, CH ₂ , 2H), 1.43 (s, CH ₃ × 3, 9H), 1.19-1.05 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 402 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物８）

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−８と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６５％；ｍｐ：２０６−２０８°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．００（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，Ａｒ−Ｈ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．２２−１．１７（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋１］^＋。 Step 2,5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 8)

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 8 was synthesized using intermediates 1-8 and 5-bromo-2-cyanopyridine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 65%; mp: 206-208 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.00 (br, NH, 1H), 9.08 (d, J = 2.5 Hz) , Ar-H, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.86 (s, Ar-H, 1H), 7.54-7.50 (m, Ar-H, 1H), 7.24-7.20 (m, Ar-H, 3H), 6.97 (t, J = 5.5 Hz, NH, 1H), 3.29 (t, J = 6.5 Hz, CH ₂ , 2H), 3.09 (d, J = 12.5 Hz, CH ₂ , 2H), 2.60-2.56 (m, CH ₂ , 2H), 1.94-1.85 (m, CH, 1H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, CH ₂ , 2H), 1.22-1.17 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 404 [M + 1] ⁺ .

調製実施例９、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物９）

ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−９）の合成

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−６と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−９を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７０％；ｍｐ：１７４−１７６°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６７（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３８（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ，ＮＨ_２，２Ｈ），４．１０（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．９６（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．６８（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４５（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ），１．１７−１．０９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 9,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4 Diaminopyrimidine (Compound 9)

Step 1,5 (1-methyl -1H- ^{pyrazol-4-yl)} -N 4 - (N-tert- butoxycarbonyl-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-9) Synthetic

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Intermediate 1-9 was synthesized using intermediates 1-6 and 1-methyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester as raw materials. Yield: 70%; mp: 174-176 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.67 (s, Ar-H, 1H), 7.50 (s, Ar-H, 1H) , 7.38 (s, Ar-H, 1H), 5.01 (t, J = 5.5 Hz, NH, 1H), 4.81 (br, NH ₂ , 2H), 4.10 (br, CH ₂ , 2H), 3.96 (s, CH ₃ , 3H), 3.31 (t, J = 6.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2.68 (br, CH ₂ , 2H), 1 .76-1.69 (m, CH, 1H), 1.67-1.64 (m, CH ₂ , 2H), 1.45 (s, CH ₃ × 3, 9H), 1.17-1. 09 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 388 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物９）

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−９と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６９％；ｍｐ：２３１−２３３°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．９４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９３−７．９２（ｍ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．９０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６１（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），３．８９（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋１］^＋。 Step 2,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 9)

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 8 was synthesized using intermediates 1-9 and 5-bromo-2-cyanopyridine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 69%; mp: 231-233 ° C; ^{1 1} H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.94 (s, NH, 1H), 9.04 (d, J = 2.5 Hz) , Ar-H, 1H), 8.48 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.93-7.92 (m, Ar-H, 2H), 7.90 (s, Ar-H, 1H), 7.61 (s, Ar-H, 1H), 6.83 (t, J = 6.0 Hz, NH, 1H), 3.89 (s, 1H) CH ₃ , 3H), 3.40-3.37 (m, CH ₂ , 2H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, CH ₂ , 2H), 288-2.76 (m) , CH ₂ , 2H), 2.01-1.96 (m, CH, 1H), 1.83 (d, J = 12.5 Hz, CH ₂ , 2H), 1.45-1.36 (m) , CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 390 [M + 1] ⁺ .

調製実施例１０、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１０）

ステップ１、２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−４−アミノピリミジン（中間体１−１０）の合成

合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−１とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エタンジアミンを原料として、中間体１−１０を合成した。Ｙｉｅｌｄ：９４％；ｍｐ：１１５−１１７°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．３７（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 10,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4 Diaminopyrimidine (Compound 10)

Step 1, Synthesis of 2-chloro-5-bromo-N- (N-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -4-aminopyrimidine (intermediate 1-10)

For the synthesis step, refer to step 1 of the first embodiment. Intermediate 1-10 was synthesized using raw materials 1-1 and N-tert-butoxycarbonyl-1,2-ethanediamine as raw materials by a synthesis method similar to that of compound 1-2. Yield: 94%; mp: 115-117 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.24 (s, Ar-H, 1H), 7.68 (t, J = 5. 0 Hz, NH, 1H), 6.96 (t, J = 5.5 Hz, NH, 1H), 3.42-3.38 (m, CH ₂ , 2H), 3.16-3.13 ( m, CH ₂ , 2H), 1.37 (s, CH ₃ × 3, 9H); ESI-MS: m / z = 351 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、５−ブロモ−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−１１）

合成ステップは実施例７のステップ２を参照する。化合物１−６と類似の合成方法によって、中間体１−１１を得た。Ｙｉｅｌｄ：８１％；ｍｐ：１１７−１１９°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７８（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），６．２２（ｓ，ＮＨ_２，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．３８（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋１］^＋。 Step 2,5 Bromo ^-N 4 - (N-tert- butoxycarbonylamino-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-11)

For the synthesis step, refer to step 2 of Example 7. Intermediate 1-11 was obtained by a synthesis method similar to that of Compound 1-6. Yield: 81%; mp: 117-119 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.78 (s, Ar-H, 1H), 6.94 (t, J = 5.5 Hz) , NH, 1H), 6.57 (t, J = 5.5 Hz, NH, 1H), 6.22 (s, NH ₂ , 2H), 3.37 (dd, J = 11.5 Hz, 6) .0 Hz, CH ₂ , 2H), 3.14 (dd, J = 12.0 Hz, 6.0 Hz, CH ₂ , 2H), 1.38 (s, CH ₃ × 3, 9H); ESI- MS: m / z = 332 [M + 1] ⁺ .

ステップ３、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−１２）の合成

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−１１と３−フルオロフェニルボロン酸を原料として、中間体１−１２を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７８％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．６０−７．５７（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．１７（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．１６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ，ＮＨ_２，２Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．１３−３．１０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．３４（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋１］^＋。 Step 3,5- ^{(3-fluorophenyl)} -N 4 - Synthesis of (N-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-12)

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Intermediates 1-12 were synthesized using intermediates 1-11 and 3-fluorophenylboronic acid as raw materials. Yield: 78%; ^{1 1} H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.60-7.57 (m, Ar-H, 1H), 7.46 (dd, J = 14.5 Hz, 7) .5 Hz, Ar-H, 1H), 7.17 (s, Ar-H, 1H), 7.16 (s, Ar-H, 1H), 7.15-7.11 (m, Ar-H) , 1H), 6.86 (t, J = 5.0 Hz, NH, 1H), 6.29 (t, J = 5.0 Hz, NH, 1H), 6.12 (br, NH ₂ , 2H) ), 3.36-3.34 (m, CH ₂ , 2H), 3.13-3.10 (m, CH ₂ , 2H), 1.34 (s, CH ₃ × 3, 9H); ESI- MS: m / z = 348 [M + 1] ⁺ .

ステップ４、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１０）の合成

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１２と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６８％；ｍｐ：１４８−１５０°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．０２（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８８（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋１］^＋。 Step 4,5 (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - Synthesis of amino-ethyl-2,4-diaminopyrimidine (Compound 10)

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 8 was synthesized from Intermediates 1-12 and 5-bromo-2-cyanopyridine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 68%; mp: 148-150 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.02 (br, NH, 1H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz) , Ar-H, 1H), 8.52 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.88 (s, Ar-H, 1H), 7.54-7.49 (m, Ar-H, 1H), 7.30-7.25 (m, Ar-H, 2H), 7.24-7.20 (m, Ar-H, 1H), 6.81 (t, J = 4.0 Hz, NH, 1H), 3.41-3.38 (m, CH ₂ , 2H) , 2.77 (t, J = 6.5 Hz, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 350 [M + 1] ⁺ .

調製実施例１１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１１）

ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−１３）の合成

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−１１と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−１３を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８０％；ｍｐ：５２−５４°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．７８（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），５．９７（ｓ，ＮＨ_２，２Ｈ），３．８５（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．３５（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 11,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) -N ⁴ - amino-ethyl-2,4-diaminopyrimidine (Compound 11 )

Step 1,5 (1-methyl -1H- ^{pyrazol-4-yl)} -N 4 - Synthesis of (N-tert-butoxycarbonylamino-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-13)

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Intermediate 1-13 was synthesized using intermediate 1-11 and 1-methyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester as raw materials. Yield: 80%; mp: 52-54 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.78 (s, Ar-H, 1H), 7.60 (s, Ar-H, 1H), 7.50 (s, Ar-H, 1H), 6.92 (t, J = 4.5 Hz, NH, 1H), 6.05 (t, J = 4.5 Hz, NH, 1H) ), 5.97 (s, NH ₂ , 2H), 3.85 (s, CH ₃ , 3H), 3.36-3.35 (m, CH ₂ , 2H), 3.13 (dd, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz, CH ₂ , 2H), 1.35 (s, CH ₃ × 3, 9H); ESI-MS: m / z = 334 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１１）の合成

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１３と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物１１を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６４％；ｍｐ：１８９−１９１°Ｃ。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９３（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９１（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６３（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），３．９０（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ_２×２，４Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．４２（ｂｒ，ＣＨ_２×２，４Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ） δ １５９．５１，１５７．６２，１５３．２０，１４１．２６，１３７．４２，１２９．１８，１２９．１０，１２３．４０，１２２．３８，１１８．３５，１１３．９２，１０４．４６，６６．３３，５６．３４，５３．０７，３８．６７，３７．３７．ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋１］^＋。 Step 2,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - aminoethyl-2,4-diaminopyrimidine (Compound 11) - (2-cyano-5-yl) -N ⁴ Synthetic

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 11 was synthesized from Intermediates 1-13 and 5-bromo-2-cyanopyridine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 64%; mp: 189-191 ° C. ^{1 1} H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.91 (s, NH, 1H), 9.05 (d, J = 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 8.48 (dd, dd, 1H) J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.93 (s, Ar-H, 1H), 7.91 (s, Ar-H, 1H), 7.87 (d) , J = 8.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.63 (s, Ar-H, 1H), 6.57 (t, J = 5.5 Hz, NH, 1H), 3.90 ( s, CH ₃ , 3H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, CH ₂ x 2, 4H), 3.54-3.50 (m, CH ₂ , 2H), 2.55 (t) , J = 7.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2.42 (br, CH ₂ × 2, 4H); ¹³ C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ , ppm) δ 159.51, 157.62 , 153.20, 141.26, 137.42, 129.18, 129.10, 123.40, 122.38, 118.35, 113.92, 104.46, 66.33, 56.34, 53 .07, 38.67, 37.37. ESI-MS: m / z = 406 [M + 1] ⁺ .

調製実施例１２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１２）

ステップ１、２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリンエチル）−４−アミノピリミジン（中間体１−１４）の合成

合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−１と２−モルホリニルアミンを原料として、中間体１−１４を合成した。Ｙｉｅｌｄ：９５％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ，ＣＨ_２×２，４Ｈ），３．５８（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．６６（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５５（ｂｒ，ＣＨ_２×２，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 12,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4 Diaminopyrimidine (Compound 12)

Step 1, Synthesis of 2-chloro-5-bromo-N- (2-morpholinethyl) -4-aminopyrimidine (intermediate 1-14)

For the synthesis step, refer to step 4 of the first embodiment. Intermediate 1-14 was synthesized using raw materials 1-1 and 2-morpholinylamine as raw materials by a synthesis method similar to that of Compound 1-2. Yield: 95%; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.12 (s, Ar-H, 1H), 6.46 (br, NH, 1H), 3.76 (br, CH ₂ × 2, 4H), 3.58 (br, CH ₂ , 2H), 2.66 (br, CH ₂ , 2H), 2.55 (br, CH ₂ × 2, 4H); ESI-MS: m / z = 321 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、５−ブロモ−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−１５）

合成ステップは実施例７のステップ２を参照する。化合物１−６と類似の合成方法によって、中間体１−１５を得た。Ｙｉｅｌｄ：７８％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８７（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ，ＮＨ_２，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ_２×２，４Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５２−２．５１（ｍ，ＣＨ_２×２，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋１］^＋。 ^{Step 2, 5} -bromo-N 4- (2-morpholine ethyl) -2,4-diaminopyrimidine (intermediate 1-15)

For the synthesis step, refer to step 2 of Example 7. Intermediate 1-15 was obtained by a synthetic method similar to compound 1-6. Yield: 78%; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.87 (s, Ar-H, 1H), 5.96 (br, NH, 1H), 4.79 (br, NH ₂ , 2H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, CH ₂ × 2, 4H), 3.50 (dd, J = 11.0 Hz, 6.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2. 62 (t, J = 6.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2.52-2.51 (m, CH ₂ × 2, 4H); ESI-MS: m / z = 302 [M + 1] ⁺ .

ステップ３、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−１６）の合成

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−１５と３−フルオロフェニルボロン酸を原料として、中間体１−１７を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７９％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５８−７．５５（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．１５（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．１３（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），４．８８（ｓ，ＮＨ_２，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ_２×２，４Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．４２（ｂｒ，ＣＨ_２×２，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋１］^＋。 Step 3,5- (3-fluorophenyl) ^-N 4 - Synthesis of (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-16)

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Intermediates 1-17 were synthesized using intermediates 1-15 and 3-fluorophenylboronic acid as raw materials. Yield: 79%; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.58-7.55 (m, Ar-H, 1H), 7.44-7.40 (m, Ar-H, 1H), 7.15 (s, Ar-H, 1H), 7.13 (s, Ar-H, 1H), 7.11-7.09 (m, Ar-H, 1H), 5.71 (br, NH) , 1H), 4.88 (s, NH ₂ , 2H), 3.63 (t, J = 4.0 Hz, CH ₂ × 2, 4H), 3.47 (dd, J = 11.0 Hz, 6.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2.42 (br, CH ₂ × 2, 4H); ESI-MS: m / z = 318 [M + 1] ⁺ .

ステップ４、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１２）の合成

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１６と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８１％；ｍｐ：１８８−１９０°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．０１（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９１（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ_２×２，４Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．４０（ｂｒ，ＣＨ_２×２，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋１］^＋。 Step 4,5 (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) ^-N 4 - Synthesis of (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 12)

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 8 was synthesized from Intermediates 1-16 and 5-bromo-2-cyanopyridine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 81%; mp: 188-190 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.01 (br, NH, 1H), 9.08 (d, J = 2.5 Hz) , Ar-H, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.91 (s, Ar-H, 1H), 7.90 ( d, J = 8.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.56-7.52 (m, Ar-H, 1H), 7.32-7.29 (m, Ar-H, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.26-7.22 (m, Ar-H, 1H), 6.69 (t, J = 5.0 Hz, NH, 1H), 3.55 (t, J = 4.0 Hz, CH ₂ x 2, 4H), 3.53-3.49 (m, CH ₂ , 2H), 2.54-2.51 ( m, CH ₂ , 2H), 2.40 (br, CH ₂ × 2, 4H); ESI-MS: m / z = 420 [M + 1] ⁺ .

調製実施例１３、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１３）

ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−１７）の合成

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−１５と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−１７を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７６％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．４２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），４．９１（ｓ，ＮＨ_２，２Ｈ），３．９７（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ_２×２，４Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．４６（ｂｒ，ＣＨ_２×２，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 13,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) -N ⁴ - amino-ethyl-2,4-diaminopyrimidine (Compound 13 )

Step 1,5 (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 4 - Synthesis of (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-17)

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Intermediate 1-17 was synthesized using intermediate 1-15 and 1-methyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester as raw materials. Yield: 76%; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.70 (s, Ar-H, 1H), 7.56 (s, Ar-H, 1H), 7.42 (s, Ar) −H, 1H), 5.75 (br, NH, 1H), 4.91 (s, NH ₂ , 2H), 3.97 (s, CH ₃ , 3H), 3.68 (t, J = 4) .0 Hz, CH ₂ × 2, 4H), 3.49 (dd, J = 11.0 Hz, 6.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, CH) ₂ , 2H), 2.46 (br, CH ₂ × 2, 4H); ESI-MS: m / z = 304 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１３）の合成

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１７と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物１３を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８４％；ｍｐ：１８９−１９１°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．９１（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９３（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９１（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６３（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），３．９０（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ_２×２，４Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．４２（ｂｒ，ＣＨ_２×２，４Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １５９．５１，１５７．６２，１５３．２０，１４１．２６，１３７．４２，１２９．１８，１２９．１０，１２３．４０，１２２．３８，１１８．３５，１１３．９２，１０４．４６，６６．３３，５６．３４，５３．０７，３８．６７，３７．３７；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋１］^＋。 Step 2,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) ^-N 4 - (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine ( Synthesis of compound 13)

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 13 was synthesized using intermediates 1-17 and 5-bromo-2-cyanopyridine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 84%; mp: 189-191 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.91 (s, NH, 1H), 9.05 (d, J = 2.5 Hz) , Ar-H, 1H), 8.48 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.93 (s, Ar-H, 1H), 7.91 ( s, Ar-H, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.63 (s, Ar-H, 1H), 6.57 (t, J = 5.5 Hz, NH, 1H), 3.90 (s, CH ₃ , 3H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, CH ₂ × 2, 4H), 3.54-3.50 (M, CH ₂ , 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2.42 (br, CH ₂ × 2, 4H); ¹³ C NMR (125 MHz, DMSO) -D ₆ ): δ 159.51, 157.62, 153.20, 141.26, 137.42, 129.18, 129.10, 123.40, 122.38, 118.35, 113.92, 104.46, 66.33, 56.34, 53.07, 38.67, 37.37; ESI-MS: m / z = 406 [M + 1] ⁺ .

調製実施例１４、化合物１４〜１９の合成

Preparation Example 14, Synthesis of Compounds 14-19

ステップ１、２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−アミノピリミジン（中間体１−１８）の合成

合成ステップは実施例７のステップ２を参照する。化合物１−６と類似の合成方法によって、中間体１−１８を得た。Ｙｉｅｌｄ：８２％；ｍｐ：７２−７４°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４１（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋１］^＋。 Step 1, Synthesis of 2-chloro-5-bromo-N- (N-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) -4-aminopyrimidine (intermediate 1-18)

For the synthesis step, refer to step 2 of Example 7. Intermediate 1-18 was obtained by a synthetic method similar to compound 1-6. Yield: 82%; mp: 72-74 ° C; ^{1 1} H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.26 (s, Ar-H, 1H), 7.38 (d, J = 10. 0 Hz, NH, 1H), 4.17-4.08 (m, CH, 1H), 3.98-3.95 (m, CH ₂ , 2H), 2.82-2.79 (m, CH) ₂ , 2H), 1.76-1.72 (m, CH ₂ , 2H), 1.61-1.51 (m, CH ₂ , 2H), 1.41 (s, CH ₃ × 3, 9H) ESI-MS: m / z = 391 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、中間体１−１９〜１−２４の合成
実施例１のステップ３を参照する。中間体１−２と対応するホウ酸またはボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−１９〜１−２４を合成した。 Step 2, Synthesis of Intermediates 1-19 to 1-24 See Step 3 of Example 1. Intermediates 1-19 to 1-24 were synthesized using boric acid or boronic acid pinacol ester corresponding to intermediate 1-2 as raw materials.

ステップ３、化合物１４−１９の合成
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１９〜１−２４と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物１４−１９を合成し、白色固体を得た。 Step 3, Synthesis of Compound 14-19 For the synthesis step, refer to Step 4 of Example 7. Compound 14-19 was synthesized using intermediates 1-19 to 1-24 and 5-bromo-2-cyanopyridine as raw materials to obtain a white solid.

調製実施例１５、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２０）

Preparation Example 15, (R) -5- (1- methyl--1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-3-yl) - 2,4-Diaminopyrimidine (Compound 20)

ステップ１、（Ｒ）−２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−４−アミノピリミジン（中間体１−２５）の合成

合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−１と（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを原料として、中間体１−２５を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８５％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．３９（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋１］^＋。 Step 1, Synthesis of (R) -2-chloro-5-bromo-N- (N-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) -4-aminopyrimidine (intermediate 1-25)

For the synthesis step, refer to step 1 of the first embodiment. Intermediate 1-25 was synthesized from raw materials 1-1 and (R) -N-tert-butoxycarbonyl-3-aminopiperidine as raw materials by a synthesis method similar to that of compound 1-2. Yield: 85%; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.24 (s, Ar-H, 1H), 7.35 (d, J = 10.0 Hz, NH, 1H), 4.13-4.06 (m, CH, 1H), 3.94-3.91 (m, CH ₂ , 2H), 288-2.75 (m, CH ₂ , 2H), 1.73 -1.69 (m, CH ₂ , 2H), 1.60-1.49 (m, CH ₂ , 2H), 1.39 (s, CH ₃ x 3, 9H); ESI-MS: m / z = 391 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−２６）

合成ステップは実施例７のステップ２を参照する。化合物１−６と類似の合成方法によって、中間体１−２６を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７９％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．２４（ｓ，ＮＨ_２，２Ｈ），５．９９（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ，ＣＨ，１Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．００（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．３７（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋１］^＋。 Step 2, (R)-5-bromo ^-N 4 - (N-tert- butoxycarbonyl-piperidin-3-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-26)

For the synthesis step, refer to step 2 of Example 7. Intermediate 1-26 was synthesized by a synthesis method similar to that of Compound 1-6. Yield: 79%; ^{1 1} H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.82 (s, Ar-H, 1H), 6.24 (s, NH ₂ , 2H), 5.99 (br, NH, 1H), 3.99 (br, CH, 1H), 3.62-3.57 (m, CH ₂ , 2H), 3.00 (br, CH ₂ , 2H), 1.83-1. 80 (m, CH ₂ , 1H), 1.68-1.63 (m, CH ₂ , 2H), 1.41-1.37 (m, CH ₂ , 1H), 1.37 (s, CH ₃₎ × 3, 9H); ESI-MS: m / z = 372 [M + 1] ⁺ .

ステップ３、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−２７）の合成

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−２６と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−２７を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８１％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．７５（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．４７（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），５．９８（ｓ，ＮＨ_２，２Ｈ），５．４９（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｂｒ，ＣＨ，１Ｈ），３．７１−３．４３（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．０３（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．３３（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋１］^＋。 Step 3, (R) -5- (1- methyl--1H- ^{pyrazol-4-yl)} -N 4 - (N-tert- butoxycarbonyl-piperidin-3-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1 -27) Synthesis

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Intermediate 1-27 was synthesized from intermediate 1-26 and 1-methyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester as raw materials. Yield: 81%; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.75 (s, Ar-H, 1H), 7.62 (s, Ar-H, 1H), 7.47 (s) , Ar-H, 1H), 5.98 (s, NH ₂ , 2H), 5.49 (br, NH, 1H), 4.05-3.99 (br, CH, 1H), 3.71- 3.43 (m, CH ₂ , 2H), 3.03 (br, CH ₂ , 2H), 1.81-1.78 (m, CH ₂ , 1H), 1.59-1.56 (m, CH ₂ , 2H), 1.42-1.33 (m, CH ₂ , 1H), 1.33 (s, CH ₃ × 3, 9H); ESI-MS: m / z = 374 [M + 1] ⁺ .

ステップ４、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２０）の合成

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−２７と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６８％；ｍｐ：８２−８４°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．９１（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９１（ｓ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６３（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．９０（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １５８．８６，１５７．６４，１５３．５０，１４１．２８，１４１．１９，１３７．３２，１２９．２４，１２９．１７，１２３．３２，１２２．３６，１１８．３３，１１３．９２，１０４．４４，５０．８１，４７．０８，４５．９８，３８．６９，２９．５０，２４．１３；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋１］^＋。 Step 4, (R) -5- (1- methyl--1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-3-yl) -2, Synthesis of 4-diaminopyrimidine (Compound 20)

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 8 was synthesized using the intermediates 1-27 and 5-bromo-2-cyanopyridine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 68%; mp: 82-84 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.91 (br, NH, 1H), 9.04 (d, J = 2.5 Hz) , Ar-H, 1H), 8.48 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.91 (s, Ar-H, 2H), 7.90 ( d, J = 8.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.63 (s, Ar-H, 1H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, NH, 1H), 4.08 -4.04 (m, CH, 1H), 3.90 (s, CH ₃ , 3H), 2.97-2.94 (m, CH ₂ , 1H), 2.73-2.69 (m, CH ₂ , 1H), 2.61-2.54 (m, CH ₂ , 2H), 1.82-1.78 (m, CH ₂ , 1H), 1.68-1.63 (m, CH ₂₎ , 1H), 1.61-1.55 (m, CH ₂ , 1H), 1.48-1.41 (m, CH ₂ , 1H); ¹³ C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 158.86, 157.64, 153.50, 141.28, 141.19, 137.32, 129.24, 129.17, 123.32, 122.36, 118.33, 113.92, 104. 44, 50.81, 47.08, 45.98, 38.69, 29.50, 24.13; ESI-MS: m / z = 376 [M + 1] ⁺ .

調製実施例１６、（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２１）

ステップ１、（Ｓ）−２−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−４−アミノピリミジン（中間体１−２８）の合成

合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−１と（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを原料として、中間体１−２８を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８２％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．３９（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 16, (S) -5- (1- methyl--1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-3-yl) - 2,4-Diaminopyrimidine (Compound 21)

Step 1, Synthesis of (S) -2-chloro-5-bromo-N- (N-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) -4-aminopyrimidine (intermediate 1-28)

For the synthesis step, refer to step 1 of the first embodiment. Intermediate 1-28 was synthesized from raw materials 1-1 and (S) -N-tert-butoxycarbonyl-3-aminopiperidine as raw materials by a synthesis method similar to that of compound 1-2. Yield: 82%; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.24 (s, Ar-H, 1H), 7.35 (d, J = 10.0 Hz, NH, 1H), 4.13-4.06 (m, CH, 1H), 3.94-3.91 (m, CH ₂ , 2H), 288-2.75 (m, CH ₂ , 2H), 1.73 -1.69 (m, CH ₂ , 2H), 1.60-1.49 (m, CH ₂ , 2H), 1.39 (s, CH ₃ x 3, 9H); ESI-MS: m / z = 391 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−２９）

合成ステップは実施例７のステップ２を参照する。化合物１−６と類似の合成方法によって、中間体１−２９を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７５％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．２４（ｓ，ＮＨ_２，２Ｈ），５．９９（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ，ＣＨ，１Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．００（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．３７（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋１］^＋。 Step 2, (S)-5-bromo ^-N 4 - (N-tert- butoxycarbonyl-piperidin-3-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-29)

For the synthesis step, refer to step 2 of Example 7. Intermediate 1-29 was synthesized by a synthesis method similar to that of Compound 1-6. Yield: 75%; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.82 (s, Ar-H, 1H), 6.24 (s, NH ₂ , 2H), 5.99 (br, NH, 1H), 3.99 (br, CH, 1H), 3.62-3.57 (m, CH ₂ , 2H), 3.00 (br, CH ₂ , 2H), 1.83-1. 80 (m, CH ₂ , 1H), 1.68-1.63 (m, CH ₂ , 2H), 1.41-1.37 (m, CH ₂ , 1H), 1.37 (s, CH ₃₎ × 3, 9H); ESI-MS: m / z = 372 [M + 1] ⁺ .

ステップ３、（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−３０）の合成

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−２９と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−３０を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７８％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．７５（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．４７（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），５．９８（ｓ，ＮＨ_２，２Ｈ），５．４９（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｂｒ，ＣＨ，１Ｈ），３．７１−３．４３（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．０３（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．３３（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋１］^＋。 Step 3, (S) -5- (1- methyl--1H- ^{pyrazol-4-yl)} -N 4 - (N-tert- butoxycarbonyl-piperidin-3-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1 -30) Synthesis

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Intermediates 1-30 were synthesized using intermediates 1-29 and 1-methyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester as raw materials. Yield: 78%; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.75 (s, Ar-H, 1H), 7.62 (s, Ar-H, 1H), 7.47 (s) , Ar-H, 1H), 5.98 (s, NH ₂ , 2H), 5.49 (br, NH, 1H), 4.05-3.99 (br, CH, 1H), 3.71- 3.43 (m, CH ₂ , 2H), 3.03 (br, CH ₂ , 2H), 1.81-1.78 (m, CH ₂ , 1H), 1.59-1.56 (m, CH ₂ , 2H), 1.42-1.33 (m, CH ₂ , 1H), 1.33 (s, CH ₃ × 3, 9H); ESI-MS: m / z = 374 [M + 1] ⁺ .

ステップ４、（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２１）の合成

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−３０と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物２１を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６３％；ｍｐ：２０６−２０８°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．９２（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６３（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．９０（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １５８．８６，１５７．６４，１５３．５０，１４１．２８，１４１．１９，１３７．３２，１２９．２４，１２９．１７，１２３．３２，１２２．３６，１１８．３３，１１３．９２，１０４．４４，５０．８１，４７．０８，４５．９８，３８．６９，２９．５０，２４．１３；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋１］^＋。 Step 4, (S) -5- (1- methyl--1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-3-yl) -2, Synthesis of 4-diaminopyrimidine (Compound 21)

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 21 was synthesized from Intermediates 1-30 and 5-bromo-2-cyanopyridine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 63%; mp: 206-208 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.92 (br, NH, 1H), 9.05 (d, J = 2.5 Hz) , Ar-H, 1H), 8.49 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.92 (s, Ar-H, 2H), 7.90 ( d, J = 9.0 Hz, Ar-H, 1H), 7.63 (s, Ar-H, 1H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, NH, 1H), 4.09 -4.06 (m, CH, 1H), 3.90 (s, CH ₃ , 3H), 2.98-2.95 (m, CH ₂ , 1H), 2.74-2.71 (m, CH ₂ , 1H), 2.62-2.56 (m, CH ₂ , 2H), 1.83-1.79 (m, CH ₂ , 1H), 1.69-1.64 (m, CH ₂₎ , 1H), 1.61-1.58 (m, CH ₂ , 1H), 1.48-1.42 (m, CH ₂ , 1H); ¹³ C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 158.86, 157.64, 153.50, 141.28, 141.19, 137.32, 129.24, 129.17, 123.32, 122.36, 118.33, 113.92, 104. 44, 50.81, 47.08, 45.98, 38.69, 29.50, 24.13; ESI-MS: m / z = 376 [M + 1] ⁺ .

調製実施例１７、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−アミノピリミジン（化合物２２）

ステップ１、（Ｒ）−２−クロロ−５−ブロモ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）ピリミジン（中間体１−３１）の合成

Preparation Example 17, (R) -5- (1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -4- (3-aminopiperidin-1-yl) -2-Aminopyrimidine (Compound 22)

Step 1, Synthesis of (R) -2-chloro-5-bromo-4- (3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine-1-yl) pyrimidine (intermediate 1-31)

合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−１と（Ｒ）−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを原料として、中間体１−３１を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８１％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．０１（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），３．６０−２．５６（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．３１−３．０６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．３８（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋１］^＋。 For the synthesis step, refer to step 1 of the first embodiment. Intermediate 1-31 was synthesized using raw materials 1-1 and (R)-(3-tert-butoxycarbonylamino) piperidine as raw materials by a synthesis method similar to that of Compound 1-2. Yield: 81%; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.01 (s, Ar-H, 1H), 3.60-2.56 (m, CH, 1H), 3.31 -3.06 (m, CH ₂ , 2H), 2.98-2.94 (m, CH ₂ , 2H), 1.85-1.60 (m, CH ₂ , 2H), 1.53-1 .43 (m, CH ₂ , 2H), 1.38 (s, CH ₃ × 3, 9H); ESI-MS: m / z = 391 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、（Ｒ）−５−ブロモ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−２−アミノピリミジン（中間体１−３２）

合成ステップは実施例７のステップ２を参照する。化合物１−６と類似の合成方法によって、中間体１−３２を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７２％；ｍｐ：８７−８９°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９７（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），６．４９（ｓ，ＮＨ_２，２Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．３９（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ），１．３８−１．３４（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋１］^＋。 Step 2, (R) -5-bromo-4- (3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine-1-yl) -2-aminopyrimidine (intermediate 1-32)

For the synthesis step, refer to step 2 of Example 7. Intermediate 1-32 was synthesized by a synthesis method similar to that of Compound 1-6. Yield: 72%; mp: 87-89 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.97 (s, Ar-H, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz) , NH, 1H), 6.49 (s, NH ₂ , 2H), 3.95-3.88 (m, CH ₂ , 2H), 2.77-2.67 (m, CH ₂ , 2H), 1.87-1.84 (m, CH, 1H), 1.76-1.73 (m, CH ₂ , 1H), 1.61-1.52 (m, CH ₂ , 1H), 1.39 (S, CH ₃ × 3, 9H), 1.38-1.34 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 372 [M + 1] ⁺ .

ステップ３、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−２−アミノピリミジン（中間体１−３３）の合成

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。中間体１−３２と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、中間体１−３３を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６８％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．７５（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），３．８８（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），２．６２−２．６０（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．８１−１．７９（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．３９（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋１］^＋。 Step 3, (R) -5- (1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) -4- (3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine-1-yl) -2-aminopyrimidine (intermediate 1-33) ) Synthesis

For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Intermediate 1-33 was synthesized using intermediate 1-32 and 1-methyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester as raw materials. Yield: 68%; ^{1 1} H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.75 (s, Ar-H, 1H), 7.62 (s, Ar-H, 1H), 7.56 (s) , Ar-H, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, NH, 1H), 3.88 (s, CH ₃ , 3H), 3.64-3.61 (m, CH ₂₎ , 1H), 3.44-3.41 (m, CH, 1H), 2.71-2.69 (m, CH ₂ , 1H), 2.62-2.60 (m, CH ₂ , 1H) , 1.81-1.79 (m, CH ₂ , 1H), 1.63-1.61 (m, CH ₂ , 1H), 1.57-1.54 (m, CH ₂ , 1H), 1 .39 (s, CH ₃ × 3, 9H), 1.32-1.21 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 374 [M + 1] ⁺ .

ステップ４、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−アミノピリミジン（化合物２２）の合成

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−３３と５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物２２を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６０％；ｍｐ：１８２−１８４°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．１０（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．１２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），３．８８（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），３．６７−３．６５（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ，ＣＨ_２，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋１］^＋。 Step 4, (R) -5- (1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -4- (3-aminopiperidin-1-yl) -2 -Synthesis of aminopyrimidine (Compound 22)

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 22 was synthesized from Intermediate 1-33 and 5-bromo-2-cyanopyridine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 60%; mp: 182-184 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.10 (br, NH, 1H), 9.04 (d, J = 2.5 Hz) , Ar-H, 1H), 8.46 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 8.12 (s, Ar-H, 1H), 7.93- 7.91 (m, Ar-H, 2H), 7.64 (s, Ar-H, 1H), 3.88 (s, CH ₃ , 3H), 3.79-3.76 (m, CH ₂₎ , 1H), 3.67-3.65 (m, CH ₂ , 1H), 2.74-2.70 (m, CH ₂ , 2H), 1.87-1.82 (m, CH ₂ , 1H) ), 1.64-1.60 (m, CH ₂ , 2H), 1.51-1.43 (m, CH ₂ , 1H), 1.20-1.13 (m, CH ₂ , 1H); ESI-MS: m / z = 376 [M + 1] ⁺ .

調製実施例１８、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２３）

ステップ１、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２３）の合成

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１６と５−ブロモ−２−シアノピリミジンを原料として、化合物２３を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８２％；ｍｐ：２１４−２１６°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．１９（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），９．３６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．９４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，Ａｒ−Ｈ，３Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ_２×２，４Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．４１（ｂｒ，ＣＨ_２×２，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 18,5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) ^-N 4 - (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 23)

Step 1,5 (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) ^-N 4 - Synthesis of (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 23)

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 23 was synthesized using intermediates 1-16 and 5-bromo-2-cyanopyrimidine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 82%; mp: 214-216 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.19 (s, NH, 1H), 9.36 (s, Ar-H, 2H) , 7.94 (s, Ar-H, 1H), 7.57 (dd, J = 14.5 Hz, 8.0 Hz, Ar-H, 1H), 7.32-7.23 (m, Ar) −H, 3H), 6.76 (t, J = 5.0 Hz, NH, 1H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, CH ₂ × 2, 4H), 3.52 (dd) , J = 12.0 Hz, 6.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, CH ₂ , 2H), 2.41 (br, CH ₂ × 2, 4H) ); ESI-MS: m / z = 421 [M + 1] ⁺ .

調製実施例１９、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２４）

ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２４）の合成

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−１７と５−ブロモ−２−シアノピリミジンを原料として、化合物２４を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８０％；ｍｐ：１７０−１７２ °Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．１０（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），９．３４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．９５（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９２（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），３．９０（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ_２×２，４Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，５．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．４３（ｂｒ，ＣＨ_２×２，４Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １５９．５４，１５７．１３，１５３．１５，１４５．７６，１３８．７６，１３７．４２，１３３．９６，１２９．１５，１１６．７１，１１３．７４，１０４．９３，６６．３１，５６．２４，５３．０７，３８．６８，３７．４５；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋１］^＋。 Preparation Example 19,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) ^-N 4 - (2-morpholin-ethyl) -2,4-diamino Pyrimidine (Compound 24)

Step 1,5 (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) ^-N 4 - (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine ( Synthesis of compound 24)

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 24 was synthesized using intermediates 1-17 and 5-bromo-2-cyanopyrimidine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 80%; mp: 170-172 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.10 (s, NH, 1H), 9.34 (s, Ar-H, 2H) , 7.95 (s, Ar-H, 1H), 7.92 (s, Ar-H, 1H), 7.64 (s, Ar-H, 1H), 6.64 (t, J = 5. 5 Hz, NH, 1H), 3.90 (s, CH ₃ , 3H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, CH ₂ × 2, 4H), 3.54 (dd, J = 12) .5 Hz, 5.5 Hz, CH ₂ , 2H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, CH ₂ , 2H), 2.43 (br, CH ₂ × 2, 4H); ¹³ C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 159.54, 157.13, 153.15, 145.76, 138.76, 137.42, 133.96, 129.15, 116.71, 113. 74, 104.93, 66.31, 56.24, 53.07, 38.68, 37.45; ESI-MS: m / z = 407 [M + 1] ⁺ .

調製実施例２０、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（ピリダジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２５）

Preparation Example 20,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) -N ² - (pyridazin-5-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine ( Compound 25)

ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（ピリダジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２５）の合成

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−２０と５−ブロモピリダジンを原料として、化合物２５を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：４０％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．０５（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），９．１８（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．２０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９５（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），３．９１（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ_２×２，４Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，５．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．４５（ｂｒ，ＣＨ_２×２，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋１］^＋。 Step 1,5 (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) -N ² - (pyridazin-5-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 25 ) Synthesis

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 25 was synthesized using intermediates 1-20 and 5-bromopyridazine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 40%; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.05 (s, NH, 1H), 9.26 (d, J = 9.0 Hz, Ar-H, 1H), 9.18 (s, Ar-H, 1H), 8.20 (s, Ar-H, 1H), 7.96 (s, Ar-H, 1H), 7.95 (s, Ar-H, 1H) ), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, Ar-H, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, NH, 1H), 3.91 (s, CH ₃ , 3H) ), 3.60 (t, J = 4.5 Hz, CH ₂ × 2, 4H), 3.56 (dd, J = 12.5 Hz, 5.5 Hz, CH ₂ , 2H), 2.58 (T, J = 6.5 Hz, CH ₂ , 2H), 2.45 (br, CH ₂ x 2, 4H); ESI-MS: m / z = 352 [M + 1] ⁺ .

調製実施例２１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（３−シアノピリジン−６−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２６）

ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（ピリダジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２６）の合成 Preparation Example 21,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (3- cyano-pyridin-6-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4 Diaminopyrimidine (Compound 26)

Step 1,5 (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) -N ² - (pyridazin-5-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 26 ) Synthesis

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−２０と６−ブロモ−３−シアノピリジンを原料として、化合物２６を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：５７％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．１２（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．７４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．２０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９５（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．９２（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．３６（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋１］^＋。

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 26 was synthesized using intermediates 1-20 and 6-bromo-3-cyanopyridine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 57%; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.12 (s, NH, 1H), 8.74 (s, Ar-H, 1H), 8.22 (d, J) = 9.0 Hz, Ar-H, 1H), 8.20 (s, Ar-H, 1H), 7.96 (s, Ar-H, 1H), 7.95 (s, Ar-H, 1H) ), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, Ar-H, 1H), 6.65 (d, J = 7.0 Hz, NH, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H) CH, 1H), 3.92 (s, CH ₃ , 3H), 3.36 (br, CH ₂ , 2H), 3.09-2.99 (m, CH ₂ , 2H), 2.11-2 .08 (m, CH ₂ , 2H), 1.92-1.85 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 376 [M + 1] ⁺ .

調製実施例２２、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピラジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２７）

Preparation Example 22,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-pyrazin-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4 Diaminopyrimidine (Compound 27)

ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピラジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２７）の合成

Step 1,5 (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-pyrazin-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine Synthesis of (Compound 27)

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。中間体１−２０と５−ブロモ−２−シアノピリミジンを原料として、化合物２７を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：４２％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．２８（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．３６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．２８（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．２０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７９５（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．９２（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．３５（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．０９−２．０７（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］^＋。 For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 27 was synthesized using intermediates 1-20 and 5-bromo-2-cyanopyrimidine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 42%; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.28 (s, NH, 1H), 8.36 (s, Ar-H, 1H), 8.28 (s, Ar) -H, 1H), 8.20 (s, Ar-H, 1H), 7.96 (s, Ar-H, 1H), 795 (s, Ar-H, 1H), 6.56 (d, J) = 7.0 Hz, NH, 1H), 4.17-4.10 (m, CH, 1H), 3.92 (s, CH ₃ , 3H), 3.35 (br, CH ₂ , 2H), 3.05-2.98 (m, CH ₂ , 2H), 2.09-2.07 (m, CH ₂ , 2H), 1.93-1.85 (m, CH ₂ , 2H); ESI- MS: m / z = 377 [M + 1] ⁺ .

調製実施例２３、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピラジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２８）

Preparation Example 23,5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-pyrazin-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4 Diaminopyrimidine (Compound 28)

ステップ１、リチウム（４−メチルチアゾール−２−イル）ボラートトリイソプロピルエステル（中間体１−３５）の合成

窒素雰囲気下で、４−メチルチアゾール（１ｇ，１０．０９ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルボレート（２．３５ｍＬ，１０．０９ｍｍｏｌ）を無水トルエンとＴＨＦの混合溶液中に溶解した。−７８℃に冷却し、約８５分間をかけてｎ−ブチルリチウム（３．８３ｍＬ，２．５ｍｏｌ／Ｌ，９．５８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１３５分間撹拌した。０℃にゆっくり温め（約１．５時間）、イソプロパノール（２．８４ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。減圧下で溶媒を回収した後、無水アセトン（１７ｍＬ）を添加し、減圧下で均質になるまで回転蒸発した後、室温まで冷却した。窒素雰囲気下で、吸引ろ過後、５５℃のアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥し、白色固体を得た。精製せずに、直接に次の反応を実施した。 Step 1. Synthesis of lithium (4-methylthiazole-2-yl) boratetriisopropyl ester (intermediate 1-35)

Under a nitrogen atmosphere, 4-methylthiazole (1 g, 10.09 mmol) and triisopropylborate (2.35 mL, 10.09 mmol) were dissolved in a mixed solution of anhydrous toluene and THF. The mixture was cooled to −78 ° C., and n-butyllithium (3.83 mL, 2.5 mol / L, 9.58 mmol) was slowly added dropwise over about 85 minutes, and the mixture was stirred for 135 minutes. The mixture was slowly warmed to 0 ° C. (about 1.5 hours), isopropanol (2.84 mL) was added, and the mixture was stirred overnight. After recovering the solvent under reduced pressure, anhydrous acetone (17 mL) was added, and the mixture was rotationally evaporated under reduced pressure until it became homogeneous, and then cooled to room temperature. After suction filtration under a nitrogen atmosphere, the mixture was washed with acetonitrile at 55 ° C. and vacuum dried to obtain a white solid. The following reaction was carried out directly without purification.

ステップ２、５−ブロモ−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−３６）の合成

Step 2,5 Bromo ^-N 2 - ^{(-5-2-cyano-yl)} -N 4 - (N-tert- butoxycarbonyl-piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Intermediate 1-36 ) Synthesis

窒素雰囲気下で、化合物１−１８（３６７ｍｇ，０．９８６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−シアノピリジン（１８０ｍｇ，０．９８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９ｍｇ，０．００９８６ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルオキサゼアピン（１５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の混合物中に無水ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、一晩還流攪拌した。吸引ろ過後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ（３０：１）を用いて白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７７％；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．０６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．１６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．８３（ｂｒ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４３（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋１］^＋。 Under a nitrogen atmosphere, compound 1-18 (367 mg, 0.986 mmol), 5-bromo-2-cyanopyridine (180 mg, 0.986 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (9 mg, 0). 0.9986 mmol), 4,5-bisdiphenylphosphino-9,9-dimethyloxazeapine (15 mg, 0.026 mmol), cesium carbonate (450 mg, 1.38 mmol) in a mixture of anhydrous dioxane (.0986 mmol). 6 mL) was added, and the mixture was refluxed and stirred overnight. After suction filtration, the solvent was recovered under reduced pressure to obtain a residue. After purification by silica gel column chromatography, _{a white solid was obtained using CH 2} Cl ₂ : EtOH (30: 1) as an eluent. Yield: 77%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.06 (s, NH, 1H), 8.95 (d, J = 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 8 .42 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 8.16 (s, Ar-H, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, Ar-H, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, NH, 1H), 4.17-4.09 (m, CH, 1H), 4.03 (br, CH ₂ , 2H) ), 2.83 (br, CH ₂ , 2H), 1.85-1.82 (m, CH ₂ , 2H), 1.61-1.52 (m, CH ₂ , 2H), 1.43 ( s, CH ₃ × 3, 9H); ESI-MS: m / z = 474 [M + 1] ⁺ .

ステップ３、５−ブロモ−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２８）の合成

化合物１−３６（１２３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。氷浴下で、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。室温で４．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを９に中和した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を回収して残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ（ＮＨ_３）（１００：３）を用いて、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７９％；ｍｐ：２２８−２３０°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．０１（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．１４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋１］^＋。 Step 3,5 Bromo ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - Synthesis of (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 28)

Compound 1-36 (123 mg, 0.26 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL). Trifluoroacetic acid (3 mL) was added dropwise under an ice bath, and the mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours and the pH was neutralized to 9 with a saturated sodium hydrogen carbonate solution. Ethyl acetate (40 mL) was added, washed with saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was recovered under reduced pressure to give a residue. After purification by silica gel column chromatography, CH ₂ Cl ₂ / EtOH (NH ₃ ) (100: 3) was used as an eluent to obtain a white solid. Yield: 79%; mp: 228-230 ° C; ^{1 1} H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.01 (br, NH, 1 H), 9.02 (d, J = 2.5 Hz) , Ar-H, 1H), 8.37 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 8.14 (s, Ar-H, 1H), 7.91 ( d, J = 8.5 Hz, Ar-H, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, NH, 1H), 4.03-3.95 (m, CH, 1H), 3 .00-2.98 (m, CH ₂ , 2H), 2.58-2.53 (m, CH ₂ , 2H), 1.80-1.78 (m, CH ₂ , 2H), 1.57 -1.49 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 374 [M + 1] ⁺ .

調製実施例２４、５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２９）

Preparation Example 24,5- (4-methylthiazol-2-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine ( Compound 29)

ステップ１、５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−３７）の合成

Step 1,5 (4-methylthiazol-2-yl) ^-N 2 - ^{(-5-2-cyano-yl)} -N 4 - (N-tert- butoxycarbonyl-piperidin-4-yl) -2,4 -Synthesis of diaminopyrimidine (intermediate 1-37)

窒素雰囲気下で、化合物１−３６（１００ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）、１−３５（１２４ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．７ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ），ＣｕＣｌ（２．１ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ），ＺｎＣｌ_２（２８．８ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ），Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３７．５ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）の混合物中に無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。吸引ろ過後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ（３０：１）を用いて白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：４５％；ｍｐ：２０８−２１０°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．３３（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），９．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．５９（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．２４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．４２（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４２（ｓ，ＣＨ_３×３，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋１］^＋。 Compound 1-36 (100 mg, 0.211 mmol), 1-35 (124 mg, 0.422 mmol), Pd (dpppf) Cl ₂ (7.7 mg, 0.011 mmol), under a nitrogen atmosphere, Anhydrous DMF (10 mL) in a mixture of CuCl (2.1 mg, 0.021 mmol), ZnCl ₂ (28.8 mg, 0.211 mmol), Cs ₂ CO _{3 (137.5 mg, 0.422 mmol).} ) Was added, the mixture was heated to 100 ° C., and the mixture was stirred overnight. After suction filtration, the solvent was recovered under reduced pressure to obtain a residue. After purification by silica gel column chromatography, _{a white solid was obtained using CH 2} Cl ₂ : EtOH (30: 1) as an eluent. Yield: 45%; mp: 208-210 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.33 (s, NH, 1H), 9.65 (d, J = 7.5 Hz) , NH, 1H), 9.03 (d, J = 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 8.59 (s, Ar-H, 1H), 8.51 (dd, J = 8.5) Hz, 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.24 (s, Ar-H, 1H), 4.26 -4.19 (m, CH, 1H), 3.86-3.83 (m, CH ₂ , 2H), 3.18-3.10 (m, CH ₂ , 2H), 2.42 (s, CH ₃ , 3H), 2.06-2.03 (m, CH ₂ , 2H), 1.53-1.45 (m, CH ₂ , 2H), 1.42 (s, CH ₃ × 3, 9H) ); ESI-MS: m / z = 493 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２９）の合成

Step 2,5- (4-methylthiazol-2-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine (Compound 29 ) Synthesis

合成ステップは実施例２３のステップ３を参照する。黄色固体の化合物２９を得た。Ｙｉｅｌｄ：７７％；ｍｐ：＞２５０°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．２９（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．５７（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．２３（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．４２（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １６３．９７，１５８．３３，１５６．８３，１５５．３７，１５１．０３，１４１．６７，１４０．６２，１２９．２５，１２４．２５，１２３．３７，１１８．１９，１１１．５９，１０３．５５，４７．７５，４４．４２，３２．５７，１６．６４；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋１］^＋。 For the synthesis step, refer to step 3 of Example 23. Compound 29, a yellow solid, was obtained. Yield: 77%; mp:> 250 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.29 (br, NH, 1H), 9.63 (d, J = 7.0 Hz, NH, 1H), 9.09 (d, J = 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 8.57 (s, Ar-H, 1H), 8.45 (dd, J = 9.0 Hz) , 2.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.23 (s, Ar-H, 1H), 4.15- 4.10 (m, CH, 1H), 3.00-2.96 (m, CH ₂ , 2H), 2.70-2.65 (m, CH ₂ , 2H), 2.42 (s, CH) ₃ , 3H), 2.01-1.98 (m, CH ₂ , 2H), 1.48-1.40 (m, CH ₂ , 2H); ¹³ C NMR (125 MHz, DMSO-d ₆ ) :. δ 163.97, 158.33, 156.83, 155.37, 151.03, 141.67, 140.62, 129.25, 124.25, 123.37, 118.19, 111.59, 103 .55, 47.75, 44.42, 32.57, 16.64; ESI-MS: m / z = 393 [M + 1] ⁺ .

調製実施例２５、５−ブロモ−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３０）

Preparation Example 25, 5-bromo-N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine (Compound 30)

ステップ１、５−ブロモ−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３０）の合成

合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。原料１−３８と５−ブロモ−２−シアノピリミジンを原料として、化合物３０を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７０％；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．６４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），８．９８（ｓ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．７６（ｓ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋１］^＋。 Step 1, Synthesis of 5-bromo-N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine (Compound 30)

For the synthesis step, refer to step 4 of Example 7. Compound 30 was synthesized from raw materials 1-38 and 5-bromo-2-cyanopyrimidine as raw materials to obtain a white solid. Yield: 70%; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.64 (s, NH, 1H), 8.98 (s, Ar-H, 1H), 8.76 (s, Ar) -H, 2H), 8.43 (d, J = 11.0 Hz, Ar-H, 1H), 7.98 (d, J = 10.5 Hz, Ar-H, 1H); ESI-MS: m / z = 276 [M + 1] ⁺ .

調製実施例２６、５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３１）

Preparation Examples 26, 5- (2-aminophenyl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine (Compound 31)

ステップ１、５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３１）の合成

Step 1, Synthesis of 5- (2-aminophenyl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine (Compound 31)

合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。化合物３０と２−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルを原料として、化合物３１を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７０％；ｍｐ：１９３−１９５°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．５４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．６４（ｓ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ，ＮＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋１］^＋。 For the synthesis step, refer to step 3 of the first embodiment. Compound 31 was synthesized from compound 30 and 2-aminophenylboronic acid pinacol ester as raw materials to obtain a white solid. Yield: 70%; mp: 193-195 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.54 (s, NH, 1 H), 9.06 (d, J = 3.0 Hz) , Ar-H, 1H), 8.64 (s, Ar-H, 2H), 8.57 (dd, J = 10.5 Hz, 3.0 Hz, Ar-H, 1H), 7.97 ( d, J = 11.0 Hz, Ar-H, 1H), 7.11 (t, J = 10.5 Hz, Ar-H, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, Ar -H, 1H), 6.78 (d, J = 10.0 Hz, Ar-H, 1H), 6.67 (t, J = 9.5 Hz, Ar-H, 1H), 5.04 ( br, NH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 289 [M + 1] ⁺ .

調製実施例２７、５−（２−（ピペリジン−４−イル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３２）

Preparation Examples 27, 5- (2- (piperidin-4-yl) aminophenyl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine (Compound 32)

ステップ１、５−（２−（ピペリジン−４−イル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３２）の合成

Step 1, Synthesis of 5- (2- (piperidin-4-yl) aminophenyl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine (Compound 32)

化合物３１（１７５ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１４５ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．８ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０５６ｍＬ）を添加し、何回に分けてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７９ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過した後、減圧下で溶媒を回収した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液として石油エーテル／アセトン（３：１）を用い、トリフルオロ酢酸でＢｏｃ保護基を脱離させ、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６９％；ｍｐ：２１３−２１５°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．５４（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．６０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ＮＨ），３．３１−３．２７（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋１］^＋。 Compound 31 (175 mg, 0.607 mmol) and N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone (145 mg, 0.728 mmol) were _{dissolved in anhydrous CH 2} Cl ₂ (4.8 mL). Acetic acid (0.056 mL) was added, sodium triacetoxyborohydride (579 mg, 2.73 mmol) was added in several portions, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Saturated ammonium chloride solution was added to stop the reaction, ethyl acetate (30 mL) was added, washed with saturated NaCl solution (30 mL), the organic layer was separated and dried over _{anhydrous Na 2} SO _4. After filtration, the solvent was recovered under reduced pressure. After purification by silica gel column chromatography, petroleum ether / acetone (3: 1) was used as an eluent, and the Boc protecting group was eliminated with trifluoroacetic acid to obtain a white solid. Yield: 69%; mp: 213-215 ° C; ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.54 (br, NH, 1 H), 9.05 (d, J = 3.0 Hz) , Ar-H, 1H), 8.60 (s, Ar-H, 2H), 8.58 (dd, J = 11.0 Hz, 3.0 Hz, Ar-H, 1H), 7.97 ( d, J = 11.0 Hz, Ar-H, 1H), 7.21 (t, J = 9.0 Hz, Ar-H, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0 Hz, 2) .0 Hz, Ar-H, 1H), 6.77 (d, J = 10.5 Hz, Ar-H, 1H), 6.69 (t, J = 9.0 Hz, Ar-H, 1H) , 4.65 (d, J = 10.0 Hz, NH), 3.31-3.27 (m, CH, 1H), 2.92-2.89 (m, CH ₂ , 2H), 2. 56-2.49 (m, CH ₂ , 2H), 1.83-1.80 (m, CH ₂ , 2H), 1.30-1.20 (m, CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 372 [M + 1] ⁺ .

調製実施例２８、５−（２−（ピペリジン−４−メチル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３３）

Preparation Examples 28, 5- (2- (piperidin-4-methyl) aminophenyl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine (Compound 33)

ステップ１、５−（２−（ピペリジン−４−メチル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物３３）の合成

Step 1, Synthesis of 5- (2- (piperidin-4-methyl) aminophenyl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine (Compound 33)

合成ステップは実施例２８のステップ１を参照する。化合物３１とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンホルムアルデヒドを原料として、化合物３２を合成し、黄色の油状物を得た。Ｙｉｅｌｄ：６９％；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．５７（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．６０（ｓ，Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ＮＨ），３．７４−３．７２（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ_２，２Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，ＣＨ，１Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ），１．０２−０．９４（ｍ，ＣＨ_２，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋１］^＋。 For the synthesis step, refer to step 1 of Example 28. Compound 32 was synthesized from compound 31 and N-tert-butoxycarbonylpiperidine formaldehyde as raw materials to obtain a yellow oil. ^{Yield: 69%; 1 H NMR} (500 MHz, DMSO-d 6): δ 10.57 (br, NH, 1H), 9.05 (d, J = 3.0 Hz, Ar-H, 1H), 8.60 (s, Ar-H, 2H), 8.58 (dd, J = 11.0 Hz, 3.0 Hz, Ar-H, 1H), 7.98 (d, J = 11.0 Hz) , Ar-H, 1H), 7.20 (t, J = 9.0 Hz, Ar-H, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, Ar-H, 1H), 6.77 (d, J = 10.5 Hz, Ar-H, 1H), 6.69 (t, J = 9.0 Hz, Ar-H, 1H), 4.53 (t, J) = 10.0 Hz, NH), 3.74-3.72 (m, CH ₂ , 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, CH ₂ , 2H), 2.47-2. 42 (m, CH ₂ , 2H), 1.59-1.52 (m, CH, 1H), 1.49-1.46 (m, CH ₂ , 2H), 1.02-0.94 (m) , CH ₂ , 2H); ESI-MS: m / z = 386 [M + 1] ⁺ .

調製実施例２９、化合物３４〜３６の調製

Preparation Example 29, Preparation of Compounds 34-36

ステップ１、中間体１−４０〜１−４２の合成
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、原料１−３９と相応するアミノピペリジンを原料として、中間体１−４０〜１−４２を合成した。質量分析データは、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋１］^＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋１］^＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋１］^＋である。 Step 1, Synthesis of Intermediates 1-40 to 1-42 For the synthesis step, refer to Step 1 of Example 1. Intermediates 1-40 to 1-42 were synthesized using aminopiperidine corresponding to raw material 1-39 as a raw material by a synthesis method similar to that of compound 1-2. The mass spectrometric data is LC-MS: m / z = 395 [M + 1] ⁺ ; LC-MS: m / z = 381 [M + 1] ⁺ ; LC-MS: m / z = 381 [M + 1] ⁺ .

ステップ２、中間体１−４３〜１−４５の合成
中間体１−４０〜１−４２（１．２３ｍｍｏｌ）をそれぞれシーリングチューブに入れ、アンモニア（１０ｍＬ）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）を添加し、１２０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いて白色固体を得た。質量分析データは、それぞれＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋１］^＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋１］^＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋１］^＋である。 Step 2, Synthesis of Intermediates 1-43 to 1-45 Intermediates 1-40 to 1-42 (1.23 mmol) were placed in sealing tubes, respectively, and ammonia (10 mL) and N-methylpyrrolidone (10 mL) were placed. Was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 24 hours. After cooling to room temperature, the solvent was recovered under reduced pressure to obtain a residue. After purification by silica gel column chromatography, a white solid was obtained using PE: EtOAc (2: 1) as the eluent. The mass spectrometric data are LC-MS: m / z = 376 [M + 1] ⁺ ; LC-MS: m / z = 362 [M + 1] ⁺ ; LC-MS: m / z = 362 [M + 1] ⁺ , respectively.

ステップ３、化合物３４〜３６の合成
合成ステップは実施例７のステップ４を参照する。１−４３〜１−４５のそれぞれと５−ブロモ−２−シアノピリジンを原料として、化合物３４−３６を合成し、白色固体を得た。質量分析データは、それぞれＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋１］^＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋１］^＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋１］^＋である。 Step 3, Synthesis of Compounds 34-36 For the synthesis step, refer to Step 4 of Example 7. Compounds 34-36 were synthesized from each of 1-43 to 1-45 and 5-bromo-2-cyanopyridine as raw materials to obtain a white solid. The mass spectrometric data are LC-MS: m / z = 378 [M + 1] ⁺ ; LC-MS: m / z = 364 [M + 1] ⁺ ; LC-MS: m / z = 364 [M + 1] ⁺ , respectively.

中間体１−１９〜１−２４と化合物１４−１９の核磁気及び質量分析データを表１−１、１−２に示す。

The nuclear magnetic resonance and mass spectrometric data of intermediates 1-19 to 1-24 and compound 14-19 are shown in Tables 1-1 and 1-2.

＜本発明に開示されている化合物のＣｈｋ１阻害効果について＞
スタウロスポリン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）を陽性対照として、ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイキットを用いてＣｈｋ１酵素阻害活性（ＩＣ_５０）を評価した。化合物は、Ｃｈｋ１プロテインキナーゼに作用し、そのリン酸化基質Ｃｄｃ２５Ｃを阻害し、リン酸化過程ではＡＴＰを消費する必要がある。反応が完了された後、ＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭＲｅａｇｅｎｔによって残りのＡＴＰを消費した。反応過程中で生成されたＡＤＰは、ＡＤＰ−ＧｌｏＤｅｔｅｃｔｉｏｎＲｅａｇｅｎｔによってＡＴＰに変換される。ＡＴＰは、Ｕｌｔｒａ−Ｇｌｏ^ＴＭルシフェラーゼ触媒反応の基質として機能し、光シグナルを生成する。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭのストック溶液を作製し、試験のために特定の比率で１２個の異なる濃度に希釈した。３８４ウェルプレートで、各ウェルに１μＬの試験化合物及び２μＬの２．５ＸＣｈｋ１キナーゼを添加した。対照群には、２μＬの１Ｘ緩衝液を添加した。室温で１０分間インキュベートし、２μＬの２．５Ｘ基質を添加した。３７℃で１時間インキュベートし、５μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭＲｅａｇｅｎｔを添加し、反応を停止させ、３７℃で１時間インキュベートした。ＡＤＰ−ＧｌｏＤｅｔｅｃｔｉｏｎＲｅａｇｅｎｔ１０μＬを添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。各試料について３つの平行なウェルを設定し、ルミネセンス（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）蛍光マイクロプレートリーダーを使用して吸光度を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用してデータを処理し、ＩＣ_５０値を計算した。 <Chk1 inhibitory effect of the compound disclosed in the present invention>
_{Chk1 enzyme inhibitory activity (IC 50} ) was evaluated using the ADP-Glo assay kit with Staurosporine as a positive control. The compound must act on Chk1 protein kinase, inhibit its phosphorylation substrate Cdc25C, and consume ATP during the phosphorylation process. After the reaction was completed, the remaining ATP was consumed by ^{ADP-Glo TM Reagent.} ADP produced during the reaction process is converted to ATP by ADP-Glo Detection Reagent. ATP functions as a substrate for the Ultra-Glo ^TM luciferase catalytic reaction and produces a light signal. The test compound was dissolved in DMSO to make a 10 mM stock solution and diluted in specific proportions to 12 different concentrations for testing. In a 384-well plate, 1 μL of test compound and 2 μL of 2.5X Chk1 kinase were added to each well. To the control group, 2 μL of 1X buffer was added. Incubate for 10 minutes at room temperature and add 2 μL of 2.5X substrate. Incubation was carried out at 37 ° C. for 1 hour, 5 μL of ADP-Glo ^TM Reagent was added, the reaction was stopped, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 1 hour. 10 μL of ADP-Glo Detection Reagent was added and incubated at 37 ° C. for 30 minutes. Three parallel wells were set for each sample, absorbance was measured using a luminescence fluorescent microplate reader, data was processed using GraphPad Prism 5 software, and IC ₅₀ values were calculated.

＜本発明に開示されている化合物のＣｈｋ１キナーゼに対する阻害活性について＞
表２は化合物のＣｈｋ１キナーゼに対するＩＣ_５０（μＭ）を示したものである。

表のデータから分かるように、ほとんどの化合物はＣｈｋ１プロテインキナーゼの効率的な阻害剤であり、３個化合物のＣｈｋ１阻害活性が陽性化合物スタウロスポリンに匹敵する。従って、本発明におけるＣｈｋ１阻害剤として使用可能な２−置換ピリミジン系誘導体は広い抗腫瘍用途の見込みを有する。 <Inhibitory activity of the compound disclosed in the present invention against Chk1 kinase>
_{Table 2 shows the IC 50} (μM) for the Chk1 kinase of the compounds.

As can be seen from the data in the table, most compounds are efficient inhibitors of Chk1 protein kinase, and the Chk1 inhibitory activity of the three compounds is comparable to the positive compound staurosporine. Therefore, the 2-substituted pyrimidine derivative that can be used as a Chk1 inhibitor in the present invention has a wide potential for antitumor use.

＜本発明に開示されている化合物の様々な腫瘍細胞に対する増殖阻害活性について＞
細胞株：ヒト多発性骨髄腫細胞ＲＰＭＩ８２２６、ヒトマントル細胞リンパ腫細胞Ｍｉｎｏ、Ｊｅｋｏ−１、ヒトリンパ腫細胞Ｒｏｍａｓ、ヒト急性単球性白血病細胞ＭＶ−４−１１、ヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７、ヒト肺癌細胞Ａ５４９、ヒト前立腺癌細胞ＬｎＣＡＰ、ヒト胃癌細胞ＢＧＣ−８２３、ヒト結腸癌細胞ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、ヒト卵巣癌細胞ＯＶＣＡＲ−８試験方法：ＭＴＳ方法によって、化合物の異なる腫瘍細胞株に対するインビトロ増殖阻害活性（ＩＣ_５０）を測定した。
対数増殖期の細胞をトリプシン消化し、計数し、１×１０^４細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μＬで播種した。５％のＣＯ_２を含有する３７℃のインキュベーターで一晩培養し、各化合物を６つの濃度勾配に設定し、各濃度を３組の複製ウェルに設定して添加後、７２時間培養し、２０μＬのＭＴＳを添加した。３７℃で２時間インキュベートした後、ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ３４０マイクロプレートリーダーを使用して４９０ｎｍ（Ｌ１）での吸光度を測定した。参照波長は６９０ｎｍ（Ｌ２）である。阻害剤の異なる濃度に対する（Ｌ１−Ｌ２）値をプロットし、式に当てはめて、半阻害濃度のＩＣ_５０を得た。 <Regarding the growth inhibitory activity of the compounds disclosed in the present invention on various tumor cells>
Cell line: Human polymyeloma cell RPMI 8226, human mantle cell lymphoma cell Mino, Jeko-1, human lymphoma cell Romas, human acute monocytic leukemia cell MV-4-11, human breast cancer cell MCF-7, human lung cancer Cell A549, human prostate cancer cell LnCAP, human gastric cancer cell BGC-823, human colon cancer cell HCT116, Color205, human ovarian cancer cell OVCAR-8 Test method: In vitro growth inhibitory activity against different tumor cell lines of compounds by MTS method ( IC ₅₀ ) was measured.
Cells in logarithmic growth phase were trypsinized, counted, and seeded in 96-well plates at a density of ^{1 × 10 4 cells / well at 100 μL per well.} Incubate overnight in an incubator at 37 ° C. containing 5% CO ₂ , set each compound to 6 concentration gradients, set each concentration to 3 sets of replication wells, add, incubate for 72 hours, 20 μL. MTS was added. After incubating at 37 ° C. for 2 hours, the absorbance at 490 nm (L1) was measured using a SpectraMAX 340 microplate reader. The reference wavelength is 690 nm (L2). (L1-L2) values for different concentrations of inhibitor were plotted and fitted into the equation to give a semi-inhibitory concentration of IC ₅₀ .

表３は各腫瘍細胞株における化合物の増殖抑制効果について示したものである。

^ａＩＣ_５０：３回の試験平均値 Table 3 shows the growth inhibitory effect of the compound on each tumor cell line.

^a IC ₅₀ : Average value of 3 tests

＜本発明に開示されている化合物と他の薬物とを組み合わせた活性について＞
ＭＶ４−１１細胞を５０００／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。組み合わせて使用する場合、２種類の薬剤のＩＣ_５０の比率に応じて薬物の割合を決定する。各薬物の濃度選択範囲は、ＩＣ_２０〜ＩＣ_８０（またはＩＣ_５０の１／８、１／４、１／２、１、２及び４）である。７２時間後、ＭＴＳ試薬を添加して細胞生存率を検出し、薬剤を添加していない組を１００％として阻害率Ｆａを計算した。Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ法を用いた分析のために、阻害率Ｆａ及び対応する薬物濃度をＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアに入力し、単一濃度の薬物の組み合わせ使用におけるＣＩ値及びＦａ−ＣＩ曲線を求めた。ＣＩ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｉｎｄｅｘ、組み合わせ指数）の計算式は、ＣＩ＝ＤＡ／ＩＣＸ，Ａ＋ＤＢ／ＩＣＸ，Ｂ（Ａ、Ｂは２つの異なる薬物を表す、ＩＣＸ，Ａ及びＩＣＸ，Ｂは、２つの薬物を単独で使用した場合に成長阻害率がＸに達した時の薬物濃度である、ＤＡ及びＤＢは、２つの薬物を組み合わせた場合に成長阻害率がＸに達した時の２つの薬物の濃度である）である。結果を図１に示した。図中：ＣＨＫ１阻害剤（３５）；Ｓｔａｔ５阻害剤ピモジドＰｉｍｏｚｉｄｅ（ＰＭＺ）；ＦＬＴ３阻害剤ＴＣＳ３５９（ＴＣＳ）、Ａｋｔ阻害剤Ｈｕ７１５１（Ｈｕ）；ＣＩ＝組み合わせ指数であって、ソリアーノ（Ｓｏｌｉａｎｏ）などの判断方法によれば、０．９≦ＣＩ≦１．１は重ね合わせ効果であり、０．８≦ＣＩ＜０．９は低相乗効果であり、０．６≦ＣＩ＜０．８は中相乗効果であり、０．４≦ＣＩ＜０．６は高相乗効果であり、０．２≦である。ＣＩ＜０．４は強相乗効果である。

<About the combined activity of the compound disclosed in the present invention and another drug>
MV4-11 cells were seeded on 96-well plates at 5000 / well. When used in combination, to determine the percentage of the drug in accordance with the ratio of the two drugs of IC _50. The concentration selection range for each drug is IC _{20 to} _{IC 80} (or 1/8, 1/4, 1/2, 1, 2 and 4 of _{IC 50).} After 72 hours, the MTS reagent was added to detect the cell viability, and the inhibition rate Fa was calculated with the group to which no drug was added as 100%. For analysis using the Chou-Talalay method, the inhibition rate Fa and the corresponding drug concentration were entered into CompuSyn software to determine the CI value and Fa-CI curve for the combined use of a single concentration of drug. The formula for calculating CI (combination index) is CI = DA / ICX, A + DB / ICX, B (A, B represent two different drugs, ICX, A and ICX, B are two drugs. DA and DB are the drug concentrations when the growth inhibition rate reaches X when used alone, and DA and DB are the concentrations of the two drugs when the growth inhibition rate reaches X when the two drugs are combined. Is). The results are shown in FIG. In the figure: CHK1 inhibitor (35); Stat5 inhibitor Pimozide (PMZ); FLT3 inhibitor TCS359 (TCS), Akt inhibitor Hu7151 (Hu); CI = combination index, judgment of Soriano, etc. According to the method, 0.9 ≤ CI ≤ 1.1 is a superposition effect, 0.8 ≤ CI <0.9 is a low synergistic effect, and 0.6 ≤ CI <0.8 is a medium synergistic effect. 0.4 ≦ CI <0.6 is a high synergistic effect, and 0.2 ≦. CI <0.4 is a strong synergistic effect.

Claims

５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（３−メチルピラゾール−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ^２−（５−メチルオキサゾール−３−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジンから選択されることを特徴とする、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体。 5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-3- methylpyrazole-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (thiophen-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (thiophen-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (furan-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
Characterized in that it is selected from (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine - 5- (furan-2-yl) ^-N 2 - (5-methyl-3-yl) -N ⁴ , 2-Substituted aromatic ring-pyrimidine derivative.

一般式Ｖの構造を有することを特徴とする、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮまたはＣから選択され、
Ｒ _１は、ハロゲン化Ｃ _１−６アルキル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒ _ａ基から選択され、Ｒ _ａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ _１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ _１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ _ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ _ｂ、−ＮＨＲ _ｂ、−ＯＲ _ｂ、 −ＮＨＣＯＲ _ｂから任意に選択され、Ｒ _ｂは、Ｈ、Ｃ _１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ _１−３アルキル基、Ｃ _１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ _１−３アルコキシ基、Ｃ _１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ _２は、−ＮＨＲ _ｃである、Ｒ _ｃは、Ｏ、Ｎから選択される１〜３個の複素環、Ｃ _１−７アルキル基、Ｃ _１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ _１−７アルキルアミン基、Ｃ _１−７アルコキシ基を有する五員〜八員の脂肪環から選択され、
Ｒ _３は、Ｃ _１−３アルキル基、Ｃ _１−３アルコキシ基から選択され、
Ｒ _４は、シアノ基である。］ A 2-substituted aromatic ring-pyrimidine derivative and an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, which has a structure of the general formula V.

[In the formula, W, X, Y and Z are the same or different and are independently selected from N or C, respectively.
R ₁ is selected from a halogenated C _1-6 alkyl group, an unsubstituted or substituted 5- or 6-membered aromatic ring or aromatic heterocycle, and the aromatic heterocycle is selected from O, N and S. The substituents are mono-substituted, double-substituted or triple-substituted, the substituents are _{selected from Ra} groups, and _Ra is H, halogen, nitro group, Optional from cyano group, C _1-3 alkyl group, halogenated C _1-3 alkyl group, -C (= O) OR _b , -C (= O) NHR _b , -NHR _b , -OR _b, -NHCOR _b _{R b} is selected from H, C _1-3 alkyl group, halogenated C _1-3 alkyl group, C _1-3 alkoxy group, halogenated C _1-3 alkoxy group, C _1-7 alkylamine group. Arbitrarily selected,
R ₂ is −NHR _c , R _c is 1-3 heterocycles selected from O, N, C _1-7 alkyl group, C _1-7 hydroxyalkyl group, C _1-7 alkyl amine. Selected from 5- to 8-membered adipose rings with groups, C _{1-7 alkoxy groups,}
R ₃ is selected from the C _1-3 alkyl group and the C _1-3 alkoxy group.
R ₄ is a cyano group . ]

５−フェニル−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−メチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−アミノエチル−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（５−メトキシカルボニルチオフェン−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（５−メトキシカルボニルフラン−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリミジン−５−イル）−Ｎ^４−（２−モルホリンエチル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（ピリダジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（３−シアノピリジン−６−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピラジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−ブロモ−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ^２−（２−シアノピリジン−５−イル）−Ｎ^４−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
５−ブロモ−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（２−（ピペリジン−４−イル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（２−（ピペリジン−４−メチル）アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノピリジン
−５−イル）−２−アミノピリミジンから選択されることを特徴とする、２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。 5-phenyl ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5-trifluoromethyl ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-methyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - amino-ethyl-2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - amino-ethyl-2,4-diaminopyrimidine,
5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) ^-N 4 - (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) ^-N 4 - (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (thiophen-2-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (furan-2-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (5-methoxycarbonyl-2-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
(5-methoxycarbonyl-furan-2-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5-trifluoromethyl ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
(R) -5- (1- methyl--1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-3-yl) -2,4-diamino Pyrimidine,
(S) -5- (1- methyl--1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-3-yl) -2,4-diamino Pyrimidine,
(R)-5-trifluoromethyl ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-3-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
(R) -5- (1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -4- (3-aminopiperidin-1-yl) -2-aminopyrimidine ,
5- (3-fluorophenyl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) ^-N 4 - (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (2-cyano-5-yl) ^-N 4 - (2-morpholin-ethyl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) -N ² - (pyridazin-5-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (3- cyano-pyridin-6-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (1-methyl -1H- pyrazol-4-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-pyrazin-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5-Bromo ^-N 2 - (-5- 2- cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5- (4-methylthiazol-2-yl) ^-N 2 - (-5-2-cyano-yl) -N ⁴ - (piperidin-4-yl) -2,4-diaminopyrimidine,
5-Bromo-N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine,
5- (2-Aminophenyl) -N- (2-Cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine,
5- (2- (Piperidin-4-yl) aminophenyl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine,
A 2-substituted aromatic ring-characterized by being selected from 5- (2- (piperidin-4-methyl) aminophenyl) -N- (2-cyanopyridine-5-yl) -2-aminopyrimidine. Pyrimidine derivatives and their optical isomers or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.

腫瘍は、乳癌、卵巣癌、肉腫、肺癌、前立腺癌、大腸癌、直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肝臓癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、消化管間質腫瘍、皮膚癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫を含み、
前記２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体は、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含むことを特徴とする、
抗腫瘍薬の調製における請求項１〜３のいずれか一項に記載の２−置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の使用。 Tumors include breast cancer, ovarian cancer, sarcoma, lung cancer, prostate cancer, colon cancer, rectal cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, leukemia, lymphoma, neuroblastoma, glioma, head and neck cancer, thyroid cancer, liver cancer, External scrotum cancer, cervical cancer, endometrial cancer, testis cancer, bladder cancer, esophageal cancer, gastric cancer, nasopharyngeal cancer, cheek cancer, oral cancer, gastrointestinal stromal tumor, skin cancer, multiple myeloma, non-hodgkin lymphoma Including
The 2-substituted aromatic ring-pyrimidine derivative comprises an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
2-substituted aromatic ring according to any one of claims 1 to 3 in the preparation of anti-tumor agents - the use of pyrimidine derivatives.

薬物は、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の単独及び／または他の放射線治療薬物との組み合わせて調製され、
２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体は、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含むことを特徴とする、
Ｃｈｋ１を介して引き起こされる疾患の薬物の調製における請求項１〜３のいずれか一項に記載の２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の使用。 The drug is prepared with a 2-polysubstituted aromatic ring-pyrimidine derivative alone and / or in combination with other radiotherapeutic drugs.
The 2-polysubstituted aromatic ring-pyrimidine derivative is characterized by comprising an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
2 polysubstituted aromatic ring according to any one of claims 1 to 3 in the preparation of a medicament of a disease caused through chk1 - use of pyrimidine derivatives.