JP6923678B2 - 生体液の光学的読み出し、視覚化、および分析のための表皮感知システム - Google Patents

生体液の光学的読み出し、視覚化、および分析のための表皮感知システム Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、そのすべてが、結果としてその全体において参照により本明細書に組み込まれている、2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,489号、2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,515号、2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,374号、2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,455号、2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,520号、2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,468号、2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,546号、2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,559号、および2017年6月2日に出願された米国仮特許出願第62/514,436号に対する優先権の利益を主張するものである。
マイクロ流体力学は、広範にわたる産業および商業製品に強い影響を及ぼす様々な用途に利用される技術基盤を提供する。たとえば、医療診断の分野では、マイクロ流体力学は、医療診断および疾病治療に革命をもたらす潜在的能力を有するまったく新しいクラスのセンサおよびアッセイを開発するうえで必要不可欠なものとなっている。たとえば、ラボオンチップおよびマイクロアレイシステムが、微量の生体液中のバイオマーカーの高感度および迅速ポイントオブケア分析(highly sensitivity and rapid point of care analysis)を行うためにマイクロ流体試料捕集、調製、取り扱い(microfluidic sample collection, preparation and handling)を利用する臨床病理学のために開発されている。ハイスループットDNAシーケンシング、質量分析ベースのプロテオミクス、細胞発現および撮像を含む他のバイオテクノロジーおよび医学的応用をサポートするためにマイクロ流体力学の進歩も活用されてきた。
ウェアラブルシステムは、マイクロ流体力学の進歩に新しいクラスの製品および高度な機能形態を使用可能にする潜在性があるもう1つの技術である。たとえば、表皮電子機器(epidermal electronics)における最近の開発成果は、皮膚の界面における効率的なマイクロ流体試料採取に適合しているあるクラスの皮膚装着センサおよびアクチュエータを提供する。そのようなマイクロ流体力学対応表皮システムには、バイオマーカーの分析、薬物投与、ならびに糖尿病、炎症、および水分状態を含む病状のリアルタイム診断および監視を含むヘルスケアにおける広範な臨床的応用をサポートする潜在性がある。たとえば、米国特許出願公開第20060253011号、米国特許出願公開第20100179403号、国際公開第WO2016/025468号、国際公開第WO2016/025438号、国際公開第WO2010030609号、米国特許出願公開第20070027383号、米国特許出願公開第20070179371A1号、米国特許第4960467号、米国特許第6198953号、および国際公開第WO2009025698A1号を参照のこと。
前述の説明から理解されるように、ウェアラブルシステム開発は、マイクロ流体力学的機能を組織装着型のセンシング機能および作動機能と統合するために必要である。たとえば、臨床的に関連する時間間隔にわたって生体液の定量的に信頼可能な捕集および取り扱いを達成するために皮膚との間に堅牢な界面をもたらす物理フォーマットおよび機械的特性を有するウェアラブルシステムが必要である。それに加えて、医療診断および治療を含む、ウェアラブルシステムに対するある範囲の応用をサポートするために生体液の効果的な捕集、前処理、貯蔵、および分析を行うことができるマイクロ流体システムが必要である。
汗などの、生体液中のバイオマーカーのリアルタイム測定のための従来のアプローチは、限定されている。いくつかの場合において、従来のシステムは、信号発生のためのポテンショスタット、無線送信機、およびバッテリなどの、複雑で嵩張るハードウェアを備えている。そのようなシステムは、小型化することが難しく、携帯性を損なう。さらに、従来のシステムは、毎回の使用のための複雑な(再)較正プロトコルを必要とする電位差測定電解質型センサを備えることがあり、これはエンドユーザが利用するには高価すぎ、これらのシステムは較正毎に信号ドリフトの影響を受けることがある。いくつかの従来のアプローチでは、生体液またはバイオマーカーの特性の動的変化を決定する能力を欠いており、また他の従来のアプローチでは、代謝産物、タンパク質、および薬物などの生理学的に関連する化学種を検出することができない。
米国特許出願公開第20060253011号 米国特許出願公開第US20100179403号 国際公開第WO2016/025468号 国際公開第WO2016/025438号 国際公開第WO2010030609号 米国特許出願公開第20070027383号 米国特許出願公開第20070179371A1号 米国特許第4960467号 米国特許第6198953号 国際公開第WO2009025698A1号
本明細書において提示されているのは、たとえば、ある範囲のバイオマーカーの動的光学的感知を介して、これらの問題、および他の難題を解決するワイヤレス、バッテリフリーマイクロ流体デバイスである。
本発明は、汗の感知および分析に特に適している、生体液の感知および分析のための多用途感知プラットフォームを提供する。本発明のシステムは、代謝産物、電解質、およびバイオマーカーを含む汗の中のある範囲の検体に対する高感度で選択的な特性評価を可能にするものである。本発明のシステムは、汗の量、汗損失、および発汗速度を含む重要な汗特性の定量的特性評価のための非侵襲的で精度の高い手段を提供する。本発明のシステムは、表皮電子デバイスを含む、形状適合性を有する組織装着型電子デバイスの重要なクラスのための材料およびデバイス幾何学的形状に適合する。
本明細書によって提供されるのは、汗またはそのコンポーネントなどの生体液を監視することを含む、ある範囲の応用に有用である様々なマイクロ流体システムである。これから明らかになるように、本明細書において提供される様々なクラスのセンサは、独立して、または互いに組み合わせて使用され得る。
一態様において、生体液を監視するためのマイクロ流体システムは、(1)可撓性基板などの、基板と、(2)基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、(3)皮膚表面から生体液をマイクロ流体ネットワークに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、(4)基板によって支持され、生体液またはそのコンポーネントの1つまたは複数のパラメータを感知するように構成されている光学センサであって、光学センサの検出または視覚化のための1つまたは複数の一体化光学的構造を備える光学センサとを備える。
一態様において、生体液を監視するためのマイクロ流体システムは、(1)可撓性基板などの、基板と、(2)基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、(3)皮膚表面から生体液をマイクロ流体ネットワークに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、(4)基板によって支持され、生体液またはそのコンポーネントの1つまたは複数のパラメータを感知するように構成されている電気化学センサであって、電気化学センサはカソードとアノードとを備え、カソードおよびアノードは両方とも、生体液と物理的に接触するように用意され、生体液中の1つまたは複数の検体との反応性をもたらすように機能性修飾される、電気化学センサとを備える。
一態様において、生体液を監視するためのマイクロ流体システムは、(1)可撓性基板などの、基板と、(2)基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、(3)皮膚表面から生体液をマイクロ流体ネットワークに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、(4)基板によって支持され、生体液またはそのコンポーネントの1つまたは複数のパラメータを感知するように構成されている電子センサであって、パラメータは、被検体から生体液の産生または損失の速度を含む、電子センサとを備える。
一態様において、生体液を監視するためのマイクロ流体システムは、(1)可撓性基板などの、基板と、(2)基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、(3)皮膚表面から生体液をマイクロ流体ネットワークに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、(4)基板によって支持され、生体液またはそのコンポーネントの第1の検体を検出するように構成されている比色センサと、(5)基板によって支持され、生体液またはそのコンポーネントの第2の検体を検出するように構成されている電気化学センサと、(6)基板によって支持され、被検体からの生体液の産生または損失の速度を検出するように構成されている生体液速度センサとを備える。
一態様において、生体液を監視するためのマイクロ流体システムは、(1)可撓性基板などの、基板と、(2)基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、(3)皮膚表面から生体液をマイクロ流体ネットワークに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、(4)基板によって支持され、生体液またはそのコンポーネントの1つまたは複数のパラメータを検出するように構成されているセンサと、(5)ワイヤレス電力、ワイヤレス通信、またはその両方をシステムに提供するように構成されている電子デバイスであって、電子デバイスは、基板およびマイクロ流体ネットワークから選択的に解放可能である、電子デバイスとを備える。
本発明は、人間被検体などの、被検体の汗を監視するための表皮アプリケーションに特に適している、多用途光学センサを提供する。
一実施形態において、たとえば、1つまたは複数の一体化光学的構造は、1つまたは複数のレンズ、レンズアレイ、フィルタ、光格子、反射体、光源、光検出器、リトロリフレクター、表面粗さのパターン、またはこれらの任意の組合せであり、一体化光学的構造は、マイクロ流体ネットワークの一部であるセンサチャネルもしくはリザーバまたはマイクロ流体ネットワークと流体連通しているセンサチャネルもしくはリザーバ内に一体化される。一実施形態において、たとえば、センサは、比色センサ、蛍光光度センサ、散乱光センサ、消散ベースセンサ、化学発光センサ、またはこれらの任意の組合せである。
一実施形態において、たとえば、センサは、マイクロ流体ネットワークのセンサリザーバもしくはチャネルまたはマイクロ流体ネットワークと流体連通しているセンサリザーバもしくはチャネル内に用意された1つまたは複数の反応物質を備え、反応物質と生体液との間の相互作用の結果、生体液またはそのコンポーネントの光学的特性の測定可能な変化が生じる。一実施形態において、たとえば、センサは、マイクロ流体ネットワークのチャネルもしくはリザーバを備えるか、またはマイクロ流体ネットワークのチャネルもしくはリザーバを備えチャネルまたはリザーバは、生体液を受け取るための流入口を有し、反応物質は、生体液と接触したときに光学的特性の変化をもたらす流入口の近くに供給され、チャネルまたはリザーバ内の生体液の位置は、被検体の皮膚からの生体液の局所的速度の特徴を示す。一実施形態において、たとえば、チャネルまたはリザーバは、1〜500μLの範囲から選択された容積を有する。
一実施形態において、たとえば、1つまたは複数の反応物質は、指示薬、色素、発蛍光団、キレート薬、またはこれらの任意の組合せである。一実施形態において、たとえば、1つまたは複数の試薬は、センサチャネルもしくはリザーバまたはセンサチャネルもしくはリザーバの壁の中のマトリックス内に固定化される。一実施形態において、たとえば、マトリックスはゲル、ヒドロゲル、コーティング、粒子、充填剤、またはこれらの任意の組合せである。一実施形態において、たとえば、試薬は、クロラニル酸銀、CoCI2、グルコースオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ヨウ化カリウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、ジアフォラーゼ、ホルマザン色素、水銀イオンもしくは鉄イオンとの2,4,6-トリ(2-ピリジル)-s-トリアジン(TPTZ)錯体、2,2'-ビシンコニン酸、1,10-フェナントロリン、万能pH指示薬からなる群から選択される。一実施形態において、たとえば、一体化された光学コンポーネントは、光学センサの視覚化を行うための1つまたは複数の指示薬層を備え、指示薬層は、生体液の20%以内の屈折率を有する散乱媒質を含む。
一実施形態において、たとえば、一体化された光学コンポーネントは、1つまたは複数の色参照マーカーを備える。一実施形態において、たとえば、一体化された光学コンポーネントは、サーモクロミック液晶層を含む1つまたは複数の比色温度センサを備える。一実施形態において、たとえば、センサは、マイクロ流体リザーバと多層幾何学的形状内に設けられた脱着可能遮光フィルムとを備える蛍光光度センサであり、マイクロ流体リザーバは、マイクロ流体ネットワークと流体的に連通し、マイクロ流体リザーバは、1つまたは複数の発蛍光団試薬を含む。
本発明は、人間被検体などの、被検体の汗を監視するための表皮アプリケーションに特に適している、多用途電気化学センサを提供する。
一実施形態において、たとえば、カソードとアノードとの間に発生する電流は、生体液中の1つまたは複数の検体の量または濃度に比例する。一実施形態において、たとえば、カソードおよびアノードは、マイクロ流体ネットワークのセンサリザーバもしくはチャネルまたはマイクロ流体ネットワークと流体連通しているセンサリザーバもしくはチャネル内に用意される。
一実施形態において、たとえば、カソード、アノード、またはその両方は、生体液中の1つまたは複数の検体と選択的に反応するように独立して構成される。一実施形態において、たとえば、カソード、アノード、またはその両方は、1つまたは複数の触媒で独立して機能性修飾される。一実施形態において、たとえば、アノードは生体液中の検体を酸化するように構成され、カソードは生体液中の酸素を還元するように構成される。
一実施形態において、たとえば、カソード、アノード、またはその両方は、1つまたは複数の酵素もしくはその誘導体で独立して機能性修飾される。一実施形態において、たとえば、カソード、アノード、またはその両方は独立して、コンタクトパッドまたは電流コネクタへの電子を往復させるためのレドックスメディエータを備える。一実施形態において、たとえば、レドックスメディエータは、テトラチアフルバレン、キノン、レドックス色素、またはこれらの任意の組合せである。一実施形態において、たとえば、アノードは、ラクテートオキシダーゼ(LOx)酵素、グルコースオキシダーゼ、アルコールオキシダーゼ、他のオキシダーゼおよびデヒドロゲナーゼ、またはこれらの任意の組合せで機能性修飾される。一実施形態において、たとえば、カソードは、酸素還元触媒を備える。一実施形態において、たとえば、酸素還元触媒は、貴金属触媒または酵素である。一実施形態において、たとえば、酸素還元触媒は、白金黒、炭素上の白金、炭素上のルテニウム、またはこれらの組合せである。一実施形態において、たとえば、酸素還元触媒は、ラッカーゼまたはビリルビンオキシダーゼである。
一実施形態において、たとえば、カソード、アノード、またはその両方は独立して表面積増大コンポーネントをさらに含む。一実施形態において、たとえば、ナノ構造またはマイクロ構造導体または半導体などのナノ構造物質またはマイクロ構造物質である。一実施形態において、たとえば、表面積増大コンポーネントは、カーボンナノチューブ、グラフェン、金属ナノ粒子、金属酸化物ナノ粒子、フラーレン、カーボンナノ粒子、グラファイト、カーボンファイバー、またはこれらの任意の組合せを含む。
一実施形態において、たとえば、カソード、アノード、またはその両方は独立してコンタクトパッド、電流コレクタ、またはその両方をさらに含む。一実施形態において、たとえば、カソード、アノード、またはその両方は、独立して膜をさらに含む。一実施形態において、たとえば、膜はポリマー膜またはセラミック膜である。一実施形態において、たとえば、膜は、キトサンとポリ塩化ビニルの膜、ポリウレタン、シリコーン、またはNafion(登録商標)膜である。
一実施形態において、たとえば、電気化学センサは、ラクテートまたはグルコースの濃度または量を測定するためのセンサである。一実施形態において、たとえば、電気化学センサは、電解質の濃度または量を測定するためのセンサである。一実施形態において、たとえば、電気化学センサは、出力信号の2値化のための読み出し回路をさらに備える。一実施形態において、たとえば、電気化学センサは、ワイヤレス電力収穫をもたらす電子デバイスに動作可能に接続される。一実施形態において、たとえば、電気化学センサは、ワイヤレスデータ伝送をもたらす電子デバイスに動作可能に接続され、たとえば、電子デバイスは、システムへのワイヤレス送電、ワイヤレスデータ伝送、またはその両方をサポートするように動作可能に接続されるNFC電子機器モジュールである。
本発明は、人間被検体などの、被検体の汗を監視するための表皮アプリケーションに特に適している、多用途電子センサを提供する。
一実施形態において、たとえば、電子センサは、マイクロ流体ネットワークのセンサリザーバもしくはチャネルまたはマイクロ流体ネットワークと流体連通しているセンサリザーバもしくはチャネルを備え、複数の電極が、センサリザーバまたはチャネル内に設けられる。一実施形態において、たとえば、電極は、センサチャネルまたはリザーバ内の複数の位置でチャンバーに供給される生体液のインピーダンスを測定するように構成され、それによって、被検体からの生体液の産生もしくは損失の感知または測定を行う。
一実施形態において、たとえば、電極は、センサチャネルまたはリザーバの底部または壁の少なくとも一部に設けられる。一実施形態において、たとえば、チャネルまたはリザーバは、直線的幾何学的形状、蛇行幾何学的形状、または相互噛合幾何学的形状で用意される。一実施形態において、たとえば、センサチャネルまたはリザーバは、1μmから10mmの間で選択された厚さ、10μmから5mmの間で選択された幅、および100μmから50cmの間で選択された長さを有する。一実施形態において、たとえば、電極は、Cu、Au、Ti、Pt、炭素、Ag、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択された物質を含む1つもしくは複数の導体または半導体構造を備える。一実施形態において、たとえば、これらの電極は、独立して、5nmから1000μmの間で選択された厚さ、1μmから1000μmの間で選択された幅、および100nmから20cmの間で選択された長さを有する。一実施形態において、たとえば、電極は可撓性電極である。
一実施形態において、たとえば、電極は、第1の電極と第2の電極とを含み、第1の電極および第2の電極の各々は、センサリザーバまたはチャネルの少なくとも一部を伸長したものであり、第1の電極および第2の可撓性電極は、互いに直接的電気的に連通しない。一実施形態において、たとえば、第1の電極および第2の電極は、並列構成、同心構成、相互噛合構成、ネスト構成、またはこれらの任意の組合せをとる。
一実施形態において、たとえば、センサチャネルまたはリザーバは、生体液を受け取り、収容するように構成され、生体液は、センサリザーバまたはチャネルを充填し、それによって、第1の電極と第2の電極との間の間接的電気的連通をもたらす。一実施形態において、たとえば、システムは、センサチャネルもしくはリザーバまたは、たとえば、生体液の組成を感知するためにマイクロ流体ネットワークと流体連通している追加のセンサチャネルもしくはリザーバ内に設けられた1つまたは複数の追加の参照電極をさらに備え、1つまたは複数の追加の参照電極は、生体液の導電率の変化を測定するためのものである。
一実施形態において、たとえば、電気化学センサは、出力信号の2値化のための読み出し回路をさらに備える。一実施形態において、たとえば、電気化学センサは、ワイヤレス電力収穫をもたらす電子デバイスに動作可能に接続される。一実施形態において、たとえば、電気化学センサは、ワイヤレスデータ伝送をもたらす電子デバイスに動作可能に接続され、たとえば、電子デバイスは、システムへのワイヤレス送電、ワイヤレスデータ伝送、またはその両方をサポートするように動作可能に接続されるNFC電子機器モジュールである。
本発明は、電子デバイスコンポーネントなどの、いくつかのシステムコンポーネントの脱着および再利用を行うように構成されている多用途電子センサを提供する。一実施形態において、たとえば、マイクロ流体ネットワークおよび基板は、1つまたは複数の選択的に解放可能な結合要素によって電子デバイスに結合される。一実施形態において、たとえば、マイクロ流体ネットワークおよび基板は、1つまたは複数の自己整列結合要素によって電子デバイスに結合される。一実施形態において、たとえば、マイクロ流体ネットワークおよび基板は、1つまたは複数の磁気結合要素によって電子デバイスに結合される。一実施形態において、たとえば、電子デバイスは、再利用できるように構成される。
本発明のシステムは、ワイヤレス給電されるシステムと、バッテリレスシステムと、たとえば、NFCデバイスコンポーネントを組み込むことで、ワイヤレスデータ伝送などの、一方向または双方向ワイヤレス通信を行うように構成されているシステムとを含む。
一実施形態において、たとえば、システムは、システムへのワイヤレス送電、ワイヤレスデータ伝送、またはその両方をサポートするために動作可能に接続するNFC電子機器モジュールをさらに備える。一実施形態において、たとえば、NFC電子機器モジュールは、多層可撓性回路である。一実施形態において、たとえば、NFC電子機器モジュールは、システムのRF電力を供給するアンテナを備える。一実施形態において、たとえば、NFC電子機器モジュールは、外部受信または伝送電子デバイスとの間で一方向または双方向ワイヤレス通信を行う。一実施形態において、たとえば、受信または伝送電子デバイスは、携帯型電子デバイスである。一実施形態において、たとえば、NFC電子機器モジュールは、透湿防水層などの、障壁層内に少なくとも部分的にカプセル封入される。
本発明のシステムは、汗の中のバイオマーカー検体を含む、ある範囲の汗パラメータおよび汗のコンポーネントを感知し、その定量的特性評価を行うことができる。
一実施形態において、たとえば、生体液の1つまたは複数のパラメータは、視覚的に観察可能である。一実施形態において、たとえば、生体液の1つまたは複数のパラメータに対応する信号は、システムから外部受信デバイスに伝送される。一実施形態において、たとえば、1つまたは複数のパラメータは、汗の量、発汗速度、汗損失、またはこれらの任意の組合せである。
一実施形態において、たとえば、1つまたは複数のパラメータはpHである。一実施形態において、たとえば、生体液またはそのコンポーネントの1つまたは複数のパラメータは、生体液またはそのコンポーネント中の検体の存在、量、または濃度を含む。一実施形態において、たとえば、検体は、生体液またはそのコンポーネント中の電解質、代謝産物、またはバイオマーカーである。一実施形態において、たとえば、センサマイクロ流体チャネルまたはリザーバ内の生体液の量の前縁は時間の関数として感知される。一実施形態において、たとえば、マイクロ流体チャネル内の生体液の量の前縁はフォトディテクタを使用して視覚的に感知されるか、または測定される。
本発明のシステムのシステムレベルの設計、材料、および特性は、汗の表皮感知および特性評価を含むある範囲の応用をサポートするうえで重要である。
一実施形態において、たとえば、本明細書において提供されるシステムは、表皮電子システムを含む。一実施形態において、たとえば、本明細書において提供されるシステムは、ウェアラブル電子システムを含む。一実施形態において、たとえば、基板、マイクロ流体ネットワーク、またはその両方は、人間被検体の皮膚との形状適合接触を確立することができる。一実施形態において、たとえば、基板、マイクロ流体ネットワーク、またはその両方は、10MPa以下の平均ヤング率によって特徴付けられる。一実施形態において、たとえば、基板、マイクロ流体ネットワーク、またはその両方は、0.5kPaから10MPaの範囲から選択される平均ヤング率によって特徴付けられる。一実施形態において、たとえば、基板、マイクロ流体ネットワーク、またはその両方は、1nNm以下の正味曲げ剛性によって特徴付けられる。一実施形態において、たとえば、基板、マイクロ流体ネットワーク、またはその両方は、0.1から1nNmの範囲から選択された値によって特徴付けられる。一実施形態において、たとえば、システムは、100mm2から1000cm2の範囲から選択された設置面積を有する。一実施形態において、たとえば、センサは、電磁スペクトルの可視光線または赤外線領域内で少なくとも部分的に光学的に透明であるセンサチャネルまたはリザーバを備える。一実施形態において、たとえば、センサは、1μm3〜10000mm3の範囲上で選択された容積によって特徴付けられるセンサチャネルまたはリザーバを備える。一実施形態において、たとえば、センサは、1000μm3〜10000mm3の範囲上で選択された容積によって特徴付けられるセンサチャネルまたはリザーバを備える。
一態様において、被検体からの生体液を分析する方法は、(1)生体液を監視するためのマイクロ流体システムを提供するステップであって、このシステムは、(i)可撓性基板などの、基板と、(ii)基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、(iii)皮膚表面から生体液をマイクロ流体ネットワークに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、(iv)基板によって支持され、汗またはそのコンポーネントの1つまたは複数のパラメータを感知するように構成されている光学センサであって、光学センサの検出または視覚化のための1つまたは複数の一体化光学的構造を備える光学センサとを備える、ステップと、(2)システムの基板を被検体の皮膚の表面と接触させるステップと、(3)被検体の皮膚の表面からの生体液を分析するステップとを含む。
一態様において、被検体からの生体液を分析する方法は、(1)生体液を監視するためのマイクロ流体システムを提供するステップであって、このシステムは、(i)可撓性基板などの、基板と、(ii)基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、(iii)皮膚表面から生体液をマイクロ流体ネットワークに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、(iv)基板によって支持され、生体液またはそのコンポーネントの1つまたは複数のパラメータを感知するように構成されている電気化学センサであって、電気化学センサはカソードとアノードとを備え、カソードおよびアノードのうちの少なくとも一方は、生体液と物理的に接触するように用意され、生体液中の1つまたは複数の検体との反応性をもたらすように機能性修飾される、電気化学センサとを備える、ステップと、(2)システムの基板を被検体の皮膚の表面と接触させるステップと、(3)被検体の皮膚の表面からの生体液を分析するステップとを含む。
一態様において、被検体からの生体液を分析する方法は、(1)生体液を監視するためのマイクロ流体システムを提供するステップであって、このシステムは(i)可撓性基板などの、基板と、(ii)基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、(iii)皮膚表面から生体液をマイクロ流体ネットワークに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、(iv)基板によって支持され、生体液またはそのコンポーネントの1つまたは複数のパラメータを感知するように構成されている電子センサであって、パラメータは、被検体から生体液の産生または損失の速度を含む、電子センサとを備える、ステップと、(2)システムの基板を被検体の皮膚の表面と接触させるステップと、(3)被検体の皮膚の表面からの生体液を分析するステップとを含む。
一態様において、被検体からの生体液を分析する方法は、(1)生体液を監視するためのマイクロ流体システムを提供するステップであって、このシステムは、(i)可撓性基板などの、基板と、(ii)基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、(iii)皮膚表面から生体液をマイクロ流体ネットワークに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、(iv)基板によって支持され、生体液またはそのコンポーネントの第1の検体を検出するように構成されている比色センサと、(v)基板によって支持され、生体液またはそのコンポーネントの第2の検体を検出するように構成されている電気化学センサと、(vi)基板によって支持され、被検体からの生体液の産生または損失の速度を検出するように構成されている生体液速度センサとを備える、ステップと、(2)システムの基板を被検体の皮膚の表面と接触させるステップと、(3)被検体の皮膚の表面からの生体液を分析するステップとを含む。
一態様において、被検体からの生体液を分析する方法は、(1)生体液を監視するためのマイクロ流体システムを提供するステップであって、このシステムは、(i)可撓性基板などの、基板と、(ii)基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、(iii)皮膚表面から生体液をマイクロ流体ネットワークに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、(iv)基板によって支持され、生体液またはそのコンポーネントの1つまたは複数のパラメータを検出するように構成されているセンサと、(v)ワイヤレス電力、ワイヤレス通信、またはその両方をシステムに提供するように構成されている電子デバイスであって、電子デバイスは、基板およびマイクロ流体ネットワークから選択的に解放可能である、電子デバイスとを備える、ステップと、(2)システムの基板を被検体の皮膚の表面と接触させるステップと、(3)被検体の皮膚の表面からの生体液を分析するステップと、任意選択で、(4)基板およびマイクロ流体ネットワークから電子デバイスを解放するステップとを含む。
本明細書において提供される方法では、たとえば、生体液は汗である。本明細書において提供される方法では、たとえば、被検体は人間被検体である。本明細書において提供される方法では、たとえば、被検体は診断手技を受ける人間被検体である。本明細書において提供される方法では、たとえば、被検体は治療手技を受ける人間被検体である。本明細書において提供される方法では、たとえば、被検体は、疾病状態の存在、発症、または進行を監視している人間被検体である。本明細書において提供される方法では、たとえば、被検体はフィットネス活動を受けている人間被検体である。
たとえば、提供されるのは、生体液を監視するためのマイクロ流体システムであり、これは可撓性基板と、基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、基板によって支持され、マイクロ流体ネットワークに流体的に接続されている電気化学センサと、使用時に皮膚表面から生体液を電気化学センサに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、電気化学センサからの電子出力を検出するための電気化学センサと電子的に接触している電子デバイスとを備える。
生体液を監視するためのマイクロ流体システムは、可撓性基板と、基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体チャネルと、使用時に皮膚表面から生体液をマイクロ流体チャネルに導入するように構成されている生体液流入口と、マイクロ流体チャネルに流体的に接続され、マイクロ流体チャネル内の背圧を低減するように構成されている流出口と、マイクロ流体チャネルに沿って位置決めされマイクロ流体チャネル内腔によって互いに空間的に隔てられている少なくとも2つの生体液追跡電極と、マイクロ流体チャネルに導入される生体液の生体液特性を測定するための少なくとも2つの生体液追跡電極と電子的に接触する電子デバイスとを備える。
さらに提供されるのは、本明細書において提供されるデバイスまたはシステムのうちのいずれかを使用して生体液特性を監視する方法であり、これは、マイクロ流体システムを皮膚表面に装着するステップであって、マイクロ流体システムは、生体液作用電極と対向電極とを備える電気化学センサを有し、皮膚表面から放出される生体液の生体液特性を測定する、ステップと、皮膚表面から放出された生体液を電気化学センサに導入するステップと、電気負荷を生体液作用電極に印加するステップと、生体液対向電極で電気パラメータを検出し、それによって生体液特性を監視するステップとを含む。
さらに本明細書において提供されるのは、可撓性表皮センサシステムと、それを加工する方法とを利用して生体液の体積検出を行うシステムおよび方法である。提供されるシステムは、パターン化されたまたはセグメント分割された指示薬テープを利用するか、またはセンサによって捕捉された生体液の量に関する着用者情報を容易に、素早く提供する。本明細書で説明されている加工の方法は手軽で、安価であり、フォトリソグラフィなどの高度な製造技術を必要としない。
一態様において、提供されるのは、皮膚表面からの生体液の特性を測定するための表皮マイクロ流体システムであり、これは、a)可撓性基板と、b)皮膚表面から生体液を受け取るための基板上に埋め込まれるか、または基板によって支持される生体液流入口と、c)可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持され、生体液を受け取るように流入口に流体的に接続されているマイクロ流体チャネルであって、マイクロ流体チャネルは、一連の指示薬テープセグメントであって、生体液が灯心現象によってこの一連の指示薬テープセグメントに沿って輸送されるように構成されている一連の指示薬テープセグメントを含む指示薬を有し、この一連の指示薬テープセグメント内の指示薬テープセグメントの各々はこの一連の指示薬テープセグメント内の間隙を通して生体液を輸送するために追加の汗量が必要になるような間隙で少なくとも1つの隣接するテープセグメントから独立して隔てられている、マイクロ流体チャネルとを備える。
一実施形態において、たとえば、システムは、汗量損失または汗量損失速度の測定のためのものである。一実施形態において、システムは、マイクロ流体チャネルに流体的に接続されている流体流出口をさらに備える。
一態様において、提供されるのは、汗損失を決定するための方法であり、これは、a)被検体の皮膚表面に接触している表皮マイクロ流体システムを提供することであって、このシステムは、i)可撓性基板と、ii)皮膚表面から生体液を受け取るための基板上に埋め込まれるか、または基板によって支持される生体液流入口と、iii)可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持され、生体液を受け取るように流入口に流体的に接続されているマイクロ流体チャネルであって、マイクロ流体チャネルは、一連の指示薬テープセグメントであって、生体液が灯心現象によってこの一連の指示薬テープセグメントに沿って輸送されるように構成されている一連の指示薬テープセグメントを含む指示薬を有し、この一連の指示薬テープセグメント内の指示薬テープセグメントの各々はこの一連の指示薬テープセグメント内の間隙を通して生体液を輸送するために追加の汗量が必要になるような間隙で少なくとも1つの隣接するテープセグメントから独立して隔てられている、マイクロ流体チャネルとを備える、提供することと、汗と接触した指示薬テープセグメントの数を測定することによって被検体の汗損失を決定することとを含む。
一態様において、提供されるのは、リアルタイム汗損失監視システムを加工するための方法であり、これは、a)指示薬紙および裏張りを有する指示薬を提供するステップと、b)複数の指示薬紙セグメント内に指示薬をパターン化するステップと、c)転写スタンプを使用して指示薬紙セグメントを取り除くステップと、d)第1の可撓性基板上に指示薬紙セグメントを置くステップと、e)転写スタンプを取り除くステップと、f)第1の可撓性基板上に第2の可撓性基板を置くステップであって、第1および第2の基板は、指示薬紙セグメントを含むチャネルを生成するように形成される、ステップと、g)第1の可撓性基板と第2の可撓性基板との間に流体シールを形成するように加熱するか、圧力を加えるか、または加熱して圧力を加え、それによって、マイクロ流体チャネルを生成するステップと、h)マイクロ流体チャネルと流体的に連通する生体液流入口を生成し、それによって、リアルタイム汗損失監視システムを生産するステップとを含む。
一態様において、提供されるのは、生体液を監視するためのマイクロ流体システムであって、マイクロ流体システムは、皮膚対向表面と背面とを有する可撓性基板と、基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、皮膚表面から生体液をマイクロ流体ネットワークに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、マイクロ流体ネットワークに動作可能に接続され、生体液またはそのコンポーネントの1つまたは複数のパラメータを静電容量に関して感知するように構成されている静電容量センサであって、静電容量センサは第1の電極と第2の電極とを備え、第1の電極および第2の電極のうちの少なくとも一方は、生体液と物理的に接触しない、静電容量センサと、マイクロ流体ネットワークと第1の電極および第2の電極のうちの少なくとも一方との間に位置決めされた第1の誘電体要素とを備える。この態様のいくつかの実施形態において、第1の誘電体要素は、マイクロ流体ネットワークと静電容量センサとの間に位置決めされる。この態様のいくつかの実施形態において、第1の誘電体要素は、基板の背面上で基板によって支持され、システムは、基板によって支持され、基板の皮膚対向表面上に位置決めされている第2の誘電体要素をさらに備える。この態様のいくつかの実施形態において、第2の電極は、前記生体液と物理的に接触するように設けられ、前記第1の電極は、生体液と物理的に接触せず、第1の誘電体要素は(i)第1の電極と第2の電極との間、および(ii)第1の電極とマイクロ流体ネットワークとの間に位置決めされる。この態様のいくつかの実施形態において、前記第1の電極および前記第2の電極の各々は、前記生体液と物理的に接触せず、第1の誘電体要素は、前記背面上で前記基板によって支持され、第1の誘電体要素は第1の電極とマイクロ流体チャネルとの間に位置決めされ、第2の誘電体要素は皮膚対向表面上で基板によって支持され、第2の誘電体要素は第2の電極とマイクロ流体チャネルとの間に位置決めされ、第2の誘電体要素および第2の電極は各々、独立して、皮膚表面から生体液を前記マイクロ流体ネットワークに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口を備える。この態様のいくつかの実施形態において、第1および第2の電極は相互に噛み合う。この態様のいくつかの実施形態において、第1の誘電体要素は、生体液と物理的に接触する。この態様のいくつかの実施形態において、第2の誘電体要素は、生体液と物理的に接触する。この態様のいくつかの実施形態において、静電容量センサは、周波数掃引を介して生体液またはそのコンポーネントの1つまたは複数のパラメータを静電容量に関して感知するように構成される。この態様のいくつかの実施形態において、システムは、前記システムへのワイヤレス送電、ワイヤレスデータ伝送、またはその両方を行うための電子デバイスをさらに備え、電子デバイスは静電容量センサに動作可能に接続される。この態様のいくつかの実施形態において、電子デバイスはNFC電子機器モジュールまたはBluetooth電子機器モジュールである。この態様のいくつかの実施形態において、誘電体要素は誘電体層である。
一態様において、提供されるのは、被検体からの生体液を分析する方法であり、これらの方法は、限定はしないが、静電容量センサを備えるマイクロ流体システムを含む、本明細書において開示されている実施形態のうちのいずれかによるマイクロ流体システムを提供するステップと、システムの基板を被検体の皮膚の表面と接触させるステップと、被検体の皮膚の表面からの生体液を分析するステップとを含む。この態様のいくつかの実施形態において、被検体は人間被検体である。この態様のいくつかの実施形態において、生体液は汗である。
特定の理論によって拘束されることを望むことなく、本明細書で開示されているデバイスおよび方法に関係する基礎となる原理の確信または理解の説明が本明細書にはあり得る。機械に関する説明または仮説の最終的な正しさに関係なく、本発明の一実施形態は、それでも動作可能であり、有用であり得ることが認識される。
パネルAは例示的なバッテリフリー複数検体汗感知デバイスを表す概略図である。パネルAの例は、電子デバイス(「ワイヤレス電子機器」)が、たとえば、磁石を介して、マイクロ流体システムに可逆に固定され得ることを示している。パネルBは、pH、塩化物濃度、グルコース濃度、およびラクテート濃度を検出するためのマイクロ流体特徴、センサ、および電極を有する例示的な交換可能マイクロ流体システムのコンポーネントを示す分解図である。パネルCは、NFC電子機器を採用する再利用可能なワイヤレスバッテリフリー電子デバイスのコンポーネントを示す分解図である。 パネルAは、汗捕集チャネルを有する基板と、汗追跡電極と、カバー層と、NFC電子機器を有する電子デバイスと、接着剤層とを備える、バッテリフリーNFCベースの発汗速度(生体液)センサのいくつかのコンポーネントを示す分解図である。パネルBは、汗追跡電極の例示的な層を示す分解図である。パネルCは、NFCワイヤレス電子機器を備える電子デバイスの例示的なコンポーネントを示す図である。 電気化学センサおよび電子デバイスの例示的な特徴を示す図である。電気化学センサは機能性修飾されたアノードとカソードとを有する。電子デバイスの電子機器は、携帯電話などの、遠隔保持コントローラと組み合わせて、検体濃度などの、生体液特性に比例するセンサからの電気的出力を検出する。 ラクテートを検出する(左)およびグルコースを検出する(右)ための電気化学センサのアノードおよびカソードのいくつかの層を示す図である。 (パネルA)T=25℃におけるラクテート濃度の増大に対するリアルタイムセンサ応答に対応する電圧(mV)対時間(秒)に対するデータ、(パネルB)T=25℃におけるラクテートセンサに対する較正プロットに対応する電圧(mV)対ラクテート濃度(mM)に対するデータ、(パネルC)T=37℃におけるラクテート濃度の増大に対するリアルタイムセンサ応答に対応する電圧(mV)対時間(秒)に対するデータ、(パネルD)ラクテートセンサに対するよくある干渉物の効果に対応する電圧(mV)対時間(秒)に対するデータ、(パネルE)発汗している人間被検体から得られる汗ラクテートのリアルタイム監視に対応する電圧(mV)対時間(秒)およびラクテート濃度(mM)対時間(s)に対するデータ、(パネルF)T=25℃におけるグルコース濃度の増大に対するリアルタイムセンサ応答に対応する電圧(mV)対時間(秒)に対するデータ、および(パネルG)T=25℃におけるグルコースセンサに対する較正プロットに対応する電圧(mV)対グルコース濃度(μM)に対するデータを示す図である。 パネルAは、例示的なバッテリフリーNFCベースの発汗速度センサを示す概略図である。パネルBは、チャネルへの緩衝液の充填のレベルの増大とともに変わるデバイスから得られるインピーダンススペクトル(インピーダンス対周波数)のプロットである。パネルCは、チャネルへの緩衝液の充填のレベルの増大とともに変わるデバイスに対するワイヤレスNFC電子機器からの電圧(mV)対時間(秒)データを示すプロットである。パネルBおよびC内のデータは、チャネルがパネルAに例示されているように特定の地点まで緩衝液を充填されたときに記録された。 パネルAは、実施例2によるものなどの、マイクロ流体汗損失センサの側面を示す概略図である。パネルBは、例示的なセンサの断面を示す概略図である。 パネルA、B、C、D、E、およびFは、実施例2によるものなどの、例示的な生体液監視デバイスの時間順に並べた写真である。パネルA、B、C、D、E、およびFは、それぞれ、0分、2分、5分、10分、15分、および22分の時間に対応する。 デバイスの概念図である。パネルAは、完全なハブリッドバッテリフリーシステムの分解図を示す概略図である。パネルBは、センサが埋め込まれている(パネルC)バッテリフリーNFC電子機器を備えるマイクロ流体パッチの拡大画像である。パネルDは、マイクロ流体パッチへのNFC電子機器の可逆的且つ磁気的付着を示す画像である。パネルEは、完全なシステムの画像である。パネルFは、発汗時のデバイスを示す画像である。パネルGは、ワイヤレス通信および画像取得を例示する電話インターフェースの画像である。 NFC電子機器の電気的特性評価の図である。パネルAは、電気化学センサ読み出しの簡略化された概略図である。パネルBは、減少する半径で曲がるデバイスを例示する画像である。パネルCは、減少する曲率半径により再コード化されたショートされたセンサのI-V測定を示すプロットである。パネルDは、減少する半径によるNFC電子機器の位相応答測定を示すプロットである。パネルEは、電子機器をマイクロ流体に繰り返し着脱するショートされたセンサのI-V測定を示すプロットである。パネルFは、広範な周波数にわたる磁気接触のインピーダンスを示すプロットである。パネルGは、信号記録に対するNFCリーダーとデバイスとの間の距離に対する影響を示すプロットであり、プロットHは、信号記録に対するNFCリーダーとデバイスとの間の角度の影響を示すプロットである。 ラクテートセンサの特性評価、(パネルA)燃料電池ベース酪酸センサの層構造を視覚化する概略分解図、(パネルB)実際のラクテートセンサの画像、(パネルC)25℃のリン酸緩衝液(pH7.0)中のラクテート濃度の増大に対するリアルタイムのセンサ応答および(パネルD)対応する較正(n=3)、(パネルE)変化するラクテート濃度の4つの連続するサイクルに対するラクテートセンサの可逆センサ応答を例示するプロット、(差し込み図:4つのサイクルに対して(パネルE)においてプロットされたセンサ信号を比較する較正プロット、V:ミリボルト単位の電圧、C:ミリモル単位の濃度)、(パネルF)共通の生理学的発汗条件(温度=30℃、pH=5.5)の下での人工汗のラクテート濃度の増加について取得されたリアルタイムデータ、(パネルG)異なるpH(n=3)の人工汗におけるラクテートセンサについて得られた較正プロット、を示す図である。 グルコースセンサの特性評価、(パネルA)燃料電池ベースグルコースセンサの層構造を視覚化する概略分解図、(パネルB)実際のグルコースセンサの画像、(パネルC)25℃のリン酸緩衝液(pH7.0)中のグルコース濃度の増大に対するリアルタイムのセンサ応答および(パネルD)対応する較正(n=3)、(パネルE)変化するグルコース濃度の4つの連続するサイクルに対するグルコースセンサの可逆センサ応答を例示するプロット、(差し込み図:4つのサイクルに対して(パネルE)においてプロットされたセンサ信号を比較する較正プロット、V:ミリボルト単位の電圧、C:マイクロモル単位の濃度)、(パネルF)共通の生理学的発汗条件(温度=30℃、pH=5.5)の下での人工汗のグルコース濃度の増加について取得されたリアルタイムデータ、(パネルG)異なるpH(n=3)の人工汗におけるグルコースセンサについて得られた較正プロット、を示す図である。 比色アッセイの特性評価、(パネルA)塩化物(n=3)および(パネルB)pH(n=3)の生理学的に関連するレベルに対する較正および対応する発色、(パネルC)発汗速度センサの充填、(パネルD)マイクロ流体システムの時間的試料採取特徴を例示する画像、を示す図である。 (パネルAおよびパネルB)R3およびR2が磁気結合の接触抵抗を表し、R1が(パネルA)ラクテートおよび(パネルB)グルコース生物燃料電池ベースセンサに対するそれぞれの負荷を表す増幅スキームのSPICE回路図、(パネルC-D)発振供給電圧による増幅信号(電圧に対しては黒色トレースおよびセンサ電流に対して青色トレース)対ベンチトップ測定(赤色トレース)のシミュレーション結果を示し、濃度が増大する(パネルC)ラクテートおよび(パネルD)グルコース測定に対する供給電圧非感受性を示す、図である。 塩化物およびpHの色参照マーカーを示す図である。 正規化された全汗損失と発汗速度センサにおいて捕捉された量との間の関係に対応するプロットである。 (パネルA)比色検出チャンバー内の毛細管バースト弁の概略図、(パネルB)マイクロ流体チャネルの概略図、1)グルコース検出チャンバー、2)ラクテート検出チャンバー、3)塩化物時間的検出チャンバー、4)pH時間的検出チャンバー、5)発汗速度検出チャンバー、を示す図である。 塩化物感知に対する色較正。パネルAは、参照塩化物濃度と反応するクロラニル酸銀試薬を用いるSISデバイスの一連の写真である。パネルBは、クロラニル酸銀と反応した後の参照塩化物濃度のa*およびb*色値のプロットである。 バッテリフリー発汗速度読み出しデバイスの概略図である。パネルa:デバイスの分解構造図である。パネルb:汗追跡電極の可撓性を示す図である。パネルc:組み立てられたデバイスならびに曲げおよび捻りのその調査を示す光学画像である。パネルd:磁石アプリケーションを用いるNFC電子機器の再利用可能性を示す図である。パネルe:電子機器再利用の調査を示す光学画像である。パネルf:プログラムされたアプリケーションによるスマートフォンとの通信を示す図である。 電極の特性、および較正を示す図である。パネルa:可撓性電極の分解構造図である。パネルb:追跡軟質マイクロ流体機器およびその編成を示す拡大図である。パネルc:マイクロ流体チャネルおよび追跡電極の寸法を示す図である。パネルd:各時点に対する体積を示す図である。パネルe:200〜1.5×107Hzの掃引周波数によるインピーダンス測定に対する電極特性を示す図である。パネルf:組み立てられた汗読み出しチャネルを使用する汗の連続的追跡を示す図である。パネルg:塩化ナトリウム標準溶液による参照チャネルの較正を示す図である。パネルh:塩化ナトリウム標準溶液による主要追跡チャネルの較正を示す図である。パネルi:NFCシステムを使用した人体試験結果と計測器塩化物分析とによる比較プロットを示す図である。 NFCシステムおよび加工の方式を示す図である。パネルa:NFCシステム編成の概略図である。パネルb:NFCシステムに対する回路基板の設計を示す図である。パネルc:パッケージ化されたNFCシステムの図である。パネルd:加工されたNFCシステムの光学画像である。パネルe:RF共振に対するRFアンテナ設計を示す図である。パネルf:人体試験におけるNFCシステムからのデータである、スマートフォン画面上に表示されるADC値を示す図である。 光散乱を介したリセット可能汗インジケータを示す図である。パネルAは、マイクロ流体デバイスのチャネル内にパターン化された散乱物質が光散乱を引き起こし、白色を提示することを示す概略図(上)および画像(下)である。パネルBは、捕捉された汗がマイクロチャネルに入り、散乱を低減し、インジケータの色(黒色)を示すことを表示する概略図(上)および画像(下)である。パネルCは、汗を抽出することでデバイスを初期状態にリセットすることを示す概略図(上)および画像(下)である。 パネルa:皮膚(上)の上の汗の比色分析のための、曲げ(左下)および捻れ(右下)という機械に関する言い回しの下での、軟質および可撓性マイクロ流体デバイスの光学画像、パネルb:青色色素水を充填したマイクロ流体チャネルの上面図、パネルc:デバイスおよびデバイスと皮膚との界面の拡大図、パネルd:汗試料を捕集する手順およびデバイスのデジタル画像の色分析、を示す図である。 パネルa:塩化物、グルコース、pHおよびラクテートの色参照マーカーならびに汗捕集量を示すための数とともに示すデバイスの概略図、パネルb:温度(上)および各色の色レベル(下)によるサーモクロミック液晶温度センサの発色を示す光学画像、(パネルc)塩化物、(パネルd)グルコース、(パネルe)pH、および(パネルf)ラクテートの試料濃度(上)および各色の色レベル(下)によるアッセイチャンバーの発色を示す光学画像、を示す図である。 サーモクロミック液晶の温度感知フィルムの構造を示す図である。 様々な流量での発色を示す図である。(右)各色および流量に対応する色レベル対流量の棒グラフである。 異なるチャネル深さでの発色を示す図である。(上)2段深さチャネルチャンバーを示す図である。(中)異なるチャネル深さ(300μmまたは600μm)およびその中の流体に対応する領域を示すデバイスの画像である。(下)(左下)300μmの深さのチャンバーおよび(右下)600μmの深さのチャンバーに対応するRGB明るさレベル対Cl濃度(mM)のプロットである。 パネルa:白色電球、黄色電球、および日光の様々な光源における色参照マーカーのインビトロ精度試験の概略を示す図である。様々な光源において(パネルb)塩化物、(パネルc)グルコース、(パネルd)pH、(パネルe)ラクテート、および(パネルf)温度のマーカーの標準溶液を充填されたデバイス内で色参照マーカーを使用して測定された濃度を示す。 パネルCは、NFC電子機器を備える例示的なウェアラブル防水加工デバイスの概略図である。パネルEは、湿潤環境内のNFC電子機器のワイヤレス動作を例示し、光を放射してマイクロ流体層に通すときのLEDを示す図である。 NFCコイルコンポーネントを示す図である。パネルAは、図29に示されているものなどの、例示的なウェアラブルデバイスの正面図である。パネルBは、パネルAのデバイスの背面図である。パネルCは、皮膚温度読み出しおよびユーザ通知のための回路図の概略を示す図である。 蛍光光度法によって汗の塩化物、ナトリウム、および亜鉛を感知するためのマイクロ流体デバイスの概略図およびデジタル画像、パネルa:蛍光発光アッセイのためのマイクロ流体デバイスの分解図を示す概略、パネルb:励起光の下でのデバイス上の塩化物、ナトリウム、および亜鉛プローブの蛍光信号を示す画像、(パネルc)マイクロ流体デバイスからの脱着可能黒色シールドの剥離および(パネルd)前方への捻れ(左)および後方への捻れ(中央)、および手のひら(右)の上の機械的歪みの下での機械的可撓性を示す画像、を示す図である。 マイクロ流体チャネルの設計の説明、(パネルa)リザーバおよび3つの毛細管バースト弁を有する汗デバイス内のユニットセルの詳細概略図、(パネルb)弁のバースト圧力(BP)を計算するためのヤング-ラプラスの式、(パネルc)3つの弁の計算されたBPおよび計算に必要なパラメータ、を示す図である。 スマートフォンベースの蛍光イメージングシステムの設計の説明、(パネルa)スマートフォンに取り付けられたアクセサリを有する蛍光発光イメージングシステムの全体的概念を示す画像、(パネルb)暗箱および/または励起/放射フィルタを有するスマートフォンアタッチメントの写真画像、(パネルc)スマートフォンおよびフィルタのインターフェース内の蛍光イメージングシステムを示す画像、励起フィルタ(2つの暗青色透明フィルタ)を有する場合(パネルd)およびフィルタを有しない場合(パネルe)のスマートフォンLED光のスペクトル、を示す図である。 (パネルa)蛍光アッセイの手順:1.汗デバイスを使用した汗の捕集、2.黒色シールドの剥離、3.スマートフォンに取り付けられたアクセサリを使用したデバイスの写真撮影、(パネルb)蛍光発光較正方法、イオン液体および緑色蛍光色素(パネルc)および赤色参照色素(パネルd)からなる蛍光発光参照物質、を示す図である。 蛍光強度に対する白色PDMSの効果、(パネルa)白色PDMSデバイスと透明PDMSデバイスとの間の蛍光画像の差異、(パネルb)白色PDMSに含まれる酸化チタン粒子による蛍光発光の反射を示す概略図、(パネルc)白色PDMSのSEM画像、を示す図である。 塩化物、亜鉛、およびナトリウムのアッセイならびに濃度への光強度依存性を示す蛍光画像、(パネルa)可視光線の下での汗を充填される前(上側)および後(下側)のアッセイに対するマイクロリザーバを示す画像、(パネルb)塩化物、(パネルc)ナトリウム、および(パネルd)亜鉛の様々な濃度における蛍光発光およびその正規化された強度の変化、を示す図である。 (パネルa)発汗試験中のマイクロ流体パッチを着用している被検体の写真、(パネルb)可視光および(パネルc)スマートフォンによって放射される青色光の下で汗を捕集した後の黒色シールドなしの汗パッチの画像、(パネルd)汗の中の塩化物についてはイオンクロマトグラフィ、亜鉛についてはICP-MS、およびナトリウムについては原子吸光分析法によって測定された濃度を緑色、青色、およびピンク色の実線が示す、推定された汗損失を伴う(パネルd)塩化物(緑色の閉じた円)、(パネルe)ナトリウム(青色の閉じた円)、および(パネルf)亜鉛(ピンク色の閉じた円)に対する汗の計算された濃度、(パネルg)マイクロリザーバおよび中央のマイクロチャネル構造が充填されている推定された汗損失量の変化、を示す図である。 0〜150mMの塩化物を含む人工汗、0.3μLを使用する蛍光塩化物アッセイに対応する(左)明るい画像および(右)暗い画像である。 異なる不透明度(100、90、80、75、50、40、30、25、20、10)の重ね刷りの色(黄色、マゼンタ、シアン、緑色)およびパターン毎の2つの制御点を有する試料分析ウェルを示す図である。制御点は印刷を有しないが、経路長のばらつきをなくすため印刷されたオーバーレイ材料(PET)を含む。各行の重複は、チャネル高さのばらつきをなくす。比色アッセイは、濃度75mMの試験液に対してはクロラニル酸銀である。 測定された色度値対濃度(知られている)の緑色の色のファセットプロットを示す図である。ファセットは、異なる不透明度を表す。重ね刷りはレーザープリンタを使って行われた。 5μLの流体を空間的に保持する「リザーバ」を形成するマイクロ流体チャネルを示す図である。中程まで満たされたときに、充填の方向が変化し、それによって全量に関する捕集された流体の現在の量を視覚的に、またモーションにより示す。 捕集された汗の全量の「デジタル」指示とともに捕集された汗のより大きい量を保持するチャネル「リザーバ」のネットワークを示す代表的なデバイスを示す図である。 汗が存在しない場合(パネルA、C、E)および存在する場合(パネルB、D、F)における下に置かれた色構造によるレンズ構造(パネルA、B)、表面粗さ(パネルC、D)、ならびに埋め込まれた粒子(パネル、E、F)の代表的画像である。 パネルa:身体の前腕に付けた汗捕集デバイスの装着位置および運動の種類を示す概略図、パネルb:汗と混合される青色色素がまだらに付いたマイクロ流体デバイスの光学画像、発汗時のチャネル内の青色色素の程度が所与の時点において全発汗量の尺度となる状況、パネルc:前方の前腕からのマイクロ流体デバイスに対する汗捕集と正規化された全身損失との相関(運動中に流体摂取またはトイレ使用がない初期計量および最終検量に基づく)、パネルd:マイクロ流体デバイスに対する汗捕集と吸収剤パッチとの相関、パネルe:運動中、休息中、およびその後の運動セッションにおける累積局部的汗喪失量とマイクロ流体デバイスにより前腕から測定された時間との比較、を示す図である。 人体試験、(パネルA)ワイヤレスバッテリフリーハイブリッドセンサシステムを身に着けた被検体の写真、(パネルB)大型NFCアンテナを備えるデバイスの読み取り距離、(パネルC)被検体による1回の循環運動の後にキャプチャされる完全なシステムの画像、(パネルD)ラクテートおよび(パネルE)グルコースに対するリアルタイムワイヤレス取得汗濃度レベル、(パネルF)被検体による1回の循環運動の後にキャプチャされる完全なシステムの画像、(パネルG)ラクテートおよび(パネルH)グルコースに対するリアルタイムワイヤレス取得汗濃度レベル、(パネルI)被検体#1に対して2日の期間にわたり、バイオ燃料電池ベースのグルコースおよびラクテート汗センサから取得されたデータと血糖およびラクテート計測器から取得されたデータとの相関、(パネルD、E、G、およびH)青色領域は汗なしを表し、緑色は人間被検体の発汗を示す状況、を示す図である。 (パネルA)被検体#2および(パネルB)被検体#3に対して2日の期間にわたり、バイオ燃料電池ベースのグルコースおよびラクテート汗センサから取得されたデータと血糖およびラクテート計測器から取得されたデータとの相関、を示す図である。 (A)300μMのグルコース溶液に曝したときに新鮮な未使用のグルコースセンサの信号(黒色)と2日間の人体試験の後に一方から得られた信号(赤色)との比較、(B)10mMのラクテート溶液に曝したときに新鮮な未使用のラクテートセンサの信号(黒色)と2日間の人体試験の後に一方から得られた信号(赤色)との比較、を示す図である。 (A)被検体#1および(B)被検体#2に対して1日の期間にわたり、バイオ燃料電池ベースのグルコースおよびラクテート汗センサから取得されたデータと血糖およびラクテート計測器から取得されたデータとの相関、を示す図である。 人体試験パネルa:人体試験に対してデバイスが置かれている様々な配置、パネルb:熱発汗試験に対するサウナ環境、パネルc:運動発汗試験に対するジム環境、パネルdおよびe:被検体#1および被検体#2によるランニングおよびサウナ条件における汗分泌速度および汗塩化物濃度の比較、ならびにパネルf〜i:被検体#3、被検体#4、被検体#5、および被検体#6による前額部および前腕に置かれているデバイス配置における汗分泌速度および汗塩化物濃度の比較、を示す図である。 相互に噛み合う電極を伴うデバイスの1つの可能な組成を示す分解図である(実施例15の技術(i))。相互に噛み合っている電極は、NFCまたはBluetooth静電容量測定および伝送プラットフォームに接続されることになる。周波数掃引は、誘電分光法データを取得するために適用され得る。電極は、薄い誘電体層(100ミクロン未満の厚さ)によってマイクロ流体チャネルから分離される。マイクロ流体プラットフォームは、第2の誘電体層および皮膚に固着するための接着剤により皮膚から分離され得る。流入口は、マイクロ流体プラットフォームの充填を可能にする。 実施例15において技術(ii)と称される、発汗速度を定量化するために、汗を導体として使用することが可能である構成の一例を示す分解図である。 実施例15において技術(iii)と称される、2つの電極がマイクロ流体チャネルの上、および底部で使用することが可能である構成の一例を示す分解図である。 本発明による例示的なマイクロ流体デバイスの概略図である。
化合物および命名法に関する説明
一般に、本明細書で使用されている語および語句は、当技術分野で認識される意味を有し、これは当業者に知られている標準的な教科書、定期刊行物文献、および文脈を参照することで見つけられる。次の定義は、本発明の文脈における特定の使用を明確にするために用意されている。
「マイクロ流体デバイス」は、一般的にナノメートルからミリメートル、任意選択でナノメートルからミクロン、のオーダーの少なくとも1つの物理的寸法に制約されている液体を収容するシステム、デバイス、またはデバイスコンポーネントを指す。マイクロ流体デバイスは、生体液を含む、流体を捕集し、抽出し、輸送し、貯蔵し、分析し、および/または産出するための構造を含み得る。いくつかの実施形態において、液体は、1nmから5mm、100nmから1000μmまたは500nmから100μmの範囲で選択された横方向寸法(たとえば、深さ)、および1nmから1cm、10μmから2mmまたは1μmから10mmの範囲で選択された横方向寸法(たとえば、幅)などの、1nmから1cmの範囲で選択された横方向寸法に制約される。実施形態において、マイクロ流体システム、デバイス、またはデバイスコンポーネントにおける軸(たとえば、流れ)方向は、たとえば、数メートルのオーダーの長さであってよいが、より一般的には、0.1cmから100cmまたは1cmから50cmである。マイクロ流体力学は、本明細書ではマクロ流体力学から区別される。いくつかの実施形態において、本発明では、組織装着、任意選択で皮膚装着、マイクロ流体デバイスを提供する。いくつかの実施形態のマイクロ流体デバイスは、汗などの生体液の組成、たとえば、1つまたは複数のバイオマーカーの有無および/または量を、任意選択で時間の関数として決定することができる。いくつかの実施形態のマイクロ流体デバイスは、量、体積、放出速度、および/または吸収速度などの、生体液の1つまたは複数の物理的パラメータ特性を、任意選択で時間の関数として、決定することができる。
「組織装着」は、たとえば、流体的連通および/または形状適合接触をもたらす構成において、組織表面によって、直接的にもしくは間接的に、支持されることが可能な少なくとも1つの表面を有するシステム、デバイス、またはデバイスコンポーネントを指す。表皮システムおよびデバイスは、組織装着システムのサブセットであり、このシステム、デバイス、またはデバイスコンポーネントは、たとえば、流体的連通および/または形状適合接触をもたらす構成において、皮膚の表面によって、直接的にもしくは間接的に、支持されることが可能な少なくとも1つの表面を有する。本発明は、汗などの生体液の捕集、貯蔵、処置、処理、取り扱い、および/または分析を行うことができる、表皮システムなどの、組織装着デバイスを提供する。
「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」という表現は、マイクロ流体ネットワークまたはそのコンポーネントなどの要素が、少なくとも部分的に、および任意選択で全体として、基板などの、層および/またはデバイスコンポーネント上に、もしくはその中に一体化される構成を指す。一実施形態において、たとえば、「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」は、流入口、流出口、通路、チャネル、および/またはリザーバなどのマイクロ流体要素などの埋め込まれた要素が、少なくとも部分的に、それが少なくとも部分的に埋め込まれる層もしくはデバイスコンポーネント内に、またはその上に、1つまたは複数の表面、陥凹の特徴、浮き彫りの特徴、またはこれらの任意の組合せを備える構成を指す。一実施形態において、たとえば、「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」は、流入口、流出口、通路、チャネル、および/またはリザーバなどの埋め込まれた要素が、少なくとも部分的に、それが少なくとも部分的に埋め込まれる層もしくはデバイスコンポーネント上に、またはその中に、成形されるか、もしくはエンボス加工された特徴を備える構成を指す。一実施形態において、たとえば、「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」は、流入口、流出口、通路、チャネル、および/またはリザーバなどの埋め込まれた要素が、少なくとも部分的に、それが少なくとも部分的に埋め込まれる層もしくはデバイスコンポーネントの表面(たとえば、頂部、底部、壁など)を少なくとも部分的に含む特徴を備える構成を指す。一実施形態において、たとえば、「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」は、流入口、流出口、通路、チャネル、および/またはリザーバなどの埋め込まれた要素が、頂部層もしくは障壁層などの、別のデバイスコンポーネントによって少なくとも部分的に覆われるか、または封入される構成を指す。
「基板」は、マイクロ流体構造、光学構造、電子構造、熱的構造、またはこれらの任意の組合せを含む、構造を支持する、余裕をもって収容する、埋め込む、または他の何らかの形で一体化することができる表面を有する、層などのデバイスコンポーネントを指す。いくつかの実施形態における基板は、マイクロ流体デバイスコンポーネント、光学デバイスコンポーネント、電子デバイスコンポーネント、構造デバイスコンポーネント、またはこれらの任意の組合せなどのデバイスコンポーネントを支持する、余裕をもって収容する、埋め込む、または他の何らかの形で一体化することができる。いくつかの実施形態において、基板は、被検体の表皮または他の器官などの、被検体の組織との界面を少なくとも部分的に形成することができる。一実施形態において、本発明のデバイス、システム、および方法の基板は、生体適合性を有し、および/または生体不活性材料である。一実施形態において、本発明のデバイス、システム、および方法の基板は、ポリマーまたはエラストマー材料である。本発明の基板は、マイクロ流体機能性、機械的機能性、光学的機能性、または熱的機能性などの、基板上に配設されるか、または基板内に配設されるコンポーネントに対する機械的支持をもたらすことに加えて少なくとも1つの機能もしくは目的を有するデバイスのための基板コンポーネントを指す「機能性基板」を含む。一実施形態において、機能性基板は、少なくとも1つの皮膚関係機能もしくは目的を有する。一実施形態において、本発明のデバイスおよび方法の機能性基板は、たとえば、自発的毛管作用を介して、または能動的作動様式(たとえば、ポンプなど)を介して、基板を通してまたは基板内で体液の輸送を行うことなどの、マイクロ流体機能性を示す。一実施形態において、機能性基板は、たとえば、皮膚などの、組織との界面における形状適合接触を確立するための物理的および機械的特性をもたらす機械的機能性を有する。一実施形態において、機能性基板は、たとえば、生物学的流体の組成および量などの、生理学的パラメータの測定および/または特性評価との干渉を回避する十分に小さい熱負荷もしくは質量をもたらす熱的機能性を有する。一実施形態において、本発明のデバイスおよび方法の機能性基板は、生体適合性を有し、および/または生体不活性である。機能性基板は、機能性基板および皮膚の機械的、熱的、化学的、および/または電気的特性が互いに20%、または15%、または10%、または5%の範囲内にあるように機能性基板と、被検体の皮膚との機械的、熱的、化学的、および/または電気的マッチングを円滑にし得る。本発明のデバイスおよびシステムは、たとえば、皮膚と、周辺環境との界面をもたらす障壁層などの、上側基板層との界面を確立することができる底部基板を有する実施形態などの、複数の基板を有し得る。たとえば、本発明は、基板および障壁層を含む多層幾何学的形状を有するデバイスおよびシステムを含む。
いくつかの実施形態において、基板は、皮膚に機械的にマッチングするなど、組織に機械的にマッチングされる。一実施形態において、機械にマッチングされた基板は、任意選択で、皮膚などの、組織の表面と流体的に連通することおよび/または形状適合接触を確立する界面をもたらすことができる。いくつかの実施形態のデバイスおよび方法は、たとえば、ポリマーおよび/またはエラストマー材料などの、可撓性および/または延伸性を示す軟質材料を含む基板を組み込む。一実施形態において、機械的にマッチングされた基板は、100MPa以下の、および任意選択でいくつかの実施形態については、10MPa以下の、任意選択でいくつかの実施形態については、1MPa以下の、弾性係数を有する。一実施形態において、機械的にマッチングされた基板は、0.5mm以下の、および任意選択でいくつかの実施形態については、1cm以下の、任意選択でいくつかの実施形態については、3mm以下の、厚さを有する。一実施形態において、機械的にマッチングされた基板は、1nNm以下の、任意選択で0.5nNm以下の曲げ剛性を有する。
いくつかの実施形態において、機械的にマッチングされた機能性基板は、10の係数または2の係数など、皮膚の表皮層に対する同じパラメータの指定された係数の範囲内にある1つまたは複数の機械的特性および/または物理的特性によって特徴付けられる。一実施形態において、たとえば、機能性基板は、本発明のデバイスとの界面において、皮膚の表皮層などの、組織の、20の係数の範囲内、または任意選択で、いくつかの応用については、10の係数の範囲内、または任意選択で、いくつかの応用について、2の係数の範囲内のヤング率または厚さを有する。一実施形態において、機械的にマッチングされた機能性基板は、皮膚の質量または弾性率以下の質量または弾性率を有するものとしてよい。
いくつかの実施形態において、皮膚に熱的にマッチングされた機能性基板は、デバイスの展開の結果、皮膚などの組織に熱的負荷がかからない十分に小さい、または生物学的流体の特性(たとえば、組成、放出率など)などの生理学的パラメータの測定および/または特性評価に影響を及ぼさない十分に小さい熱質量を有する。いくつかの実施形態において、たとえば、皮膚に熱的にマッチングされた機能性基板は、皮膚上に展開した結果温度上昇が2℃以下、および任意選択で、いくつかの応用について、1℃以下、および任意選択で、いくつかの応用について、0.5℃以下、および任意選択で、いくつかの応用について、0.1℃以下となる十分に低い熱質量を有する。いくつかの実施形態において、たとえば、皮膚に熱的にマッチングされた機能性基板は、1.2倍以上の水損失の変化を回避することなど、皮膚からの水損失を著しく中断しない十分に低い熱質量を有する。したがって、デバイスは、発汗を実質的に誘発すること、または皮膚からの経皮的水損失を著しく中断させることをしない。
一実施形態において、機能性基板は、少なくとも部分的に親水性および/または少なくとも部分的に疎水性を有するものとしてよい。
一実施形態において、機能性基板は、100MPa以下、または50MPa以下、または10MPa以下、または100kPa以下、または80kPa以下、または50kPa以下の弾性率を有するものとしてよい。さらに、いくつかの実施形態において、デバイスは、5mm以下、または2mm以下、または100μm以下、または50μm以下の厚さ、および1nNm以下、または0.5nNm以下、または0.2nNm以下の正味曲げ剛性を有するものとしてよい。たとえば、デバイスは、0.1から1nNm、または0.2から0.8nNm、または0.3から0.7nNm、または0.4から0.6nNmの範囲から選択された正味曲げ剛性を有するものとしてよい。
「コンポーネント」は、広い意味で、デバイスの個別の部分を指すために使用される。
「感知」は、1つまたは複数の物理的および/または化学的性質もしくは特性の存在、非存在、量、大きさ、および/または強度を検出する動作を指す。センサは、感知する能力を有するデバイスまたはそのコンポーネントを指す。感知するための有用な電子デバイスコンポーネントは、限定はしないが、電極素子、化学または生体センサ素子、pHセンサ、比色センサ、電気化学センサ、温度センサ、歪みセンサ、メカニカルセンサ、ポジションセンサ、光学センサ、および静電容量センサを含む。
「作動」は、構造、材料、またはデバイスコンポーネントを刺激するか、制御するか、または他の何らかの形で影響を及ぼすことを指す。アクチュエータは、作動することができるデバイスまたはそのコンポーネントを指す。作動させるための有用なデバイスコンポーネントは、限定はしないが、電極素子、電磁放射線放出素子、発光ダイオード、レーザー、磁気素子、音響素子、圧電素子、化学素子、生体素子、および加熱素子を含む。通信の文脈では、作動(すること)は、本明細書において提供されているデバイスのうちのいずれかの電子機器部分に、および/または電子機器部分から通信機能を提供する際に有用なNFCチップを指すものとしてよい。
「直接的に」および「間接的に」という言い回しは、一方のコンポーネントの、別のコンポーネントに関する作用または物理的位置を記述するものでる。たとえば、別のコンポーネントに「直接的に」作用するか、触れるコンポーネントは、媒介物からの介入なしでそうする。反対に、別のコンポーネントに「間接的に」作用するか、触れるコンポーネントは、媒介物(たとえば、第3のコンポーネント)を通してそうする。
「カプセル封入する」は、それが少なくとも部分的に、およびいくつかの場合には完全に、基板、接着剤層、または封緘層などの、1つまたは複数の他の構造物によって囲まれるか、または埋め込まれるような1つの構造物の配向を指す。「部分的にカプセル封入される」は、1つの構造物が1つまたは複数の他の構造物によって部分的に囲まれる、たとえば、構造物の外部表面の30%、または任意選択で50%、または任意選択で90%が1つまたは複数の構造物によって囲まれるような1つの構造物の配向を指す。「完全にカプセル封入される」は、1つの構造物が1つまたは複数の他の構造物によって完全に囲まれるような1つの構造物の配向を指す。
「誘電体」は、非導電または絶縁材料を指す。
「ポリマー」は、共有化学結合によって結合された繰り返し構造単位からなる高分子または高分子量で特徴付けられることの多い、1つまたは複数のモノマーの重合生成物を指す。ポリマーという用語は、ホモポリマー、つまり本質的に単一の繰り返しモノマーサブユニットからなるポリマーを含む。ポリマーという用語は、コポリマー、すなわち、ランダム、ブロック、交互、セグメント、グラフト、テーパー、および他のコポリマーなどの、2つ以上のモノマーサブユニットから本質的になるポリマーも含む。有用なポリマーは、アモルファス、半アモルファス、結晶性、もしくは部分的に結晶性の状態をとり得る有機ポリマーまたは無機ポリマーを含む。架橋モノマー鎖を有する架橋ポリマーは、いくつかの適用対象について有用である。開示されている方法、デバイス、およびコンポーネントにおいて使用可能なポリマーは、限定はしないが、プラスチック、エラストマー、熱可塑性エラストマー、弾塑性体、熱可塑性物質、およびアクリレートを含む。例示的なポリマーは、限定はしないが、アセタールポリマー、生分解性ポリマー、セルロースポリマー、フッ素ポリマー、ナイロン、ポリアクリロニトリルポリマー、ポリアミドイミドポリマー、ポリイミド、ポリアリレート、ポリベンゾイミダゾール、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテルイミド、ポリエチレン、ポリエチレンコポリマーおよび変性ポリエチレン、ポリケトン、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメチルペンテン、ポリフェニレン酸化物およびポリフェニレン硫化物、ポリフタルアミド、ポリプロピレン、ポリウレタン、スチレン樹脂、スルホン系樹脂、ビニル系樹脂、ゴム(天然ゴム、スチレンブタジエン、ポリブタジエン、ネオプレン、エチレンプロピレン、ブチル、ニトリル、シリコーン)、アクリル、ナイロン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、ポリジメチルシロキサン、ポリアクリル酸ナトリウムまたはこれらの組合せを含む。
「エラストマー」は、実質的な永続的変形なしで延伸されるか、または変形され、元の形状に戻ることができるポリマー材料を指す。エラストマーは、一般に、実質的弾性変形を受ける。有用なエラストマーは、ポリマー、コポリマー、複合材料、またはポリマーとコポリマーとの混合物を含むものを含む。エラストマー層は、少なくとも1つの種類のエラストマーを含む層を指す。エラストマー層は、ドーパントおよび他の非エラストマー材料も含み得る。有用なエラストマーは、限定はしないが、熱可塑性エラストマー、スチレン材料、オレフィン材料、ポリオレフィン、ポリウレタン熱可塑性エラストマー、ポリアミド、合成ゴム、PDMS、ポリブタジエン、ポリイソブチレン、ポリ(スチレンブタジエンスチレン)、ポリウレタン、ポリクロロプレンおよびシリコーンを含む。例示的なエラストマーは、限定はしないが、ポリ(ジメチルシロキサン)(すなわち、PDMSおよびh-PDMS)、ポリ(メチルシロキサン)、部分的にアルキル化されたポリ(メチルシロキサン)、ポリ(アルキルメチルシロキサン)、およびポリ(フェニルメチルシロキサン)を含むポリシロキサンなどのケイ素含有ポリマー、シリコン変性エラストマー、熱可塑性エラストマー、スチレン材料、オレフィン材料、ポリオレフィン、ポリウレタン熱可塑性エラストマー、ポリアミド、合成ゴム、ポリイソブチレン、ポリ(スチレンブタジエンスチレン)、ポリウレタン、ポリクロロプレン、およびシリコーンを含む。一実施形態において、ポリマーは、エラストマーである。
「形状適合可能な」は、デバイス、材料、または基板を有用な輪郭外形たとえば、浮き彫りまたは陥凹の特徴のような表面特徴を有する表面との形状適合接触を可能にする、輪郭外形をとらせることができる十分に低い曲げ剛性を有するデバイス、材料、または基板を指す。いくつかの実施形態において、所望の輪郭外形は、皮膚の輪郭外形である。
「形状適合接触」は、デバイスと受け入れ表面との間で確立される接触を指す。一態様において、形状適合接触は、デバイスの1つまたは複数の表面(たとえば、接触表面)を表面の全体的形状に巨視的に適応させることを伴う。別の態様において、形状適合接触は、デバイスの1つまたは複数の表面(たとえば、接触表面)を表面に微視的に適応させ、その結果実質的に空隙のない密着した接触をもたらすことを伴う。一実施形態において、形状適合接触は、密着した接触が達成されるようにデバイスの接触表面(複数可)を受け入れ表面(複数可)に適応させることを伴い、デバイスの接触表面の表面積の20%未満が、受け入れ表面と物理的に接触しないか、または任意選択で、デバイスの接触表面の10%未満が、受け入れ表面と物理的に接触しないか、または任意選択で、デバイスの接触表面の5%未満が、受け入れ表面と物理的に接触しない。
「ヤング率」は、与えられた物質に対する応力と歪みとの比を指す材料、デバイス、または層の機械的特性である。ヤング率は、式
Figure 0006923678
で与えられるものとしてよく、Eはヤング率であり、L0は平衡状態の長さであり、ΔLは印加される応力の下での長さの変化であり、Fは印加される力であり、Aは力が印加される面積である。ヤング率は、式
Figure 0006923678
を介してラメ定数に関して表されてもよく、λおよびμは、ラメ定数である。高ヤング率(または「高弾性係数」)および低ヤング率(または「低弾性係数」)は、与えられた材料、層、またはデバイスにおけるヤング率の大きさの相対的記述子である。いくつかの実施形態において、高ヤング率は、低ヤング率より大きく、好ましくはいくつかの適用対象については約10倍大きく、より好ましくは他の適用対象については約100倍大きく、なおいっそう好ましくはさらに他の適用対象については約1000倍大きい。一実施形態において、低弾性係数層は100MPa未満、任意選択で10MPa未満のヤング率、および任意選択で0.1MPa〜50MPaの範囲から選択されたヤング率を有する。一実施形態において、高弾性係数層は100MPa超、任意選択で10GPa超のヤング率、および任意選択で1GPa〜100GPaの範囲から選択されたヤング率を有する。一実施形態において、本発明のデバイスは、低いヤング率を有する1つまたは複数のコンポーネントを有する。一実施形態において、本発明のデバイスは、全体として低いヤング率を有する。
「低弾性率」は、10MPa以下、5MPa以下、または1MPa以下のヤング率を有する材料を指す。いくつかの実施形態において、機能性基板は、低弾性率エラストマーなどの、低弾性率材料である。
「曲げ剛性」は、印加される曲げモーメントへの材料、デバイス、または層の抵抗を記述する材料、デバイス、または層の機械的特性である。一般的に、曲げ剛性は、材料、デバイス、または層の弾性係数と断面2次モーメントとの積として定義される。不均一な曲げ剛性を有する材料は、任意選択で、材料の層全体に対する「バルク」または「平均」曲げ剛性に関して記述され得る。
「可撓性(を有する)」および「曲げられる」という言い回しは本明細書では同義語として使用され、材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントが材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントの破壊点を特徴付ける歪みなどの、著しい歪みを導入する変換を受けることなく湾曲したまたは曲げられた形状に変形される能力を指す。例示的な一実施形態において、可撓性材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントは、歪み感応領域において5%以上、いくつかの適用対象については、1%以上、さらに他の適用対象については、0.5%以上の歪みを導入することなく湾曲形状に変形されてよい。明細書で使用されているように、いくつかの、ただし必ずしもすべてではないが、可撓性構造も延伸可能である。様々な特性が、低弾性係数、曲げ剛性、および屈曲剛性などの材料特性、小さい平均厚さ(たとえば、10000ミクロン未満、任意選択で1000ミクロン未満、および任意選択で100ミクロン未満)などの物理寸法、ならびに薄膜およびメッシュ幾何学的形状などのデバイス幾何学的形状を含む、本発明の可撓性構造(たとえば、デバイスコンポーネント)を実現する。
「延伸性(を有する)」は、材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントが破砕を生じることなく歪ませることができる能力を指す。例示的な一実施形態において、延伸性材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントは、破砕を生じることなく0.5%超の歪み、いくつかの適用対象については破砕を生じることなく1%超の歪み、さらに他の適用対象については破砕を生じることなく3%以上の歪みを受け得る。本明細書で使用されているように、延伸性構造も可撓性であり得る。いくつかの延伸性構造(たとえば、デバイスコンポーネント)は、圧縮、伸長、および/または捻れを受けて破砕を生じることなく変形(および任意選択で動作)できるように設計される。延伸性構造は、エラストマーなどの、延伸性材料を含む構造、ならびに伸長、圧縮、および/または捻り動作を行うことができる曲げ、コイル状、または蛇行構造を含む。
本発明のデバイスは、任意選択で、1つまたは複数の障壁層を備え得る。本明細書で使用されているように、「障壁層」は、2つ以上の他のデバイスコンポーネントを空間的に分離するか、またはデバイスコンポーネントをデバイスの外部にある構造、材料、流体、または周辺環境から空間的に分離するデバイスコンポーネントを指す。一実施形態において、障壁層は、1つまたは複数のデバイスコンポーネントを封入する。一実施形態において、障壁層は、1つまたは複数のデバイスコンポーネントを水溶液、生体組織、および/または生物環境から分離する。いくつかの実施形態において、障壁層は、受動的デバイスコンポーネントである。いくつかの実施形態において、障壁層は、機能性を有するが、非能動的である、デバイスコンポーネントである。特定の一実施形態において、障壁層は、防湿層である。本明細書で使用されているような「防湿層」という用語は、体液、イオン溶液、水、または他の溶媒からの保護を他のデバイスコンポーネントに対してもたらす障壁層を指す。一実施形態において、防湿層は、たとえば、漏れ電流が封入されたデバイスコンポーネントから漏れて外部構造、材料、または流体に到達するのを防ぐことによって外部構造、材料、または流体に対する保護をもたらす。
「生体液」は、被検体の器官などの、被検体の組織から生じる、抽出される、または他の何らかの形で導出される流体を指す。生体液は、汗、涙、唾液、歯肉溝浸出液、間質液、血液、およびこれらの組合せを含む。
本明細書において使用されているように、「流体的に接続される」という言い回しは、流体(たとえば、気体もしくは液体)がコンポーネントの各々の機能性に悪影響を及ぼすことなく、一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに輸送する、流れる、および/または拡散することができるような2つ以上のコンポーネントの構成を指す。コンポーネントは、チャネル、弁、管、封じ込め構造、リザーバ、ポンプ、またはこれらの任意の組合せなどの1つまたは複数の介在要素を介して互いに流体連通するものとしてよい。流体連通しているコンポーネントは、流体が一方のコンポーネントから別のコンポーネントへ直接的に移動することができる場合に直接的に流体連通しているものとしてよい。互いに流体連通しているコンポーネントは、流体がコンポーネント同士を物理的に隔てる1つまたは複数の介在構造物を介して一方のコンポーネントから別なコンポーネントに間接的に輸送できる場合に間接的に流体連通しているものとしてよい。「に流体的に接続される」、「と流体連通している」、および「と流体的に連通している」というフレーズは、交換可能に使用され得る。
「動作可能に接続される」という言い回しは、一方の要素の動作または反応が他方の要素に、ただし、各要素の機能性を保つ仕方で、影響を及ぼす、要素の構成を指す。例示的な一例において、電気化学センサがワイヤレス電力収穫をもたらす電子デバイスに動作可能に接続されるということは、電気化学センサが電気化学センサおよび電子デバイスの機能性に悪影響を及ぼすことなくワイヤレス電力を受け取るような仕方で電子デバイスに接続される能力を指す。別の例示的な例において、センサ(たとえば、静電容量センサ)がマイクロ流体ネットワークに動作可能に接続されているということは、センサまたはマイクロ流体ネットワークの機能性に悪影響を及ぼすことなく、マイクロ流体ネットワークによって輸送されている、生体液、またはそのコンポーネントの1つもしくは複数のパラメータを感知することができるセンサの能力を指す。接続は、要素間の直接的物理的接触によるものであってよい。接続は、動作可能に接続されている要素を間接的に接続する別の要素との間接的接続であってもよい。たとえば、静電容量センサは、たとえば、センサとマイクロ流体ネットワークとを誘電体層が物理的に分離している状態で、マイクロ流体ネットワークに間接的に接続されてよい。
「電気接触」および「電子接触」という用語は、2つ以上の材料および/または構造が電子またはイオンの移動の形態などにおいて、それらの間で電荷を移動することができる能力を指す。「電気接触」および「電子接触」は、電子信号または電荷キャリアが一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに直接的にまたは間接的に移動され得るような2つ以上のコンポーネントの構成を指してもよい。本明細書で使用されているように、「電気接触」および「電子接触」という用語は、一方向および双方向の電気通信を含む。いくつかの実施形態において、電気接触または電子接触状態にあるコンポーネントは間接的電気的に連通しており、電子信号または電荷キャリアは、一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに間接的に、コンポーネント同士を隔てる、回路素子などの1つまたは複数の中間構造を介して、移動される。
本明細書において使用されているように、「電気負荷」という用語は、電極、センサ、または他のデバイスコンポーネントに印加される電圧もしくは電流を指すものとしてよい。「電気的応答」または「電気的パラメータ」という用語は、電気負荷への電極またはセンサの電圧、電流、またはインピーダンス応答を指すものとしてよい。たとえば、2つの電極(電気負荷)の間に電流を印加することは、2つの電極の間の電圧降下(電気的応答)を誘発し得る。電気負荷は、DC負荷またはAC負荷であってよい。
「BLE」という用語は、Bluetooth low energyシステムを指す。
「機能性修飾される」という言い回しは、化学的、物理的、電気的、光学的、または電気化学的機能性を付加するように材料または層表面を修飾することを指すものとしてよい。一実施形態において、生体分子または試薬は、電気化学センサを形成するプロセスにおいて電極上に堆積され得る。
「湿潤環境」という用語は、システムが高湿度環境内にあるか、または液体によって少なくとも部分的に囲まれていることを指すものとしてよい。「高湿度」という用語は、周囲の相対湿度が>70%であることを指す。
次の説明において、本発明の正確な性質の詳細な説明を提供するために、本発明のデバイス、デバイスコンポーネント、および方法の多数の具体的詳細が述べられる。しかしながら、当業者には、これらの具体的詳細がなくても本発明を実施できることは明らかであろう。
図53は、本発明による例示的なマイクロ流体デバイスであるマイクロ流体デバイス100の概略図である。マイクロ流体デバイス100は、人間被検体などの、被検体の皮膚表面200上に装着され得る。マイクロ流体デバイス100は、可撓性基板102と、マイクロ流体ネットワーク104とを備える。マイクロ流体ネットワーク104は、基板102内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板102によって支持される。生体液流入口106は、皮膚表面200から生体液202をマイクロ流体ネットワーク104に輸送するためにマイクロ流体ネットワーク104に流体的に接続される。本明細書における説明から、本発明のマイクロ流体デバイスは、可撓性基板によって支持される1つまたは複数のセンサを備え得ることは理解されるであろう。マイクロ流体システム100は、光学センサ110と、電気化学センサ120と、電子センサ130と、電子デバイス140とを備え、各々基板102によって独立して支持される。光学センサ110は、限定はしないが、比色センサであってよい。光学センサ110は、1つまたは複数の一体化された光学的構造体112を備える。電気化学センサ120は、カソード122と、アノード124とを備える。電子センサ130の別の例は、図6にも示されている。電子デバイス140は、たとえば、NFCおよび/またはBluetooth電子機器モジュールであるか、または備え得る。マイクロ流体システム100は、カバー101を備え得る。マイクロ流体システム100は、磁気要素などの、1つまたは複数の結合要素108を備え得る。
本発明は、次の非限定的な実施例によってさらに理解できる。
(実施例)
(実施例1)
バッテリフリー近距離無線通信ベースの軟質ウェアラブルマイクロ流体汗センサによる発汗速度および生理学的に関連する汗構成成分のリアルタイム監視は、人の健康状態およびフィットネスレベルに関する価値ある情報を提供することができる。吸収剤パッドは汗を捕集するために皮膚に被着され、その後、化学構成成分の濃度レベルを推定するために中央研究室における現場外の分析に回されるものとしてよい。残念なことに、後者のアプローチは、必要な一時的濃度プロファイルを提供することに失敗することがある。問題は、汗捕集と分析との間のタイムラグにあり、これにより、試料の劣化が引き起こされ、その結果検査が不正確なものとなり得る。この問題に対処するために汗分析用のウェアラブル化学センサの一握りの実証実験があったが、それらは、軟質の伸長可能な人間表皮と容易に嵌合させることができない嵩張る電子機器を必要としている点で基本的に不完全である。それに加えて、それらは、汗の中の特定の代謝産物および電解質しか検出できない。本発明の実施例は、それと対照的に、発汗速度および、代謝産物、電解質、ビタミン、アミノ酸、薬物、およびタンパク質などの汗構成成分を監視するための軟質の伸長可能なマルチパラメータ汗センサに関連している。いくつかの実施形態において、各デバイスはユーザ向けのセンサデータをログに正確に記録するための固有のコードを有し、それにより容易なデータマイニングを可能にする。デバイスは、マイクロ流体力学機器、ワイヤレス電子機器、電気化学および/または比色センサを組み合わせることによって実現され得るものであり、汗構成成分のリアルタイム分析、発汗速度モニタ、および皮膚温度センサを含む、ある範囲の応用に有用である。
本発明のデバイス、システム、および方法の利点は、軟質形状適合デバイスと、代謝産物、ビタミン、アミノ酸、薬物、およびタンパク質のバッテリフリー感知機能と、比色センサと電気化学センサとを組み合わせた単一プラットフォームとを含む。
本明細書において提供されるデバイスおよび方法は、汗の化学構成成分および/または発汗速度のリアルタイムの同時監視を行うための軟質皮膚様ウェアラブルバッテリフリーマルチパラメータ汗センサの開発に関連する。各センサはユーザ向けのセンサデータをログに正確に記録するための固有のコードを有するものとしてよく、それにより容易なデータマイニングを可能にする。
発汗速度および化学物質感知およびユーザ識別のための薄い軟質マイクロ流体バッテリフリーデバイス:図1は、例示的なバッテリフリー複数検体汗感知デバイスの(パネルA)を表す概略図である。図1のパネルAの例は、電子デバイス(「ワイヤレス電子機器」)が、たとえば、磁石を介して、マイクロ流体システムに可逆に固定され得ることを示している。図1のパネルBは、pH、塩化物濃度、グルコース濃度、およびラクテート濃度を検出するためのマイクロ流体特徴、センサ、および電極を有する例示的な交換可能マイクロ流体システムのコンポーネントを示す分解図である。図1のパネルCは、NFC電子機器を採用する再利用可能なワイヤレスバッテリフリー電子デバイスのコンポーネントを示す分解図である。
図2(パネルA)は、汗捕集チャネルを有する基板と、汗追跡電極と、カバー層と、NFC電子機器を有する電子デバイスと、接着剤層とを備える、バッテリフリーNFCベースの発汗速度(生体液)センサのいくつかのコンポーネントの分解図を示す。図2(パネルB)は、汗追跡電極の例示的な層を示す分解図である。図2(パネルC)は、NFCワイヤレス電子機器を備える電子デバイスの例示的なコンポーネントを示す図である。
図3は、電気化学センサおよび電子デバイスの例示的な特徴を示す。電気化学センサは機能性修飾されたアノードとカソードとを有する。電子デバイスの電子機器は、携帯電話などの、遠隔保持コントローラと組み合わせて、電気負荷を電気化学センサに印加し、検体濃度などの、生体液特性に比例するセンサからの電気的出力を検出する。
図4は、ラクテートを検出する(左)およびグルコースを検出する(右)ための電気化学センサのアノードおよびカソードのいくつかの層を示す。
図5は、(パネルA)T=25℃におけるラクテート濃度の増大に対するリアルタイムセンサ応答に対するデータ、(パネルB)T=25℃におけるラクテートセンサに対する較正プロットに対するデータ、(パネルC)T=37℃におけるラクテート濃度の増大に対するリアルタイムセンサ応答に対するデータ、(パネルD)ラクテートセンサ上に対するよくある干渉物の効果に対するデータ、(パネルE)発汗している人間被検体から取得される汗ラクテートのリアルタイム監視に対するデータ、(パネルF)T=25℃におけるグルコース濃度の増大に対するリアルタイムセンサ応答に対するデータ、(パネルG)T=25℃におけるグルコースセンサに対する較正プロットに対するデータ、を示す。
図6は、(パネルA)例示的なバッテリフリーNFCベースの発汗速度センサの概略図、(パネルB)チャネルへの緩衝液の充填のレベルの増大とともに変わるデバイスから得られるインピーダンススペクトル、および(パネルC)チャネルへの緩衝液の充填のレベルの増大とともに変わるデバイスに対するワイヤレスNFC電子機器からのデータ、を示す。(パネルB、C)データは、チャネルが(パネルA)において例示されているように特定の地点まで緩衝液を充填されたときに記録された。
いくつかの実施形態を表す概略図が図1、パネルAに示されている。例示的なデバイスは、例示的な使い捨てマイクロ流体システム(図1、パネルB)と、例示的な再利用可能なワイヤレス電子基板(図1、パネルC)とを備える。軟質マイクロ流体システムは、汗などの生体液中に存在する所望の化学的検体の別々の、同時検出を行うための流入口、流出口、チャネル、およびチャンバーを有する。電気化学的感知のための電極さらには比色感知のための試薬は、マイクロ流体システム内に埋め込まれるものとしてよい。特定の検体を検出するために使用される感知様式は、ウェアラブルプラットフォームとの一体化の容易さ、精度、検出範囲、および安定性に依存し得る。たとえば、比色アッセイは、限定はしないが、汗pH、塩化物、および限定はしないが、ラクテートおよびグルコースなどの、他のものを監視するための電気化学的変換器を含む、注目するいくつかの検体およびパラメータを検出するために利用され得る。電極のコンタクトパッドおよびワイヤレス電子基板のコンタクトパッドは、限定はしないが、2つのものの間の可逆被着のためのNdFeBなどの、導電性永久磁石を有し得る。検体の時間比色検出は、比色アッセイを用いるチャンバーの時間順の充填に対してマイクロ流体チャネル内の毛細管バースト弁特徴に頼ることによって達成され得る。順次的マイクロ流体アーキテクチャは、電気化学センシングにも利用され得る。チャンバーの順次的充填は、発汗速度センサとしても働き得る。専用バッテリフリー発汗速度センサは、マイクロ流体システム内に一体化され得る。図2は、バッテリフリー発汗速度センサの一例を示す。
近距離無線通信(NFC)技術および専用スマートフォンアプリが、化学検体のバッテリフリー電気化学的検出のために使用され得るが、比色アッセイによって生成される濃度データは、スマートフォンカメラを介して取り込まれ得る。したがって、いくつかの実施形態において、ユーザは、センサパッチ内に存在する電気化学および比色センサからデータを取得するためにスマートフォンがあるだけでよい。各電子システムは、特定のユーザと他のユーザとを区別するための固有のコードを保有するものとしてよい。したがって、各個人について記録されたデータは、個人の健康およびフィットネス分析のために容易にマイニングされ得る。いくつかの実施形態において、Bluetooth Low Energy (BLE)プロトコルは、連続的な自律的データ取得に使用され得る。電子機器およびマイクロ流体システムは、単一コンポーネントデバイスに組み合わされてもよい。デバイス加工は、限定はしないが、ダイまたはレーザー切断機能によるロールツーロールラミネーションおよびラミネーションによる射出成形などの、商業的に確立されている技術による大量生産に容易に拡張可能であり得る。
化学センサ:電気化学センサは、その精度、精密度、使い勝手、小型化の可能性、および費用効果により化学センサの成功した形態である。従来の電流測定、電圧測定、およびインピーダンス測定電気化学センサによって必要とされる電子機器は、非常に嵩張るもので、軟質の伸長可能なバッテリフリーバージョンに転換することは難しい。この問題に対処するために、新しい感知原理が本明細書において利用される。電圧測定のためのバッテリフリーNFCベース電位差測定センサは最小限度の電子コンポーネントを必要とし、したがって小型化が可能であり得る。従来の電位差測定センサは、検体の限られた選択に対してのみ存在する。したがって、代謝産物、タンパク質、アミノ酸、薬物、ビタミンなどの他の関連する汗検体の検出のために、本明細書では従来型でないウェアラブル感知プラットフォームが開示されており、センサは検体濃度に比例する電圧信号を生成するものとしてよい。本発明の開示では、電気化学センサと、たとえば、これを達成するためのバイオ燃料電池設備などの電子デバイスを利用する。電気化学センサ(たとえば、バイオ燃料電池)によって生成される電流は、検体濃度に直接比例し得る。したがって、外部負荷をかけることによって、電気センサにわたる電圧降下は、検体濃度に比例する。例示的な電気化学(たとえば、バイオ燃料電池)ベースのバッテリフリーセンサを例示する概略図が図3に示されている。
ラクテートおよびグルコースの電気化学(たとえば、バイオ燃料電池)ベースのバッテリフリー電気化学感知が説明される。各センサは、アノードとカソードとを備え得る(図4)。カーボンナノチューブのバッキー紙またはカーボンナノチューブをコーティングされたカーボンファイバー紙が、最初に、アノードに接着され、それにより正味表面積を増大させるものとしてよい。これ以降、アノードは、テトラチアフルバレン(レドックスメディエータ)および酵素(ラクテートオキシダーゼまたはグルコースオキシダーゼ)で機能性修飾され得る。浸出を防ぎ、検出範囲を広げるために、電極上にキトサンおよびポリ塩化ビニルの保護生体適合性ポリマー膜がコーティングされるものとしてよい。カソードは、白金黒、炭素上の白金、ルテニウム、酸化マンガン、酸化ヨウ素、または酸化銀などの、酸素還元触媒を組み込むことによって実現され得る。
データは25℃および37℃におけるセンサ較正を含み、干渉研究および汗ラクテートのリアルタイム身体上測定は、図5に例示されているように実行される。
センサの構成要素は、上記の試薬に限定されず、メチレンブルー、フェロセン、およびナフトキノンなどの他のメディエータ、ピルベートオキシダーゼ、アミノ酸オキシダーゼ、およびウレアーゼなどの酵素、ならびにポリオール、アクリレート、シリコーン、およびウレタンなどのポリマーが、他の検体用のセンサを開発するために含まれてもよい。同様に、抗体、アプタマー、DNA(ポリヌクレオチド)などの親和性に基づく受容体も、特定の検体を検出するアノードを開発するために含まれ得る。ビリルビンオキシダーゼ、ラッカーゼ、非貴金属酸素還元触媒、酸化マンガンなどの酵素を組み込むカソードが使用されてよい。
発汗速度センサ:バッテリフリーNFCベースの発汗速度センサ(図6、パネルA)は、汗が存在することにより、インピーダンスの変化の原理に基づき動作し得る。センサは長い蛇行マイクロ流体チャネルを備えるものとしてよく、一対の電極がその中で平行に走っている。電極は、2つの電極の間のインピーダンスの変化を測定し得るNFCベースの電子システムに接続され得る。電極の周囲の誘電定数は、汗がチャネル内に入り、電極を覆うと変化する。インピーダンスの偏差は、汗に浸された電極の面積に依存する。したがって、インピーダンスの変化を監視することによって、発汗速度を決定するか、または推定し得る。図6、パネルBはインピーダンス分析器を使用して測定される緩衝液をチャネルに充填したときの充填レベルを増やすためのインピーダンススペクトルを示しており、このデバイスで発汗速度を測定することができることを強調している。マイクロ流体システムは、2つの電極間のインピーダンスの関数として電圧を測定するNFC電子デバイスに接続され、それにより、発汗速度のバッテリフリー監視を行えるようにし得る。図6、パネルCは、チャネル充填のレベルを増やすためにNFC電子デバイスから取得されたデータを実証している。
追加の例:本明細書において提供されるのは、様々なシステムおよび方法の代表的な例である。たとえば、実施例1aは、マイクロ流体パッチならびに関連する電子機器および電気化学センサを対象とする。
(実施例1a)
生体液を監視するためのマイクロ流体システムであって、可撓性基板と、基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、基板によって支持され、マイクロ流体ネットワークに流体的に接続されている電気化学センサと、使用時に皮膚表面から生体液を電気化学センサに輸送するためにマイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、電気化学センサからの電子出力を検出するための電気化学センサと電子的に接触している電子デバイスとを備える、マイクロ流体システム。
システムは、実施例2a〜5aにおいて以下で概要が述べられているようなことを含む、電気化学センサと関連する電子デバイスとの関係に関して説明され得る。
2a.電子デバイスは、電気負荷を電気化学センサに印加し、電気化学センサから生体液特性に比例する電気出力を生成するように構成される、実施例1に記載のマイクロ流体システム。
3a.電気出力は電圧変化である、実施例2aに記載のマイクロ流体システム。
4a.生体液特性は、生体液体積、生体液検体濃度もしくは量、温度、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施例2aまたは3aに記載のマイクロ流体システム。
5a.マイクロ流体システムは、生体液特性を時間の関数として測定する、実施例4に記載のマイクロ流体システム。
システムは、実施例6a〜13aにおいて以下で概要が述べられているようなことを含む、電気化学センサの構造に関して説明され得る。
6a.電気化学センサは、アノード導電層を有するアノードと、アノード導電層によって支持されるアノード反応性層と、酸素還元触媒などの、還元剤または還元触媒を有する、カソードとを備える、実施例1aから5aのいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
7a.カソードは酸素還元触媒を支持するカソード導電層をさらに備える、実施例6aに記載のマイクロ流体システム。
8a.アノード反応性層は、レドックスメディエータを含む、実施例6aまたは7aに記載のマイクロ流体システム。
9a.アノード反応性層は選択的化学剤を含む、実施例6aから8aのいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
10a.アノードはアノード反応性層を覆う保護層をさらに備える、実施例6aから9aのいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
11a.アノード導電層およびカソード導電層は各々独立して金属を含む、実施例7aから10aのいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
12a.アノード導電層、カソード導電層、またはこれらの組合せは大面積層を含む、実施例7aから11aのいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
13a.複数の電気化学センサを備える、実施例1aから12aのいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
システムは、実施例14a〜21aにおいて以下で概要が述べられているようなことを含む、注目する応用に適している特定の層組成を含む電気化学センサ層の組成に関して説明され得る。
14a.保護層は、生体適合性ポリマーを含む、実施例10aに記載のシステム。
15a.保護層は、ポリ塩化ビニルおよびキトサンからなる群から選択される、実施例10aまたは14aに記載のシステム。
16a.金属は、金、銀、白金、タングステン、チタン、炭素、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施例11aに記載のシステム。
17a.大表面積層は、カーボンナノチューブ、バッキー紙、カーボンファイバー、カーボンファイバー紙、金属ナノ/マイクロ粒子、セラミックナノ/マイクロ粒子、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施例12aに記載のシステム。
18a.レドックスメディエータは、テトラチアフルバレンを含む、実施例8aに記載のシステム。
19a.選択的化学剤は、ラクテートオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ピルベートオキシダーゼ、アミノ酸オキシダーゼ、ウレアーゼ、ビリルビンオキシダーゼ、ラッカーゼ、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される酵素、ポリオール、アクリレート、シリコーン、ウレタン、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される反応性ポリマー、抗体、アプタマー、ポリヌクレオチド、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される生体化合物、メチレンブルー、フェロセン、ナフトキノン、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される試薬、またはこれらの任意の組合せである、実施例9aに記載のシステム。
20a.カソードは1つまたは複数の酵素をさらに含む、実施例6aから19aのいずれか一項に記載のシステム。
21a.酸素還元触媒は、白金、白金黒、酸化銀、酸化マンガン、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施例6aに記載のシステム。
システムは、実施例22a〜30aにおいて以下で概要が述べられているようなことを含む、電子デバイスの構造に関して説明され得る。
22a.電子デバイスは、高周波信号、磁界、熱、電磁放射線、音響エネルギー、およびこれらの任意の組合せを受けるか、発生するか、または受けることと発生することの両方を行うように構成される、実施例1aから21aのいずれか一項に記載のシステム。
23a.電子デバイスは、高周波アンテナ、コンデンサ、集積回路チップ、抵抗器、オペアンプ、アナログデジタルコンバータ、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される電子コンポーネントを備える、実施例22aに記載のシステム。
24a.電子デバイスは、NFC信号を受信し、および/もしくは発生するためのNFCチップ、またはBLE信号を受信し、および/もしくは発生するためのBLEチップをさらに備える、実施例23aに記載のシステム。
25a.電子デバイスはシステムのユーザに割り当てられている識別コードを記憶するように構成されている電子デバイスメモリをさらに備える、実施例22aから24aのいずれか一項に記載のシステム。
26a.電子デバイスメモリは、電気化学センサからの電気的応答を含む健康データを記憶するようにさらに構成される、実施例25aに記載のシステム。
27a.電子デバイスは識別コード、健康データ、またはその両方をワイヤレス方式で伝送するように構成される、実施例22aから26aのいずれか一項に記載のシステム。
28a.皮膚対向表面を有し、電子デバイスは、皮膚対向表面に対向し、可撓性基板の厚さだけ皮膚対向表面から隔てられる表面で基板に永続的にまたは可逆的に貼り付けられる、実施例1aから27aのいずれか一項に記載のシステム。
29.電子デバイスおよび基板のうちの一方またはその組合せに位置決めされた磁気パッドをさらに備え、それによって電子デバイスを基板に可逆的に貼り付ける、実施例1から28のいずれか一項に記載のシステム。
30a.電子デバイスは、能動的に、受動的に、または能動的および受動的の両方で読み出されるように構成される、実施例22aから29aのいずれか一項に記載のシステム。
システムはいずれも、実施例31a〜33aにおいて以下で概要を述べたようなものを含む、比色センサをさらに備え得る。
31a.マイクロ流体ネットワークに流体的に接続されている比色センサをさらに備え、比色センサは、生体液検体と反応するように各々構成されている1つまたは複数の呈色応答試薬を有する、実施例1aから30aのいずれか一項に記載のシステム。
32a.比色センサは、生体液体積、生体液流量、生体液組成、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される生体液特性を定量化するように構成される、実施例31aに記載のシステム。
33a.1つまたは複数の呈色応答試薬が、CoCI2、グルコースオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ヨウ化カリウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、ジアフォラーゼ、ホルマザン色素、水銀イオンもしくは鉄イオンとの2,4,6-トリ(2-ピリジル)-s-トリアジン(TPTZ)錯体、2,2'-ビシンコニン酸、1,10-フェナントロリン、万能pH指示薬、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施例31aに記載のシステム。
34.基板は、基板の下にある皮膚の有効皮膚表面ヤング率の20の係数の範囲内にあるヤング率によって特徴付けられ、基板は、皮膚表面に形状適合接触することができる、実施例1から33のいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
35a.基板のヤング率は、100MPa以下である、実施例34aに記載のマイクロ流体システム。
36a.生体液は汗である、実施例1aから35aのいずれか一項に記載のマイクロ流体システム。
37a.生体液検体は、電解質、代謝産物、ビタミン、アミノ酸、薬物、タンパク質、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施例4aから36aに記載のシステム。
38a.マイクロ流体ネットワークは流出口とマイクロチャネルネットワークとをさらに備え、マイクロチャネルネットワークは生体液流入口および流出口に流体的に接続され、流出口はマイクロ流体ネットワーク内の逆圧を低減し、マイクロチャネルネットワークへの生体液導入を円滑にするように構成される、実施例1aから37aのいずれか一項に記載のシステム。
また、本明細書において提供されるのは、実施例39a〜61aにおいて以下で概要を述べているようなものを含む、マイクロ流体チャネル内の、およびマイクロ流体チャネルに沿って延在する、特別に構成され位置決めされた電極を有するシステムである。
39a.生体液を監視するためのマイクロ流体システムであって、このマイクロ流体システムは、可撓性基板と、基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または基板によって支持されるマイクロ流体チャネルと、使用時に皮膚表面から生体液をマイクロ流体チャネルに導入するように構成されている生体液流入口と、マイクロ流体チャネルに流体的に接続され、マイクロ流体チャネル内の背圧を低減するように構成されている流出口と、マイクロ流体チャネルに沿って位置決めされマイクロ流体チャネル内腔によって互いに空間的に隔てられている少なくとも2つの生体液追跡電極と、マイクロ流体チャネルに導入される生体液の生体液特性を測定するための少なくとも2つの生体液追跡電極と電子的に接触する電子デバイスとを備える、マイクロ流体システム。
40a.電子デバイスは、電気負荷を生体液追跡電極に印加し、生体液特性に比例する値を有する電気出力を生体液追跡電極から生成するように構成される、実施例39aに記載のシステム。
41a.電気負荷は交流電流である、実施例40aに記載のマイクロ流体システム。
42a.電気出力は電圧変化である、実施例40aまたは41aに記載のマイクロ流体システム。
43a.電気出力は電気インピーダンスである、実施例40aまたは41aに記載のマイクロ流体システム。
44a.電子デバイスによって検出される電圧変化は、生体液追跡電極の間のインピーダンスの関数である、実施例42aに記載のマイクロ流体システム。
45a.生体液特性は、生体液体積、生体液流量、生体液検体濃度もしくは量、温度、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施例39aから44aに記載のマイクロ流体システム。
46a.マイクロ流体システムは、生体液特性を時間の関数として測定する、実施例45aに記載のマイクロ流体システム。
47a.生体液は汗である、実施例39aから46aのいずれか一項に記載のシステム。
48a.電子デバイスは、高周波信号、磁界、熱、電磁放射線、音響エネルギー、およびこれらの任意の組合せを受けるか、発生するか、または受け、および発生するようにさらに構成される、実施例39aから47aのいずれか一項に記載のシステム。
49a.電子デバイスは、高周波アンテナ、コンデンサ、集積回路チップ、抵抗器、オペアンプ、アナログデジタルコンバータ、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される電子コンポーネントを備える、実施例48aに記載のシステム。
50a.電子デバイスは、NFC信号を受信し、および/もしくは発生するためのNFCチップ、またはBLE信号を受信し、および/もしくは発生するためのBLEチップをさらに備える、実施例49aに記載のシステム。
51a.電子デバイスはシステムのユーザに割り当てられている識別コードを記憶するように構成されている電子デバイスメモリをさらに備える、実施例49aまたは50aのいずれか一項に記載のシステム。
52a.電子デバイスメモリは、生体液追跡電極からの電気的応答からなる健康データを記憶するようにさらに構成される、実施例51aに記載のシステム。
53a.生体液追跡電極は金、チタン、ポリエチレンテレフタレート、シリカ、およびこれらの任意の組合せからなる群から各々選択される1つまたは複数の電極層を有する、実施例39aから52aのいずれか一項に記載のシステム。
54a.生体液追跡電極を覆う保護層をさらに備える、実施例39aから53aのいずれか一項に記載のシステム。
55a.保護層はポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン、セルロース紙、セルローススポンジ、ポリウレタンスポンジ、ポリビニルアルコールスポンジ、シリコーンスポンジ、ポリスチレン、ポリイミド、SU-8、ワックス、オレフィンコポリマー、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリカーボネート、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される物質を有する、実施例54aに記載のシステム。
56a.マイクロ流体システムを皮膚表面に可逆的に貼り付けるように構成されている接着剤層をさらに備える、実施例39aから55aのいずれか一項に記載のシステム。
57a.基板は、基板の下にある皮膚の有効皮膚表面ヤング率の20の係数の範囲内にあるヤング率によって特徴付けられ、基板は、皮膚表面に形状適合接触することができる、実施例39aに記載のマイクロ流体システム。
58a.基板のヤング率は、100MPa以下である、実施例57aに記載のマイクロ流体システム。
59a.システムは電気化学センサをさらに備え、電気化学センサはアノード導電層を有するアノードと、アノード導電層によって支持されるアノード反応性層であって、レドックスメディエータおよび選択的化学剤を含むアノード反応性層と、カソード導電層によって支持される酸素還元触媒を有するカソードであって、電子デバイスは、電気負荷を電気化学センサに印加して電気化学センサからの電気的応答を検出するようにさらに構成され、マイクロチャネルは、生体液の少なくとも一部を電気化学センサに輸送するようにさらに構成される、カソードとを有する。
60a.生体液の体積、流量、組成、またはこれらの任意の組合せの定量化のために生体液検体を反応させるように各々構成されている1つまたは複数の呈色応答試薬を有する比色センサをさらに備え、マイクロチャネルは、生体液の少なくとも一部を比色センサに輸送するようにさらに構成される、実施例39aから59aのいずれか一項に記載のシステム。
61a.マイクロ流体チャネルはある長さを有し、少なくとも2つの生体液追跡電極のうちの各々はマイクロ流体チャネル長の少なくとも70%にわたって延在する、実施例39aから60aのいずれか一項に記載のシステム。
システムはいずれも、実施例62a〜68aにおいて以下で概要が述べられているようなことを含む、生体液特性を監視する方法において使用され得る。
62a.生体液特性を監視する方法であって、マイクロ流体システムを皮膚表面に装着するステップであって、マイクロ流体システムは、生体液作用電極と対向電極とを備える電気化学センサを有し、皮膚表面から放出される生体液の生体液特性を測定する、ステップと、皮膚表面から放出された生体液を電気化学センサに導入するステップと、電気負荷を生体液作用電極に印加するステップと、生体液対向電極で電気パラメータを検出し、それによって生体液特性を監視するステップとを含む、方法。
63a.マイクロ流体システムは、本明細書で説明されているシステムのうちのいずれかを含む、実施例62aに記載の方法。
64a.印加するステップは、電気負荷を機能性修飾された作用電極に印加するステップをさらに含む、実施例62aに記載の方法。
65a.検出するステップは、対向電極において電気パラメータを検出するステップをさらに含む、実施例64aに記載の方法。
66a.機能性修飾された作用電極はアノードである、実施例65aに記載の方法。
67a.対向電極はカソードである、実施例66aに記載の方法。
68a.電気パラメータは、生体液特性に比例する値を有する、実施例67aに記載の方法。
69a.基板は、機能性基板である、本明細書において説明されているシステムおよび方法のうちのいずれか。
(実施例2)
高コントラスト、非灯心現象紙マイクロ流体汗損失センサを作製するための材料および方法
実施例2の要約:皮膚からの汗体積損失を測定するための現在の方法は、皮膚にテープで貼った吸収剤パッドに頼るものであるが、定量的な、またはリアルタイムの追跡を行うのに必要な汗捕捉では使い勝手がよくない。ここで、皮膚に接着し紙チャネルのセットで汗を捕集し貯蔵することを可能にする薄い軟質「皮膚様」マイクロ流体プラットフォームが導入される。汗腺によって引き起こされる圧力は、分離した紙セグメントのネットワークに流れを押し通し、灯心現象を所定の長さに制限するように設計されている間欠的空隙を組み込む。色を白色から赤色に変える水指示薬テープの利用により、高コントラストのリアルタイム読み出しをユーザに提示することが可能になる。
応用:本明細書のシステムおよび方法は、リアルタイム汗損失監視機能を提供する。説明されているシステムは単純な加工ができ、たとえば、フォトリソグラフィを必要としない。いくつかの実施形態において、提供される水接触指示薬は、高コントラストであり湿度安定性を有する(たとえば、湿潤環境内で機能する)。
センサ構造:この構造は、2つのポリマー層の間にラミネートされる水接触指示薬テープからなる。これらのポリマー層は、スチレン-エチレン-ブタジエン-スチレン(SEBS)、スチレン-イソプレン-スチレン(SIS)、またはスチレン-ブタジエン-スチレン(SBS)などのスチレンブロックコポリマー(SBC)、および任意選択で、鉱物油またはパラフィン油などの低分子量炭化水素からなるものとしてよい。機械的特性(弾性率および破損歪み)は、油を添加することによって増強され得る。指示薬紙は、薄いチャネル内にパターン化され、底部層内に穿孔機で穴を開けられた1mm投入口からの水輸送用の導管として働く(図7、パネルAを参照)。頂部層内のチャネルの対向端に空気圧を逃すための1mm流出口が穿孔機で開けられる。指示薬紙の周期的セグメント分割は、紙における灯心現象の効果を最小限度に抑える働きをし、これは汗損失のより正確な測定を可能にする。汗がチャネル内に押し込まれると、紙の切断部(または間隙)に到達するまで紙チャネルに沿って灯心現象を生じる。この境界を越えて汗を押し出すために汗の追加の体積が必要になる。これは、体積情報を示す読み出しを可能にし、これは広範にわたる灯心現象の影響を受けやすい単一の紙チャネルでは可能でない。
指示薬テープの転写印刷:指示薬テープのパターン化は、レーザー切断またはダイプロッティング(die plotting)によって実行される。指示薬紙は、PETの裏張り上の指示薬紙ステッカーからなり、切断動作は、裏張りを傷つけずに残す指示薬紙の厚さに制限される。紙ステッカーの未使用領域は、基板に転写するようにパターン化された紙を準備するために取り除かれる。SBC、低分子量炭化水素、および粘着付与剤からなる転写スタンプは、ステッカーを持ち上げて裏張りから剥がすために使用され、その際に、スタンプ紙界面接着力は紙裏張りまたはスタンプ裏張り界面よりも強い。ラミネーションおよび軽い圧力は紙を最終的な基板に接着することを可能にし、転写スタンプはゆっくりと剥がされる。頂部ポリマー層は、75℃までの加熱および軽い圧力の印加を介して接着される。頂部ポリマー層を接着するために適用される温度および圧力は、チャネルの断面幾何学的形状(図7、パネルB)を規定し、チャネル容積を変えるように修正することができる。
図8(パネルA〜F)は被検体によって使用されているデバイスを例示しており、また時間の経過に従って順次生体液監視デバイスを示す--パネルA、B、C、D、E、およびFはそれぞれ0分、2分、5分、10分、15分、および22分の時間に対応している。これは、追加の生体液がシステムに入るときに、指示薬テープの追加のセグメントが濡れて、色を変化させ、それにより、観察者が濡れたセグメントの数に基づき生体液体積を決定することを可能にすることを実証している。
追加の例
本明細書において提供されるのは、様々なシステムおよび方法の代表的な例である。
(実施例1b)
皮膚表面からの生体液の特性を測定するための表皮マイクロ流体システムであって、a)可撓性基板と、b)皮膚表面から生体液を受け取るための基板上に埋め込まれるか、または基板によって支持される生体液流入口と、c)可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持され、生体液を受け取るように流入口に流体的に接続されているマイクロ流体チャネルであって、マイクロ流体チャネルは一連の指示薬テープセグメントであって、生体液が灯心現象によってこの一連の指示薬テープセグメントに沿って輸送されるように構成されている一連の指示薬テープセグメントを含む指示薬を有し、この一連の指示薬テープセグメント内の指示薬テープセグメントの各々はこの一連の指示薬テープセグメント内の間隙を通して生体液を輸送するために追加の汗量が必要になるような間隙で少なくとも1つの隣接するテープセグメントから独立して隔てられている、マイクロ流体チャネルとを備える、表皮マイクロ流体システム。
2b.汗損失を決定するための方法であって、a)被検体の皮膚表面に接触している表皮マイクロ流体システムを提供することであって、このシステムは、i)可撓性基板と、ii)皮膚表面から生体液を受け取るための基板上に埋め込まれるか、または基板によって支持される生体液流入口と、iii)可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持され、生体液を受け取るように流入口に流体的に接続されているマイクロ流体チャネルであって、マイクロ流体チャネルは一連の指示薬テープセグメントであって、生体液が灯心現象によってこの一連の指示薬テープセグメントに沿って輸送されるように構成されている一連の指示薬テープセグメントを含む指示薬を有し、この一連の指示薬テープセグメント内の指示薬テープセグメントの各々はこの一連の指示薬テープセグメント内の間隙を通して生体液を輸送するために追加の汗量が必要になるような間隙で少なくとも1つの隣接するテープセグメントから独立して隔てられている、マイクロ流体チャネルとを備える、提供することと、汗と接触した指示薬テープセグメントの数を測定することによって被検体の汗損失を決定することとを含む、方法。
3b.リアルタイム汗損失監視システムを加工するための方法であって、a)指示薬紙および裏張りを有する指示薬を提供するステップと、b)複数の指示薬紙セグメント内に指示薬をパターン化するステップと、c)転写スタンプを使用して指示薬紙セグメントを取り除くステップと、d)第1の可撓性基板上に指示薬紙セグメントを置くステップと、e)転写スタンプを取り除くステップと、f)第1の可撓性基板上に第2の可撓性基板を置くステップであって、第1および第2の基板は、指示薬紙セグメントを含むチャネルを生成するように形成される、ステップと、g)第1の可撓性基板と第2の可撓性基板との間に流体シールを形成するように加熱するか、圧力を加えるか、または加熱して圧力を加え、それによって、マイクロ流体チャネルを生成するステップと、h)マイクロ流体チャネルと流体的に連通する生体液流入口を生成し、それによって、リアルタイム汗損失監視システムを生産するステップとを含む、方法。
4b.システムは、汗量損失または汗量損失速度の測定のためのものである、実施例1bから3bのいずれか一項に記載のシステムまたは方法。
5b.システムは、マイクロ流体チャネルに流体的に接続されている流体流出口をさらに備える、実施例1bから3bのいずれか一項に記載のシステムまたは方法。
6b.可撓性基板は、ポリジメチルシロキサン(PDMS)である、実施例1bから3bのいずれか一項に記載のシステムまたは方法。
7b.可撓性基板は、スチレン-エチレン-ブタジエン-スチレン(SEBS)、スチレン-イソプレン-スチレン(SIS)、スチレン-ブタジエン-スチレン(SBS)、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択されるスチレンブロックコポリマーである、実施例1bから3bのいずれか一項に記載のシステムまたは方法。
8b.基板は、低分子量炭化水素、鉱物油、パラフィン油、またはこれらの任意の組合せをさらに備える、実施例1bから3bのいずれか一項に記載のシステムまたは方法。
9b.システムは接着剤層をさらに備える、実施例1bから3bのいずれか一項に記載のシステムまたは方法。
10b.接着剤層は、皮膚表面に可逆的に接着することができる接着剤を含む、実施例9bに記載のシステムまたは方法。
11b.可撓性基板は、250μmから2mmの範囲から選択される平均厚さを有する、実施例1bから3bのいずれか一項に記載のシステムまたは方法。
12b.指示薬はパターン化指示薬である、実施例1bから3bのいずれか一項に記載のシステムまたは方法。
13b.パターン化指示薬は、マイクロパターン化されるか、またはナノパターン化される、実施例12bに記載のシステムまたは方法。
14b.指示薬テープセグメントは、水接触指示薬テープセグメントである、実施例1bから3bのいずれか一項に記載のシステムまたは方法。
15b.生体液流入口は、500μmから5mmの範囲から選択される直径を有する、実施例1bから3bのいずれか一項に記載のシステムまたは方法。
16b.流体流出口は、500μmから5mmの範囲から選択される直径を有する、実施例5bのいずれか一項に記載のシステムまたは方法。
(実施例3)
汗の同時電気化学、比色、および体積分析のためのバッテリフリー皮膚密着型マイクロ流体/電子システム
汗を分析するための最近報告されている技術は、電気化学検出のために能動的バッテリ給電電子機器、または視覚的読み出しのために受動的比色化学作用のいずれかに頼るものである。複雑な構造および大きなサイズ/重量は、前者の不利点を表しており、測定可能なバイオマーカーの半定量的動作および制限された範囲は、後者の限界となっている。この実施例では、われわれは、バイオ燃料電池の動作からアイデアを得た方式を介して感知を実行するバッテリフリーワイヤレスマイクロ電子機器プラットフォームの独自の、従来にないクラスを導入する。磁気的解放可能な方式のこれらのシステムを比色センサによる感知に基づくアッセイを組み込む時間的試料採取マイクロ流体ネットワークと組み合わせることで、汗分析における広範な機能性をもたらす薄く、可撓性を有する、軽量な皮膚密着型技術が得られる。バイオ燃料電池、比色分析装置、NFC電子機器、およびマイクロ流体力学機器を継ぎ目なく繋ぎ合わせた結果、性能に明らかな影響を与えることなく報告されている代替手段に比べて数桁も軽く、安価な、小型のウェアラブル化学センサが実現される。実証デバイス(図9)は、バイオ燃料電池および比色分析アプローチを使用することでpHならびにラクテート、グルコース、および塩化物濃度の定量的測定とともに発汗速度/損失の同時監視を可能にする。電子機器設計、マイクロ流体システム、および統合方式のシステマティックな研究により、鍵となる設計面の考慮事項および性能属性を確立する。個人のフィットネス監視の文脈において短距離および長距離ワイヤレスリーダーシステムによる測定が可能であることは、広範な応用の可能性のあることを示唆している。2日間にわたる汗のグルコースおよびラクテート濃度の測定および血中のレベルとの比較を伴う人体試験は、対応する血中濃度を追跡するための潜在的に非侵襲的である手段として汗検体の長期間監視機能を使用できることを強調している。これらの研究の成功は、何日にもわたって運用し使用することによる皮膚密着汗センサの第1の実施例を表すものとなっている。
例示的なデバイス加工プロトコル:
マイクロ流体モジュールの加工
加工プロセスは、イソプロピルアルコール、アセトン、脱イオン水による4"シリコンウェハの順次的洗浄から始まり、イソプロピルアルコールによる最終リンスを行う。次に、フォトレジスト(KMPR 1010、米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)の15μmの厚さのフィルムをスピンコーティングし、その後、ホットプレート上で5分間110℃の温度で焼くことによって、マイクロ流体物の幾何学的形状を定めるフォトリソグラフパターン化に対してシステムを準備する。ウェハ上に載せられたフォトマスクを通してウェハをUV光に露光し、その後、閉じられたチャンバー内で3分間、次いで、開放環境で2分間、110℃の温度で焼いて、フォトレジストをパターン化した。基板を現像液(AZ 917 MIF、米国テキサス州所在のIntegrated Micro Materials社)に浸して、プロセスを完了した。その後、深掘り反応性イオンエッチング(STS Pegasus ICP-DRIE、SPTS Technologies Ltd.)で、シリコンウェハ内に深さ600μmの深いマイクロパターン化トレンチを形成した。最後に、次に説明するように、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA、米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)をパターン化されたシリコン鋳型上でスピンコーティングし、3分間180℃の温度で焼いて、鋳型をプライミングし、ポリジメチルシロキサン(PDMS、Sylgard 184、米国ミシガン州所在のDow corning社)鋳造の剥離を円滑にし、頂部で硬化させた。
5wt%の白色シリコーン(米国イリノイ州所在のReynolds Advanced Materials社)を透明PDMS前駆体(10:1、Sylgard 184)内に分散させることで、200rpmでのスピンコーティングによって鋳型上に鋳造された厚い液体が得られた。1時間かけて70℃の温度で硬化させると、厚さ700μmの軟質白色マイクロ流体構造物が得られた。穿孔機で、比色チャネル用の直径1mmの流入口穴と、電気化学チャンバー用の直径3mmの流入口穴とを画成した。PDMS(10:1)をPMMAコーティングされたシリコンウェハ上に注ぎ込み、次いで400rpmでスピンキャスティングし、1時間かけて70℃の温度で硬化させることで、マイクロ流体プラットフォーム用のキャップとして均一な厚さ200μmのスラブを形成した。PDMS(60:1)の追加の層を1000rpmでスピンキャスティングし、70℃の温度でさらに1時間かけて硬化させて、薄い粘着性コーティングを形成した。別に、市販のレーザープリンタ(Konica Minolta C454 PS color、日本、東京所在)で色参照マーカーを厚さ25μmのポリエステル(PET)フィルム(FLX000464、米国マサチューセッツ州所在のFLEXcon社)上に印刷し、CO2レーザー(米国アリゾナ州所在のUniversal Laser Systems社)で皮膚接着膜(PC2723U、ScapaHealthcare)内に汗流入口穴を画成した。マイクロ流体パッチの組み立ては、比色アッセイ、電気化学センサ、およびネオジム磁石(D0105 Nickel、米国アラバマ州所在のSuperMagnetMan社)をそれぞれのチャンバー内に入れ、次いで、キャップ層の粘着側をマイクロ流体パッチの上にラミネートすることを伴う。皮膚接着膜、色参照マーカーフィルム、およびマイクロ流体プラットフォームをハンドヘルドコロナ発生器でプラズマ処理することで、加工を完了するために積層の効率的な結合を可能にする親水性表面が得られた。
塩化物およびpHに対する比色アッセイの開発
比色塩化物アッセイ溶液は、2wt%のポリヒドロキシエチルメタクリレート(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)メタノール懸濁液200μl中に分散された50mgのクロラニル酸銀(米国カリフォルニア州所在のMP Bioscience社)を含んでいた。0.5μlをドロップキャスティングすることで、この塩化物アッセイカクテルを、塩化物感知用に指定されたチャンバー内に送出した。ユニバーサルpH色素(米国ニューハンプシャー州所在のFisher Scientific社)4mL、ポリ塩化ビニル(M.W. 約233,000、米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)274mg、o-ニトロフェニルオクチルエーテル(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)635μl、およびアリコート(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)508μlをテトラヒドロフラン(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)10ml中に懸濁させて、pHアッセイ溶液を得た。10秒間、pHカクテル中に濾紙(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)をディップコーティングし、それらを15分間、周囲条件の下で乾燥させることで、固体状態pHアッセイを形成した。金属パンチ(直径2mm)を使用してpHアッセイ紙を円形パッドに切り、pH感知用に指定されたチャンバーの各々の中に入れることでこのプロセスを完了した。
ラクテートおよびグルコースに対するバイオ燃料電池ベースの電気化学センサの加工
電子ビーム蒸発(米国マサチューセッツ州所在のAJA International Inc社)により、クロムの薄膜(厚さ10nm)を接着剤層として形成し、それに続いて、金の層(厚さ100nm)を導体として厚さ75μmのポリイミドシート(米国カリフォルニア州所在のArgon Inc社)上に形成した。UVレーザー(ドイツ所在のLPKF社)で、金でコーティングしたポリイミドシートにパターンを形成し、円形電流コレクタ、蛇行相互接続部、およびコンタクトパッドを画成した。バイオ燃料電池ベースのラクテートセンサを実現する第1のステップは、CNT紙(Thin Film BA-01-145、米国ノースカロライナ州所在のNanoTechLabs社)の円形パッド(直径2mm)を打ち抜くことを伴った。アセトン/エタノール(1:9 v/v)中で調製された0.1Mのテトラチアフルバレン(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)溶液2μlおよびラクテートオキシダーゼ(日本所在のToyobo Chemicals社)4μlでコーティングし、乾燥させることで、酵素官能化CNTパッドを得た。酵素溶液は、酵素(60mg/ml)を、0.25wt%のグルタルアルデヒド(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)を含有する0.1Mのリン酸緩衝液中に分散させた結果得られた。その後、各パッド上に0.1Mの酢酸中で調製されたキトサン(CAS Number 9012-76-4、米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)懸濁液2μlをドロップキャスティングし、乾燥させることで、キトサンベースの膜を形成した。乾燥したパッドをキトサン溶液中に5秒間浸漬し、次いで、乾燥させた結果、追加のキトサン膜が得られた。最後に、テトラヒドロフラン中の3wt%のポリ塩化ビニル(PVC)(CAS Number 9002-86-2、米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)懸濁液中に5秒間パッドを浸漬し、完全に空気乾燥させることで、PVC膜の外層を形成した。次いで、導電性銀グルーで、パッドを金電流コレクタに接着し、アノード官能化プロセスを完了した。ラクテートセンサに対するカソードは、脱イオン水中に調製された10mg/mlの白金黒(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)懸濁液15μlをドロップキャスティングし、その後、Nafion(登録商標)117溶液(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)1μlを金電流コレクタとして指定されているカソード上に塗布した結果得られた。センサを、使用する前に少なくとも1週間、4℃の温度で保管することにより、キトサンおよびPVC膜を安定化させることができた。バイオ燃料電池ベースのグルコースセンサの加工は、いくつかの修正を加えたラクテートセンサについて説明されているものに類似するステップを伴った。プロセスは、0.1Mのテトラチアフルバレン溶液1μlをCNTパッド上にディップキャスティングすることから始まった。別に、ウシ血清アルブミン10mg/ml(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)を含有する0.1Mのリン酸緩衝液および0.1Mのリン酸緩衝液中の1wt%のNafion(登録商標)の懸濁液中のグルコースオキシダーゼ溶液40mg/mlを調製し、次いで2つの懸濁液を等体積で混合することで、酵素コーティング懸濁液を得た。酵素コーティング懸濁液2μlを塗布することで、テトラチアフルバレンでコーティングされたCNTパッドを官能化した。導電性銀グルーで、パッドを金電流コレクタに結合し、アノードを完了した。グルコースセンサカソードは、炭素上の10%の白金(米国ミズーリ州所在のSigma Aldrich社)の懸濁液10mg/mlをNafion(登録商標)の2wt%のエタノール懸濁液中で調製し、その後懸濁液5μlを各電流コレクタ上で鋳造した結果得られた。センサを、使用する前に少なくとも1週間、4℃の温度で保管することにより、Nafion(登録商標)膜を平衡化させることができた。ラクテートセンサおよびグルコースセンサは両方とも、追加の保管条件なしで4℃の温度で保管したときに少なくとも6ヶ月間安定していた。使用前に、グルコースセンサを緩衝液に曝した結果、汗のマイクロモル検出に対する信号が安定化された。
バッテリフリーNFCベースの電子機器の加工
LPKF U4 UVレーザーが、市販の基板(Du pont Pyralux AP8535R)にパターンを形成してワイヤレスバッテリフリー電子機器用の可撓性プリント基板(PCB)を形成した。パルスモード電気メッキ(LPKFContac S4)で、ビアに銅を充填し、デバイスの頂層と底層との間に接続部を形成した。電子機器の組み立ては、低温ハンダ(Indium corp. In/Sn 90/10)ペーストを使用して、マイクロコントローラおよびNFCフロントエンドコンビネーション(Tl RF430FRL152H)、ゼロクロスオーバーオペレーショナルアンプ(Analog devices ADA4505-2)、ならびに様々な受動的な抵抗器およびコンデンサコンポーネントを0201フォームファクタでハンダ付けすることを含んでいた。最後に、化学気相成長(SCS Labcoter(登録商標)2 Parylene Deposition System、インディアナ州所在のSpecialty Coating Systems社)によって形成されたパリレンの厚さ14μmの層が、NFC電子機器のシステム全体に対する防水カプセル封入として働く。
バイオ燃料電池ベースの電気化学センサの動作原理に関するコメント:
典型的なバイオ燃料電池ベースの電気化学センサは、酵素官能化アノードと酸素還元カソードとからなる。酵素は、所望の検体(たとえば、ラクテートまたはグルコース)の酸化を選択的に触媒し、それにより、バイオ燃料電池ベースのセンサに選択性を付与する。酵素に加えて、アノードは、酵素の活性部位から電流コレクタへ電子を効率的に往復させるレドックスメディエータも備える。カソードは、酸素還元反応用の触媒をコーティングすることによって加工される。オキシダーゼおよびデヒドロゲナーゼ酵素は、典型的には、所望の検体を選択的に酸化するために使用される。限定はしないが、テトラチアフルバレン、キノン、レドックス色素などの一般に使用されるレドックス化学種は、電子シャトルとして作用する。電流コレクタは、金、白金、ステンレススチール、炭素を含む。センサの性能は、限定はしないが、カーボンナノチューブ、グラフェン、金属ナノ粒子、金属酸化物ナノ粒子などのナノ物質を組み込むことによって高めることができる。酸素還元カソードは、貴金属触媒(白金黒、炭素上の白金、炭素上のルテニウム)を有する官能化電流コレクタ、または溶存酸素を水に還元するラッカーゼ、ビリルビンオキシダーゼなどの酵素を含む。アノードおよびカソードは両方とも、他の化学物質からの干渉を低減し、センサの検出範囲を拡大する選択透過性層として、化学試薬の浸出を防ぐポリマー膜でさらにコーティングされる。
試料(たとえば、汗)に曝されたときに、検体(たとえば、限定はしないがグルコース、および／またはラクテート)はアノードのところで自然発生的に酸化されるが、溶存酸素はカソードのところで還元される。これらの自然発生的反応は、大きさが検体の濃度に比例する2つの電極の間に電流を流す。アノードとカソードとの間に固定抵抗器を付けることによって、NFC電子機器を使用して出力電圧(濃度の関数である。V=I*RおよびIα濃度)を測定することができる。
汗感知のためのハイブリッドバッテリフリー皮膚装着システム
プラットフォームは、2つのコンポーネント、すなわち、使い捨ての軟質マイクロ流体ネットワークと、再利用可能の薄いNFC電子機器モジュールとを備える。これらのサブシステムの各々の全体的構造を示す分解図は図9、パネルAである。ソフトリソグラフィ技術を使用してパターン化された、低弾性率(約1MPa)のシリコーンエラストマーは、比色および電気化学感知用の分離したチャンバーのセット、発汗速度および全汗損失を定量化するための歯止め付きチャネル、汗をデバイスに通すための受動的な毛細管バースト弁を備える相互接続マイクロチャネルの集合体を画成する。皮膚適合性を有する接着剤のパターン化された層は、皮膚への堅牢な被着を可能にし、皮膚とマイクロ流体構造の底側の流入口ポートとの間の界面として開口部を画成する。図9、パネルBに例示されているような柔らかい可撓性構造物は、身体の湾曲した領域上への快適な防水性のある炎症を起こさない装着を可能にする。
図9、パネルCは電子機器モジュールを示しており、NFCインターフェースは、スマートフォン、タブレット、または時計などの任意のNFC対応消費者デバイスへのワイヤレス電源供給およびデータ伝送をサポートする。この設計では、コンポーネント数を最小限度に抑え、流体構造内に配置されているバイオ燃料電池レイアウト内のラクテートおよびグルコースセンサからのリアルタイムデータ取得のためのバッテリフリー構成をとる2層可撓性回路を利用する。バイオ燃料電池設計は、専有面積が小さいオペレーショナルアンプおよび小型受動的コンポーネントで実装される定義されたセンサ要素負荷を有する電圧増幅器を伴う。回路は、統合NFCチップ(Tl RF430FRL152H)内のデジタル化のための信号を調整する。アナログ電子機器は堅牢であり、NFC電子機器によって引き起こされる外部ノイズおよび供給電圧の変動に対する脆弱性を最小限度に抑える。
再利用を可能にするために、電子機器は、解放可能電気機械式インターフェースを有する使い捨てマイクロ流体システム上に装着する。たとえば、導電性接着剤で電子プラットフォームの背面上のコンタクトパッドに貼り付けられた薄い小型ネオジム磁石(直径1mm、高さ0.5mm)のセットおよびマイクロ流体プラットフォーム内の電気化学センサへのコンタクトパッドの下にある陥凹ウェル内に埋め込まれた別のセットにより、低い抵抗で電気的に結合し可逆的に機械的に堅牢であり自己アライメントする被着を可能にする(図9、パネルD)。図9、パネルEは、完成システムの写真を示している。使用の一例では、ユーザは、最初に、マイクロ流体システムを皮膚に接着し、次いで、電子機器を上に磁気的に装着する。近くに置かれたNFC対応携帯型デバイスまたは長距離リーダーが、ラクテートおよびグルコースバイオ燃料電池センサからワイヤレスリアルタイムデータ取得を開始する。デジタル画像の視覚的読み出しまたは分析により、塩化物、pH、および発汗速度/汗損失の比色定量化を行える。図9、パネルFは、発汗中に前腕に被着されているシステムを示している。一使用例において、スマートフォン内のNFC機能は、図9、パネルGに例示されているように、ワイヤレスデータ抽出を可能にし、そのカメラでデジタル比色分析を行うことができる。
NFC電子機器:
図10、パネルAは、増幅が一次NFCアンテナの電界によって導入される変動を排除する高周波フィルタを有する単純な電圧フォロワ設計に頼っていることを強調するために簡素化された概略図を提示している。このNFC電子機器サブシステムは、使い捨てマイクロ流体基板内に埋め込まれている電気化学センサに磁気的に結合する。図10、パネルBは、この結合方式の機械的堅牢性を実証する小さな曲率半径を有する表面に接着されている完成したデバイスを示している。図10(パネルCおよびD)は、磁気接続と曲げに応答するアンテナに対する位相応答の変化とに関連付けられている対応する電流(I)対電圧(V)の曲線を提示している。これらの結果は、機械的変形がなされているときでも、また被着/脱着循環条件の下でも、安定したアンテナ性能測定基準(たとえば、Qファクタおよび共振ピーク位置)であることを強調している。図10(パネルEおよびF)は、循環試験において定期的間隔で収集される最大1MHzまでの周波数の記録されたI-V曲線およびインピーダンス特性評価を表示している。
堅牢な動作が、リーダーアンテナへの弱いNFC結合時に生じ得る供給電圧の変動に耐えることができる電気的動作原理から得られる。非調節収穫回路方式は可能な最高の結合効率をもたらし得るので、アナログフロントエンドは、磁界共振電力伝送のばらつきを許すように電圧源から独立した方式で動作し得、それによって実用的なシナリオでは安定した動作となる。この目標は、歪みを生じることなく、供給電圧に関係なくセンサ信号を増幅するゼロクロスオーバーオペレーショナルアンプを使用することによって達成される。
Simulation Program with Integrated Circuit Emphasis(SPICE)ソフトウェアは、供給電圧の変動に曝されたときにバイオ燃料電池ベースのラクテートおよびグルコースセンサ信号調整の挙動を明らかにする(図14)。図14(パネルCおよびD)では、供給電圧の全範囲にわたってデータ取得が安定していることを明確に確認している。図10(パネルGおよびH)は、回路に印加される一定の参照センサ信号(100mV)の場合に対するセンサ信号の品質に対するデバイスとスマートフォンに相当するアンテナサイズ(5×3cm2)を有するハンドヘルドリーダーとの間の距離および角度の効果の研究を通じて得られた実験検証結果を示している。図10、パネルGは、リーダーが最大約38mmまでの距離にあるデバイスからの安定した信号を記録することを例示している。図10、パネルHは、リーダーが最大60°までの角度でデバイスから中断のない一定した信号を記録することができることを示している。これらの結果は、信頼できるデータが取得され得る広範な条件を示しており、したがって堅牢な実用的動作能力であることを強調している。
ラクテートおよびグルコースに対するバイオ燃料電池ベースの電気化学センサ
センサ用のバイオ燃料電池設計は、システムの極めて重要な特徴である。ラクテートセンサの異なるコンポーネントを例示している方式が図11、パネルAにあるが、これによって、アノードは、ラクテート酸化を選択的に触媒するための、ラクテートオキシダーゼ(LOx)酵素を固定化する導電性の広い表面領域を有する基板を提供する環状に切断されたカーボンナノチューブ(CNT)紙、および酵素の活性部位と下にあるCNT紙との間で電子を往復させるための、レドックスメディエータテトラチアフルバレンからなる。キトサンおよびポリ塩化ビニル膜でアノードをコーティングし、メディエータおよび酵素の浸出を最小限度に抑え、センサの線形検出範囲を拡大する。カソードは、すべてNafion(登録商標)膜でコーティングされている、白金黒のオーバーレイを有する金の官能化された電流コレクタを含む。白金黒は酸素還元のための触媒として作用し、Nafion(登録商標)膜は白金黒の浸出を防ぐ。Nafion(登録商標)ポリマーのフッ化物バックボーンは、カソードの表面上への溶存酸素の吸着を円滑にし、それによって、酸素還元の反応速度を改善する。完全なラクテートセンサの光学写真が、図11、パネルBに示されている。
ラクテートセンサ内に電流を発生するアノードおよびカソード反応は、ラクテートの濃度に比例する。センサ間に接続されている抵抗器が電流を電圧ベースの信号に変換し、NFC電子機器を介して検出およびワイヤレス伝送を行えるようにする。周囲条件の下でリン酸緩衝液中において評価された、ラクテート濃度が増大するセンサの応答は、図11、パネルCに示されている。図11、パネルDは、300秒以内にセンサ信号が安定し、ラクテート濃度とともに直線的に増大することを示す、対応する較正プロットを示している。この応答は、ラクテート濃度を0mMから15mMまで増加させ、0mMまで減少させ、次いで再び4連続サイクルにわたって段階的に15mMに戻すことを伴う実験で実証されているように可逆的である(図11、パネルE)。これらの結果は、生理学的に関連する範囲にわたって最小のヒステリシス(図11、パネルH)でラクテート濃度の時間変動濃度への応答が直線的な可逆応答であることを強調している。図11、パネルFは、pH5.5の人工汗における30℃の温度での応答を示しているが、図11、パネルGは、30℃の温度で異なるpHを有する人工汗におけるラクテート濃度の増大に対する較正プロットを示している。
いくつかの修正点を加えた、類似のアプローチでグルコース用のセンサを得た。ここで、グルコースオキシダーゼ酵素は、Nafion(登録商標)中に直接分散され、それにより、グルコースと酵素との高速相互作用が確実にされ、その結果マイクロモル濃度の検出が可能になる。カソードは、Nafion(登録商標)溶液中の白金炭素の懸濁液でコーティングされた金ベースの電流コレクタを伴う。図12、パネルAは、センサの異なるコンポーネントを例示し、図12、パネルBは、画像を示している。ラクテートセンサに対するものと似た方式で実施された包括的研究で、この応答が定められている。図12、パネルCは、周囲条件の下で緩衝液中の増大するグルコース濃度の関数としてリアルタイムの測定結果を要約したものであり、対応する較正プロットを伴う(図12、パネルD)。図12、パネルEは、センサ応答の可逆性を示している。図12Fおよび図12Gは、人工汗(pH5.5、30℃)中のセンサの応答、およびセンサ応答に対するpHの効果をそれぞれ示している。
比色アッセイおよびマイクロ流体力学
使い捨てマイクロ流体基板は、電気化学センサ、様々な比色アッセイを収納し、これは腺それ自体の作用によってシステム内に送達される少量の汗を取り扱うための弁、チャネル、およびリザーバを支持する。塩化物濃度について、比色アッセイは、クロラニル酸銀に依存しており、これは塩化物イオンと錯体を形成して異なる紫色の化学種を生成する化学物質である。クロラニル酸銀とpHEMA溶液とを混合して、アッセイウェル内の不溶性銀副産物を固定化するゲル様懸濁液を形成する。その結果により、マイクロ流体チャネル内に汗が流れているときに銀粒子のマイグレーションが防がれ、それによって、色抽出に対するその効果を排除する。色の変化の程度は、図13、パネルAに示されているように、直線較正曲線を通して塩化物の濃度を決定する。この化学反応は、汗中の塩化物の分析のためのすでに報告されている代替と比較してより信頼性の高い、正確な比色応答をもたらす。同様に、pH感受性色素および相間移動触媒でコーティングされた紙パッドは、pHを決定するための比色手段として働く。生理学的に関連する範囲にわたるpHの関数としての発色は、図13、パネルBに示されている。較正プロットは、異なるpHレベルでの(RGBコードの)R値の間の直線関係を明らかにする。図15は、これらの較正プロットの各々に対して作成された単純な色参照バーを示しており、視覚的またはデジタル色抽出および濃度への変換を円滑にする。
発汗速度/汗損失を測定するように設計されているシステムの部分は、流入口の近くに配置されている水溶性色素を含む単純な円形チャネルを伴う(図13、パネルC)。入ってくる汗は、流れて色素を通り過ぎるときに色素を溶かし、それによって視覚的な着色流体を生成し、チャネル内の容易に識別可能な充填前線が生じている。この前線の位置は皮膚上の対応する配置からの局所的な発汗速度および汗損失を定める。図16は、正規化された全、または全身、汗損失に対する発汗速度センサから取得されたデータ間の線形相関を示す。この特定の設計では、チャネル容積(約58μl)および皮膚に対する流入口界面の寸法により、12から120ml/hr/cm2の範囲内の平均発汗速度に基づき最大6時間まで汗損失の追跡が可能である。
これらのアッセイは不可逆的応答を有するが、汗組成の時間依存変化は、受動的弁構成物を使用して汗の時間順試料採取(時間的試料採取)を可能にする流体的設計を使用することによって捕捉できる。図17、パネルAの例では、毛細管バースト弁(CBV)の集合体を使用して、各々比色試薬が事前含浸されている一連の独立したマイクロリザーバの順次充填を可能にする。デバイスの右側および左側は、それぞれ、pHおよび塩化物の時間的試料採取分析をもたらす。
ラクテートおよびグルコース用の電気化学センサは可逆なので、このチャンバーから流出口へ汗を迂回させる単一チャネルを有する単一チャンバー設計で十分である。これら2つのマイクロ流体構造はパッチのいずれかの側に隣接する。汗センサチャネルは、電気化学および比色感知のための領域の間に置かれる。図17、パネルBおよび図13、パネルDでは、システムの多様なマイクロ流体基板および時間的試料採取特徴を強調している。円形の穴(直径1mm)は発汗速度、塩化物、およびpHセンサ用のマイクロ流体プラットフォームの基部内の流入口として働くが、長円形の穴(長軸5mm、短軸3mm)はグルコースおよびラクテートセンサ用の流入口として作用する。皮膚接着剤層は、対応する円形(直径3mm)および長円形(長軸6mm、短軸4mm)の開口部を有する。
Figure 0006923678
(実施例4)
汗分泌速度を読み出すためのバッテリフリーNFCベースの軟質マイクロ流体力学機器
発汗は、体内の重要な生理学的現象である。人体は温度を調節し、汗腺を通して老廃物を放出することができる。さらに、塩化物およびナトリウムなどの脱水に直接関係するイオン濃度が調節され得る。したがって、発汗速度を知ることは身体状態の指数として使用され、予め脱水の防止を補助することが可能である。
従来から、発汗速度測定方法は、非常に興味深いものであるが、比較的進歩していない。従来のアプローチでは、ガーゼおよびスポンジなどの薬剤の吸収体を使用する。これらのアプローチは、ガーゼまたはスポンジが汗をかく前とかいた後の被着されているパッチの重量の差を測定することを伴う。また、この差は、単位汗腺当たりの発汗速度に対するパッチの表面積により計算することが可能である。それに加えて、汗の組成は、吸収剤によって捕集される汗試料から分析された。従来のアプローチは、精度に関して有望ではない。表皮からの吸収およびパッチ脱着のプロセスにおいて、多量の発汗の場合に蒸発または滴りがあるのである程度の汗損失が生じる。また、大気への曝露による汚染もあり得る。従来のアプローチは、生理学的変化の何らかのトレンドを示すことがあり得る。
マイクロ流体力学機器は、蒸発および汚染の問題を回避することができる。汗は分泌されるとすぐに、マイクロ流体チャネル内に捕集され得る。われわれは、マイクロ流体力学機器を使用した汗の捕集の可能性を示す。マイクロ流体チャネル長は体積として計算することができ、チャネル充填の時間がわかれば、発汗速度を導出することができる。この時間を知るために、われわれは色変化を導入する。チャネルの色は、汗がマイクロ流体チャネル内を伝搬するときに変化する。われわれのアプローチでは、電極はチャネル内の汗の流れを感知している。汗は電解質を有し、汗流体が電極から切断されると、電極のステージは閉じられ、導体のいくつかの特性が生じるであろう。次いで、流体は抵抗として作用することができる。生体液は、イオンを有する溶液である。直流電流は理想的でない場合があるが、それは、電極に直流電流が流されると、その好ましい電荷によりイオンが分離することがあり、抵抗の測定は困難になり得る。次いで、われわれは、感知ステージにおいて電極の間で交流電流(AC)を使用した。
この実施例は、伝搬される汗からの情報を読み出すために適切に加工された電極とともに表皮軟質マイクロ流体力学機器を使用して汗分泌速度を測定する単純で使いやすい方法を示している。情報は、電気信号に変換され、バッテリフリーNFCシステムを使用して読み出され得る。システムはデータを処理し、データをスマートフォンの画面を介してユーザに示すように設計されている。
発汗速度の読み出しおよび監視のための軟質マイクロ流体力学機器:
デバイス構造は、特定の機能が汗分泌速度および塩化物濃度の変化に関して明確で堅牢である複数の層を有する。図19は、デバイス設計の概略図を示している。もっぱら、NFCデータ処理のための4つの層、軟質マイクロ流体力学機器、可撓性電極、および接着剤層がある(図19、パネルa)。汗試料採取層は可撓性電極(図19、パネルb)およびソフトリソグラフィによるマイクロ流体チャネルを備え、銅-金電極がチャネル形状に沿って配置されている組み立てられたマイクロ流体チャネルは皮膚に直接装着するためのものであり、チャネルの底部にある流入口は汗を分泌されるとすぐに捕集することができる。電極は、作業層およびケアリング層(caring layer)の厚さ3μm/18μmのクラッド銅シートを使用して加工された。図19、パネルcは、組み立てられたデバイスの光学画像を示している。デバイスアセンブリの直径は32mmである。マイクロ流体力学層の厚さは約500μmであり、マイクロ流体力学モールド層は約300μmであり、可撓性銅-金電極層は約200μmである。デバイスは、様々な皮膚の湾曲面上に装着できる可撓性を有する。そして、電子機器は、汗追跡のためにマイクロ流体力学機器上にNFC電子機器層を被着させることによって再利用されるように設計された(図19、パネルd)。堅牢な給電/データ転送の接触品質を確実にするために磁石が使用された。追跡チャネル上でNFC電子機器層を整列させるために小型の磁石が使用され、電極との接続を行うために大型の磁石が用意された。図19、パネルeに示されているように、小型磁石による整列は、最初に実施され、その後、掴んでいる指から軽く解放されるときに電極の接触が続く。次いで、これは皮膚上に装着されるものとしてよく、測定は、人間被検体により実行することが可能である。また、マイクロ流体力学機器内の電極に特定の周波数をかけ、インピーダンスデータをしかるべく受信したバッテリフリー汗読み出しデバイスからデータを読み出すためにスマートフォンが使用できる。データは、測定の結果としてスマートフォンの画面上にADC値として示すことができ、データが計算され、運動で汗をかいている被検体の現在状態を示すことができる。
電極および特性:
電極は、汗伝搬によりポイントのところに充填されるように設計される。電解質である汗が汗腺からのポンプ動作でチャネル内のポイントに到達し得るときに電極が閉じることは、汗インピーダンスを測定することを介して感知され得る。体積および測定された閉鎖時間に基づき、発汗速度が計算され得る。図20、パネルaは、PDMS表面上に加工された電極の構造を示している。電極は銅から形成され、チタンが銅の両側に堆積される。チタン堆積は、銅電極表面の酸化を防ぐように行われた。電極表面が実質的に酸化される場合、電子特性(たとえば、抵抗)は変化し、表面の導電性は失われることがある。電極の他方の側のTiは、SiO2への結合に対するブリッジを形成するのを助け得る。次いで、SiO2は、PDMS表面上の結合を助けるようにチタン上に堆積することも可能である。電極設計は、5個の時点を含み、汗追跡は、時点を追跡するときに電極が置かれているチャネルおよび/またはチャンバー上で実行されることが可能である。デバイスは参照チャネルをさらに備え、それにより、導電率測定を介して電解質濃度の変化を読み取ることを可能にする。導電率は抵抗として表されるものとしてよく、インピーダンス測定はこの実施例において利用されている。(対照的に、直流誘導電解質分離およびその好ましい帯電電極へのマイグレーションは、測定を困難にし得る。)参照チャネル寸法は、深さ200μmおよび幅600μmのチャネル内にある6961μmの長さの距離だけ離れている電極であった(図20、パネルb)。図20、パネルcは、一次追跡チャネルに対する寸法を示している。図20、パネルdは、各時点に対する体積を示している。体積情報は、対応する時点まで追跡時間を除算することによって発汗速度を計算するために使用された。追跡チャネルは、約80μLの汗を貯蔵し得る。図20、パネルeは、200から1.5×107Hzまで周波数を掃引することによるインピーダンス測定の図であり、より低い周波数は、各時点に対する明確な区別を示していた。電極は人工汗で運用され、それによって汗がチャネル内に伝搬するときのインピーダンスの変化を確認した。図20、パネルfは、チャネル内の汗の連続的追跡の結果を示している。流量が3μL/分に固定されたときに、これは電圧増大の階段状のトレンドを示していた。電圧は、インピーダン
スに反比例し、発汗速度追跡に利用され得る。また、参照チャネルおよび主チャネルは、塩化ナトリウム標準溶液で較正された(図20、パネルgおよびh)。これらの結果は、明確な区別を示すときに明確な相関関係を示している。図20、パネルiは、スマートフォンのADC値および計測器分析のデータからの人間の汗のプロットの結果を示している。比較の結果、電極および原位置で使用されるべきNFCシステムの良好で堅牢な信頼性のあることがわかった。
電子機器およびスマートフォン通信:
この実施例の例示的なデバイス電子機器は、データ増幅、データ処理、およびスマートフォン通信に対する3つの領域を有する(図21、パネルa)。データ処理システムは、スマートフォンからのRFによる給電を受けることができ、これはACを発生することができ、その結果、電流が追跡電極に印加される。汗が伝搬されるときに電極が充填されると、対応するインピーダンスが読み取られる。インピーダンスの信号は、データ処理部分(黄色、中部分)内のADCにおいて収集され得る。そして読み出しの前に、信号は増幅される(青色、左上、および緑色の左下の部分)。データは、スマートフォンがNFCシステムと接続されたときにアンテナを介してスマートフォンに転送できる。
図21、パネルbは、NFCシステムの設計を示している。インピーダンスは、抵抗器がグランドの値を差し引くこととの比較として測定され得る。主チャネル抵抗器は、関連する汗濃度範囲が追跡電極で試験されたときに6.8kΩであることがわかった。そして、参照チャネル抵抗器は、200kΩであることがわかった。図21、パネルcは、NFCシステムの図を示しており、図21、パネルdは、システムの光学画像である。RFアンテナは、共振により周波数が13.5GHzとして増幅され得るように設計された(図21、パネルe)。そして最後に、ADC電極を介して収集されたデータは、プログラムされたアプリケーションによってスマートフォンの画面上に表示することができる(図21、パネルf)。
例示的な材料および方法:
電極の加工:3μm/18μmのクラッド銅シートの作業側は、30秒間に3000rpmでPIをコーティングされた。シートは10分間110℃の温度で焼かれ、別にスライドガラスが20:1の比のエラストマーと架橋剤を含むPDMSでスピンコーティングされた。クラッド銅は、PIおよびPDMSの両側が向かい合うようにガラススライド上に被着された。キャリア層は作業側から取り除かれており、銅表面は400ÅにおいてAuを使用するE-ビーム(AJA0000)によって堆積された。PRが3000rpmでAu表面上にコーティングされ、詰め物が40秒間110℃で焼かれた。パターン化は、フォトリソグラフィ用のマスクおよびマスクアライナーにより実行され、400k現像液で現像された。金および銅は、各エッチャントでエッチングされ、PIは、40分間、March RIE(200および200Wの電力)によってエッチングされた。エッチングされたパターンは水溶性テープに転写され、パターンの裏面はそれぞれ100Åおよび300ÅでE-ビームを使いTiおよびSiO2を堆積された。最後に、SiO2層およびPDMS表面は、200Wの電力のHarrickプラズマに曝した後に接着された。
シリコンウェハモールド調製およびチャネルアセンブリ:シリコンウェハモールドを得るために、5分間、110℃のホットプレート上でコーティング済みウェハを焼いた後、KMPRスピンコーティングされたシリコンウェハをフィルムパターンマスクとともに使用してフォトリソグラフィが実行された。マスク整列とともにUVフラッド露光を行った後、ウェハは再び5分間110℃で焼かれ、MF917現像液でパターンが現像された。調製されたウェハは、マイクロ流体チャネルおよび電子機器パッケージング層に対して200μmの深さで、およびcPDMS電極現像に対して100μmの深さで、STS DRIEによりエッチングされた。20:1の比のPDMSが、すべての層に対して250rpmのスピンコーティングの後に4時間の間70℃のオーブンでソフトリソグラフィ用のシリコンウェハモールド上で硬化された。調製された電極に穿孔機で穴を開けて設計位置に直径0.1mmの流入口を生成し、周囲の未硬化PDMSをモールド側に置いた後に電極、電極バケット、およびビアの両端を整列させてPDMSモールドのチャネルパターン側が適切な位置で電極層を覆った。電子機器層を接着するために磁石が設計位置に配置された。覆った後、チャネルは20分間ホットプレート上で110℃の温度により焼かれた。
電子機器およびプログラミング:回路基板の両面は、レーザー光線切断機(モデル)を用いてCu-PI-Cu層化シートを使用して図21、パネルbに示されているように設計された。レーザー切断した後、回路基板は、フラックス(製品)で処理され、5分間ソニケーターで洗浄され、N2吹き付けにより乾燥させられた。ビアは、回路基板の上側と下側との間で適切に接続されるようにハンダでブロックされた。NFCに基づくデータ処理のインターフェースにRF430が使用された。また、Ref AMPチップによりインピーダンス信号が増幅された。すべてのチップ、コンデンサ、ダイオード、および抵抗器は、設計された回路基板上にハンダ付けで配置された。チップ配置後、無線でプログラムインストールが実行された。RF430リーダーはIBMコンピュータに接続され、調製された電子機器は、air-program-installにより活性化された。
デバイスパッケージング:RF430がプログラムされた電子機器は、シリコンモールドを使用して軟質マイクロ流体チャネル加工の同じ方式として形成されるPDMSモールド内にパックされた。調製された電極と軟質マイクロチャネルとの接着は、チャネル側のエンボス加工部が周囲未硬化PDMSで濡れたときに行われ(60分間70℃のホットプレート上で焼いて10:1)、電極層上に流入口(直径0.1mm)を生成した後に適切に整列し電極層上で接触した。追跡チャネル上で電子機器を接着するための磁石(0.8mmおよび3mmの直径)が両方の層上に置かれた。
(実施例5)
リセット可能な表皮マイクロ流体汗損失センサ
黒色インジケータ層は、1.5wt%の黒色顔料および1.5%の白色顔料を含む10:1 PDMSを平坦なPMMAコーティングウェハ上でスピンコーティングすることによって形成される。透明なパターン化層は、10:1 PDMSを浅浮き彫り特徴を有するPMMAコーティングシリコンウェハ上にスピンコーティングすることによって形成される。層は両方とも、1時間かけて100℃の温度で硬化される。散乱材料は、市販のハイドロクロミックインク(LCR Hallcrest HI51000)である。正確な組成は、不明である。ハイドロクロミックインクは、水の中に分散され(5:1wt水:インク)、成形PDMS層上にエアブラッシングで堆積され、5分間、100℃の温度で乾燥させられる。マイクロチャネルの外に堆積されているインクを取り除くためにスコッチテープが使用される。成形された平坦なPDMS層のコロナ処理で、結合される層を準備する。ラミネートし、軽く押し付け、24時間、70℃の温度で加熱することで、層間の永続的結合を確実にし、加工を完了する。図22を参照のこと。
(実施例6)
汗を時間的試料採取し汗腺からの圧力を測定し塩化物の比色検出を行うための毛細管バースト弁を備える薄い軟質皮膚装着マイクロ流体ネットワーク
比色汗分析のための軟質多機能性マイクロ流体デバイス:
PDMSから作られた軟質マイクロ流体デバイスは可撓性を有し、皮膚との界面を有する(図23、パネルa)。デバイスは、いくつかの機能を提供し、これらは1)汗の中の塩化物、グルコース、pH、およびラクテートの濃度の分析、2)比色方法による汗の温度の測定、3)デバイスが汗を連続的に捕集することを可能にする皮膚とデバイスとの間の防水シーリングを形成する接着剤層を介して局所的汗損失および瞬間的発汗速度を計算する(図23、パネルb)機能を含む。接着剤の下の皮膚の開放領域の下の汗腺は、1)流入口#1への約2kPaの汗の流れを発生させ、汗の中の塩化物の濃度を検出するために発色しながら蛇行チャネルを充填し、2)流入口#2の局所的汗損失を示し、一連の毛細管バースト弁の案内で時計回りに順次、捕集チャンバーを充填し、汗の温度、グルコース、pH、およびラクテートの温度を検出するように発色する。比色分析については、各チャンバーは、汗の中の温度または標的バイオマーカーに従って発色するサーモクロミック液晶センサまたは化学アッセイを有し、チャンバーの周りに置かれた色参照マーカーは、光条件の影響を受けない正確な色分析のために標的温度もしくは濃度の標準色をもたらす。デバイスの分解図は、1つのデバイスの詳細な組成を示す(図23、パネルc)。接着剤層はPDMSデバイスを皮膚上に接着し、接着剤の穴は領域からの汗がマイクロ流体チャネルに入る経路を開く。軟質リソグラフィによって形成される白色マイクロ流体PDMSチャネル層は2つのチャネル、すなわち、塩化物濃度および発汗速度を測定するための左蛇行チャネルと、汗の中のグルコース、pH、およびラクテートの濃度を測定するための右順次的円形チャンバーとを有する。チャネルの深さは600μmであり、その比較的深い深さは、比色方法を使用して汗のバイオマーカーの正確な検出を行うためのチャンバーからの濃度間の十分な色差をもたらす。化学アッセイコンポーネントは、その目的のために各チャンバーおよびチャネル内に配置される。完全に硬化した50:1 PDMSからの粘着性PDMSでコーティングされた厚さ200μmの透明な10:1 PDMSキャップ層は、マイクロ流体層への閉じたチャネルを生成する。粘着性PDMSの接着は、チャンバー内の化学アッセイの安定性に影響を及ぼすおそれのある加熱プロセスまたは
酸素プラズマ処理を必要としないので、好ましい。キャップ層の上で、参照色マーカーを有する厚さ25μmの薄いPETフィルムは正確な色分析結果をもたらす。図23、パネルdは、1)運動から生じる汗を捕集し、2)スマートフォンのカメラで写真を撮り、3)チャンバーからの色を分析して汗濃度を計算するプロセスを示している。反応チャンバーからの色値を色参照マーカーからの値と比較することで、チャンバー内の汗濃度の推定がしやすくなる。
例示的なデバイス加工プロトコル:
加工は、シリコンウェハ鋳型を作ることから始まった。KMPR 1010(米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)のフォトレジストを厚さ1mmのSiウェハ上にパターン化し、深掘り反応性イオンエッチング(STS Pegasus ICP-DRIE、英国ニューポート所在のSPTS Technologies社)を行ってマイクロ流体チャネル用の鋳型を生成した。ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA、米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)の薄い層が鋳型上に形成された。10wt%の白色シリコーン色素(Reynolds Advanced Materials社)と混合された10:1 PDMS(Sylgard 184、米国ミシガン州所在のDow corning社)を鋳型に注ぎ込み、150rpmの速度でスピンコーティングし、3分間、150℃の温度で焼いて、厚さ700μmの層を得た。すべての化学アッセイは、硬化されたPDMSチャネル上に配置された。10:1および50:1 PDMSを注ぎ、400および1000rpmでスピンコーティングし、3分間150℃の温度で焼くこと順次的なプロセスによって、それぞれ、厚さ200μmの層および厚さ75μmの層を得た。50:1 PDMSは、マイクロ流体チャネル層とキャップ層との間を結合する粘着性層をもたらした。厚さ25μmの透明ポリエステルフィルム(THERMLfilm SELECT(登録商標)10852、米国マサチューセッツ州所在のFLEXcon社)が色参照マーカーを有するデバイス上にある。厚さ60μmの医療グレードのアクリル酸系接着剤(1524、米国ミネソタ州所在の3M社)が、研究室のコロナ処理装置(Electro-Technic Products社)を30秒間使ってデバイスの底部に結合された。
発色および参照マーカー:
バイオマーカーの検出のための比色方法は、光条件に関係なく色の正確な分析のために色参照マーカーが助けとなり得る。図24、パネルaは、汗からの温度、塩化物、グルコース、pH、およびラクテートを分析するための色参照マーカーの集合体を示している。色参照マーカーの準備のために、標準溶液によるインビトロ試験により参照色およびデジタル画像を生成して、画像分析から各アッセイの色値を得る。これらの値から、色参照マーカーは生成され、薄い透明フィルム上に印刷され、デバイスの上に被着される。黒色背景の薄いPETフィルムによってカプセル封入された3種類のサーモクロミック液晶、すなわち、40wt%の炭酸コレステリルオレイル(COC)、40wt%のノナン酸コレステリル(CN)、および20wt%の2,4-ジクロロ安息香酸コレステリル(CD)を混合することで、32℃で赤色開始、33℃で緑色開始、34℃で青色開始を有する温度センサを形成し、31℃から37℃までの温度を検出することを可能にする(図24、パネルb、図25)。pHEMA中に固定化されたクロラニル酸銀は、塩化物イオンの汗との反応から紫色イオンを生じ、色レベルは塩化物濃度とともに連続的に減少し、明度(L)レベルがアッセイの色の代表的な番号を提供することを可能にする(図24、パネルc)。汗が連続的にチャンバー内を流れると、発色が流量に対して敏感になる可能性がある。長い反応領域からの十分な反応時間は、1から5μl分-1の流量に関係なく均一な発色をもたらす(図26)。汗の中のグルコースは、グルコースオキシダーゼとの酵素反応から過酸化水素(H2O2)を発生し、ペルオキシダーゼはグルコース基板色素と反応し、H2O2を使用した結果チャンバー内の青色レベルを支配的に変化させる黄色っぽい色を生じる(図24、パネルd)。ユニバーサルpH色素はpHセンサをもたらし、溶液のpHとともに支配的に変化するセンサからの赤色レベルはアッセイの色の比較パラメータを提供する(図24、パネルe)。ラクテートアッセイはグルコースアッセイに類似する酵素反応に従い、5mMでは低濃度で赤色を、15mMからは黄色を発生する。緑色レベルは支配的に変化し、アッセイからの代表的な色値を提供する(図24、パネルf)。より正確な色検出を行う濃度間の色差を高めることに関して、チャネル深さは、チャンバ
ーが厚いほど生じる光の経路長は長くなるので支配的効果をもたらす(図27)。チャンバーの厚さはデバイスの全厚およびチャンバーの容積を定めるので、厚さ600μmのチャンバーは、デバイスの軟質機械的構造をもたらし、適切な量の汗をデバイス内に約6μlとして送る。
例示的な比色アッセイ:
1)塩化物:クロラニル酸銀(米国カリフォルニア州所在のMP Biomedicals社)50mgと2% pHEMA 200μlの混合物8μlで、塩化物検出のアッセイを行う。
2)グルコース:チャンバー内に配置された緩衝液1.0μl、基板0.5μl、酵素0.5μlで、グルコース検出用の色を発色した。(Glucose Colorimetric Assay Kit II、米国カリフォルニア州所在のBiovision社)
3)pH:pHカクテル溶液が、ユニバーサルpH色素(米国ニューハンプシャー州所在のFisher Scientific社)4ml、ポリ塩化ビニル(M.W. 約233,000、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)274mg、o-ニトロフェニルオクチルエーテル(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)635μl、およびアリコート508μlをテトラヒドロフラン(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)10ml中に、均質な懸濁液が得られるまで徹底的にボルテックスすることによって実現された。その後、濾紙が10秒間、カクテル溶液中に浸され、15分間、周囲条件の下で乾燥させて、固体状態pHアッセイを実現した。最後に、ウェアラブルパッチ内に組み込むためにpHアッセイ紙の円形パッドを切り取るために金属パンチ(直径2mm)が使用された。
4)ラクテート:ラクテートアッセイカクテルが、17%v/vの色素、ホースラディッシュ(HRP)からの17%v/vペルオキシダーゼ(20mg/ml、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)、および66%v/vのラクテートオキシダーゼ(LOx)(60mg/ml、101U/mgの活性、日本、大阪所在の東洋紡績社)溶液を徹底的に混合することによって調製された。色素溶液は、0.5Mの3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホン酸(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)を0.25Mの4-アミノアンチピリンと1:1v/v比で混合することによって以前に調製されたが、酵素および色素溶液は、0.1Mのリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)および脱イオン水中でそれぞれ調製された。ラクテートアッセイスポットは、パッチの指定されたチャンバー内でラクテートアッセイカクテル2μlを最初にコーティングし、乾燥させることによって調製された。1:2v/v比でHRP(20mg/ml)およびLOx(60mg/ml)を含有する酵素溶液1.5μlの第2のコートがアッセイスポットに塗布され、検出範囲を生理学的に関連するラクテート濃度まで拡大し、色対比を高めた。アッセイスポットは、ラクテート検出に利用する前に周囲室温で1時間かけて乾燥させた。
例示的な比色温度センサ:
サーモクロミック液晶は、20wt%の炭酸コレステリルオレイル(COC、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)、40wt%のノナン酸コレステリル(CN、米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)、および20wt%の2,4-ジクロロ安息香酸コレステリル(CD、米国ペンシルベニア州所在のPressure Chemical Company社)を含有する完全ステロールベースの三成分混合物である。この混合物は、均質な混合物を形成するまで磁気撹拌機で200℃の温度で加熱され、背景用に黒色を印刷してPETフィルム上に塗布され、別のPETフィルムで覆われた。CO2レーザー(米国アリゾナ州所在のUniversal Laser Systems社)で、TLCフィルムのサイズを直径2.5mmに画成した。
例示的な標準の発色および色参照マーカー調製:
塩化ナトリウム、D(+)グルコースおよびL(+)乳酸(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)で、その濃度としてDl水の標準溶液を生成した。0.2Mのリン酸ナトリウムと0.1Mのクエン酸とを混合して、pH4.5から7.0のpH緩衝液を生成し、pHを測定するためにpHメーター(スイス、グライフェンゼー所在のMettler Toledo社)が使用された。注射器ポンプ(米国マサチューセッツ州所在のHarvard Apparatus社)により、溶液がチャネルの20%に充填されるまで31℃の温度のホットプレート上で塩化物アッセイを用いてマイクロ流体デバイス内に流れる速度1μl/分の流れを発生させた。グルコース、ラクテート、およびpH試験では、ピペット操作で標準溶液をチャンバー内に流し込んだ。完全な発色のために、グルコースおよびラクテートアッセイが溶液を充填されているデバイスは、20分間31℃の温度で、5分間pHで、ホットプレート上に置いたままであった。デジタルSLRカメラ(EOS 6D、日本、東京所在のCanon社)で、デバイスの写真を撮った。Photoshop(米国カリフォルニア州所在のAdobe Systems社)で、チャンバー内の色からの色抽出を行った。カラーレーザープリンタ(C454 PS、日本、東京所在のKonica Minolta社)で、参照マーカーをPETフィルム上に解像度1200DPIで形成した。印刷された参照マーカーは再びデバイス上に置かれ、スマートフォンカメラ(Iphone 5s、米国カリフォルニア州所在のApple社)で参照マーカーを備えるチャンバーの写真を撮った。色分析により、チャンバーからの色レベルと参照マーカーとを比較した。各チャンバーからの3個のスポットおよび参照マーカーから平均色値を得た。画像の明るさを調整することによって、印刷と比較を繰り返すことで最適な参照マーカーを得た。インビトロ精度試験では、参照マーカーを有する発色デバイスが白色電球および黄色電球を備える研究室、および屋外に置かれた。
様々な照明条件による比色方法の例示的な精度試験:
アッセイチャンバーの画像からの絶対色値は、照明条件に応じて変化する。アッセイチャンバーの周りのデバイスに被着されている色参照マーカーは、特定の濃度の色値を表し、照明条件に応じて色を変化させるが、これにより照明条件に関係なく正確な色評価を提供する。色参照マーカーと結合されている比色方法の機能性および精度の妥当性を確認するために、知られている標準濃度を与えられているデバイスが白色電球、黄色電球、および日光の条件の下で画像を生成する(図28、パネルa)。全体として塩化物、グルコース、pH、およびラクテートの精度は、それぞれ、試験濃度の約5%、10%、2%、10%である(Table 2(表2))。
照明条件の種類は、一般に精度の程度に影響を及ぼさない。pHおよびラクテートの場合、日光の条件は、予想された濃度より低い推定濃度をもたらし得る。
Figure 0006923678
(実施例7)
水中運動選手からの汗捕集および分析のための表皮マイクロ流体センサ
防水加工したNFC電子機器は、可撓性磁気ループアンテナ、近距離無線通信(NFC)コンポーネントのセット、およびLEDをワイヤレスインターフェースからNFC対応デバイス(スマートフォン、タブレットなど)へのユーザ通知のための一モードとして備え、それにより、デジタル識別コードおよび皮膚温度の読み取り値を伝送する。NFCコイルを加工するためのプロセスおよび回路設計に関する例示的な詳細が、他の実施例(たとえば、実施例3および4)にも含まれており、例示的なNFCコイルおよび関連するコンポーネントが図29および図30に例示されている。SISのコーティングはNFC電子機器をカプセル封入し、これにより、水中に完全に沈められたときでも長期間にわたって堅牢な動作が可能である(図29、パネルC)。図29、パネルEは、湿潤環境内のNFC電子機器のワイヤレス動作を例示し、光を放射してマイクロ流体層に通すときのLEDを示す図である。
(実施例8)
蛍光光度汗分析のための「皮膚様」ウェアラブルマイクロ流体センサ
蛍光光度アッセイのための層構造化マイクロ流体システム:
蛍光光度汗感知システムは単純な手順を用い高感度で汗中のバイオマーカーを原位置で分析するためにウェアラブルマイクロ流体デバイスおよびスマートフォンベースの蛍光発光撮像デバイスからなる。マイクロ流体デバイスは、3つのサブシステムの多層積層からなる、すなわち、接着剤膜、封止マイクロ流体チャネル、およびリザーバであり、脱着可能な黒色遮光フィルムで、蛍光光度法によりバイオマーカーを分析するための反応チャンバーを形成する。流体層内のマイクロパターンは、蛍光光度アッセイおよび単純な汗損失監視の使用を可能にする。図31は、蛍光光度汗感知のためのマイクロ流体デバイスの特徴を示している。デバイスの直径および全厚は、それぞれ、32mmおよび約2mmである。3つの独立したアッセイが丸い層の内側に沿って設計され、各々直径0.3〜1.5mmの流入口穴を有し、それぞれ、3つのマイクロリザーバを接続した。チャネルの幅および深さは、それぞれ、100〜200μmおよび約400μmであり、各リザーバの直径は2.64mmである。マイクロリザーバは、毛細管バースト弁(CBV)を持つ湾曲したチャネルによって接続されている。弁は、各リザーバに対して3つの間隔で時間順に汗試料採取を行うことを可能にする。図32は、チャンバー内のCBVのセットを示している。それぞれ、CBV#1は発散流出口の角度123°の幅50μmのチャネルを有し、CBV#2は角度23°の幅160μmのチャネルを有し、CBV#3は角度85°の幅150μmのチャネルを有する。汗は、最初にCBV#2をバーストさせ、チャンバー#1を充填する。次いで、最高のBPを有するCBV#3が汗の流れをブロックする。チャンバー#1を充填した後、汗はCBV#3をバーストさせ、次のチャンバーに流れる。3つのアッセイチャンバーを有するアッセイリザーバは、各チャンバーに対して約2μl、合計8.1μlの汗を貯蔵することができる。アッセイシステムの間に配置されている2つの丸いリザーバは、イオン液体と蛍光発光色素とからなる蛍光発光参照システム用に設計された。
デバイスの上に置かれた厚さ200μmのドーナツ形の黒色PDMSは、遮光体として働き、汗を捕集している間に蛍光発光試薬の光退色を防ぐ。PDMSの低い弾性係数(約145kPa)および表面接着特性が、処理することなくPDMSフィルムの間の脱着可能な接着を可能にした。PDMS-PDMS間接着は、数字上は容易に脱着され得る(図31(パネルc))。層の中心にあるように設計された花の形のチャネルは、デバイスが蛍光光度アッセイに対して汗損失を示すことを可能にする。入ってくる汗は、流れて色素を通り過ぎるときに流入口の近くに配置されている水溶性色素を溶かし、それによって視覚的な着色流体を生成し、チャネル内の容易に識別可能な充填前線が生じている。チャネル容積(約8.1μL)は、アッセイシステムの容積(約8.1μL)とほぼ等しくなるように設計されているので、チャネルシステムは、通常は黒色フィルムで遮蔽されている、蛍光光度アッセイリザーバを充填する汗の量を指示することができる。PDMSが低い弾性率および高い弾性(最大約200%)を有するので、皮膚ウェアラブル感知システムとして適している、軟質可撓性デバイスを使用することができた。図31(パネルd)は、曲げおよび捻りによる代表的なデバイスの変形を示している。デバイスは、様々な機械力および歪みに対して優れた強度特性を示しており、人体の任意の部分の皮膚に付けることができる。
例示的なデバイスの加工プロトコル:
ソフトリソグラフィ技術によりマイクロ流体シリコン鋳型を形成した。KMPR 1010(米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)のフォトレジストを厚さ1mmのSiウェハ上にパターン化し、深掘り反応性イオンエッチング(STS Pegasus ICP-DRIE、英国ニューポート所在のSPTS Technologies社)を行ってマイクロ流体チャネル用の鋳型を生成した。ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA、米国マサチューセッツ州所在のMicrochem社)の薄い層が鋳型上に形成された。10wt%の白色シリコーン色素(Silc Pig、米国ペンシルベニア州所在のSmooth-on, Inc社)と混合された10:1 PDMS(Sylgard 184、米国ミシガン州所在のDow corning社)を鋳型に注ぎ込み、150rpmの速度でスピンコーティングし、30分間、150℃の温度で焼いて、厚さ1mmの層を得た。すべての化学アッセイは、硬化されたPDMSチャネル上に配置された。穿孔機を使用して、丸形パッチを切り出し、汗を捕集するための流入口穴を形成した。10:1(ゴムベース:硬化)の比の透明PDMS混合物が、PMMAコーティングされた平坦なウェハ上に300rpmの回転数で鋳造され、150℃の温度で30分間硬化されて、均一なカバー層を形成した。蛍光光度アッセイを置いた後にカバーフィルムを白色マイクロ流体チャネルフィルムに結合することで、封止されたマイクロ流体チャネルおよびアッセイチャンバーを画成した。少量のPDMS(10:1)がチャネル層の上に積み重ねる前にカバーフィルム上に塗布され、次いで、1時間かけて40℃で硬化させられた。このプロセスは、アッセイ試薬を損傷することなく積層の効率的な結合を可能にした。200rpmの回転数、10:1:1(ゴムベース:硬化:黒色シリコーン)の比で黒色シリコーン(Silc Pig、米国ペンシルベニア州所在のSmooth-on, Inc社)を含有するPDMS混合物を鋳造し、30分かけて150℃の温度で硬化することで均一な黒色弾性フィルムを得た。黒色カバーフィルムは結合剤なしで積層の上に置かれ、これにより脱着可能な遮光体を得た。CO2レーザー(米国アリゾナ州所在のUniversal Laser Systems社)で、両面皮膚接着剤膜(PC2723U; 米国コネチカット州所在のScapaHealthcare社)を丸形に切断し、汗流入口穴が画成された。マッチングする流入口穴を有する接着剤膜は、一方の側ではPDMSデバイスの底面に、他方の側では皮膚に結合された。マイクロ流体層をコロナ発生器(米国イリノイ州所在のElectro-Technic Products社)でプラズマ処理して、PDMS層および接着剤の効率的な結合を可能にする親水性表面をPDMS上に形成した。
汗感知デバイスに適用可能なスマートフォンベースの蛍光光度撮像システム:
スマートフォンシステムは、マイクロ流体デバイスにより原位置で蛍光発光汗感知を行う。図33(パネルa)は、アクセサリに被着された通常のスマートフォンからなるスマートフォンベースの蛍光発光撮像システムの特徴を示している。固定化された励起および放射フィルタを備える暗遮蔽ボックスを伴うアタッチメントにより、通常のスマートフォンでカメラ機能を使用して蛍光発光画像を撮ることが可能になる。このアタッチメントは、2つの可動部分を含む、すなわち、一方は、スマートフォンの側部にホルダーを固定するためのものであり、他方は、励起および放射フィルタならびにインターフェースされているスマートフォンのLED光およびカメラと接触するようにボックスの位置を調製するためのものである(図33(パネルb))。これらのフィルタにより、LED光およびカメラを励起光および蛍光信号の検出器として動作させることができた(図33(パネルc))。一般的に表示に使用される青色透明フィルムは、スマートフォンのLED光(400nm〜750nmの波長、図33(パネルf))からの狭帯域波長(451±35nm)(図33(パネルd))の青色光のみを透過することができた。透過した青色光は、パッチ上の蛍光プローブ(400nm〜530nmの励起波長)を励起させることができる。放射された蛍光信号のみを検出するために、波長515nm未満の光をブロックすることができる長波長透過ガラスレンズがスマートフォンのカメラレンズの界面に置かれた。二重緑色フィルタも、スマートフォンのLED光からの狭帯域波長(550±50nm)を有する緑色光を供給する(図33(パネルe))。これは、様々な励起光がフィルタに通されたスマートフォンのLED光から得ることができることを意味する。
図34(パネルa)は、マイクロ流体デバイスおよびスマートフォンベースのシステムを使用して蛍光発光汗感知を行う手順を示している。皮膚装着マイクロ流体デバイスは、co-腺(co-gland)からの汗を対応する流入口穴を通して花の形をしたチャネルおよび3つの独立したアッセイ部分に導入した(図34(パネルa)-1)。花の形をしたチャネルに青色に着色した汗流体を完全に充填することで、3つのアッセイリザーバが満杯である可能性があることを示す。次いで、一番上側の黒色フィルムが脱着され、スマートフォンシステムによって写真を撮ることができる(図34(パネルa)-2)。アタッチメントを備えるスマートフォンを使用してフラッシュありで写真を撮ることで、デバイス上の信号の蛍光画像を得た(図34(パネルa)-3)。広範な波長に対して透過的であり、低屈折率(約1.41)を有するPDMSは、蛍光分析に対して適用可能である。
蛍光信号強度は、標的の濃度に依存する。蛍光信号を較正するために、Image Jソフトウェア(米国所在のNIH社)によって分析された強度は、参照強度によって除算された(図34(パネルb))。イオン液体中に溶解された安定した蛍光色素は、デバイス内に参照として事前に置かれた。参照マーカーは、プローブの励起波長とほとんど同じ励起波長を有するべきである。不揮発性のイオン液体は、参照色素を蒸気浸透性PDMS中に安定して置くことを可能にした。様々な蛍光着色参照が、イオン液体および色素を使用することによって調製される。
それに加えて、白色汗デバイスは、マイクロリザーバの湾曲部における白色顔料の酸化チタン粒子による放射蛍光の反射により、蛍光信号を増強する上で重要な役割を果たした(図35)。
例示的なデバイスの加工プロトコル:
黒色アクリルピース(米国イリノイ州所在のMcMaster-Carr社)、励起(Scotchcal(商標)グラフィックフィルム、3632-87、米国ミネソタ州所在の3M社)、放射フィルタ(色ガラス代替フィルタ、5CGA-515、米国カリフォルニア州所在のNewport Co社)、およびグルーを使用する市販のスマートフォンホルダー(英国ウェンブリー所在のLotus Tech社)パーツを組み立てて、スマートフォンベースの蛍光光度撮像デバイスを製作した。CO2レーザーで、3.18mmで黒色アクリル板を8個のピースに切り分けた。4つの黒色板をグルーでくっつけて、正方形のボックスを形成した。励起フィルタおよび放射フィルタ用の2つの穴がボックスの上に来るように正方形の板を置いて遮光ボックスを画成した。励起および放射フィルタは、板の穴に合わせて固定された。ボックスは、ネジを使い長方形のアクリルピースによってスマートフォンホルダーに取り付けられた。汗パッチを整列するために、パッチのサイズに等しいサイズの穴を有する正方形の板がボックスの底部に置かれた。光反射を防ぐために黒色紙片をボックスの内側の板の表面上に置いて、組み立てプロセスは完了した。蛍光画像の結果はすべて、スマートフォン、iPhone 6 Plus(米国カリフォルニア州所在のApple Inc社)を使用して得られた。
参照マーカー:
ローダミン110塩化物(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)0.4mgを1-エチル-3-メチルイミダゾリウムエチル硫酸塩イオン液体(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)2mL中に溶解して緑色参照溶液を形成した。イオン液体色素0.5μLを、参照蛍光光度色素用に設計されたチャンバー上にドロップキャスティングしてこのプロセスを完了した。ローダミンRed-X(米国所在のThermo Fisher社)0.4mgを1-エチル-3-メチルイミダゾリウムエチル硫酸塩イオン液体2mL中に溶解して赤色参照溶液を形成した。
蛍光光度法開発:
アッセイ溶液をマイクロ流体層のそれぞれのチャンバー上に落とし、次いで、遮光環境において1時間、35℃で乾燥させることで、様々なバイオマーカーに対する固体蛍光光度アッセイを得た。図36(パネルa)は、可視光の下で汗を充填する前と充填した後での塩化物、ナトリウム、および亜鉛に対するアッセイチャンバーを示している。各リザーバ内に取り付けられている蛍光プローブは、入ってくる汗によって容易に溶かされ、その標的、塩化物、ナトリウム、および亜鉛の選択性で反応させられる。図36(パネルb)、図36(パネルc)、および図36(パネルd)は、スマートフォンの励起光の下で標的の様々な濃度を含むpH6の人工汗と反応した塩化物、亜鉛、およびナトリウムプローブの蛍光画像のバリエーションを示している。画像の下のグラフは、標的の濃度に対する正規化された強度の依存性を示している。標準曲線は、人体試験における標的の濃度を計算するのに役立った。計算された値は、従来の方法、塩化物に対するイオンクロマトグラフィ、亜鉛に対するICP-MS、およびナトリウムに対する原子吸光法によって測定された値と同程度であった(図37)。蛍光光度アッセイは、極端に少量の汗を使用した場合でも働く。図38は、0から150mMの塩化物を含む人工汗0.3μLを使用する蛍光光度塩化物アッセイの結果を示している。ルシゲニンが、担持紙を使用してマイクロ流体デバイス内に置かれた。
蛍光光度アッセイ:
塩化物蛍光光度アッセイ溶液は、MilliQ水1mL中に分散された2mgのルシゲニン(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)からなる。亜鉛蛍光光度アッセイ溶液は、亜鉛検出試薬25μL(Zinc Quantification Kit(Fluorometric)、米国マサチューセッツ州所在のAbcam Inc社)を亜鉛アッセイ緩衝液5mL中に添加することによって調製された。ナトリウム検出試薬(CoroNa(商標) Green、米国オレゴン州所在のMolecular Probes社)1mgをジメチルスルホキシド(米国ミズーリ州所在のSigma-Aldrich社)100mL中に溶解して濃縮溶液を得た。濃縮溶液2.3μLをMilliQ水1mL中に分散させて、濃度40μMのナトリウム蛍光光度アッセイ溶液を得た。2μLの量の各アッセイ溶液をマイクロ流体層のそれぞれのチャンバー上に落とし、次いで、遮光環境において1時間、35℃で乾燥させることで、それぞれ、固体塩化物、亜鉛、およびナトリウムアッセイを得た。
(実施例9)
比色アッセイ分析の精度を改善するための方法:
比色アッセイの精度は、異なる状態の間の微妙な色変化(たとえば、5mMと10mMの塩化物レベルの間の差)、不均一な照明条件、チャネル高さ、または印刷された較正マークのばらつき(たとえば、解像度、インク濃度、カラープリントスペース)などの効果に応じて影響を受ける。CIE L*a*b*色空間などのデバイス独立の色空間における色のサンプリングは、色比較のための簡便法をもたらすが、多くの比色アッセイ(塩化物など)は、検体が存在していないこと(すなわち、0mMの塩化物)を示す「白色点測定」を含む。比色アッセイにおける白色の利用は、白色がL*=100、a*=0、b*=0と定義されるときに色の微妙なばらつきを区別する、したがって検体濃度を区別することを試みたときに問題になる。輝度、L*は、明るさのばらつきの影響を最も受けやすく、これは低濃度で比色アッセイ分析に不確定性を伝搬する。臨床用途では、塩化物については<45mMである、低濃度で精度を最大にすることは、診断の標準基準(たとえば、塩化物値≦1mM標準偏差)に匹敵するものとしてアッセイを確立するために必要である。
照明のばらつきをなくすためにフラットベッドスキャナ(Canon CanoScan LiDE 220)が使用される。照明の均一さは、フルベッドスキャンの各チャネル(RGB)のピクセル毎の差異分析を介して決定され得る。典型的なばらつきは、ベッド全体にわたって<0.8%であり、30mm×60mmの領域(試験汗デバイスのサイズ)にわたって<0.1%のばらつきであるとわかった。
比色アッセイ精度を改善するための一戦略は、測定領域を対比色と重ね刷りすることによってアッセイにおける白色点をなくすことである。重ね刷りによって、アッセイの関連する検出範囲は伸長され、区別可能な色測定の範囲が広がる。この戦略の実証が、図39に示されている。
CIE L*a*b*空間内の色の測定された差をアッセイ濃度に関係付けるいくつかの方法が存在しているが、精度は、関係式C=(a*2+b*2)(1/2)を介してa*およびb*座標に関係する色度(C)に対する確定された値を使用することによって外部係数(輝度ばらつきなど)を最小にしながら最大化される。色度を使用することで、L*とは無関係に、測定された色を知られている検体濃度にマッピングすることで、未知の溶液を測定するための較正曲線を確立する。特定の比色アッセイに対する最適な色を識別することは、異なる変数のファセットプロットを介して高速に確実にされ、これにより、制御点と比較して最良の適合および最大の勾配(すなわち、傾き)を有する線形適合をもたらすパラメータを識別する。ファセットプロットの一例は、図39に示されている緑色に対して図40に示されている。
インクジェットプリンタおよびレーザープリンタを介して生成されるカラーオーバーレイの比較から、選択された色の性能に対する影響が最小であることが示される。
所与のアッセイについて最適化された色および不透明度の識別の後、較正曲線と「未知の」較正試料との比較は、精度を評価するための簡素な手段をもたらす。診断的に関連する範囲(10mMから75mM)内の塩化物試料に対するクロラニル酸銀アッセイについて、最良適合回帰式は、べき法則適合であると決定されている。対照に対するR2値は0.995であり、これらの値に対する緑色オーバーレイ0.999についてはTable 3(表3)に提示されている。較正曲線を30mMに対する測定された色度値において評価すると(適合計算の一部でない)、対照は、比色アッセイの予想される範囲内で、25.7mMの濃度測定をもたらす。しかしながら、カラーオーバーレイで測定されたときに、この適合で30.41mMの濃度が得られる。較正溶液は、塩化物定量器(臨床的標準基準、Wescor Chlorochek社)を使用して測定されたときに、30.5mMである(N=3、分解能は±1mMである)。
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(実施例10)
高速量読み出しのための構造特徴の一体化
平面的マイクロ流体チャネルは、充填方法がデバイスの性能に関する情報を提供するように設計され得る。一例は、知られている量のチャネル「リザーバ」の充填パーセンテージを示す螺旋状の充填挙動の使用である。図41に示されているように、チャネル「リザーバ」は5μL全量を保持し得る。この特徴は連続的に充填するが、半分まで満たされた(2.5μL)ときに、充填方向は切り替わる。動きと幾何学的形状の両方を使用することで、デバイスを身に着けている人は、捕集された汗の量を素早く監視することができる。汗がデバイスを連続的に充填すると、おおよそのパーセンテージ(2/3および3/4など)も容易に評価される。一連のリザーバに組み合わされたときに、より大量の汗が、図42に示されているように捕集期間に素早く測定できる。
(実施例11)
汗充填を視覚化するための受動的光学素子の一体化
汗が試料採取デバイスを充填する状況の視覚化は、デバイス性能を評価することと、発汗速度などの生理学的データを記録することの両方について重要である。しかしながら、汗が外部分析のために抽出されるべきである場合、色素の存在は、汗の中に存在している他のバイオマーカーの汚染の可能性により望ましくない場合がある。われわれは、顔料/色素を必要とすることなく汗の有無を視覚化するためのコントラストをもたらす受動的光学素子および構造変更のマイクロ流体チャネルへの一体化を実証した。図43は、汗が存在していない場合(図43、パネルA)および汗が存在している場合(図43、パネルB)における軟質ポリマーチャネル内に埋め込まれたレンズ/逆反射体構造の3つの例、汗が存在していない場合(図43、パネルC)および汗が存在している場合(図43、パネルD)におけるチャネル上の表面粗さのパターン化された領域、ならびに汗が存在しない場合に不透明である(図43、パネルE)および汗が存在している場合に透明になり(図43、パネルF)色アンダーレイを露出する微小球状シリカ粒子の埋め込み層を実証している。
重要なコンポーネントは、(a)レンズ、(b)表面粗さ、または(c)不活性マイクロ/ナノ粒子などの構造特徴を汗に露出されている、空気を充填されているチャネルと汗(水)を充填されているチャネルとの間の屈折率の変化を引き起こすチャネル表面内に直接一体化することである。構造的色変化(図43、パネルE、F)は、下にあるチャネルの色が周囲媒質の色とそれ自体異なるが、構造特徴を介して隠される場合に拡大され得る。これは、視角と無関係に視覚化の増強をもたらす。レンズ構造はチャネル内に成形されるが(図43、パネルA、B)、チャネルそれ自体は空気を充填されたときにレンズとして作用し、チャネルの下にある像を拡大することができる。汗(または水)を充填されたときに、レンズは周囲のシリコーン材料の屈折率のマッチングによりなくされ、それによりチャネルの下にあるパターンを隠す(または露出させる)。
(実施例12)
水中運動選手からの汗捕集および分析のための表皮マイクロ流体センサ
汗損失および瞬間的汗損失の測定:
蛇行マイクロ流体チャネルは、自転車を漕いでいるときに局所的領域(前方の前腕)上の発汗速度を測定し、この尺度と全身汗損失との相関を求める能力を有する(図44、パネルa)。チャネル内に有色色素がある単純なマイクロ流体デバイスは、皮膚からの汗の充填を示す(図44、パネルb)。マイクロ流体デバイスからの汗捕集と水分を消費することなく運動の前後の体重を秤量することによって測定される全身損失との比較結果は、よい相関性があることを示しており(図44、パネルc)、マイクロ流体デバイスが歩行環境における全身損失を推定するために使用できることを示す。マイクロ流体デバイスからの汗捕集と水分を消費することなく運動の前後の体重を秤量することによって測定される全身損失との比較結果は、よい相関性があることを示しており(図44、パネルc)、マイクロ流体デバイスが歩行環境における全身損失を推定するために使用できることを示す。織物ベースの皮膚パッチ(Tegaderm(登録商標)吸収体パッド)を使用してマイクロ流体デバイスおよび制御方法により捕捉された汗の量も、よい相関性を示している(図44、パネルd)。さらに、マイクロ流体デバイスは、運動ルーチンにおける発汗速度の即時測定を可能にする。図44、パネルeは、3つの異なる時間間隔の即時発汗速度を示している。第1の運動セッション(「運動」というラベルが付けられている)では、一定の発汗速度続き、その後発汗速度の減少が生じ、被検体が静止しているとき(「静止」というラベルが付けられている)発汗速度0に近づく。この即時発汗速度は、いったん被検体が身体運動を再開すると(「運動再開」というラベルが付けられる)初期レベルに戻る。
対照汗捕集および全身損失測定:
被検体は運動中流体をいっさい摂取しないか、またはトイレに行かず20〜90分間、立っている自転車で運動を行った。パッド付きTegaderm(登録商標)(3582、米国ミネソタ州所在の3M社)は、定められた領域で汗発生を測定するための制御方法を提供する。皮膚から汗を捕集した後、Tegaderm(登録商標)の初期質量を差し引くことによって汗の重さが計算された。裸での運動の前後に2g精度のデジタル体重計(米国コネチカット州所在のAdam Equipment社)により秤量することで、全身損失を計算するためのデータを得た。
(実施例13)
バッテリフリー近距離無線通信ベースの軟質ウェアラブルマイクロ流体汗センサ:汗の同時電気化学、比色、および体積分析のためのバッテリフリー皮膚密着型マイクロ流体/電子システム
現場試験は、健康な非糖尿病人間被検体ボランティア(3人の男性)が手首の上側にデバイスを付けて計測されることを伴う。研究は、人間被検体による研究のためにノースウエスタン大学の施設内治験審査委員会によって規定されたガイドラインに従う。肉体運動は、抵抗を増やしながらエアロバイクを漕ぐことを伴う。毎回の試行におけるリアルタイムデータ取得は、コンパクトな短距離リーダー、または延長された長距離リーダーのいずれかを通じて行われ、これらはデバイスの付近に位置決めされていた。図10(パネルGおよびH)ならびに図14に例示されているように、長距離リーダーは、データ収集時にユーザに有意な空間的緯度を与える。図45、パネルAは、背景に延長アンテナ(60×30cm2)がある、パッチを身に着けてエアロバイクに乗っている被検体の画像を表示している。図45、パネルBは、デバイスとアンテナ(図45、パネルAに示されている)との間の有効通信距離をまとめたものであり、ここに提示されているのは作業を成功させることができる最大距離である。データは、この構成による約18cmの最大動作距離を示している。
図45(パネルC〜E)は、ラクテートおよびグルコースセンサから取得されたデータの要約とともに、自転車を漕いだ後のデバイスを示している。同様に、図45(パネルF〜H)は、別の被検体に対するデバイスの画像を提示しており、これはラクテートおよびグルコースセンサの測定結果を例示している。両方の被検体について、それぞれの電気化学センサは、約30℃(通常の発汗温度)で得られた較正プロットに基づき対応する濃度をもたらす電圧信号を発生する。測定された検体濃度は、他の実施例のものと一致している。図45(パネルCおよびF)の画像分析の結果、塩化物の濃度は34±2mM(被検体#1、チャンバー#1)および62±5mM(被検体#2、チャンバー#1)および36±5mM(被検体#2、チャンバー#2)であり、pHは6.4±0.1(被検体#1、チャンバー#1)および6.3±0.1(被検体#2、チャンバー#1)であり、発汗速度は約0.52μΙ/分(被検体#1)および約0.88μΙ/分(被検体#2)である、ことを明らかにしている。市販のベンチトップ塩化物定量器、pH分析、および高分解能核磁気共鳴(NMR)分光法などの従来の技術を使用する別の分析は、比較のポイントを提供する。Table 1(表1)は、結果を要約したものである。図45、パネルIは、被検体#1に対する数日間にわたる汗のグルコースおよびラクテートレベルの監視の能力を例示している。追加の2人の被検体(被検体#2および#3)からのデータについては図46を参照のこと。別の測定では、比較のポイントとして、同じ期間に血中のラクテートおよびグルコースレベルを捕捉する。これらの研究では、被検体は、連続する2日間に手首の上側にセンサを身に着けている。各日に、被検体は、絶食状態で午前中に1回、砂糖150gを含有する甘味飲料を消費してから20分後、次いで再び午後にも、エアロバイクで自転車漕ぎ運動を実行する。市販の血中ラクテートメーター(Lactate Plus(登録商標)、マサチューセッツ州所在のNova Biomedical社)および血糖メーター(Accu-Check(登録商標) Nano meter、Roche Diabetes Care, Inc社)で血液検査を行い、毎回の自転車漕ぎの前後にこれらの分析の濃度を捕捉する。図45、パネルIおよび図46に示されているような、研究の異なる段階のデバイスの写真は、研究全体を通して皮膚への接着が堅牢であることを示している。データの分析結果は、各セッション後の血中レベルは皮膚接合デバイスを使用して汗について測定されたデータのトレンドに似たトレンドに従うことを明らかにしている。これらの研究結果は、従来の捕集および実験施設内分析技術を使用して血中のラクテートおよびグルコースのレベルを汗の中の測定された値と比較する以前の研究の結果と一般的に呼応している。センサの長期的安定性に対するさらなるサポートが、未使用のペアでの2日間の試行の後、デバイスのペアによって生成される信号の比較から続く(図47)。データは、グルコースセンサの性能には変わりはないが、ラクテートセンサの応答がこれらの厳しい2日間の試行の後でも約20%しか減少しないことを示している。これらの結果は、皮膚接合汗センサの長期的使用の第1の例の表すものとなっている。これらの成果は、血糖およびラクテートレベルの非侵襲的追跡をもたらしている。第2の一組の研究では、食品の消費および肉体運動の従事による血液の変動と比較して汗のグルコースおよびラクテートの時間的変動を調べることに主眼を置いている。ここで、被検体は1日の間パッチを身に着け、エアロバイクによる自転車漕ぎ運動(15〜20分)を、絶食状態で午前中、朝食を摂ってから30分および90分後に、次いで、再び昼食の30分前に、昼食の30分後および90分後に、実行する。第1の一組の研究のプロトコルに類似するプロトコルを使用して血液検査が実行される。図48は、これらの長期的汗監視において被検体#1および#2について取得されたデータを示している。分析結果は、各セッション後の血中レベルは皮膚接合デバイスを使用して汗について測定されたデータのトレンドに似たトレンドに従うことを明らかにしている。汗のグルコース値は、血液検査から取得された値より約30〜60分だけ遅れるが、血中のラクテートと汗の中のラクテートとの間に存在するタイムラグはかなり小さい。そのようなタイムラグは、血液成分が他の生体液に達する際に通る複雑な生物学的経路に帰因し得る。
(実施例14)
汗分泌速度を読み出すためのバッテリフリーのNFCベースの軟質マイクロ流体機器
パッケージされたシステムを使用することで、人体試験が実施された。図49、パネルaは、被検体の身体の様々な部位にデバイスが装着され得ることを示している。人体試験は、熱環境(図49、パネルb)および運動環境(図49、パネルc)における発汗速度の差を示すために実施された。また運動試験では、身体の2つの部位が比較された。被検体#1および#2が試験され、両方とも、塩化物および発汗速度がランニング条件の下で高いことを示していた。発汗速度および塩化物濃度の相関も、2011年にSmithら、2013年にTaylorらによって報告されているように認められた。また他の4人の被検体(図49、パネルf〜図49、パネルi)が試験され、前額部および前腕について発汗速度の差があることを確認した。前額部は、最も密度の高い汗腺を有する部位であることが知られており、一般的に高い汗分泌速度および圧力を示している。そして4人の被検体は、類似の結果および汗分泌トレンドを示している。
人体試験について、6人の健康なボランティアが身体装着試験に関わり、73%の湿度および25℃の温度の条件の下で屋内においてジョギングとエアロバイク漕ぎを行った。デバイスは、前額部、胸部、背下部、および前腕に付けられた。デバイスを装着する前に、70%のメチルアルコールで皮膚の汚れを落としてある。人体試験のプロセスにおいて、水分補給のための飲料水はなかった。すべての被検体は、人体試験の手順について通知されていた。
(実施例15)
マイクロ流体力学汗捕集パッチにおける発汗速度および汗誘電特性の特性評価のための静電容量ベースのセンサ
発汗速度さらには汗組成の分析は、マイクロ流体力学汗捕集パッチを介して皮膚への軟質接合材を使用して、非侵襲的方法により収集できる有用な健康診断情報を含む。局所的発汗速度の連続的測定は、健康情報をもたらし、たとえば非対称的発汗をもたらす疾病の研究(たとえば、卒中リハビリテーション)を含む、様々な文脈において使用され得る。マイクロ流体力学デバイス上での汗組成分析技術は比色または電気化学センサを含むものとしてよいが、ここでわれわれは試薬をいずれも使用することなく行われ得る、汗の誘電特性の分析に基づく方法を考案している。実際、われわれは、汗と電極との間の任意の反応および任意の接触を暗示しないいくつかの非接触技術を含む、静電容量技術を使用して発汗速度および汗誘電特性を定量化することができる。
マイクロ流体力学、静電容量センサ、および近距離またはBluetooth通信の独自の組合せを伴うこのデバイスの設計は、(1)マイクロ流体力学プラットフォーム、(2)金属電極、(3)NFCまたはBluetooth伝送プラットフォームを含む。
より正確には、静電容量測定に対して次の3つの技術が企図されている。1つは(i)2つの相互に噛み合う金属電極を使用して汗を接触することなく感知することである。電極は、薄い誘電体層によってマイクロ流体チャネルから分離される。(ii)1つの金属電極を使用し、第2の電極が導体として使用される汗と接触する。誘電体が金属電極を汗電極から分離する。(iii)マイクロ流体力学プラットフォームの頂部に1つ、底部に1つ、併せて2つの金属電極を使用する。
技術(i)により、汗捕集プラットフォームは、2つの部分に分割され得る、すなわち、(a)1つの再利用可能な電子機器プラットフォームが(b)1つの使い捨て汗捕集マイクロ流体力学プラットフォーム上にラミネートされるものとしてよい。
液体の誘電特性の感知は、液体との化学反応も接触も伴わない、非侵襲的方法で行うことができる。汗の誘電特性は、この非接触技術から大部分を引き出すために、周波数掃引を介して特徴付けられ得る。
例示的なデバイス加工:
マイクロ流体力学機器:マイクロ流体プラットフォームの加工は、シリコーンウェハを使用し、フォトレジストの厚い層をスピンコーティングして焼き、フォトリソグラフィ技術でパターン化し、深掘り反応性イオンエッチングを使用する、適切なモールドの製造から始まる。次いで、モールドは、ポリ(メチルメタクリレート)の薄層で覆われ、シリコーンエラストマーを鋳造するために使用される。このステップは、マイクロ流体力学チャネルを形成するためにキャップ層に接着される必要のあるエラストマーの1つの層を形成することを可能にする。
電極:電極は、材料、すなわち、ポリイミド、PDMSもしくは他のシリコーンエラストマー、クロム、銅、金、チタン、SiO2の組合せを使用し、クリーンルーム処理技術および/またはレーザーパターン化を使用して作られる。
誘電体層:シリコーンエラストマー、ポリイミド、SiO2、および接着剤(アクリルまたはシリコーン系)を含む、異なる材料が企図される。
NFCまたはBluetooth電子機器は、上記の実施例に従って形成され得る。
図50:相互に噛み合う電極を伴うデバイスの1つの可能な組成を示す分解図である(技術(i))。相互に噛み合っている電極は、NFCまたはBluetooth静電容量測定および伝送プラットフォームに接続されることになる。周波数掃引は、誘電分光法データを取得するために適用され得る。電極は、薄い誘電体層(100ミクロン未満の厚さ)によってマイクロ流体力学チャネルから分離される。マイクロ流体力学プラットフォームは、第2の誘電体層および皮膚に固着するための接着剤により皮膚から分離され得る。流入口は、マイクロ流体力学プラットフォームの充填を可能にする。
図51:本文中において技術(ii)と称される、発汗速度を定量化するために、汗を導体として使用することが可能である構成の一例を示す分解図である。
図52:本文中において技術(iii)と称される、2つの電極がマイクロ流体力学チャネルの頂部、および底部で使用することが可能である構成の一例を示す分解図である。
参照による組み込みおよび変更形態に関する説明
本出願全体を通してのすべての参考文献、たとえば、発行されたもしくは付与された特許または同等の文書を含む特許文書、特許出願公開、および非特許文献または他の資料は、それぞれの参照が本出願の開示と少なくとも部分的に矛盾していない範囲で、参照により個別に組み込まれているかのように、全体が参照により本明細書に組み込まれる(たとえば、部分的に矛盾している参照は、参照の部分的に矛盾する部分を除いて参照によって組み込まれる)。
本明細書において使用されている用語および表現は、制限ではなく説明の用語として使用されており、図示され、説明されている特徴またはその一部の均等物を除外するそのような用語および表現の使用に意図があるわけではなく、様々な修正形態が請求されている発明の範囲内で可能であることは認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態、例示的な実施形態、および任意選択の特徴によって特に開示されているが、当業者であれば最後の手段として本明細書で開示されている概念の修正および変更に訴えることもでき、またそのような修正および変更は、本発明の範囲内にあると考えられることは理解されるべきである。本明細書で提示されている特定の実施形態は、本発明の有用な実施形態の実施例であり、当業者には、本発明が本明細書で述べたデバイス、デバイスコンポーネント、方法、およびステップの多数の変更形態を使用して実施され得ることは明白であろう。当業者には明らかなように、本発明の実施形態に有用な方法およびデバイスは、多数の任意選択のデバイスコンポーネント、組成、材料、組合せ、および処理要素ならびにステップを含むことができる。
本明細書で説明もしくは例示されているすべてのデバイス、システム、コンポーネントの組合せ、または方法は、断りのない限り本発明を実施するために使用され得る。
代替物の群が本明細書に開示されている場合、その群および部分群のすべての個別構成要素は、任意のデバイスコンポーネント、組合せ、材料、および/または群構成要素の組成を含めて、別々に開示されることが理解される。マーカッシュ群または他の分類が本明細書で使用されている場合、その群ならびにその群の可能なすべての組合せおよび部分組合せの個別のすべての構成要素は、本開示に個別に含まれることが意図されている。
本明細書において範囲、たとえば、数値範囲、温度範囲、時間範囲、正味曲げ剛性範囲、体積範囲、設置面積範囲、サイズ範囲(厚さ、幅、および/もしくは長さなど)、または組成もしくは濃度範囲が与えられた場合には必ず、すべての中間範囲および部分範囲、さらには与えられた範囲に含まれるすべての個別の値は、本開示に含まれることが意図されている。本明細書の説明に含まれる部分範囲または範囲もしくは部分範囲内の個別の値は、本発明の請求項から除外され得ることは理解されるであろう。
本明細書において言及されているすべての特許および刊行物は、本発明が関係する技術分野における当業者のレベルを示す。本明細書で引用されている参考文献は、その刊行日または出願日現在における最新技術を示すために全体が参照により本明細書に組み込まれており、この情報は、必要ならば、従来技術にある特定の実施形態を除外するために、本明細書で使用され得ることが意図されている。
本明細書で使用されているような「含む、備える」(comprising)という言い回しは、「含む、有する、備える」(including)、「収納する、含む、含有する」(containing)、または「特徴付けられる」(characterized by)の同義語であり、包括的または非限定的であり、別の引用されていない要素または方法ステップを排除するものではない。本明細書で使用されているような「〜からなる」は、請求項の要素において指定されていない要素、ステップ、または原料を除外する。本明細書で使用されているような「本質的に〜からなる」は、請求項の基本的な、新規性のある特徴に実質的に影響を及ぼさない材料またはステップを除外しない。本明細書の各場合において、「含む、備える」、「本質的に〜からなる」、および「〜からなる」のいずれも、他の2つの言い回しのいずれかで置き換えることができる。本明細書で適切に実例を用いて説明されている本発明は、本明細書で特に開示されていない、1つまたは複数の要素および／または1つまたは複数の制限が存在しない場合に実施され得る。
当業者であれば、具体的に例示されているもの以外の組成、材料、コンポーネント、方法、および/または処理ステップは、過度の実験に頼らずとも本発明の実施において使用され得ることを理解するであろう。そのような組成、材料、コンポーネント、方法、および/または処理ステップの当技術分野で知られているすべての機能的均等物は、本発明に含まれることが意図されている。使用されている用語および表現は、制限ではなく説明の用語として使用されており、図示され、説明されている特徴またはその一部の均等物を除外するそのような用語および表現の使用に意図があるわけではなく、様々な修正形態が請求されている発明の範囲内であることは認識される。したがって、本発明は、例示的な実施形態および任意選択の特徴によって特に開示されているが、当業者であれば最後の手段として本明細書で開示されている概念の修正および変更に訴えることもでき、またそのような修正および変更は、付属の請求項によって定められているように本発明の範囲内にあると考えられることは理解されるべきである。
本明細書および付属の請求項で使用されているように、単数形(原文において「a」、「an」、「the」の冠詞)は、文脈上明らかに他の方法を示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、たとえば、「層」は、当業者に知られている複数の層およびその均等物などを含む。同様に、「1つの」(英語原文中で「a」または「an」(日本語文中では使用しない場合もある))、「1つまたは複数の」、および「少なくとも1つの」という言い回しは、本明細書では交換可能に使用できる。また、「備える」、「含む」、および「有する」という言い回しは、交換可能に使用できることにも留意されたい。「請求項XX〜YYのいずれかに記載の」(XXおよびYYは請求項の番号を指す)という表現は、代替的形態における複数の従属請求項を提示することを意図されており、いくつかの実施形態において、「請求項XX〜YYのいずれか一項に記載の」という表現と交換可能である。
断りのない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が関係している技術分野の当業者に通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で説明されているものと類似のまたは均等の任意の方法および材料は本発明を実施または試験する際にも使用され得るが、好ましい方法および材料について説明される。
100 マイクロ流体デバイス
101 カバー
102 可撓性基板
104 マイクロ流体ネットワーク
106 生体液流入口
108 結合要素
110 光学センサ
112 一体化された光学的構造体
120 電気化学センサ
122 カソード
124 アノード
130 電子センサ
140 電子デバイス
200 皮膚表面
202 生体液

Claims (14)

  1. 生体液を監視するためのマイクロ流体システムであって、前記マイクロ流体システムが、
    可撓性基板と、
    前記基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または前記基板によって支持されるマイクロ流体ネットワークと、
    皮膚の表面から生体液を前記マイクロ流体ネットワークに輸送するために前記マイクロ流体ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、
    前記基板によって支持され、前記生体液またはそのコンポーネントの1つまたは複数のパラメータを感知するように構成されている光学センサであって、前記光学センサの検出または視覚化のための1つまたは複数の一体化光学的構造を備える光学センサとを備え、
    前記光学センサは、電磁スペクトルの可視光線または赤外線領域内で少なくとも部分的に光学的に透明であるセンサチャネルまたはリザーバを備え、1μm 3 から10000mm 3 の範囲にわたって選択された体積によって特徴付けられ、
    前記光学センサは、マイクロ流体リザーバと多層幾何学的形状内に設けられた脱着可能黒色遮光フィルムとを備える蛍光光度センサであり、前記マイクロ流体リザーバは、前記マイクロ流体ネットワークと流体的に連通し、前記マイクロ流体リザーバは、1つまたは複数の発蛍光団試薬を含む、マイクロ流体システム。
  2. 前記生体液は、被検体からの汗またはそのコンポーネントである、請求項1に記載のシステム。
  3. 前記1つまたは複数のパラメータは、汗の量、発汗速度、汗損失、もしくはこれらの任意の組合せ、またはpH、または検体であり、前記検体は、前記生体液またはそのコンポーネント中の電解質、代謝産物、またはバイオマーカーである、請求項2に記載のシステム。
  4. 前記1つまたは複数の一体化光学的構造は、1つまたは複数のレンズ、レンズアレイ、フィルタ、光格子、反射体、光源、光検出器、逆反射体、表面粗さのパターン、またはそれらの任意の組合せであり、前記1つまたは複数の一体化光学的構造は、前記マイクロ流体ネットワークの一部であるセンサチャネルもしくはリザーバまたは前記マイクロ流体ネットワークと流体連通しているセンサチャネルもしくはリザーバ内に一体化される、請求項1に記載のシステム。
  5. 前記光学センサは、比色センサ、蛍光光度センサ、散乱光センサ、消散ベースセンサ、化学発光センサ、またはそれらの任意の組合せである、請求項1に記載のシステム。
  6. 前記光学センサは、前記マイクロ流体ネットワークのセンサリザーバもしくはチャネルまたは前記マイクロ流体ネットワークと流体連通しているセンサリザーバもしくはチャネル内に用意された1つまたは複数の反応物質を備え、前記1つまたは複数の反応物質と前記生体液との間の相互作用の結果、前記生体液またはそのコンポーネントの光学的特性の測定可能な変化が生じ、前記1つまたは複数の反応物質は、指示薬、色素、発蛍光団、キレート薬、またはこれらの任意の組合せである、請求項1に記載のシステム。
  7. 前記1つまたは複数の試薬は、センサチャネルもしくはリザーバまたは前記センサチャネルもしくはリザーバの壁の中のマトリックス内に固定化され、前記マトリックスはゲル、ヒドロゲル、コーティング、粒子、充填剤、またはこれらの任意の組合せである、請求項6に記載のシステム。
  8. 前記1つまたは複数の試薬は、クロラニル酸銀、CoCI2、グルコースオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ヨウ化カリウム、ラクテートデヒドロゲナーゼ、ジアフォラーゼ、ホルマザン色素、水銀イオンもしくは鉄イオンとの2,4,6-トリ(2-ピリジル)-s-トリアジン(TPTZ)錯体、2,2'-ビシンコニン酸、1,10-フェナントロリン、万能pH指示薬、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項6に記載のシステム。
  9. 前記光学センサは、前記マイクロ流体ネットワークのチャネルもしくはリザーバまたは前記マイクロ流体ネットワークと流体連通しているセンサリザーバもしくはチャネルを備え、前記チャネルまたはリザーバは、前記生体液を受け取るための流入口を有し、反応物質は、前記生体液と接触したときに光学的特性の変化をもたらす流入口の近くに供給され、前記チャネルまたはリザーバ内の前記生体液の位置は、被検体の前記皮膚からの生体液の局所的速度の特徴を示し、前記チャネルまたはリザーバは、1〜500μLの範囲から選択された体積を有する、請求項1に記載のシステム。
  10. 前記1つまたは複数の一体化光学構造は、
    前記光学センサの視覚化を行うための1つまたは複数の指示薬層であって、前記指示薬層は、前記生体液の20%以内の屈折率を有する散乱媒質を含む、1つまたは複数の指示薬層、
    1つまたは複数の色参照マーカー、
    サーモクロミック液晶層を含む1つまたは複数の比色温度センサのうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載のシステム。
  11. 前記生体液の前記1つまたは複数のパラメータに対応する信号は、前記システムから外部受信デバイスに伝送される、請求項1に記載のシステム。
  12. センサマイクロ流体チャネルまたはリザーバ内の前記生体液の充填前線は、時間の関数として感知され、前記マイクロ流体チャネル内の前記生体液の充填前線はフォトディテクタを使用して視覚的に感知されるか、または測定される、請求項1に記載のシステム。
  13. 表皮電子システムおよび/またはウェアラブル電子システムを備える、請求項1に記載のシステム。
  14. 前記基板、前記マイクロ流体ネットワーク、またはその両方は、
    好ましくは0.5kPaから10MPaの範囲から選択される、10MPa以下の平均ヤング率、および/または、
    好ましくは0.1から1nNmの範囲から選択される、1nNm以下の正味曲げ剛性によって特徴付けられる、請求項1に記載のシステム。
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