JP6940505B2 - 組成物および癌の発生リスクの評価方法 - Google Patents
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Description
a)前記対象のサンプルにおけるプロガストリンのレベルを決定すること;
b)工程a)のレベルに基づいて前記対象が癌を発症するリスクを決定すること
を含んでなる方法に関する。
a)前記対象のサンプルにおけるプロガストリンのレベルを決定すること;
b)工程a)のレベルに基づいて癌を予測すること
を含んでなる方法を提供する。
・アミノ酸配列が全長プロガストリン、特に、配列番号1の全長ヒトプロガストリンのアミノ酸配列を含んでなる、またはからなるペプチド、
・アミノ酸配列がプロガストリン、特に、配列番号1の全長ヒトプロガストリンのアミノ酸配列の一部に相当するペプチド、
・アミノ酸配列がプロガストリンのN末端部分の一部または全アミノ酸配列に相当するペプチド、特に、アミノ酸配列:SWKPRSQQPDAPLG(配列番号2)を含んでなる、またはからなるペプチド、および
・アミノ酸配列がプロガストリンのC末端部分の一部または全アミノ酸配列に相当するペプチド、特に、アミノ酸配列:QGPWLEEEEEAYGWMDFGRRSAEDEN(配列番号3)を含んでなる、またはからなるペプチド、
・アミノ酸配列がプロガストリンのC末端部分のアミノ酸配列の一部に相当するペプチド、特に、プロガストリンのアミノ酸71〜80に相当するアミノ酸配列FGRRSAEDEN(配列番号40)を含んでなるペプチド
の中から選択されるペプチドを含んでなる。
・それぞれ配列番号4、5および6のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号4、5および6の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる重鎖と、それぞれ配列番号7、8および9のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号7、8および9の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる軽鎖とを含んでなるモノクローナル抗体、
・それぞれ配列番号10、11および12のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号10、11および12の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる重鎖と、それぞれ配列番号13、14および15のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号13、14および15の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる軽鎖とを含んでなるモノクローナル抗体、
・それぞれ配列番号16、17および18のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号16、17および18の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる重鎖と、それぞれ配列番号19、20および21のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号19、20および21の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる軽鎖とを含んでなるモノクローナル抗体、
・それぞれ配列番号22、23および24のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号22、23および24の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる重鎖と、それぞれ配列番号25、26および27のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号25、26および27の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる軽鎖とを含んでなるモノクローナル抗体、
・それぞれ配列番号28、29および30のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号28、29および30の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には少なくとも3つを含んでなる重鎖と、それぞれ配列番号31、32および33のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号31、32および33の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる軽鎖とを含んでなるモノクローナル抗体、
・それぞれ配列番号34、35および36のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号34、35および36の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる重鎖と、それぞれ配列番号37、38および39のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号37、38および39の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる軽鎖とを含んでなるモノクローナル抗体、ならびに
・2016年12月27日に参照番号I−5158としてCNCM、パスツール研究所(25−28 rue du Docteur Roux、75724 Paris CEDEX15、France)に寄託されたハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体
からなる群において選択されるモノクローナル抗体である。
・それぞれ配列番号4、5および6のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号4、5および6の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる重鎖と、それぞれ配列番号7、8および9のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号7、8および9の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる軽鎖とを含んでなるヒト化抗体、
・それぞれ配列番号10、11および12のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号10、11および12の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる重鎖と、それぞれ配列番号13、14および15のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号13、14および15の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる軽鎖とを含んでなるヒト化抗体、
・それぞれ配列番号16、17および18のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号16、17および18の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる重鎖と、それぞれ配列番号19、20および21のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号19、20および21の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる軽鎖とを含んでなるヒト化抗体、
・それぞれ配列番号22、23および24のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号22、23および24の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる重鎖と、それぞれ配列番号25、26および27のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号25、26および27の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる軽鎖とを含んでなるヒト化抗体、
・それぞれ配列番号28、29および30のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号28、29および30の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる重鎖と、それぞれ配列番号31、32および33のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号31、32および33の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる軽鎖とを含んでなるヒト化抗体、ならびに
・それぞれ配列番号34、35および36のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号34、35および36の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる重鎖と、それぞれ配列番号37、38および39のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号37、38および39の配列と最適なアライメントの後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の同一性を有する配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3のうち少なくとも1つ、優先的には少なくとも2つ、優先的には3つを含んでなる軽鎖を含んでなるヒト化抗体
からなる群において選択されるヒト化抗体であり、前記抗体はまた、ヒト抗体に由来する軽鎖および重鎖の定常領域も含んでなる。
a)上記のいずれかの方法によって、前記患者が癌を発症するリスクを評価すること;および
b)a)に従って、リスクが存在する場合に前記癌を治療すること
を含んでなる方法に関する。
2016年12月27日に参照番号I−5158としてCNCM、パスツール研究所(25−28 rue du Docteur Roux、75724 Paris CEDEX15、France)に寄託されたハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体である、第1の抗プロガストリン抗体;ならびに
プロガストリンのN末端内のエピトープに結合するポリクローナル抗体または下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号16、17および18のアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含んでなる重鎖と、下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号19、20および21のアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含んでなる軽鎖とを含んでなるモノクローナル抗体である、第2の抗プロガストリン抗体
を含んでなる。
入力インターフェース(12)を用いて、演算装置(10)に生理学的/臨床的特徴を入力する工程(工程22)(前記特徴は、サンプル(10)におけるプロガストリンのレベルを含む(工程23))、
所望により、演算装置(10)によるデータ処理を介して前記プロガストリンレベルを正規化する工程(工程24)、および
癌の発生リスクを決定するために、前記リスクスコアを分析する工程(工程25)
の実施形態を可能とする。
2種類の特異的抗プロガストリン抗体を用いて、ELISAにより血漿中プロガストリンレベルを定量した:捕捉抗体をプレートのウェルにコーティングし、一方、可視化抗体を用いてプロガストリンを検出し、シグナルの可視化を媒介する。
試薬および機器を表7に示す:
・溶液A:前希釈1/10、2μLのストック+18μLのバッファー
・溶液B:前希釈1/100、10μLのA+90μLのバッファー
・溶液C:前希釈1/1000、10μLのB+90μLのバッファー
・溶液D:500pM、5,55μLのC+494.5μLの希釈剤
・溶液E:250pM、250μLのD+250μLの希釈剤
・溶液F:100pM、200μLのE+300μLの希釈剤
・溶液G:50pM、250μLのF+250μLの希釈剤
・溶液H:25pM、200μLのG+200μLの希釈剤
・溶液I:10pM、100μLのH+150μLの希釈剤
後に癌を発症したことが判明した対象由来の血漿サンプルにおいて、プロガストリンレベルを決定した。プロガストリンは、C末端に対して特異的なポリクローナル抗体で捕捉した。検出は、N末端に対して特異的な標識ポリクローナル抗体を用いて実施した。
本実施例では、96ウェルプレートにプレコーティングされたヒトプロガストリン(hPG)に対して特異的な抗体を使用して、ELISAにより血漿中プロガストリンレベルを定量した。標準物質およびサンプルをウェルに添加し、hPGが存在すれば固定化捕捉抗体に結合する。ウェルを洗浄し、抗hPG検出抗体セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートを添加し、抗体−抗原−抗体の「サンドイッチ」を作製する。2回目の洗浄後、TMB基質溶液を添加すると、最初のサンプル中に存在するhPGの量と正比例して青色が生じる。停止液で色を青色から黄色に変化させ、マイクロプレートリーダーを用いて450nmでウェルを読み取る。
・溶液A:前希釈1/10、2μLのストック+18μLのバッファー
・溶液B:前希釈1/100、10μLのA+90μLのバッファー
・溶液C:前希釈1/1000、10μLのB+90μLのバッファー
・溶液D:500pM、5,55μLのC+494.5μLの希釈剤
・溶液E:250pM、250μLのD+250μLの希釈剤
・溶液F:100pM、200μLのE+300μLの希釈剤
・溶液G:50pM、250μLのF+250μLの希釈剤
・溶液H:25pM、200μLのG+200μLの希釈剤
・溶液I:10pM、100μLのH+150μLの希釈剤
組換えPGの範囲は線形であるため、使用する抗体に応じて多少広範囲とすることができる。
後に癌を発症したことが判明した対象由来の血漿サンプルにおいて、プロガストリンレベルを決定した。プロガストリンは、WO2011/083088に記載のハイブリドーマ2H9F4B7により産生されるC末端モノクローナル抗体mAb14で捕捉した(ハイブリドーマ2H9F4B7は、ブダペスト条約の下、2016年12月27日に参照番号I−5158としてCNCM、パスツール研究所(25−28 rue du Docteur Roux、75724 Paris CEDEX15、France)に寄託されたものである)。検出は、N末端に対して特異的な標識ポリクローナル抗体を用いて実施した。
本実施例では、96ウェルプレートにプレコーティングされたヒトプロガストリン(hPG)に対して特異的な抗体を使用して、ELISAにより血漿中プロガストリンレベルを定量した。標準物質およびサンプルをウェルに添加し、存在するいずれかのhPGが固定化捕捉抗体に結合する。ウェルを洗浄し、抗hPG検出抗体セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートを添加し、抗体−抗原−抗体の「サンドイッチ」を作製する。2回目の洗浄後、TMB基質溶液を添加すると、最初のサンプル中に存在するhPGの量と正比例して青色が生じる。停止液で色を青色から黄色に変化させ、マイクロプレートリーダーを用いて450nmでウェルを読み取る。
・溶液A:前希釈1/10、2μLのストック+18μLのバッファー
・溶液B:前希釈1/100、10μLのA+90μLのバッファー
・溶液C:前希釈1/1000、10μLのB+90μLのバッファー
・溶液D:500pM、5,55μLのC+494.5μLの希釈剤
・溶液E:250pM、250μLのD+250μLの希釈剤
・溶液F:100pM、200μLのE+300μLの希釈剤
・溶液G:50pM、250μLのF+250μLの希釈剤
・溶液H:25pM、200μLのG+200μLの希釈剤
・溶液I:10pM、100μLのH+150μLの希釈剤
組換えPGの範囲は線形であるため、使用する抗体に応じて多少広範囲とすることができる。
後に癌を発症したことが判明した対象由来の血漿サンプルにおいて、プロガストリンレベルを決定した。プロガストリンは、WO2011/083088に記載のハイブリドーマ2H9F4B7により産生されるC末端モノクローナル抗体mAb14で捕捉した(ハイブリドーマ2H9F4B7は、ブダペスト条約の下、2016年12月27日に参照番号I−5158としてCNCM、パスツール研究所(25−28 rue du Docteur Roux、75724 Paris CEDEX15、France)に寄託されたものである)。検出は、N末端に対して特異的な、WO2011/083088に記載の標識モノクローナル抗体mAb16を用いて実施した。
Claims (13)
- 従前に癌と診断されていないヒト対象における癌の発生リスクの評価方法であって、
a)前記対象のサンプルにおけるプロガストリンのレベルを決定する工程(該工程は、前記サンプルを少なくとも抗プロガストリン モノクローナル抗体と接触させること、および前記モノクローナル抗体のプロガストリンへの結合を測定してプロガストリンを検出することを含む)を含んでなり、
工程a)におけるプロガストリンの検出が前記対象における癌の発症リスクの指標であり;かつ、
前記抗プロガストリン モノクローナル抗体が、2016年12月27日に参照番号I−5158としてCNCM(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes)、パスツール研究所(25−28 rue du Docteur Roux、75724 Paris CEDEX15、France)に寄託されたハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体mAb14である、
前記方法。 - 工程a)の決定が、前記サンプルを少なくとも1つの他のプロガストリン結合分子と接触させることを含み、前記プロガストリン結合分子は、mAb14が結合しないプロガストリンの部分へ結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記他のプロガストリン結合分子が、抗プロガストリン抗体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項2に記載の方法。
- 前記他のプロガストリン結合分子が、プロガストリンのN末端に結合する抗プロガストリン抗体である、請求項3に記載の方法。
- 前記他のプロガストリン結合分子が、抗プロガストリン モノクローナル抗体またな抗プロガストリン ポリクローナル抗体である、請求項3または4に記載の方法。
- 前記他のプロガストリン結合分子が、
下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号4、5および6のアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含んでなる重鎖と、下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号7、8および9のアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含んでなる軽鎖とを含んでなる、モノクローナル抗体mAB3、
下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号10、11および12のアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含んでなる重鎖と、下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号13、14および15のアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含んでなる軽鎖とを含んでなる、モノクローナル抗体mAB4、
下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号16、17および18のアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含んでなる重鎖と、下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号19、20および21のアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含んでなる軽鎖とを含んでなる、モノクローナル抗体mAB16、ならびに
下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号22、23および24のアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含んでなる重鎖と、下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号25、26および27のアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含んでなる軽鎖とを含んでなる、モノクローナル抗体mAB19
からなる群において選択される抗プロガストリン モノクローナル抗体である、請求項3〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記モノクローナル抗体mAB14が不溶性または部分的可溶性担体に結合され、かつ、前記他のプロガストリン結合分子が検出可能な部分で標識される抗プロガストリン抗体である、請求項3〜6のいずれか一項に記載の方法。
- プロガストリンのレベルが、工程a)においてELISAを用いて決定される、請求項3〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液、血清および血漿の中から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 癌の発症リスクを評価するためのキットであって、2016年12月27日に参照番号I−5158としてCNCM(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes)、パスツール研究所(25−28 rue du Docteur Roux、75724 Paris CEDEX15、France)に寄託されたハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体mAb14を少なくとも含んでなる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法において用いるための、キット。
- 第1抗プロガストリン抗体(ここで、前記第1プロガストリン抗体が、前記2016年12月27日に参照番号I−5158としてCNCM(Collection Nationale de Cultures de Microorganismes)、パスツール研究所(25−28 rue du Docteur Roux、75724 Paris CEDEX15、France)に寄託されたハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体mAB14である);ならびに
第2抗プロガストリン抗体(ここで、前記第2プロガストリン抗体が、プロガストリンのN末端に結合するポリクローナル抗体、または
下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号4、5および6のアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含んでなる重鎖と、下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号7、8および9のアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含んでなる軽鎖とを含んでなる、モノクローナル抗体mAB3、
下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号10、11および12のアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含んでなる重鎖と、下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号13、14および15のアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含んでなる軽鎖とを含んでなる、モノクローナル抗体mAB4、
下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号16、17および18のアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含んでなる重鎖と、下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号19、20および21のアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含んでなる軽鎖とを含んでなる、モノクローナル抗体mAB16、ならびに
下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号22、23および24のアミノ酸配列のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3を含んでなる重鎖と、下記の3つのCDR、すなわち、それぞれ配列番号25、26および27のアミノ酸配列のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3を含んでなる軽鎖とを含んでなる、モノクローナル抗体mAB19
からなる群において選択されるモノクローナル抗体である)
を含んでなる、請求項10に記載のキット。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法の実施形態に特徴的な一連の命令を含む、プロダクト/コンピュータープログラム。
- 演算装置と入力インターフェースを含む処理システムであって、前記システムが請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法の実施手段を含む、システム。
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