JP6942141B2 - 抗がん効能を高めたオリゴ乳酸複合体及びミセル - Google Patents
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Description
本出願は、その全体的な内容が参照により本明細書に組み込まれる2016年3月14日出願の米国仮特許出願第62/307,830号に対する優先権を主張する。
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたAI101157の下での政府の支援によってなされた。政府は、本発明においてある一定の権利を有する。
本開示は概して、パクリタキセル及びその誘導体などのタキサンのオリゴ乳酸複合体、ラパマイシン及びその誘導体などのmTOR阻害薬のオリゴ乳酸複合体、セルメチニブ及びその誘導体などのMEK阻害薬のオリゴ乳酸複合体、ならびにこれらの組み合わせに関する。これらの複合体は、パクリタキセル、ラパマイシン、及び/またはセルメチニブの標準製剤と比較して、優れた溶解度、低い毒性、及び/またはがんの治療における高い効能を提供するために、合成ミセル中に製剤され得る。
[本発明1001]
パクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体の7−オリゴ乳酸複合体であって、前記オリゴ乳酸が、2〜24個の乳酸サブユニットを含み、エステル結合を通じて、前記パクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体の7−ヒドロキシルの酸素へ付着する、パクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体の7−オリゴ乳酸複合体。
[本発明1002]
前記オリゴ乳酸が4〜20個の乳酸サブユニットを含む、本発明1001の7−オリゴ乳酸複合体。
[本発明1003]
前記オリゴ乳酸が6〜18個の乳酸サブユニットを含む、本発明1001または本発明1002の7−オリゴ乳酸複合体。
[本発明1004]
パクリタキセルまたはドセタキセルを含む、本発明1001〜1003のいずれかの7−オリゴ乳酸複合体。
[本発明1005]
ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体の40−オリゴ乳酸複合体であって、前記オリゴ乳酸が、2〜24個の乳酸サブユニットを含み、エステル結合を通じて、前記ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体の40−ヒドロキシルの酸素へ付着する、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体の40−オリゴ乳酸複合体。
[本発明1006]
前記オリゴ乳酸が4〜20個の乳酸サブユニットを含む、本発明1005の40−オリゴ乳酸複合体。
[本発明1007]
前記オリゴ乳酸が6〜18個の乳酸サブユニットを含む、本発明1005または本発明1006の40−オリゴ乳酸複合体。
[本発明1008]
ラパマイシンまたはエベロリムスを含む、本発明1005〜1007のいずれかの40−オリゴ乳酸複合体。
[本発明1009]
セルメチニブまたはセルメチニブ誘導体の2’−オリゴ乳酸複合体であって、前記オリゴ乳酸が、2〜24個の乳酸サブユニットを含み、エステル結合を通じて、前記セルメチニブまたはセルメチニブ誘導体の2’−ヒドロキシルの酸素へ付着する、セルメチニブまたはセルメチニブ誘導体の2’−オリゴ乳酸複合体。
[本発明1010]
前記オリゴ乳酸が4〜20個の乳酸サブユニットを含む、本発明1009の2’−オリゴ乳酸複合体。
[本発明1011]
前記オリゴ乳酸が6〜18個の乳酸サブユニットを含む、本発明1009または本発明1010の2’−オリゴ乳酸複合体。
[本発明1012]
セルメチニブ、ビニメチニブ、またはGDC−0623を含む、本発明1009〜1011のいずれかの2’−オリゴ乳酸複合体。
[本発明1013]
水と、ポリ乳酸含有ポリマーならびに、本発明1001〜1012のいずれかの7−オリゴ乳酸複合体、40−オリゴ乳酸複合体、及び2’−オリゴ乳酸複合体のうちの1つ以上を含むミセルと、を含む、組成物。
[本発明1014]
前記ミセルの質量に対して、前記7−オリゴ乳酸複合体の負荷が約5重量%〜約60重量%であり、前記40−オリゴ乳酸複合体の負荷が約5重量%〜約50重量%であり、及び/または前記2’−オリゴ乳酸複合体の負荷が約2重量%〜約30重量%である、本発明1013の組成物。
[本発明1015]
前記組成物中の前記水の体積に対して、前記7−オリゴ乳酸複合体の濃度が約0.6mg/mL〜約40mg/mLであり、前記40−オリゴ乳酸複合体の濃度が約1mg/mL〜約20mg/mLであり、及び/または前記2’−オリゴ乳酸複合体の濃度が約0.5mg/mL〜約15mg/mLである、本発明1013または本発明1014の組成物。
[本発明1016]
前記7−オリゴ乳酸複合体と、前記40−オリゴ乳酸複合体と、前記2’−オリゴ乳酸複合体と、を含む、本発明1013〜1015のいずれかの組成物。
[本発明1017]
前記組成物の重量に基づき、約2重量%未満のエタノール、ジメチルスルホキシド、ひまし油、及びひまし油誘導体を含む、本発明1013〜1016のいずれかの組成物。
[本発明1018]
前記ミセルがポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ乳酸(PEG−b−PLA)を含む、本発明1013〜1017のいずれかの組成物。
[本発明1019]
前記PEG−b−PLAのポリ(エチレングリコール)ブロックの分子量が約1,000〜約35,000g/モルであり、前記PEG−b−PLAのポリ(乳酸)ブロックの分子量が約1,000〜約15,000g/モルである、本発明1018の組成物。
[本発明1020]
前記ポリ(エチレングリコール)ブロックの分子量が約1,500〜約14,000g/モルであり、前記ポリ(乳酸)ブロックの分子量が約1,500〜約7,000g/モルである、本発明1018または1019のいずれかの組成物。
[本発明1021]
水と、PEG−b−PLA及び、本発明1001〜1012のいずれかの7−オリゴ乳酸複合体、40−オリゴ乳酸複合体、2’−オリゴ乳酸複合体、またはこれらのうちの2つ以上の組み合わせを含むミセルと、を含む組成物であって、
前記ミセルの質量に対して、前記ミセル中の前記7−オリゴ乳酸複合体の負荷が約1重量%〜約60重量%であり、前記40−オリゴ乳酸複合体の負荷が約1重量%〜約50重量%であり、前記2’−オリゴ乳酸複合体の負荷が約1重量%〜約30重量%であり、またはこれらのうちの2つ以上の組み合わせであり、かつ
前記PEG−b−PLAの前記ポリ(エチレングリコール)ブロックの分子量が約1,500〜約14,000g/モルであり、前記PEG−b−PLAの前記ポリ(乳酸)ブロックの分子量が約1,500〜約7,000g/モルである、組成物。
[本発明1022]
前記組成物が、前記7−オリゴ乳酸複合体と、前記40−オリゴ乳酸複合体と、前記2’−オリゴ乳酸複合体と、を含む、本発明1021の組成物。
[本発明1023]
遊離7−ヒドロキシル基を有するパクリタキセルまたは前記パクリタキセルの誘導体を、カップリング剤、及び2〜24個の乳酸サブユニットを有するモノ−O−シリル化オリゴ乳酸と接触させることを含む、本発明1001〜1004のいずれかの7−オリゴ乳酸複合体を作製する方法。
[本発明1024]
遊離40−ヒドロキシル基を有するラパマイシンまたは前記ラパマイシンの誘導体を、カップリング剤、及び2〜24個の乳酸サブユニットを有するモノ−O−シリル化オリゴ乳酸と接触させることを含む、本発明1005〜1008のいずれかの40−オリゴ乳酸複合体を作製する方法。
[本発明1025]
遊離2’−ヒドロキシル基を有するセルメチニブまたは前記セルメチニブの誘導体を、カップリング剤、及び2〜24個の乳酸サブユニットを有するモノ−O−シリル化オリゴ乳酸と接触させることを含む、本発明1009〜1012のいずれかの2’−オリゴ乳酸複合体を作製する方法。
[本発明1026]
本発明1013〜1022のいずれかの組成物を作製する方法であって、
前記7−オリゴ乳酸複合体、前記40−オリゴ乳酸複合体、及び前記2’−オリゴ乳酸複合体のうちの1つ以上を組み込むミセルを形成するように、水を、
ポリ乳酸含有ポリマーと、前記7−オリゴ乳酸複合体、前記40−オリゴ乳酸複合体、及び前記2’−オリゴ乳酸複合体のうちの1つ以上との混合物
と組み合わせることを含み、
前記オリゴ乳酸が2〜24個の乳酸サブユニットを含む、方法。
[本発明1027]
前記ポリ乳酸含有ポリマーがPEG−b−PLAである、本発明1026の方法。
[本発明1028]
パクリタキセルもしくはパクリタキセル誘導体、ラパマイシンもしくはラパマイシン誘導体、及び/またはセルメチニブもしくはセルメチニブ誘導体に対して感受性のあるがん細胞を抑制するまたは殺滅する方法であって、前記細胞を、有効抑制量または有効致死量の本発明1013〜1022のいずれかの組成物と接触させることを含む、方法。
[本発明1029]
前記接触させることがインビトロである、本発明1028の方法。
[本発明1030]
パクリタキセルもしくはパクリタキセル誘導体、ラパマイシンもしくはラパマイシン誘導体、及び/またはセルメチニブもしくはセルメチニブ誘導体に対して感受性のあるがんに罹患している哺乳類へ、有効量の本発明1013〜1022のいずれかの組成物を投与することを含む、治療方法。
[本発明1031]
前記がんが、脳腫瘍、乳がん、結腸がん、頭頚部がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、神経芽腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、血管肉腫、または白血病から選択される、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記がんが、乳がんまたは肺がんである、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記組成物が注射によって投与される、本発明1030〜1032のいずれかの方法。
次の用語は、以下に定義されるように全体を通じて使用される。
を有し、式中、各場合におけるnはそれぞれ、2〜24の整数、または2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、及び24から選択されるいずれか2つの値を含むこれら2つの値の間の範囲である。いくつかの実施形態において、各場合におけるnはそれぞれ、4〜20の整数である。いくつかの実施形態において、各場合におけるnはそれぞれ、6〜18の整数である。いくつかの実施形態において、オリゴ乳酸はD,L−オリゴ乳酸である。その他において、オリゴ乳酸はL−オリゴ乳酸であり、さらにその他において、オリゴ乳酸はD−オリゴ乳酸である。
2’−TBS−PTX−o(LA)16−TBS(400MHz,CDCl3)の1H NMR:
ESI−TOF:C71H83NO30[M+NH4]+についてのm/z計算値:1447.5;測定値1447.2。o(LA)16−PTXの1H NMR(400MHz,CDCl3):
ESI−TOF:C95H115NO46[M+Na]+のm/z計算値:2029.3;測定値2029.4。
HRMS(QTOF MS ESI)C41H48BrClFN4O19[M+H]+についてのm/e計算値1035.1749、測定値1035.1758。
結果。
a)10mgのPEG−b−PLAを各製剤に使用した。(平均±SD、n=3)
ある特定の実施形態が図解及び説明されているが、当業者は、上述の明細書を読んだ後、本明細書に示されるような本発明の技術の複合体及びミセルまたはその誘導体、プロドラッグ、もしくは医薬組成物に対する等価物に変化、置換及び他のタイプの変更をもたらすことができる。先に説明した各態様及び実施形態は、それらとともに、他の態様及び実施形態のうちのいずれかまたはすべてに関して開示されているような変法または態様を含んでいることができ、または組み込んでいることができる。
Claims (21)
- パクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体の7−オリゴ乳酸複合体であって、前記オリゴ乳酸が、2〜24個の乳酸サブユニットを含み、エステル結合を通じて、前記パクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体の7−ヒドロキシルの酸素へ付着し、乳酸サブユニットは、パクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体の2’−ヒドロキシルの酸素を介しては結合しない、パクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体の7−オリゴ乳酸複合体。
- 前記オリゴ乳酸が4〜20個の乳酸サブユニットを含む、請求項1に記載の7−オリゴ乳酸複合体。
- 前記オリゴ乳酸が6〜18個の乳酸サブユニットを含む、請求項1または請求項2に記載の7−オリゴ乳酸複合体。
- パクリタキセルまたはドセタキセルを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の7−オリゴ乳酸複合体。
- 水と、ポリ乳酸含有ポリマーならびに、請求項1〜4のいずれか1項に記載の7−オリゴ乳酸複合体の1つ以上を含むミセルと、を含む、組成物。
- 前記ミセルの質量に対して、前記7−オリゴ乳酸複合体の負荷が約5重量%〜約60重量%である、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記水の体積に対して、前記7−オリゴ乳酸複合体の濃度が約0.6mg/mL〜約40mg/mLである、請求項5または請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物の重量に基づき、約2重量%未満のエタノール、ジメチルスルホキシド、ひまし油、及びひまし油誘導体を含む、請求項5〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ミセルがポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ乳酸(PEG−b−PLA)を含む、請求項5〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記PEG−b−PLAのポリ(エチレングリコール)ブロックの分子量が約1,000〜約35,000g/モルであり、前記PEG−b−PLAのポリ(乳酸)ブロックの分子量が約1,000〜約15,000g/モルである、請求項9に記載の組成物。
- 前記ポリ(エチレングリコール)ブロックの分子量が約1,500〜約14,000g/モルであり、前記ポリ(乳酸)ブロックの分子量が約1,500〜約7,000g/モルである、請求項9または請求項10に記載の組成物。
- 水と、PEG−b−PLA及び、請求項1〜4のいずれか1項に記載の7−オリゴ乳酸複合体を含むミセルと、を含む組成物であって、
前記ミセルの質量に対して、前記ミセル中の前記7−オリゴ乳酸複合体の負荷が約1重量%〜約60重量%であり、かつ
前記PEG−b−PLAの前記ポリ(エチレングリコール)ブロックの分子量が約1,500〜約14,000g/モルであり、前記PEG−b−PLAの前記ポリ(乳酸)ブロックの分子量が約1,500〜約7,000g/モルである、組成物。 - 遊離7−ヒドロキシル基を有するパクリタキセルまたは前記パクリタキセルの誘導体を、カップリング剤、及び2〜24個の乳酸サブユニットを有するモノ−O−シリル化オリゴ乳酸と接触させることを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の7−オリゴ乳酸複合体を作製する方法。
- 請求項5〜12のいずれか1項に記載の組成物を作製する方法であって、
前記7−オリゴ乳酸複合体を組み込むミセルを形成するように、水を、
ポリ乳酸含有ポリマーと、前記7−オリゴ乳酸複合体との混合物
と組み合わせることを含み、
前記オリゴ乳酸が2〜24個の乳酸サブユニットを含む、方法。 - 前記ポリ乳酸含有ポリマーがPEG−b−PLAである、請求項14に記載の方法。
- パクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体に対して感受性のあるがん細胞を抑制するまたは殺滅するための、請求項5〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- がん細胞がインビトロである、請求項16に記載の組成物。
- 哺乳類におけるパクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体に対して感受性のあるがんを治療するための、請求項5〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記がんが、脳腫瘍、乳がん、結腸がん、頭頚部がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、神経芽腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、血管肉腫、または白血病から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記がんが、乳がんまたは肺がんである、請求項19に記載の組成物。
- 注射によって投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の組成物。
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