JP6929881B2 - 新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
R1は、以下の基から選択されるものであり、即ち、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよい:C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリールまたはヘテロアリール;
Rは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択されるものであり、または以下の基から選択されるものであり、即ち、1、2または3個のR'で任意に置換されていてもよい:C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール;
R'はF、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2からなる群から選択され;
「ヘテロ」との用語は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を指し、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-S(=O)2N(R)-、-S(=O)N(R)-、-O-、-S-、=O、=S、-O-N=、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から選択され;
前記場合のいずれにおいても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれに、1、2または3から独立して選択される。
本発明のいくつかの実施態様において、前記XはOから選択されるものである。
本発明のさらに他の実施態様は、前記変数を任意に組み合わせて得られるものである。
本発明はまた、治療有効量の前記請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
技術効果
本発明化合物の母核は、ジアザビシクロに基づいて新規オキシグアニジノ基(oxyguanidino)側鎖を導入したものである。先行技術と比較して、この基はより多くの水素結合部位を有し、したがって水溶性などより良好な物理化学的性質を有する。一方、オキシグアニジノ基の導入は、pKaを8.83にさせ、その値がアミノ基のpKa(例えば、リジンの末端側鎖のアミノ基のpKa=8.95)に近いが、グアニジノ基のpKaよりはるかに小さい(例えば、アルギニンのpKa=12.48)ので、化合物は良好な化学的性質の安定性を維持することができる。インビトロおよびインビボにおける活性実験において、試験データに基づき、オキシグアニジノ基の導入により、本発明の化合物が多種のβ-ラクタマーゼに対しても阻害し、抑菌活性が顕著に高まることを示した。本発明の化合物は、ますます深刻な薬剤耐性感染症と戦うために新しい臨床薬物が緊急に必要とされている現状において、この問題を解決するための有望かつ開発可能な薬物であり、臨床においてより良好な臨床効果を示す。
別に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、以下の意味を有する。特定の用語またはフレーズは、特定の定義がない限り、定義されていないか、または不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、その商品またはその有効成分を表すことを意図する。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有していてもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれぞれの異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
薬学的または薬理学的に活性な薬剤に関する「有効量」または「治療有効量」という用語は、毒性がならず所望の効果を達成するには薬物または薬剤の十分な量を指す。本発明の経口剤形について、組成物における一種の活性物質の「有効量」は、組成物における別の活性物質と組み合わせて使用する場合に所望の効果を達成するために必要な量を指す。有効量の確定は、人によって異なり、レシピエントの年齢および一般的な状態に依存し、また特定の活性物質に応じ、具体的な場合に、適切な有効量は、当業者によって通常実験で確定することができる。
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状態が発生する可能性があるが、必ずしも起こらないことを意味し、その記載は、事象または状態が生じる例および事象または状態が生じない例を含むことを意味する。
変数の1つが単結合から選択される場合、それが結合する2つの基が直接結合していることを意味する。例えば、A-L-Zにおいて、Lが単結合を表す場合、その構造は実際にはA-Zである。
別に規定しない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(即ち、ヘテロ原子を含む原子団)を指し、炭素(C)および水素(H)以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、シリコン(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、及び、任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-または-S(=O)N(H)-が含まれる。
本発明は、以下の略語を用いる。aqは水;HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N、N、N'、N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;EDCはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩;m-CPBAは3-クロロペルオキシ安息香酸;eqは等価物、当量;CDIはカルボニルジイミダゾール;DCMはジクロロメタン;PEは石油エーテル;DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピル;DMFはN、N-ジメチルホルムアミド;DMSOはジメチルスルホキシド;EtOAcは酢酸エステル;EtOHはエタノール;MeOHはメタノール; CBzはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル;BOCはアミン保護基であるt-ブチルカルボニル; HOAcは酢酸;NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウム;r.t.は室温;O/Nは一晩過ごす;THFはテトラヒドロフラン;Boc2Oはジ-tert-ブチルジカーボネート;TFAはトリフルオロ酢酸;DIPEAはジイソプロピルエチルアミン;SOCl2は塩化チオニル;CS2は二硫化炭素;TsOHはp-トルエンスルホン酸;NFSIは、N-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオン;n-Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフルオライド;iPrOHは2-プロパノール;mpは融点;LDAはリチウムジイソプロピルアミドを表す。
本発明は、以下の実施例により詳細に記載されるが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以上、本発明を詳細に説明し、本発明の実施形態も開示したが、本発明の実施形態に対して本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で種々の変形、変更を行ることは明らかである。
原料である1-A(50g、26.62mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(8.69g、53.24mmol)およびトリエチルアミン(6.73g、66.55mmol)を100mLのN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解し、50℃に加熱し、16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水100mL中に撹拌しながら注ぎ込んた後、吸引ろ過しを行い、固体物を冷水10mLで3回洗浄し、乾燥して、化合物1-B(9.3g、収率97%)を得た。
化合物1-B(6.0g、17.03mmol)をジクロロメタン400mLとメタノール150mLに懸濁し、85%ヒドラジン水和物(1.71g、34.06mmol、1.66mL)を加えた。反応溶液を25℃で18時間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを50mLの酢酸エチルで洗浄し、濾液を乾固まで濃縮し、残渣を40mLの石油エーテル/酢酸酢酸(3:1)でスラリー化した後、ろ過し、スラリー化を2回繰り返し行い、濾液を合わせ、濃縮して、化合物1-C(980mg、収率62%)を得た。
化合物1-C(980mg、10.64mmol)をジクロロメタン50mLに溶解し、-10℃に冷却し、トリエチルアミン(1.08g、10.64mmol、1.47mL)をシリンジで添加し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.32g、10.64mmol)のジクロロメタン30mL溶液に加えた。反応液を室温(25℃)までゆっくりと加温し、20時間攪拌した。濃縮を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、勾配30%〜50%)で精製し、化合物1-D(700mg、収率34%)を得た。
化合物1-D(300mg、1.56mmol)、(2S、5R)-6-ベンジルオキシ-7-オキシ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-2-カルボン酸(431.23mg、1.56mmol)(合成方法について、特許WO2012172368A1を参照)、EDCI(388.77mg、2.03mmol)、HOBt(274.02mg、2.03mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(201.62mg、1.56mmol、272.46μL)をこの順にジクロロメタン20mLに加えた。反応溶液を室温(25℃)で20時間攪拌した後、ジクロロメタン30mLの加えにより希釈させ、水15mLで2回、ブライン15mLで1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を乾燥まで濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル混合物、勾配30%〜50%)で精製し、化合物1-E(262mg、収率67%)を得た。
化合物1-E(760.00mg、1.69mmol)をジクロロメタン(7.00mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3.08g、27.01mmol、2.00mL)を20℃で加え、3時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(50mL)より希釈させ、且つ、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄した後、ブライン(50mL)で一回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過と濃縮を経て化合物1-F(410.00mg、収率65.68%)を得た。
化合物1-F(200.00mg、570.83μmol)および(E)-tert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ(メチレン)カルバメート(177.16mg、570.83μmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、20℃で16時間攪拌し、反応終了後、反応物を濃縮し、残渣に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0〜2/1勾配溶出)を行い、化合物1-G(300.00mg、収率86.91%)を得た。
化合物1-G(300.00mg、506.21μmol)をイソプロパノール(3.00mL)/水(3.00mL)に溶液し、次いで湿パラジウム炭素(50.00mg、10%)を加えた。混合物を水素雰囲気において18〜28℃で2時間攪拌した後、ろ過を行い、化合物1-Hの1-イソプロピルアルコール/水ろ液を得、これをそのまま次の反応に用いた。
化合物1-H(250.00mg、497.49μmol)のイソプロパノール(3.00mL)/水(3.00mL)中に、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体(69.24mg、497.49μmol)およびトリエチルアミン(10.07mg、99.50μmol、13.79μL)を加え、この混合物を18〜28℃で16時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル/石油エーテル(2/1、6mL、2回)で洗浄し、回収した水相に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(168.43mg、496.07μmol)を加え、室温で0.5時間攪拌した後、酢酸エチル(15mL、2回)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過と濃縮を経て化合物1-I(400.00mg、475.71μmol、収率95.89%)を得た。
化合物1-I(200.00mg、242.71μmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解し、窒素保護下0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol、1.00mL)を加え、2時間攪拌し、さらに25℃で4時間撹拌した後、空気中で濃縮し、残渣をアセトニトリル(2mL)で3回スラリー化して、粗化合物を得、この粗化合物に対して高速液体クロマトグラフィーで分離し、化合物1(35.00mg、収率:18.91%)を得た。1H NMR(400MHz,D2O)4.15(s,1H),4.10〜4.08(m,2H),4.03-3.99(m,3H),3.26(d,J=12Hz,1H),3.09(d,J=12Hz,1H),2.13-1.99(m,2H),1.94-1.74(m,2H);LCMS(ESI)m/z:383.1(M+1)
相乗的阻害濃度試験は、臨床検査標準化協会(CLSI)方法M7に基づいて確立された。併用抗生物質の初期濃度を128μg/mLに設定し、合計11系の連続希釈濃度で連続希釈を行い、活性β-ラクタム阻害剤試験濃度は4μg/mLに固定した。
実験目的:
この実験は、実施例の化合物がインビトロ活性において参照化合物OP-0595と比較して利点を有するかどうかを評価することを目的とし、この一連の実験は、二つの方面から検討した。一つの方面は、実施例の化合物が抗生物質の抗菌活性を回復させる、または抗生物質と相乗効果を生じることであり、もう一つは、抗生物質に対する化合物自体の抗菌力であった。
1)被検化合物をジメチルスルホキシドに溶解し(不溶性の場合は懸濁する)、12.8mg/mLの濃度になるように希釈した後、原液とした。セフタジジム(CAZ)を水に溶解し、25.6mg/mLになるように希釈し、エルタペネム(ETP)をリン酸緩衝溶液(PBS)に溶解し、25.6mg/mLに希釈した。
被検化合物または抗生物質単独の抗菌活性の測定にも前記の方法が使用された。表1は当該本実験に用いたβ-ラクタマーゼを産生する細菌株の具体的な情報であった。
注2:「ATCC」は「American Type Culture Colletcion」の略語、「CCUG」は「Culture Collection University of Goteborg」の略語、「NCTC」は「“NCTC - National Collection of Type Culture」の略語であった。
実験目的:
この試験は、β-ラクタマーゼに対する阻害活性に対して、OP-0595と比較して、実施例の化合物の利点を評価することを目的とした。
2)酵素試験のために緩衝液A(1×PBS、pH7.4,0.1mg/mLBSA)を調製した;
3)化合物母液に対して、96-ウェルV底プレート中でDMSO中で4倍の勾配希釈を11回行って得た液を作業溶液とした。96ウェル平底プレートを試験ウェルプレートとして使用し、対応する反応緩衝液を予め各ウェルに添加し、続いて対応する容量の作業溶液(100μM-0.095nMおよび0nM)をウェルごとに添加した。ここで、EDTA-Na2はNDM-1試験の対照として使用した時の初濃度が20mMであった;
4)対応するβ-ラクタマーゼを加え、試験ウェルプレートを37℃で5分間インキュベートした;
5)5μLのニトロセフィン(最終反応容量は100μL)を加え、マイクロプレートリーダーを用いてプレート内の反応液の吸光度OD490を経過記録し、1min毎に吸光度を読み取り、30分間引き続いた;
6)マイクロプレートリーダーは、時間経過に応じるOD490の増長曲線を与えることができた。曲線の線性範囲内の2つのデータ点(Abs1およびAbs2)を取って曲線の勾配((Abs2-Abs1)/(T2-T1))を計算した;
7)相対阻害率の計算公式は以下のようであった。Slope(EC)は阻害剤の非存在下での勾配であり、Slop(S)はある阻害剤濃度での勾配であった。
実験結果:表5を参照した。
実験目的:
主要なカルバペネマーゼの活性に対するBLI(β-ラクタマーゼ阻害剤)化合物1の阻害効果を調べた。
ブロス微量希釈法を用いて、抗菌剤(BLIリード化合物有りおよび無し)の臨床分離されたカルバペネマーゼ産生株に対する最小阻害濃度(MIC)を測定した。
4.品質管理株:薬剤感受性試験品質管理株には、大腸菌(E.coli)ATCC 25922およびATCC 35218が含まれた。
実験目的:
この試験は、実施例の化合物がマウス肺感染モデルにおいて薬理学的効果を有するか否かを検討し、その薬理学的効果が参照化合物OP-0595に対して有意な利点を有するかどうかをさらに評価するように設計された。
約7週齢のメスCD-1マウス(体重約26〜28グラム)を使った。シクロホスファミド感染の4日前に150mg/kgを注射し、1日前に100mg/kgを注射した。感染細菌はクレブシエラ・ニューモニエ(ATCCBAA-1705、KPC-2)であった。化合物1、参照化合物OP-0595のいずれも実験室で合成されたものであった。
メスCD-1マウスに鼻腔内注入によりクレブシエラ・ニューモニエを感染させた。各マウスに、1匹あたり3.14E+07CFUの用量で鼻腔を通して50μlの細菌液を滴入した。感染後2h、4h、6hおよび8h、各群のマウスに腹腔内注射により対応する化合物または組み合わせ化合物をそれぞれに投与した。
結論:薬効結果から、マウスモデルにおける化合物1のインビボ有効性は、2つの異なる用量で参照化合物OP-0595と比較して細菌量が0.5〜1.5log減少したことが分かった。化合物1は効果が参照化合物OP-0595と比べて有意に優れている。
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