JP6938001B2 - Method for producing biphenylbenzimidazole derivative - Google Patents
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Description
本発明は、医薬中間体として有用なビフェニルベンズイミダゾール誘導体の新規な製造方法等に関する。 The present invention relates to a novel method for producing a biphenylbenzimidazole derivative useful as a pharmaceutical intermediate.
カンデサルタン、アジルサルタン等のサルタン系の原薬は、降圧剤として使用されており、その利用価値は極めて高い。これらサルタン系の原薬は、下記式で示される構造を有している。 Sartan-based drug substances such as candesartan and azilsartan are used as antihypertensive agents, and their utility value is extremely high. These sultan-based drug substances have a structure represented by the following formula.
これら原薬は、その構造が複雑であり、多くの工程を経て合成されている。例えば、カンデサルタンシレキセチルは、以下の反応式で表される方法により製造されている（特許文献１等参照）。 These drug substances have a complicated structure and are synthesized through many steps. For example, candesartan cilexetil is produced by a method represented by the following reaction formula (see Patent Document 1 and the like).
例えば、サルタン系原薬の中間体である下記式 For example, the following formula, which is an intermediate of sartan drug substance
前記式で示されるシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体は、多くの製造方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。具体的には、特許文献２、および非特許文献１には、ｏ−フタル酸から、ニトロ化、クルチウス転位、シアノビフェニル化、還元、および環化の各反応を実施する製法が記載されている。この方法では、前段階で得られた化合物に対して各反応を実施しており、総収率の低下、高価な試薬の原単位上昇に伴うコストアップなどの問題があった。そのため、より直接的に連続した工程を低減した安価な製造方法の開発が望まれていた。 Many methods for producing the cyanobiphenylbenzimidazole derivative represented by the above formula are known (see, for example, Non-Patent Document 1). Specifically, Patent Document 2 and Non-Patent Document 1 describe a production method for carrying out each reaction of nitration, Curtius rearrangement, cyanobiphenylation, reduction, and cyclization from o-phthalic acid. .. In this method, each reaction is carried out on the compound obtained in the previous step, and there are problems such as a decrease in the total yield and an increase in cost due to an increase in the basic unit of an expensive reagent. Therefore, it has been desired to develop an inexpensive manufacturing method that reduces more directly continuous steps.
そこで、原料となる化合物をそれぞれ別々に合成し、得られた化合物同士（原料化合物同士）を反応させる、工程の少ない反応として、下記反応式で示されるベンズイミダゾール誘導体とビフェニル化合物（シアノビフェニルブロマイド）を縮合する方法が提案されている（例えば、特許文献３、および４参照）。 Therefore, the benzimidazole derivative and the biphenyl compound (cyanobiphenyl bromide) represented by the following reaction formula are used as a reaction with few steps, in which the raw material compounds are synthesized separately and the obtained compounds (raw material compounds) are reacted with each other. A method of condensing is proposed (see, for example, Patent Documents 3 and 4).
また、工程数をより低減させるために、前記ビフェニル化合物においてシアノ基をトリフェニル基で保護されたテトラゾリル基に置き換えた化合物と、前記ベンズイミダゾール誘導体とを反応させる方法も知られている（特許文献５、非特許文献１参照）。具体的には、塩基の存在下、ジメチルホルムアミド中でこの反応を行う方法が記載されている。 Further, in order to further reduce the number of steps, there is also known a method of reacting the benzimidazole derivative with a compound in which the cyano group is replaced with a tetrazolyl group protected by a triphenyl group in the biphenyl compound (Patent Documents). 5. See Non-Patent Document 1). Specifically, a method for carrying out this reaction in dimethylformamide in the presence of a base is described.
さらに、前記ビフェニル化合物においてシアノ基をベンジル基で保護されたテトラゾリル基に置き換えた化合物と、前記ベンズイミダゾール誘導体とを、塩基の存在下、アルコール（例えば、メタノール、又はイソプロピルアルコール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の溶媒中で反応させる方法も知られている（非特許文献２、特許文献６、７参照）。なお特許文献６には、保護基としてトリチル基も挙げられている。 Further, the compound in which the cyano group is replaced with a tetrazolyl group protected by a benzyl group in the biphenyl compound and the benzimidazole derivative are replaced with an alcohol (for example, methanol or isopropyl alcohol), dimethylformamide, or dimethyl in the presence of a base. A method of reacting in a solvent such as acetoamide is also known (see Non-Patent Document 2, Patent Documents 6 and 7). In Patent Document 6, a trityl group is also mentioned as a protecting group.
以上の通り、ビフェニル化合物を使用することにより、少ない工程で前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。 As described above, by using the biphenyl compound, the biphenylbenzimidazole derivative can be produced in a small number of steps.
しかしながら、従来の方法では、ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率が低いという問題があった。 However, the conventional method has a problem that the yield of the biphenylbenzimidazole derivative is low.
本発明者等が、その問題を検討したところ、以下のことが要因であると考えられた。すなわち、特許文献３、および４に記載の方法では、前記反応をメタノール、又はエタノールの反応溶媒中で実施しているが、前記シアノビフェニルブロマイドとこれら反応溶媒とが反応して、副生物（以下、「エーテル副生物」と記載する場合もある）を多量に発生させることが原因であると推定された。すなわち、前記方法等では、該エーテル副生物を除去する必要があるため、目的物であるシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率が低下するものと考えられた。また、以上の理由から、前記方法等では、多量のシアノビフェニルブロマイドが必要となり、この点でも前記方法等は改善の余地があった。 When the present inventors examined the problem, it was considered that the following factors were the factors. That is, in the methods described in Patent Documents 3 and 4, the reaction is carried out in a reaction solvent of methanol or ethanol, but the cyanobiphenyl bromide reacts with these reaction solvents and is a by-product (hereinafter referred to as a by-product). , Sometimes referred to as "ether by-product") was presumed to be the cause. That is, it is considered that the yield of the cyanobiphenylbenzimidazole derivative, which is the target product, is lowered because it is necessary to remove the ether by-product in the above method and the like. Further, for the above reasons, the above-mentioned method and the like require a large amount of cyanobiphenyl bromide, and there is room for improvement in the above-mentioned method and the like.
加えて、前記方法等では、前記ベンズイミダゾール誘導体の２つの窒素原子の内、シアノビフェニル化合物と反応させるべき窒素原子ではない方の窒素原子にシアノビフェニル化合物が結合した、下記式 In addition, in the above method and the like, the cyanobiphenyl compound is bonded to the nitrogen atom of the two nitrogen atoms of the benzimidazole derivative, which is not the nitrogen atom to be reacted with the cyanobiphenyl compound, according to the following formula.
特許文献３、および４には、得られたシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体に前記エーテル副生物が含まれることは記載されていない。特許文献３には、さらに、得られたシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体に、前記異性体が含まれることも記載されていない。しかしながら、本発明者等の検討によれば、前記方法等においては、該シアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体を反応系内から取り出す前、すなわち、反応終了後の反応液中には、前記エーテル副生物が多く含まれ、また、前記異性体も含まれることが確認できた。前記方法等では、このエーテル副生物、および異性体を除去するために、該シアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体のロスが多くなる結晶化方法を採用しているものと考えられる。 Patent Documents 3 and 4 do not describe that the obtained cyanobiphenylbenzimidazole derivative contains the ether by-product. Patent Document 3 further does not describe that the obtained cyanobiphenylbenzimidazole derivative contains the isomer. However, according to the studies by the present inventors, in the above method and the like, the ether by-products are abundant in the reaction solution before the cyanobiphenylbenzimidazole derivative is taken out from the reaction system, that is, after the reaction is completed. It was confirmed that the isomer was also contained. In the above method and the like, it is considered that a crystallization method in which the loss of the cyanobiphenylbenzimidazole derivative increases is adopted in order to remove the ether by-product and the isomer.
上記の異性体の問題は、上述した特許文献５、および非特許文献１に記載された方法においても生じ、同様に改善の余地があった。 The above-mentioned isomer problem also occurred in the methods described in Patent Document 5 and Non-Patent Document 1 described above, and there was room for improvement as well.
また、非特許文献２、特許文献６、および７に記載の方法においても、上述したエーテル副生物の問題、異性体の問題が生じる場合があった。加えて、これらの方法においては、保護基としてベンジル基を有する原料化合物を使用しているため、前記原薬の製造の最終工程で行う脱保護反応において、水素源、例えば、水素ガス、あるいはギ酸アンモニウム／パラジウム金属等を使用する必要があった。このため、カンデサルタンシレキセチルの工業的な生産を行う際に、水素ガスの爆発を防いで安全性を高めるために、あるいは最終目的物（原薬）に有害な金属が混入することを抑制するために、厳密な制御が必要となる点で改善の余地があった。 Further, also in the methods described in Non-Patent Documents 2, 6 and 7, the above-mentioned problems of ether by-products and isomers may occur. In addition, since these methods use a raw material compound having a benzyl group as a protecting group, a hydrogen source such as hydrogen gas or formic acid is used in the deprotection reaction performed in the final step of the production of the drug substance. It was necessary to use ammonium / palladium metal or the like. For this reason, during the industrial production of candesartan cilexetil, in order to prevent the explosion of hydrogen gas and improve safety, or to prevent harmful metals from being mixed into the final product (drug substance). Therefore, there was room for improvement in that strict control was required.
したがって、本発明の目的は、前記のエーテル副生物の生成等を抑制することができ、目的物であるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率を向上させることのできる製造方法を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide a production method capable of suppressing the formation of the ether by-product and the like and improving the yield of the target product, a biphenylbenzimidazole derivative.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。先ず、後工程（すなわち、前記原薬の製造において前記ビフェニルベンズイミダゾールを製造した後の工程）において、脱保護反応、あるいは反応を容易とするため、ビフェニル化合物を、シアノ基、あるいは１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を有する化合物に絞って様々な検討を行った。そして、前記エーテル副生物、および異性体の生成を抑制するために、様々な検討を行った。特に、前記ビフェニルブロマイド（ハライド）と反応し難く、かつ、前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率を高めることが可能な反応溶媒の検討を行った。その結果、特定の構造を有する２級、又は３級の分岐アルコールを少なくとも含む反応溶媒を使用することにより、エーテル副生物の生成を抑制できることを見出した。加えて、条件を調整すれば目的物の選択率（すなわち、目的物および異性体に占める目的物の割合）を向上させることができ、反応時間を短くできることも見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have made extensive studies to solve the above problems. First, in the subsequent step (that is, the step after producing the biphenylbenzimidazole in the production of the drug substance), in order to facilitate the deprotection reaction or the reaction, the biphenyl compound is subjected to a cyano group or 1-trityl-. Various studies were conducted focusing on compounds having a 1H-tetrazol-5-yl group. Then, various studies were carried out in order to suppress the production of the ether by-product and the isomer. In particular, a reaction solvent that is difficult to react with the biphenyl bromide (halide) and that can increase the yield of the biphenylbenzimidazole derivative was investigated. As a result, it was found that the production of ether by-products can be suppressed by using a reaction solvent containing at least a secondary or tertiary branched alcohol having a specific structure. In addition, it has been found that the selectivity of the target substance (that is, the ratio of the target substance to the target substance and the isomer) can be improved and the reaction time can be shortened by adjusting the conditions, and the present invention has been completed. rice field.
すなわち、第一の本発明は、
（１）塩基の存在下、
下記式（１）That is, the first invention is
(1) In the presence of a base
The following formula (1)
Ｒ2は、炭素数１〜６のアルキル基、シレキセチル基、又はメドキソミル基である。）
で示されるベンズイミダゾール誘導体と、
下記式（２）
R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cilexetil group, or a medoxomil group. )
With the benzimidazole derivative shown in
The following formula (2)
Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示されるビフェニル化合物とを反応させて、
下記式（３）
X is a halogen atom. )
By reacting with the biphenyl compound indicated by
The following formula (3)
ＲAは、前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造する方法であって、
前記の反応が、下記式（４）
RA is synonymous with that in the above formula (2). )
A method for producing a biphenylbenzimidazole derivative represented by.
The above reaction is based on the following formula (4).
で示される分岐アルコールを含む反応溶媒中で行われるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法である。
This is a method for producing a biphenylbenzimidazole derivative, which is carried out in a reaction solvent containing a branched alcohol represented by.
また、第一の本発明は、以下の態様をとることができる。 In addition, the first invention can take the following aspects.
（２）前記分岐アルコールが、イソプロピルアルコール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、および３−ペンタノールからなる群から選ばれる少なくとも１種である。 (2) The branched alcohol is at least one selected from the group consisting of isopropyl alcohol, 2-butanol, t-butanol, 2-pentanol, and 3-pentanol.
（３）前記分岐アルコールが、２級アルコールである。 (3) The branched alcohol is a secondary alcohol.
（４）前記反応溶媒が、さらに、極性溶媒（ただし、前記式（４）で示される分岐アルコールを除く。）を含む。 (4) The reaction solvent further contains a polar solvent (excluding the branched alcohol represented by the formula (4)).
（５）前記反応が、下記式（５） (5) The reaction is based on the following formula (5).
で示されるヨウ素触媒の存在下で行われる。
It is carried out in the presence of the iodine catalyst indicated by.
第二の本発明は、
（６）前記（１）〜（５）の何れかの製造方法により前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造する工程であって、
前記ベンズイミダゾール誘導体が下記式（１’）The second invention is
(6) A step of producing the biphenylbenzimidazole derivative by any of the production methods (1) to (5).
The benzimidazole derivative has the following formula (1').
で示されるベンズイミダゾール誘導体であり、
前記ビフェニル化合物が下記式（２’）
It is a benzimidazole derivative shown by
The biphenyl compound has the following formula (2')
で示されるビフェニル化合物であり、
前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体が下記式（３’）
It is a biphenyl compound indicated by
The biphenylbenzimidazole derivative has the following formula (3').
で示されるカンデサルタン中間体である工程、
前記カンデサルタン中間体のエステル基を加水分解することにより、下記式（６）
A process that is a candesartan intermediate, indicated by
By hydrolyzing the ester group of the candesartan intermediate, the following formula (6)
で示されるトリチルカンデサルタン（以下、単に「トリチルカンデサルタン」と記載する場合もある。）を製造する工程、ならびに
前記トリチルカンデサルタンにシレキセチル基を導入することにより、下記式（７）
By the step of producing trityl candesartan represented by (hereinafter, may be simply referred to as "trityl candesartan") and the introduction of a cilexetil group into the trityl candesartan, the following formula (7)
で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチルを製造する工程
を含むトリチルカンデサルタンシレキセチルの製造方法
である。
It is a method for producing trityl candesartan cilexetil, which comprises the step of producing trityl candesartan cilexetil represented by.
第三の本発明は、
（７）前記（６）の製造方法により、前記トリチルカンデサルタンシレキセチルを製造する工程、および
前記トリチルカンデサルタンシレキセチルを脱トリチル化することにより、下記式（８）The third invention is
(7) The following formula (8) by the step of producing the trityl candesartan cilexetil by the production method of the above (6) and by detrityling the trityl candesartan cilexetil.
を含むカンデサルタンシレキセチルの製造方法である。
第四の本発明は、
（８）前記（１）〜（５）の何れかの製造方法により前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造する工程であって、
前記ベンズイミダゾール誘導体が下記式（１’）The fourth invention is
(8) A step of producing the biphenylbenzimidazole derivative by any of the production methods (1) to (5).
The benzimidazole derivative has the following formula (1').
で示されるベンズイミダゾール誘導体であり、
前記ビフェニル化合物が下記式（２’）
It is a benzimidazole derivative shown by
The biphenyl compound has the following formula (2')
で示されるビフェニル化合物であり、
前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体が下記式（７）
It is a biphenyl compound indicated by
The biphenylbenzimidazole derivative has the following formula (7).
で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチルである工程、および
前記トリチルカンデサルタンシレキセチルを脱トリチル化することにより、下記式（８）
By the step of trityl candesartan cilexetil represented by the above and detritylization of the trityl candesartan cilexetil, the following formula (8)
を含むカンデサルタンシレキセチルの製造方法である。
本発明の方法によれば、カンデサルタン、アジルサルタン等のサルタン系の原薬の中間体であるビフェニルベンズイミダゾール誘導体を、ベンズイミダゾール誘導体の転化率が高く、前記エーテル副生物等が少ない状態で得ることができる。つまり、高い収率でビフェニルベンズイミダゾール誘導体を得ることができる。その結果、本発明の方法により得られるビフェニルベンズイミダゾール誘導体から該サルタン系の原薬を製造することにより、効率よく、該原薬の収率および純度を高め、コスト低減を図ることができる。 According to the method of the present invention, a biphenylbenzimidazole derivative, which is an intermediate of a sartane-based drug substance such as candesartan and azilsartan, can be obtained in a state where the conversion rate of the benzimidazole derivative is high and the ether by-product and the like are low. Can be done. That is, a biphenylbenzimidazole derivative can be obtained in a high yield. As a result, by producing the sultan-based drug substance from the biphenylbenzimidazole derivative obtained by the method of the present invention, the yield and purity of the drug substance can be efficiently increased and the cost can be reduced.
また、前記式（２）で表されるビフェニル化合物として１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を有するビフェニル化合物を使用した場合であれば、より短い工程でカンデサルタンシレキセチルを製造することができ、第四の本発明によれば、特に短い工程でカンデサルタンシレキセチルを製造することができる。 Further, when a biphenyl compound having a 1-trityl-1H-tetrazol-5-yl group is used as the biphenyl compound represented by the above formula (2), candesartan cilexetil can be produced in a shorter step. According to the fourth invention, candesartan cilexetil can be produced in a particularly short process.
本発明は、塩基の存在下、前記式（１）で示されるベンズイミダゾール誘導体（以下、単に「ベンズイミダゾール誘導体」と記載する場合もある。）と、前記式（２）で示されるビフェニル化合物（以下、単に「ビフェニル化合物」と記載する場合もある。）とを反応させて、前記式（３）で示されるビフェニルベンズイミダゾール誘導体（以下、単に「ビフェニルベンズイミダゾール誘導体」と記載する場合もある。）を製造する方法において、特定の構造を有する分岐アルコールを含む反応溶媒中で前記ベンズイミダゾール誘導体と前記ビフェニル化合物との反応（以下、この反応を「本発明の反応」とも記載する。）を実施することを特徴とする。以下、本発明について順を追って説明する。 In the present invention, in the presence of a base, a benzimidazole derivative represented by the above formula (1) (hereinafter, may be simply referred to as "benzimidazole derivative") and a biphenyl compound represented by the above formula (2) (hereinafter, may be simply referred to as "benzimidazole derivative"). Hereinafter, it may be simply referred to as “biphenyl compound”) and may be referred to as a biphenylbenzimidazole derivative represented by the above formula (3) (hereinafter, simply referred to as “biphenylbenzimidazole derivative”). ) Is carried out by reacting the benzimidazole derivative with the biphenyl compound in a reaction solvent containing a branched alcohol having a specific structure (hereinafter, this reaction is also referred to as "reaction of the present invention"). It is characterized by doing. Hereinafter, the present invention will be described step by step.
（原料化合物；ベンズイミダゾール誘導体）
本発明で使用する原料化合物のベンズイミダゾール誘導体は、下記式（１）(Raw material compound; benzimidazole derivative)
The benzimidazole derivative of the raw material compound used in the present invention has the following formula (1).
式中、Ｒ1は、炭素数１〜６のアルキル基である。この中でも、得られるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の有用性、利用のし易さを考慮すると、エチル基が好ましい。In the formula, R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Among these, an ethyl group is preferable in consideration of the usefulness and ease of use of the obtained biphenylbenzimidazole derivative.
式中、Ｒ2は、炭素数１〜６のアルキル基、シレキセチル基、又はメドキソミル基である。この中でも、得られるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の有用性、利用のし易さ、および該ベンズイミダゾール誘導体自体の生産性を考慮すると、Ｒ2は、炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましく、メチル基、又はエチル基であることが特に好ましい。In the formula, R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cilexetil group, or a medoxomil group. Among these, R 2 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, considering the usefulness and ease of use of the obtained biphenylbenzimidazole derivative and the productivity of the benzimidazole derivative itself. It is particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
なお、本発明において「シレキセチル基」とは、 In the present invention, the term "cilexetil group" is used.
で表される基をいう。なお、他の化学式においては、メチル基を−ＣＨ3と表記せず、単に−と表記している。
Refers to the group represented by. In other chemical formulas, the methyl group is not expressed as -CH 3 , but simply expressed as-.
前記式（１）で示されるベンズイミダゾール誘導体は、公知の化合物であり、公知の方法に従って製造することができる。 The benzimidazole derivative represented by the formula (1) is a known compound and can be produced according to a known method.
（原料化合物；ビフェニル化合物）
本発明で使用するもう一方の原料化合物のビフェニル化合物は、下記式（２）(Ingredient compound; biphenyl compound)
The biphenyl compound of the other raw material compound used in the present invention has the following formula (2).
Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示されるビフェニル化合物である。
X is a halogen atom. )
It is a biphenyl compound represented by.
前記ビフェニル化合物は、ＲAがシアノ基である場合には、下記式（２’’） When RA is a cyano group, the biphenyl compound has the following formula (2 ″).
で示される化合物（以下「シアノビフェニル化合物」と記載する場合もある。）である。
It is a compound represented by (hereinafter, may be referred to as "cyanobiphenyl compound").
また、前記ビフェニル化合物は、ＲAが１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である場合には、下記式（２’）Further, when RA is a 1-trityl-1H-tetrazol-5-yl group, the biphenyl compound has the following formula (2').
で示される化合物（以下「テトラゾリルビフェニル化合物」と記載する場合もある。）である。
It is a compound represented by (hereinafter, may be referred to as "tetrazolylbiphenyl compound").
前記ビフェニル化合物自体の生産性、および本発明の反応の反応性等を考慮すると、式（２）中のハロゲン原子Ｘとしては臭素原子、または塩素原子が好ましく、臭素原子がさらに好ましい。 Considering the productivity of the biphenyl compound itself, the reactivity of the reaction of the present invention, and the like, the halogen atom X in the formula (2) is preferably a bromine atom or a chlorine atom, and more preferably a bromine atom.
前記ビフェニル化合物（２）は、公知の化合物であり、公知の方法に従って製造することができる。 The biphenyl compound (2) is a known compound and can be produced according to a known method.
本発明において、該ビフェニル化合物の使用量は、特に制限されるものではないが、前記ベンズイミダゾール誘導体１モルに対して、０．８〜５モルとすることが好ましく、０．９〜２．０モルとすることがより好ましく、１．０〜１．５モルとすることがさらに好ましい。本発明によれば、反応溶媒と該ビフェニル化合物との反応を抑制することができるため、該ビフェニル化合物の使用量を低減できる。 In the present invention, the amount of the biphenyl compound used is not particularly limited, but is preferably 0.8 to 5 mol, preferably 0.9 to 2.0 mol, with respect to 1 mol of the benzimidazole derivative. It is more preferably mol, and further preferably 1.0 to 1.5 mol. According to the present invention, since the reaction between the reaction solvent and the biphenyl compound can be suppressed, the amount of the biphenyl compound used can be reduced.
（ビフェニル化合物：シアノビフェニル化合物）
本発明において、前記シアノビフェニル化合物を使用する利点は、以下の通りである。(Biphenyl compound: Cyanobiphenyl compound)
The advantages of using the cyanobiphenyl compound in the present invention are as follows.
前記シアノビフェニル化合物を使用する場合には、得られる生成物はシアノ基を有するシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体である。以下に詳述するが、該シアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体は、様々なサルタン系の原薬の中間体であり、この中間体を一旦製造すれば、この中間体を様々なサルタン系原薬と製造することができる。そのため、その有用性が高い。 When the cyanobiphenyl compound is used, the product obtained is a cyanobiphenylbenzimidazole derivative having a cyano group. As will be described in detail below, the cyanobiphenylbenzimidazole derivative is an intermediate of various sultan-based drug substances, and once this intermediate is produced, this intermediate can be produced with various sultan-based drug substances. be able to. Therefore, its usefulness is high.
また、本発明の方法であれば、通常はシアノビフェニル化合物中のシアノ基は反応することがないため、シアノ基の反応に起因する副生物が増えたり、不純物が増加することがない。 Further, in the method of the present invention, since the cyano group in the cyanobiphenyl compound usually does not react, the by-products caused by the reaction of the cyano group do not increase and the impurities do not increase.
（ビフェニル化合物：テトラゾリルビフェニル化合物）
本発明において、前記テトラゾリルビフェニル化合物を使用する利点は、以下の通りである。(Biphenyl compound: tetrazolyl biphenyl compound)
In the present invention, the advantages of using the tetrazolylbiphenyl compound are as follows.
前記テトラゾリルビフェニル化合物を使用する場合には、得られる生成物はトリチル基で保護されたテトラゾリル基を有するビフェニルベンズイミダゾール誘導体である。本発明の反応においては、前記テトラゾリルビフェニル化合物の脱トリチル基の反応が起こり難いため、下記に詳述するが、第二の本発明、または第三もしくは第四の本発明により、副反応等が少ない状態で、かつ少ない工程で、それぞれトリチルカンデサルタンシレキセチル、またはカンデサルタンシレキセチルを製造できる。 When the tetrazolyl biphenyl compound is used, the resulting product is a biphenylbenzimidazole derivative having a tetrazolyl group protected by a trityl group. In the reaction of the present invention, since the reaction of the detrityl group of the tetrazolylbiphenyl compound is unlikely to occur, the reaction will be described in detail below. It is possible to produce trityl candesartane cilexetil or candesartane cilexetil, respectively, in a state where there are few such substances and in a small number of steps.
（塩基）
本発明において、前記原料化合物同士の反応は、塩基の存在下で実施する。反応系内を塩基の存在下とすることは、反応系内に塩基を添加することにより達成できる。(base)
In the present invention, the reaction between the raw material compounds is carried out in the presence of a base. The presence of a base in the reaction system can be achieved by adding a base in the reaction system.
本発明で使用する塩基としては、無機塩基、例えばアルカリ金属を含む無機塩基、又は有機塩基等が何ら制限なく使用できる。具体的には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属を含む塩基、
ピリジン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアニリン、キノリン、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルジメチルアンモニウムヒドロキシドなどの有機塩基が挙げられる。これら塩基は、１種単独で使用することもできるし、複数種のものを使用することもできる。As the base used in the present invention, an inorganic base, for example, an inorganic base containing an alkali metal, an organic base, or the like can be used without any limitation. Specifically, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, rubidium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Bases containing alkali metals such as cesium hydroxide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, etc.
Examples thereof include organic bases such as pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, quinoline, tetrabutylammonium hydroxide and benzyldimethylammonium hydroxide. These bases may be used alone or in combination of two or more.
中でも、反応性、入手のし易さ、後工程の処理のし易さ等を考慮すると、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩が好ましい。この中でも、高収率で目的とするビフェニルベンズイミダゾール誘導体を得るためには、炭酸カリウムが好ましい。 Among them, alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate are preferable in consideration of reactivity, availability, ease of processing in the subsequent step, and the like. Among these, potassium carbonate is preferable in order to obtain the desired biphenylbenzimidazole derivative in high yield.
また、塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、反応性、および後工程における処理のし易さ等を考慮すると前記ベンズイミダゾール誘導体１モルに対して、０．５〜１０モルとすることが好ましく、１．０〜５．０モルとすることがさらに好ましい。なお、前記塩基の使用量は、複数種類の塩基を使用した場合には、その合計モル数を基準とする。 The amount of the base used is not particularly limited, but is 0.5 to 10 mol with respect to 1 mol of the benzimidazole derivative in consideration of reactivity, ease of treatment in the subsequent step, and the like. It is preferably 1.0 to 5.0 mol, and more preferably 1.0 to 5.0 mol. When a plurality of types of bases are used, the amount of the base used is based on the total number of moles thereof.
（その他の触媒）
本発明において、反応時間を短くするためには、前記塩基に加えて、さらに下記式（５）(Other catalysts)
In the present invention, in order to shorten the reaction time, in addition to the above base, the following formula (5) is further applied.
前記式（５）において、Ｉはヨウ素原子、Ｎは窒素原子を表す。 In the above formula (5), I represents an iodine atom and N represents a nitrogen atom.
Ｒ6は、炭素数１〜１２のアルキル基、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基であり、複数のＲ6は、互いに同一の基であっても、異なる基であってもよい。R 6 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the plurality of R 6s may be the same group or different groups from each other.
このようなヨウ素触媒の中でも、入手のし易さ等を考慮すると、テトラメチルアンモニウムアイオダイド、テトラエチルアンモニウムアイオダイド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド、又はベンジルトリメチルアンモニウムアイオダイド等を使用することが好ましい。これらヨウ素触媒は、１種単独で使用することもできるし、複数種のものを使用することもできる。この中でも、反応性、および後工程における処理のし易さ、コスト等を考慮すると、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイドを使用することが好ましい。 Among such iodine catalysts, tetramethylammonium iodide, tetraethylammonium iodide, tetra-n-butylammonium iodide, benzyltrimethylammonium iodide, or the like can be used in consideration of availability. preferable. These iodine catalysts may be used alone or in combination of two or more. Among these, tetra-n-butylammonium iodide is preferably used in consideration of reactivity, ease of treatment in a subsequent step, cost and the like.
本発明において、前記ヨウ素触媒を使用する場合には、該ヨウ素触媒の使用量は、反応性、および後工程における処理のし易さ等を考慮すると前記ベンズイミダゾール誘導体１モルに対して、０．００１〜１．０モルとすることが好ましく、０．０１〜０．１モルとすることがさらに好ましい。なお、前記ヨウ素触媒の使用量は、複数種類のヨウ素触媒を使用した場合には、その合計モル数を基準とする。 In the present invention, when the iodine catalyst is used, the amount of the iodine catalyst used is 0. It is preferably 001 to 1.0 mol, more preferably 0.01 to 0.1 mol. When a plurality of types of iodine catalysts are used, the amount of the iodine catalyst used is based on the total number of moles thereof.
（反応溶媒）
（分岐アルコール）
本発明の特徴は、前記塩基、および必要に応じて使用される前記ヨウ素触媒の存在下で、前記２つの原料化合物同士の反応を、下記式（４）(Reaction solvent)
(Branched alcohol)
The feature of the present invention is that the reaction between the two raw material compounds in the presence of the base and the iodine catalyst used as needed is represented by the following formula (4).
式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、又は炭素数２〜１２のアルキルオキシアルキル基であり、ただし、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の内、同時に２つ以上の基が水素原子となることはない基である。言い換えれば、前記式（４）で示される分岐アルコールは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、および炭素数２〜１２のアルキルオキシアルキル基から選ばれる基を少なくとも１つ有する２級、又は３級アルコールである。なお、これら分岐アルコールは、１種単独で使用することもできるし、複数種のものを混合して使用することもできる。In the formula, R 3 , R 4 , and R 5 are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, or an alkyloxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms, respectively. However, of R 3 , R 4 , and R 5 , two or more groups at the same time do not become hydrogen atoms. In other words, the branched alcohol represented by the above formula (4) contains at least a group selected from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, and an alkyloxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms. It is a secondary or tertiary alcohol having one. In addition, these branched alcohols can be used individually by 1 type, or may be used by mixing a plurality of types.
得られるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率、後処理のし易さ等を考慮すると、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5における水素原子以外の基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、およびｎ−ブトキシメチル基等が好ましい。Considering the yield of the obtained biphenylbenzimidazole derivative, ease of post-treatment, etc., the groups other than the hydrogen atom in R 3 , R 4 , and R 5 include a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group. An isopropyl group, an n-butyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, an n-butoxymethyl group and the like are preferable.
前記アルコール（４）としては、ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の生成割合を高くする観点から、前記テトラゾリルビフェニル化合物が使用される場合であればさらに脱トリチル化を抑制する観点から、炭素数３〜６の２級、又は３級アルコールが好ましく、特に炭素数３〜６の２級アルコールが好ましい。 As the alcohol (4), the number of carbon atoms is 3 to 6 from the viewpoint of increasing the production ratio of the biphenylbenzimidazole derivative, and from the viewpoint of further suppressing detritylation when the tetrazolyl biphenyl compound is used. Secondary or tertiary alcohols are preferable, and secondary alcohols having 3 to 6 carbon atoms are particularly preferable.
以上の分岐アルコールの中でも、具体的には、イソプロピルアルコール（２−プロパノール）、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、１−エトキシ−２−プロパノール、１−ブトキシ−２−プロパノールを使用することが好ましい。これらの中でも、イソプロピルアルコール、２−ブタノール、ｔ-ブタノール、２−ペンタノール、又は３−ペンタノールがより好ましく、２−ブタノールが、ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率、取り扱い易さ（除去のし易さ）、汎用性、安全性等の点で特に好ましい。 Among the above branched alcohols, specifically, isopropyl alcohol (2-propanol), 2-butanol, t-butanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-methoxy-2-propanol, 1-ethoxy- It is preferable to use 2-propanol and 1-butoxy-2-propanol. Among these, isopropyl alcohol, 2-butanol, t-butanol, 2-pentanol, or 3-pentanol is more preferable, and 2-butanol is the yield and ease of handling (easy to remove) of the biphenylbenzimidazole derivative. It is particularly preferable in terms of versatility, safety, and the like.
また、ビフェニル化合物の種類に応じて、以下の分岐アルコールを使用することが特に好ましい。例えば、シアノビフェニル化合物を使用する場合には、イソプロピルアルコール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、又は３−ペンタノールを使用することがより好ましい。その中でも、特に、収率、および異性体の抑制効果を考慮すると、イソプロピルアルコール、又は２−ブタノールを使用することが特に好ましい。イソプロピルアルコールを使用することにより、ベンズイミダゾール誘導体の転化率を高め、エーテル副生物の生成を抑制できる。さらには比較的異性体の生成を抑制することもできるため、ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率を向上させることができる。この効果は、前記分岐アルコールとシアノ基との間の反応性に関連しているものと考えられる。また、２−ブタノールを使用することにより、比較的高い収率を達成しながら、異性体の生成を抑制できる。 Further, it is particularly preferable to use the following branched alcohols depending on the type of the biphenyl compound. For example, when a cyanobiphenyl compound is used, it is more preferable to use isopropyl alcohol, 2-butanol, t-butanol, 2-pentanol, or 3-pentanol. Among them, it is particularly preferable to use isopropyl alcohol or 2-butanol in consideration of the yield and the effect of suppressing isomers. By using isopropyl alcohol, the conversion rate of the benzimidazole derivative can be increased and the production of ether by-products can be suppressed. Furthermore, since the formation of isomers can be relatively suppressed, the yield of the biphenylbenzimidazole derivative can be improved. This effect is believed to be related to the reactivity between the branched alcohol and the cyano group. Moreover, by using 2-butanol, the production of isomers can be suppressed while achieving a relatively high yield.
一方、テトラゾリルビフェニル化合物を使用する場合にも、イソプロピルアルコール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、又は３−ペンタノールを使用することがより好ましい。その中でも、ベンズイミダゾール誘導体の転化率が高いこと、エーテル副生物、および異性体の抑制効果を考慮すると、２−ブタノール、３−ペンタノール、又はｔ−ブタノールを使用することが特に好ましい。以上の効果に加えて、２−ブタノール、３−ペンタノール、又はｔ−ブタノールを使用すると、トリチル基の脱離反応が抑制されると考えられる。２−ブタノール、３−ペンタノール、又はｔ−ブタノールの中でも、ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率、取り扱い易さ（除去のし易さ）、汎用性、安全性等を考慮すると、２−ブタノールを使用することが好ましい。 On the other hand, even when a tetrazolylbiphenyl compound is used, it is more preferable to use isopropyl alcohol, 2-butanol, t-butanol, 2-pentanol, or 3-pentanol. Among them, 2-butanol, 3-pentanol, or t-butanol is particularly preferable in consideration of the high conversion rate of the benzimidazole derivative and the inhibitory effect on ether by-products and isomers. In addition to the above effects, the use of 2-butanol, 3-pentanol, or t-butanol is considered to suppress the elimination reaction of the trityl group. Among 2-butanol, 3-pentanol, or t-butanol, 2-butanol is used in consideration of the yield, ease of handling (easy to remove), versatility, safety, etc. of the biphenylbenzimidazole derivative. It is preferable to do so.
反応溶媒が以上に説明した分岐アルコールであれば、ビフェニル化合物と反応溶媒との反応物であるエーテル副生物の生成量を抑制できる。これは、該ビフェニル化合物と該分岐アルコールとの反応性が低く、エーテル副生物の生成を抑制できることが理由と考えられる。 If the reaction solvent is the branched alcohol described above, the amount of ether by-products produced as a reaction product of the biphenyl compound and the reaction solvent can be suppressed. It is considered that this is because the reactivity of the biphenyl compound with the branched alcohol is low and the production of ether by-products can be suppressed.
前記分岐アルコールを含む反応溶媒が使用される本発明において、たとえば反応温度を比較的低い値（室温付近、たとえば１０〜３０℃）とするなど、反応条件を調整すれば、前記異性体の副生を顕著に抑制できる。この理由は明らかではないが、以下のように推定している。すなわち、前記ベンズイミダゾール誘導体における反応させたい一方の窒素原子（下式における１位の窒素原子）に、前記分岐アルコールが水素結合等により作用し、その結果、該窒素原子に塩基が作用し易くなり、高い選択性（「高い選択性」とは、生成される前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体および前記異性体に占める前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の割合が高いことをいう。）で目的とする前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体が得られるものと推定している。使用する分岐アルコールの種類にもよるが、直鎖アルコールよりも選択性が高くなる場合があるのは、以下のことが理由であると推定している。つまり、直鎖アルコールの酸素原子（水酸基の酸素原子）よりも電子密度が高い分岐アルコールの酸素原子が、該窒素原子と結合した水素原子に強く作用するものと考えられる。このことが、高い選択性を発揮する原因だと推定している。特に比較的低い反応温度の場合、前記作用が顕著に発揮されるものと考えられる。このような効果は、シアノビフェニル化合物を使用した場合に顕著となる。 In the present invention in which the reaction solvent containing the branched alcohol is used, if the reaction conditions are adjusted, for example, the reaction temperature is set to a relatively low value (near room temperature, for example, 10 to 30 ° C.), the by-product of the isomer is produced. Can be remarkably suppressed. The reason for this is not clear, but it is estimated as follows. That is, the branched alcohol acts on one of the nitrogen atoms to be reacted in the benzimidazole derivative (the nitrogen atom at the 1-position in the following formula) by hydrogen bonding or the like, and as a result, the base easily acts on the nitrogen atom. , The biphenylbenzimidazole derivative intended with high selectivity (“high selectivity” means that the ratio of the biphenylbenzimidazole derivative produced and the biphenylbenzimidazole derivative to the isomer is high). Is estimated to be obtained. Although it depends on the type of branched alcohol used, it is presumed that the reason why the selectivity is higher than that of the linear alcohol is as follows. That is, it is considered that the oxygen atom of the branched alcohol, which has a higher electron density than the oxygen atom of the linear alcohol (oxygen atom of the hydroxyl group), acts strongly on the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom. It is presumed that this is the cause of the high selectivity. Especially when the reaction temperature is relatively low, it is considered that the above action is remarkably exhibited. Such an effect becomes remarkable when the cyanobiphenyl compound is used.
（その他の極性溶媒）
本発明において、反応溶媒は、反応系内に不可避的に混入される溶媒を除き、全量が前記分岐アルコールであってもよい。ただし、本発明の反応において反応時間を短くするためには、反応溶媒は、極性溶媒（前記分岐アルコールを除く。）を含むこともできる。(Other polar solvents)
In the present invention, the total amount of the reaction solvent may be the branched alcohol except for the solvent which is inevitably mixed in the reaction system. However, in order to shorten the reaction time in the reaction of the present invention, the reaction solvent may also contain a polar solvent (excluding the branched alcohol).
本発明において、分岐アルコールと併用して使用する極性溶媒としては、比誘電率が好ましくは２０以上、さらに好ましくは３０以上である極性溶媒が好ましい。比誘電率の上限は、特に制限されるものではないが、１００である。該極性溶媒は、非プロトン性極性溶媒であってもよいし、ヘテロ原子を含む極性溶媒であってもよい。中でも窒素原子、硫黄原子、又は酸素原子のようなヘテロ原子を含む極性溶媒を使用することが好ましい。好適な極性溶媒を具体的に例示すれば、アセトニトリル（比誘電率３７）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（比誘電率３８）、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド（比誘電率３８）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（比誘電率３２．２）、ジメチルスルホキシド（比誘電率４７）が挙げられる。さらに、極性溶媒を使用する場合において、エーテル副生物の発生を抑制し、高い選択性を達成し、反応時間を短くし、さらには、後処理を容易にするためには、前記極性溶媒の中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミドを使用することが好ましい。 In the present invention, as the polar solvent used in combination with the branched alcohol, a polar solvent having a relative permittivity of preferably 20 or more, more preferably 30 or more is preferable. The upper limit of the relative permittivity is not particularly limited, but is 100. The polar solvent may be an aprotic polar solvent or a polar solvent containing a heteroatom. Of these, it is preferable to use a polar solvent containing a hetero atom such as a nitrogen atom, a sulfur atom, or an oxygen atom. Specific examples of suitable polar solvents are acetonitrile (relative permittivity 37), N, N-dimethylformamide (relative permittivity 38), N, N-dimethylacetamide (relative permittivity 38), N-methyl-. Examples thereof include 2-pyrrolidone (relative permittivity 32.2) and dimethylsulfoxide (relative permittivity 47). Further, when a polar solvent is used, in order to suppress the generation of ether by-products, achieve high selectivity, shorten the reaction time, and facilitate post-treatment, among the above-mentioned polar solvents, , N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide are preferably used.
これら極性溶媒は、１種単独で使用することもできるし、複数種のものを混合して使用することもできる。 These polar solvents may be used alone or in admixture of a plurality of types.
（分岐アルコールと極性溶媒との配合割合）
本発明において、極性溶媒を使用する場合には、エーテル副生物の発生を抑制し、高い選択性を達成するためには、分岐アルコールを１ｍｌとしたとき、極性溶媒を０．０１〜１ｍｌとすることが好ましく、０．０５〜０．５ｍｌとすることがより好ましく、０．１〜０．３ｍｌとすることがさらに好ましい。なお、複数種の極性溶媒を使用する場合は、該複数種の極性溶媒の合計量が前記範囲を満足すればよい。(Mixing ratio of branched alcohol and polar solvent)
In the present invention, when a polar solvent is used, in order to suppress the generation of ether by-products and achieve high selectivity, the polar solvent is 0.01 to 1 ml when the branched alcohol is 1 ml. It is preferably 0.05 to 0.5 ml, more preferably 0.1 to 0.3 ml. When a plurality of types of polar solvents are used, the total amount of the plurality of types of polar solvents may satisfy the above range.
（反応溶媒の使用量）
本発明において、反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではなく、反応系内で十分に前記ベンズイミダゾール誘導体と前記ビフェニル化合物とが接触できる量を使用すればよい。具体的には、反応溶媒を、前記ベンズイミダゾール誘導体１ｇに対して反応溶媒が０．５〜１００ｍｌとなる量で使用することが好ましく、１〜２０ｍｌとなる量で使用することがさらに好ましい。なお、この量は、２３℃における反応溶媒の量である。また、反応溶媒が前記極性溶媒を含む場合には、前記反応溶媒の量は、前記分岐アルコールと極性溶媒との合計量が前記範囲を満足すればよい。なお、複数種の分岐アルコール、および複数種の極性溶媒を使用した場合には、それら全ての合計量が前記範囲を満足すればよい。(Amount of reaction solvent used)
In the present invention, the amount of the reaction solvent used is not particularly limited, and an amount that allows the benzimidazole derivative and the biphenyl compound to be sufficiently contacted in the reaction system may be used. Specifically, the reaction solvent is preferably used in an amount such that the reaction solvent is 0.5 to 100 ml with respect to 1 g of the benzimidazole derivative, and more preferably 1 to 20 ml. This amount is the amount of the reaction solvent at 23 ° C. When the reaction solvent contains the polar solvent, the total amount of the branched alcohol and the polar solvent may satisfy the above range as the amount of the reaction solvent. When a plurality of types of branched alcohols and a plurality of types of polar solvents are used, the total amount of all of them may satisfy the above range.
（その他の反応条件）
本発明を実施するには、塩基の存在下、前記ベンズイミダゾール誘導体と前記ビフェニル化合物とを前記反応溶媒中で接触させればよい。そのため、前記反応溶媒中で、前記塩基、前記ベンズイミダゾール誘導体、および前記シアノビフェニル化合物を攪拌混合することが好ましい。(Other reaction conditions)
In order to carry out the present invention, the benzimidazole derivative and the biphenyl compound may be brought into contact with each other in the reaction solvent in the presence of a base. Therefore, it is preferable to stir and mix the base, the benzimidazole derivative, and the cyanobiphenyl compound in the reaction solvent.
本発明において、反応系内に各成分を導入する手順は特に制限されるものではない。例えば、必要に応じて反応溶媒で希釈した塩基、必要に応じて使用される前記ヨウ素触媒、前記ベンズイミダゾール誘導体、および前記ビフェニル化合物を同時に反応系内に導入しながら攪拌混合することができる。また、必要に応じて反応溶媒で希釈した一方の原料化合物を反応系内に先に導入して攪拌混合しておき、必要に応じて反応溶媒で希釈した他方の原料化合物を該反応系内に添加する方法を採用することもできる。他方の原料化合物を反応系内に添加する場合において、塩基、および必要に応じて使用されるヨウ素触媒は、予め一方の原料化合物と共に反応系内に先に導入しておくこともできるし、他方の原料化合物を添加するのと同時に反応系内に添加することもできるし、他方の原料化合物を添加した後、別途、反応系内に添加することもできる。 In the present invention, the procedure for introducing each component into the reaction system is not particularly limited. For example, a base diluted with a reaction solvent as needed, the iodine catalyst used as needed, the benzimidazole derivative, and the biphenyl compound can be mixed while being simultaneously introduced into the reaction system. Further, if necessary, one raw material compound diluted with the reaction solvent is first introduced into the reaction system and mixed by stirring, and if necessary, the other raw material compound diluted with the reaction solvent is introduced into the reaction system. The method of addition can also be adopted. When the other raw material compound is added into the reaction system, the base and the iodine catalyst used as needed can be introduced into the reaction system in advance together with one of the raw material compounds, or the other. Can be added into the reaction system at the same time as the raw material compound of No. 1 is added, or can be added separately into the reaction system after the other raw material compound is added.
本発明において、反応温度は、特に制限されるものではなく、エーテル副生物の発生を抑制し、高い選択率を達成し、ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を高い収率で得るためには、−３０〜１５０℃とすることが好ましい。中でも、エーテル副生物の発生をより抑止し、より高い選択性、より高い収率とするためには、反応温度は０〜１００℃とすることが好ましく、５〜７０℃とすることがより好ましく、１０〜６０℃とすることがさらに好ましい。さらに反応温度は２５〜６０℃とすることも好ましい。また、エーテル副生物の発生を抑止し、高い選択性を達成しつつ、反応時間を短くし、収率をより高めるためには、４０〜６０℃とすることが特に好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、原料化合物の消費状態、又は生成するビフェニルベンズイミダゾール誘導体の量を確認しながら適宜決定すればよい。具体的には、０．５〜７２時間で十分であり、１〜２４時間程度であってもよい。 In the present invention, the reaction temperature is not particularly limited, and in order to suppress the generation of ether by-products, achieve a high selectivity, and obtain a biphenylbenzimidazole derivative in a high yield, it is -30 to 150. The temperature is preferably set to ° C. Above all, in order to further suppress the generation of ether by-products, to obtain higher selectivity and higher yield, the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C, more preferably 5 to 70 ° C. , 10 to 60 ° C. is more preferable. Further, the reaction temperature is preferably 25 to 60 ° C. Further, in order to suppress the generation of ether by-products, achieve high selectivity, shorten the reaction time, and further increase the yield, the temperature is particularly preferably 40 to 60 ° C. The reaction time is also not particularly limited, and may be appropriately determined while confirming the consumption state of the raw material compound or the amount of the biphenylbenzimidazole derivative produced. Specifically, 0.5 to 72 hours is sufficient, and may be about 1 to 24 hours.
その他、反応系内の雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下でも実施することができる。また、反応系内の圧力も、特に制限されるものではなく、本発明の反応は、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの状態で実施してもよい。 In addition, the atmosphere in the reaction system is not particularly limited, and the reaction can be carried out under any atmosphere of an air atmosphere and an inert gas atmosphere. Further, the pressure in the reaction system is not particularly limited, and the reaction of the present invention may be carried out under atmospheric pressure, reduced pressure, or pressurized state.
（目的物の取り出し、精製）
本発明においては、以上の方法に従い反応を行うことにより、目的とするビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。該ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を反応系内から取り出す方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法が採用できる。例えば、貧溶媒となる水を系内に加えて前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を結晶化させる方法、溶媒による抽出、洗浄、あるいは反応溶媒の留去を行った後、得られた固形分を再結晶する方法等が採用できる。また、得られたビフェニルベンズイミダゾール誘導体の純度を、スラリー精製、再結晶、カラム精製等により高めることができる。(Extracting and refining the target product)
In the present invention, the desired biphenylbenzimidazole derivative can be produced by carrying out the reaction according to the above method. The method for taking out the biphenylbenzimidazole derivative from the reaction system is not particularly limited, and a known method can be adopted. For example, a method of adding water as a poor solvent to the system to crystallize the biphenylbenzimidazole derivative, extraction with a solvent, washing, or distillation of the reaction solvent is performed, and then the obtained solid content is recrystallized. The method etc. can be adopted. Further, the purity of the obtained biphenylbenzimidazole derivative can be increased by slurry purification, recrystallization, column purification and the like.
本発明の方法によれば、目的とする下記式（３） According to the method of the present invention, the following equation (3) is the object.
ＲAは、前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率を高めることができる。以下、前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を、ＲAがシアノ基の場合には「シアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体」と記載する場合もあり、ＲAが１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基の場合には「カンデサルタン中間体」と記載する場合もある。
RA is synonymous with that in the above formula (2). )
It is possible to increase the yield of the biphenylbenzimidazole derivative represented by. Hereinafter, the biphenylbenzimidazole derivative may be referred to as "cyanobiphenylbenzimidazole derivative" when RA is a cyano group, and when RA is a 1-trityl-1H-tetrazol-5-yl group. May also be described as "benzimidazole intermediate".
本発明者等の検討によれば、前記分岐アルコールを使用しない場合には、具体的には、反応溶媒としてメタノール、エタノールなど直鎖アルコールを使用した場合には、該直鎖アルコールとビフェニル化合物とが反応し、エーテル副生物が多量に生成することが分かった。本発明で使用する分岐アルコールは、該直鎖アルコールよりも嵩高いため、ビフェニル化合物との反応が進み難いものと考えられる。 According to the study by the present inventors, specifically, when the branched alcohol is not used, specifically, when a linear alcohol such as methanol or ethanol is used as the reaction solvent, the linear alcohol and the biphenyl compound are used. Reacted, and it was found that a large amount of ether by-products were produced. Since the branched alcohol used in the present invention is bulkier than the linear alcohol, it is considered that the reaction with the biphenyl compound is difficult to proceed.
また、該直鎖アルコールを使用した場合には、エーテル副生物が多く生成することが一要因と考えられるが、ベンズイミダゾール誘導体の転化率が低い。そして、使用する原料、反応条件等にもよるが、反応液中に、下記式（Ｂ） Further, when the linear alcohol is used, it is considered that a large amount of ether by-products are produced, but the conversion rate of the benzimidazole derivative is low. Then, depending on the raw materials used, the reaction conditions, etc., the following formula (B) is contained in the reaction solution.
で示される異性体の生成割合が高くなる場合があった。このように該直鎖アルコールを使用した場合、転化率が低く、異性体も生成することから、結果的に目的物の収率が低下する。
In some cases, the production rate of the isomers indicated by was high. When the linear alcohol is used in this way, the conversion rate is low and isomers are also produced, resulting in a decrease in the yield of the target product.
これに対し、本発明においては、分岐アルコールを含む反応溶媒を使用することにより、前記エーテル副生物の生成を低減できると共に、該異性体の生成割合も抑制できるため、前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率を向上させることができる。 On the other hand, in the present invention, by using a reaction solvent containing a branched alcohol, the production of the ether by-product can be reduced and the production ratio of the isomer can be suppressed. Therefore, the yield of the biphenylbenzimidazole derivative can be suppressed. The rate can be improved.
さらに、前記ビフェニル化合物として前記シアノビフェニル化合物を使用して、得られたシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体からカンデサルタン、又はアジルサルタン等のサルタン系原薬を製造した場合に、不純物を効率よく低減できる。 Further, when the cyanobiphenyl compound is used as the biphenyl compound to produce a sartane drug substance such as candesartan or azilsartan from the obtained cyanobiphenylbenzimidazole derivative, impurities can be efficiently reduced.
前記シアノビフェニル化合物を使用した場合には、前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体におけるＲAはシアノ基となり、該シアノ基は目的とする原薬に応じて様々な基に置換することができる。そのため、得られた化合物がシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体である場合には、得られた化合物はカンデサルタン、又はアジルサルタンの中間体とすることができるため、有用性が高くなる。When the cyanobiphenyl compound is used, RA in the biphenylbenzimidazole derivative becomes a cyano group, and the cyano group can be replaced with various groups depending on the target drug substance. Therefore, when the obtained compound is a cyanobiphenylbenzimidazole derivative, the obtained compound can be an intermediate of candesartan or azilsartan, which is highly useful.
また、前記ビフェニル化合物としてテトラゾリルビフェニル化合物を使用した場合には、前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体として、下記式（３’） When a tetrazolyl biphenyl compound is used as the biphenyl compound, the following formula (3') is used as the biphenylbenzimidazole derivative.
で示されるカンデサルタン中間体が製造される。
The candesartan intermediate indicated by is produced.
前記式（３’）においてＲ2が炭素数１〜６のアルキル基である場合には、本発明のビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法によりカンデサルタン中間体を製造した後、得られたカンデサルタン中間体のエステル基を加水分解することにより、下記式（６） When R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the above formula (3'), a candesartan intermediate is produced by the method for producing a biphenylbenzimidazole derivative of the present invention, and then the obtained candesartan intermediate is used. By hydrolyzing the ester group, the following formula (6)
で示されるトリチルカンデサルタンを製造することができる。加水分解は公知の方法で実施することができる。
The trityl candesartan indicated by candesartan can be produced. Hydrolysis can be carried out by a known method.
さらには、続いて、得られたトリチルカンデサルタンにシレキセチル基を導入し、下記式（７） Further, subsequently, a cilexetil group was introduced into the obtained trityl candesartan, and the following formula (7) was used.
で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチルを製造することができる。シレキセチル基の導入は公知の方法で実施することができる。
The trityl candesartan cilexetil indicated by candesartan can be produced. The introduction of the cilexetil group can be carried out by a known method.
あるいは、前記式（３’）においてＲ2がシレキセチル基である場合には、本発明のビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法により、前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体ないし前記カンデサルタン中間体として、前記式（７）で表されるトリチルカンデサルタンシレキセチルを製造することができる。 Alternatively, when R 2 is a cilexetil group in the formula (3'), the biphenylbenzimidazole derivative or the candesartan intermediate can be used in the formula (7) according to the method for producing a biphenylbenzimidazole derivative of the present invention. The represented trityl candesartan cilexetil can be produced.
さらには、前記のいずれかの方法で前記トリチルカンデサルタンシレキセチルを製造した後、脱トリチル化反応により、前記トリチルカンデサルタンシレキセチルから下記式（８）で示されるカンデサルタンシレキセチルを製造することができる。 Further, after producing the trityl candesartan cilexetil by any of the above methods, the candesartan cilexetil represented by the following formula (8) can be produced from the trityl candesartan cilexetil by a detritylation reaction. Can be done.
前記ビフェニル化合物が前記テトラゾリルビフェニル化合物である場合に、本発明によれば、脱保護反応を実施し易いカンデサルタン中間体が製造されるため、最終的にはカンデサルタンシレキセチルも容易な方法で製造できる。 When the biphenyl compound is the tetrazolyl biphenyl compound, according to the present invention, a candesartan intermediate capable of easily carrying out a deprotection reaction is produced. Can be manufactured.
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto, but is a specific example.
（原料化合物にシアノビフェニル化合物を使用した例）
［実施例１］
２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、４．５４１ｍｍｏｌ、「ベンズイミダゾール誘導体」）、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、「塩基」）、および２−ブタノール（１０ｍＬ、「反応溶媒」）を反応容器に導入して、室温（２３℃）で５分攪拌した。(Example of using a cyanobiphenyl compound as a raw material compound)
[Example 1]
2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid methyl ester (1.00 g, 4.541 mmol, "benzimidazole derivative"), potassium carbonate (1.26 g, 9.08 mmol, "base"), and 2- Butanol (10 mL, "reaction solvent") was introduced into the reaction vessel and stirred at room temperature (23 ° C.) for 5 minutes.
さらに４’−ブロモメチル−２−シアノ−１，１’−ビフェニル（１．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、「シアノビフェニル化合物」）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（０．０８４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、「ヨウ素触媒」）を加えて、２−ブタノールを含む反応溶媒中、室温で２４時間攪拌して反応を行った。 In addition, 4'-bromomethyl-2-cyano-1,1'-biphenyl (1.30 g, 4.80 mmol, "cyanobiphenyl compound") and tetra-n-butylammonium iodide (0.084 g, 0.23 mmol, ". Iodine catalyst ") was added, and the reaction was carried out by stirring in a reaction solvent containing 2-butanol at room temperature for 24 hours.
得られた反応液に、水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、およびクロロホルム（３０ｍＬ）を加えて撹拌し、有機層を高速液体クロマトグラフィー（以下「ＨＰＬＣ」と記載する。）で測定したところ、ベンズイミダゾール誘導体の転化率１７．２％（ａｒｅａ％）、副生物（４’−（２−ブトキシ）メチル−２−シアノ−１，１’−ビフェニル、「エーテル副生物」）０％（ａｒｅａ％）、目的物（１−[（２’−シアノ[１，１’−ビフェニル]−４−イル）メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル）：異性体＝９３％（ａｒｅａ％）：７％（ａｒｅａ％）であった。 Water (10 mL), ethyl acetate (20 mL), and chloroform (30 mL) were added to the obtained reaction solution, and the mixture was stirred, and the organic layer was measured by high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as "HPLC"). , Conversion rate of benzimidazole derivative 17.2% (area%), by-product (4'-(2-butoxy) methyl-2-cyano-1,1'-biphenyl, "ether by-product") 0% (area) %), Target product (1-[(2'-cyano [1,1'-biphenyl] -4-yl) methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid methyl ester): isomer = 93% (area%): 7% (area%).
［実施例２］
２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、４．５４１ｍｍｏｌ、「ベンズイミダゾール誘導体」）、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、「塩基」）、および２−ブタノール（１０ｍＬ「反応溶媒」）を反応容器に導入して室温で５分間攪拌した。[Example 2]
2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid methyl ester (1.00 g, 4.541 mmol, "benzimidazole derivative"), potassium carbonate (1.26 g, 9.08 mmol, "base"), and 2- Butanol (10 mL "reaction solvent") was introduced into the reaction vessel and stirred at room temperature for 5 minutes.
さらに４’−ブロモメチル−２−シアノ−１，１’−ビフェニル（１．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、「シアノビフェニル化合物」）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（０．０８４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、「ヨウ素触媒」）を加えて、２−ブタノールを含む反応溶媒中、５０℃で１１時間攪拌して反応を行った。 In addition, 4'-bromomethyl-2-cyano-1,1'-biphenyl (1.30 g, 4.80 mmol, "cyanobiphenyl compound") and tetra-n-butylammonium iodide (0.084 g, 0.23 mmol, ". Iodine catalyst ”) was added, and the reaction was carried out by stirring at 50 ° C. for 11 hours in a reaction solvent containing 2-butanol.
得られた反応液に、水（３５０ｍＬ）を加えて攪拌、濾過して白色固体を得た。この固体を５５℃で１９時間送風乾燥することにより目的物（１−[（２’−シアノ[１，１’−ビフェニル]−４−イル）メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル）の粗体（１．８３ｇ）を得た。該粗体をアセトニトリルに溶解させてＨＰＬＣで測定したところ、ベンズイミダゾール誘導体の転化率８４．９％（ａｒｅａ％）、エーテル副生物０％（ａｒｅａ％）、目的物：異性体＝９０％（ａｒｅａ％）：１０％（ａｒｅａ％）であった。 Water (350 mL) was added to the obtained reaction solution, and the mixture was stirred and filtered to obtain a white solid. The solid was air-dried at 55 ° C. for 19 hours to dry the desired product (1-[(2'-cyano [1,1'-biphenyl] -4-yl) methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7. A crude product (1.83 g) of −carboxylic acid methyl ester) was obtained. When the crude product was dissolved in acetonitrile and measured by HPLC, the conversion rate of the benzimidazole derivative was 84.9% (area%), the ether by-product was 0% (area%), and the target product: isomer = 90% (area). %): It was 10% (area%).
［実施例３］
反応温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。[Example 3]
The same operation as in Example 1 was carried out except that the reaction temperature was set to 40 ° C.
［実施例４］
２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、４．５４１ｍｍｏｌ、「ベンズイミダゾール誘導体」）、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、「塩基」）、および１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ、「反応溶媒」）を反応容器に導入して室温で５分間攪拌した。[Example 4]
2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid methyl ester (1.00 g, 4.541 mmol, "benzimidazole derivative"), potassium carbonate (1.26 g, 9.08 mmol, "base"), and 1- Methoxy-2-propanol (10 mL, "reaction solvent") was introduced into the reaction vessel and stirred at room temperature for 5 minutes.
さらに４’−ブロモメチル−２−シアノ−１，１’−ビフェニル（１．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、「シアノビフェニル化合物」）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（０．０８４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、「ヨウ素触媒」）を加えて、１−メトキシ−２−プロパノールを含む反応溶媒中、室温で２４時間攪拌して反応を行った。 In addition, 4'-bromomethyl-2-cyano-1,1'-biphenyl (1.30 g, 4.80 mmol, "cyanobiphenyl compound") and tetra-n-butylammonium iodide (0.084 g, 0.23 mmol, ". Iodine catalyst ”) was added, and the reaction was carried out by stirring in a reaction solvent containing 1-methoxy-2-propanol at room temperature for 24 hours.
得られた反応液に、水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、およびクロロホルム（３０ｍＬ）を加えて撹拌し、有機層をＨＰＬＣで測定したところ、ベンズイミダゾール誘導体の転化率７３．０％（ａｒｅａ％）、エーテル副生物０％（ａｒｅａ％）、目的物：異性体＝８１％（ａｒｅａ％）：１９％（ａｒｅａ％）であった。 Water (10 mL), ethyl acetate (20 mL), and chloroform (30 mL) were added to the obtained reaction solution, and the mixture was stirred. The organic layer was measured by HPLC. As a result, the conversion rate of the benzimidazole derivative was 73.0% (area). %), Ether by-product 0% (area%), target substance: isomer = 81% (area%): 19% (area%).
［実施例５］
２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、「ベンズイミダゾール誘導体」）、炭酸カリウム（６．３ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、「塩基」）、２−ブタノール（４０ｍＬ、「反応溶媒」）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ、「反応溶媒（極性溶媒）」）を反応容器に導入して室温で５分間攪拌した。[Example 5]
2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid methyl ester (5.00 g, 22.7 mmol, "benzimidazole derivative"), potassium carbonate (6.3 g, 45.4 mmol, "base"), 2-butanol (40 mL, “reaction solvent”) and N, N-dimethylacetamide (10 mL, “reaction solvent (protic solvent)”) were introduced into the reaction vessel and stirred at room temperature for 5 minutes.
さらに４’−ブロモメチル−２−シアノ−１，１’−ビフェニル（６．５ｇ、２４ｍｍｏｌ、「シアノビフェニル化合物」）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（０．４２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、「ヨウ素触媒」）を加えて、２−ブタノール、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（極性溶媒）を含む反応溶媒中、室温で２４時間攪拌して反応を行った。 In addition, 4'-bromomethyl-2-cyano-1,1'-biphenyl (6.5 g, 24 mmol, "cyanobiphenyl compound") and tetra-n-butylammonium iodide (0.42 g, 1.15 mmol, "iodine catalyst". ”) Was added, and the reaction was carried out by stirring at room temperature for 24 hours in a reaction solvent containing 2-butanol and N, N-dimethylacetamide (protic solvent).
得られた反応液に、水（４００ｍＬ）を加えて撹拌し、析出した結晶を濾過、乾燥することにより、目的物（１−[（２’−シアノ[１，１’−ビフェニル]−４−イル）メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル）の粗体（９．２８ｇ）を得た。該粗体をアセトニトリル溶解してＨＰＬＣで測定したところ、ベンズイミダゾール誘導体の転化率８４．０％（ａｒｅａ％）、エーテル副生物０％（ａｒｅａ％）、目的物：異性体＝８７％（ａｒｅａ％）：１３％（ａｒｅａ％）であった。 Water (400 mL) is added to the obtained reaction solution, and the mixture is stirred, and the precipitated crystals are filtered and dried to obtain the desired product (1-[(2'-cyano [1,1'-biphenyl] -4-). (Il) Methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid methyl ester) was obtained in crude form (9.28 g). When the crude product was dissolved in acetonitrile and measured by HPLC, the conversion rate of the benzimidazole derivative was 84.0% (area%), the ether by-product was 0% (area%), and the target product: isomer = 87% (area%). ): It was 13% (area%).
この粗体に酢酸エチルを加え、加熱撹拌後、濾過した。得られた固体を乾燥することにより目的物の純品（７．５ｇ、８０％）を得た。得られた純品の分析結果は以下の通りであった。
Ｍｐ；１６７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４４４，２９５３，２２２７，１７２１，１５５０，１２６９，１０３５，７４６ ｃｍ-1。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），δ３．７５（ｓ，３Ｈ），δ４．６７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），δ５．６９（ｓ，２Ｈ），δ７．０９−７．７５（ｍ，１１Ｈ）。Ethyl acetate was added to this crude product, and the mixture was heated and stirred, and then filtered. The obtained solid was dried to obtain a pure product (7.5 g, 80%) of the target product. The analysis results of the obtained pure products were as follows.
Mp; 167 ° C.
IR (KBr); 3444,2953,2227,1721,1550,1269,1035,746 cm -1 .
1 1 H-NMR (CDCl 3 ); δ1.49 (t, J = 7.1Hz, 3H), δ3.75 (s, 3H), δ4.67 (q, J = 7.0Hz, 2H), δ5. 69 (s, 2H), δ7.09-7.75 (m, 11H).
［実施例６］
反応溶媒として２−ブタノールの代わりにイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を使用し反応温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。[Example 6]
The same operation as in Example 1 was carried out except that isopropyl alcohol (10 mL) was used as the reaction solvent instead of 2-butanol and the reaction temperature was set to 40 ° C.
［実施例７］
反応溶媒として２−ブタノールの代わりに１−エトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。[Example 7]
The same procedure as in Example 1 was carried out except that 1-ethoxy-2-propanol (10 mL) was used instead of 2-butanol as the reaction solvent.
［実施例８］
反応溶媒として２−ブタノールの代わりに１−ブトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。[Example 8]
The same procedure as in Example 1 was carried out except that 1-butoxy-2-propanol (10 mL) was used instead of 2-butanol as the reaction solvent.
［実施例９］
反応溶媒として２−ブタノールの代わりに２−ペンタノール（１０ｍＬ）を使用し反応温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。[Example 9]
The same operation as in Example 1 was carried out except that 2-pentanol (10 mL) was used as the reaction solvent instead of 2-butanol and the reaction temperature was set to 40 ° C.
［実施例１０］
反応溶媒として２−ブタノールの代わりに３−ペンタノール（１０ｍＬ）を使用し反応温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様に反応を行った。[Example 10]
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 3-pentanol (10 mL) was used instead of 2-butanol as the reaction solvent and the reaction temperature was set to 40 ° C.
［実施例１１］
反応溶媒として２−ブタノールの代わりにｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を使用し反応温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様に反応を行った。[Example 11]
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that t-butanol (10 mL) was used as the reaction solvent instead of 2-butanol and the reaction temperature was set to 40 ° C.
［比較例１］
反応溶媒として２−ブタノールの代わりにメタノール（１０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。[Comparative Example 1]
The same operation as in Example 1 was carried out except that methanol (10 mL) was used instead of 2-butanol as the reaction solvent.
ＨＰＬＣによる分析結果は、ベンズイミダゾール誘導体の転化率５２．０％（ａｒｅａ％）、副生物（４’−メトキシメチル−２−シアノ−１，１’−ビフェニル；エーテル副生物）２８．８％（ａｒｅａ％）、目的物：異性体＝９０％（ａｒｅａ％）：１０％（ａｒｅａ％）であった。 The results of HPLC analysis showed that the conversion rate of the benzimidazole derivative was 52.0% (area%), and the by-product (4'-methoxymethyl-2-cyano-1,1'-biphenyl; ether by-product) was 28.8% (). Area%), target product: isomer = 90% (area%): 10% (area%).
［比較例２］
反応溶媒として２−ブタノールの代わりにエタノール（１０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。[Comparative Example 2]
The same operation as in Example 1 was carried out except that ethanol (10 mL) was used instead of 2-butanol as the reaction solvent.
ＨＰＬＣによる分析結果は、ベンズイミダゾール誘導体の転化率２２．８％（ａｒｅａ％）、副生物（４’−エトキシメチル−２−シアノ−１，１’−ビフェニル；エーテル副生物）１６．２％（ａｒｅａ％）、目的物：異性体＝８９％（ａｒｅａ％）：１１％（ａｒｅａ％）であった。 The results of HPLC analysis showed that the conversion rate of the benzimidazole derivative was 22.8% (area%) and that by-products (4'-ethoxymethyl-2-cyano-1,1'-biphenyl; ether by-products) were 16.2% (. Area%), target product: isomer = 89% (area%): 11% (area%).
［比較例３］
反応溶媒として２−ブタノールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。[Comparative Example 3]
The same procedure as in Example 1 was carried out except that N, N-dimethylformamide (10 mL) was used instead of 2-butanol as the reaction solvent.
［比較例４］
反応温度を４０℃とした以外は、比較例３と同様の操作を行った。[Comparative Example 4]
The same operation as in Comparative Example 3 was carried out except that the reaction temperature was set to 40 ° C.
［比較例５］
反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用した以外は、比較例４と同様の操作を行った。[Comparative Example 5]
The same operation as in Comparative Example 4 was carried out except that N, N-dimethylacetamide was used instead of N, N-dimethylformamide as the reaction solvent.
以上の実施例１〜１１および比較例１〜５の結果を表１に示す。 The results of Examples 1 to 11 and Comparative Examples 1 to 5 are shown in Table 1.
［比較参考例１］
（比較例１のエーテル副生物の合成（確認））
２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステルを仕込まず、反応温度を５０℃とし、５時間とした以外は、比較例１と同様の操作を行った。反応後、得られた反応液を濾過し、濾過液を活性炭処理、さらに、セライト濾過した。この濾過液を減圧濃縮し得られた固体を、酢酸エチルを加えて結晶化することにより、４’−メトキシメチル−２−シアノ−１，１’−ビフェニル（７７０ｍｇ、収率７２．２％）を得た。本品のＨＰＬＣの保持時間は、比較例１のＨＰＬＣの不純物ピークの保持時間と一致した。
Ｍｐ；７９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４３７，２８８８，２２２４，１５９５，１４８１，１３８１，１１９７，１０９３，９６０，８２４，７７０ ｃｍ-1。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ３．４４（ｓ，３Ｈ），δ４．５３（ｓ，２Ｈ），δ７．４２−７．７８（ｍ，８Ｈ）。[Comparative Reference Example 1]
(Synthesis of ether by-product of Comparative Example 1 (confirmation))
The same operation as in Comparative Example 1 was carried out except that 2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid methyl ester was not charged and the reaction temperature was set to 50 ° C. for 5 hours. After the reaction, the obtained reaction solution was filtered, and the filtrate was treated with activated carbon and further filtered through Celite. The solid obtained by concentrating this filtrate under reduced pressure was crystallized by adding ethyl acetate to 4'-methoxymethyl-2-cyano-1,1'-biphenyl (770 mg, yield 72.2%). Got The HPLC retention time of this product was consistent with the retention time of the impurity peak of the HPLC of Comparative Example 1.
Mp; 79 ° C.
IR (KBr); 3437, 2888, 2224, 1595, 1481, 1381, 1197, 1093, 960, 824, 770 cm -1 .
1 1 H-NMR (CDCl 3 ); δ3.44 (s, 3H), δ4.53 (s, 2H), δ7.42-7.78 (m, 8H).
（原料化合物にテトラゾリルビフェニル化合物を使用した例）
［参考例１２］
２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、「ベンズイミダゾール誘導体」）、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、「塩基」）、５−［４’−（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール（３．０４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、「テトラゾリルビフェニル化合物」）、及び反応溶媒としてイソプロピルアルコール２０ｍｌを２５℃で混合し、４０℃（反応温度）にて２４時間攪拌した。反応液を冷却後、イソプロピルアルコールを約１５ｍｌ留去した後、水２０ｍｌを添加しクロロホルムで抽出を行った。得られた有機相をＨＰＬＣで測定したところ、ベンズイミダゾール誘導体の転化率は３１％であった。
(Example of using a tetrazolylbiphenyl compound as a raw material compound)
[ Reference Example 12]
2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid methyl ester (1.0 g, 4.54 mmol, "benzimidazole derivative"), potassium carbonate (1.25 g, 9.05 mmol, "base"), 5-[ 4'-(Bromomethyl)-[1,1'-biphenyl] -2-yl] -1- (triphenylmethyl) -1H-tetrazole (3.04 g, 5.45 mmol, "tetrazolylbiphenyl compound"), And 20 ml of isopropyl alcohol as a reaction solvent was mixed at 25 ° C., and the mixture was stirred at 40 ° C. (reaction temperature) for 24 hours. After cooling the reaction solution, about 15 ml of isopropyl alcohol was distilled off, 20 ml of water was added, and extraction was performed with chloroform. When the obtained organic phase was measured by HPLC, the conversion rate of the benzimidazole derivative was 31%.
エーテル副生物（４’−（２−プロポキシ）メチル−２−トリフェニルメチルテトラゾール−１，１’−ビフェニル）は無かった（０％（０ａｒｅａ％））。目的物：異性体＝９１％（ａｒｅａ％）：９％（ａｒｅａ％）であった。 There were no ether by-products (4'-(2-propoxy) methyl-2-triphenylmethyltetrazole-1,1'-biphenyl) (0% (0area%)). Target product: isomer = 91% (area%): 9% (area%).
［参考例１３］
反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに２−ブタノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、参考例１２と同様の操作を行った。
[ Reference Example 13]
The same operation as in Reference Example 12 was carried out except that 2-butanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as the reaction solvent.
［参考例１４］
反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに２−ブタノール（１６ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を使用した以外は、参考例１２と同様の操作を行った。
[ Reference Example 14]
The same operation as in Reference Example 12 was carried out except that 2-butanol (16 mL) and N, N-dimethylacetamide (4 mL) were used instead of isopropyl alcohol as the reaction solvent.
［参考例１５］
反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに２−ペンタノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、参考例１２と同様の操作を行った。
[ Reference Example 15]
The same operation as in Reference Example 12 was carried out except that 2-pentanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as the reaction solvent.
［参考例１６］
反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに３−ペンタノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、参考例１２と同様の操作を行った。
[ Reference Example 16]
The same operation as in Reference Example 12 was carried out except that 3-pentanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as the reaction solvent.
［参考例１７］
反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりにｔ−ブタノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、参考例１２と同様の操作を行った。
[ Reference example 17]
The same operation as in Reference Example 12 was carried out except that t-butanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as the reaction solvent.
［参考例１８］
反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、参考例１２と同様の操作を行った。
[ Reference Example 18]
The same operation as in Reference Example 12 was carried out except that 1-methoxy-2-propanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as the reaction solvent.
［参考例１９］
反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに１−エトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、参考例１２と同様の操作を行った。
[ Reference Example 19]
The same operation as in Reference Example 12 was carried out except that 1-ethoxy-2-propanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as the reaction solvent.
［参考例２０］
反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに１−ブトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、参考例１２と同様の操作を行った。
[ Reference Example 20]
The same operation as in Reference Example 12 was carried out except that 1-butoxy-2-propanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as the reaction solvent.
［比較例６］
反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりにメタノール（２０ｍＬ）を用いた以外は、参考例１２と同様な方法にて反応を行った。その結果、目的物を１．２６ｇ（収率４０％）得た。目的物：異性体＝９２％：８％であった。
[Comparative Example 6]
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 12 except that methanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as the reaction solvent. As a result, 1.26 g (yield 40%) of the target product was obtained. Target product: isomer = 92%: 8%.
［比較例７］
反応溶媒としてメタノールの代わりにエタノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、比較例６と同様の操作を行った。（２０ｍＬ）
［比較例８］
反応溶媒としてメタノールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を使用した以外は、比較例６と同様の操作を行った。[Comparative Example 7]
The same operation as in Comparative Example 6 was carried out except that ethanol (20 mL) was used instead of methanol as the reaction solvent. (20 mL)
[Comparative Example 8]
The same operation as in Comparative Example 6 was carried out except that N, N-dimethylformamide (20 mL) was used instead of methanol as the reaction solvent.
［比較例９］
反応溶媒としてメタノールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）を使用した以外は、比較例６同様の操作を行った。[Comparative Example 9]
The same operation as in Comparative Example 6 was carried out except that N, N-dimethylacetamide (20 mL) was used instead of methanol as the reaction solvent.
以上の参考例１２〜２０および比較例６〜９の結果を表２に示す。 The results of Reference Examples 12 to 20 and Comparative Examples 6 to 9 are shown in Table 2.
参考例１３で得られた２−エトキシ−１−［２’−［１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（カンデサルタン中間体）１ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液 ６ｍｌとエタノール２０ｍｌとの混合溶媒中、７０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液に１Ｎ ＨＣｌ ６ｍｌを入れた氷水を徐々に加えた。塩化メチレンで抽出を行い、乾燥、ろ過後、濃縮を行い、トリチルカンデサルタン（式（６）で示される化合物）の粗体を固形物として０．８９ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）得た。
2-ethoxy-1- [2'-[1-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] -1H-benzimidazol-7-carboxylic acid methyl ester obtained in Reference Example 13 1 g (1.43 mmol) of (benzimidazole intermediate) was stirred at 70 ° C. for 3 hours in a mixed solvent of 6 ml of 1N NaOH aqueous solution and 20 ml of ethanol. After cooling the reaction solution, ice water containing 6 ml of 1N HCl was gradually added to the reaction solution. Extraction was carried out with methylene chloride, dried, filtered and concentrated to obtain 0.89 g (1.30 mmol) of a crude product of tritylcandesartan (compound represented by the formula (6)) as a solid.
得られたトリチルカンデサルタンの粗体０．８ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解し、さらに炭酸カリウム０．１９ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシル １−ヨードエチルカーボナート０．４６ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、トリチルカンデサルタンシレキセチル（式（７）で示される化合物）の粗体を残渣として得た。 0.8 g (0.12 mmol) of the obtained crude tritylcandesartane was dissolved in 8 ml of dimethylformamide, and 0.19 g (0.14 mmol) of potassium carbonate and 0.46 g (0.22 mmol) of cyclohexyl 1-iodoethyl carbonate were further dissolved. ) Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off to obtain a crude product of tritylcandesartan cilexetil (compound represented by the formula (7)) as a residue.
得られた残渣をメタノール２０ｍｌに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ ４ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を水洗、乾燥を行った。その後溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、カンデサルタンシレキセチルを白色固体として０．３５ｇ（０．０５７ｍｍｏｌ、収率４９％）得た。 The obtained residue was dissolved in 20 ml of methanol, 4 ml of 1N HCl was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic phase was washed with water and dried. Then, the solvent was distilled off and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.35 g (0.057 mmol, yield 49%) of candesartane cilexetil as a white solid.
Claims (5)
下記式（１）
Ｒ2は、炭素数１〜６のアルキル基、シレキセチル基、又はメドキソミル基である。）
で示されるベンズイミダゾール誘導体と、
下記式（２）
Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示されるビフェニル化合物と
を反応させて、下記式（３）
ＲAは、前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造する方法であって、
前記の反応が、下記式（４）
で示される分岐アルコールを含む反応溶媒中で行われるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法。 In the presence of bases
The following formula (1)
R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cilexetil group, or a medoxomil group. )
With the benzimidazole derivative shown in
The following formula (2)
X is a halogen atom. )
By reacting with the biphenyl compound represented by, the following formula (3)
RA is synonymous with that in the above formula (2). )
A method for producing a biphenylbenzimidazole derivative represented by.
The above reaction is based on the following formula (4).
A method for producing a biphenylbenzimidazole derivative, which is carried out in a reaction solvent containing a branched alcohol represented by.
で示されるヨウ素触媒の存在下で行われる請求項１〜４の何れか一項に記載のビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法。 The reaction is based on the following formula (5).
The method for producing a biphenylbenzimidazole derivative according to any one of claims 1 to 4, which is carried out in the presence of an iodine catalyst represented by.
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