JP6923594B2 - Il−4rアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第61/691,625号(2012年8月21日出願);米国仮出願第61/758,097号、2013年1月29日出願;米国仮出願第61/761,279号、2013年2月6日出願;米国仮出願第61/783,796号、2013年3月14日出願;米国仮出願第61/805,797号、2013年3月27日出願;及び仏国出願第1356994号、2013年7月16日出願の優先権の利益を主張する。上述の出願の各々の内容は、それら全体で本明細書に参照により加入される。
本発明は、喘息及び関連状態の処置及び/又は予防に関する。より詳細には、本発明は、それを必要とする患者において喘息を処置又は予防するためのインターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストの投与に関する。
喘息は、気道反応亢進、急性及び慢性の気管支収縮、気道浮腫、並びに粘液栓を特徴とする気道の慢性炎症性疾患である。喘息の炎症成分は、マスト細胞、好酸球、Tリンパ球、好中球、及び上皮細胞、及びそれらの生物学的産物を含む多くの細胞型を含むと考えられる。喘息患者は、最も頻繁に喘鳴、息切れ、咳、及び胸部絞扼感を示す。大部分の患者にとって、コントローラー(controller)治療及び気管支拡張薬治療の処方計画が適切な長期管理をもたらす。吸入コルチコステロイド(ICS)は、喘息症状の管理において「代表的な存在(gold standard)」とみなされており、そして吸入ベータ2−アゴニストは現在利用可能な最も有効な気管支拡張薬である。研究は、ICSと吸入長時間作用性ベータ2−アゴニスト(LABA)との組み合わせ治療が高用量のICS単独よりも良好な喘息管理をもたらすということを示した。その結果、組み合わせ治療は、低用量のICS単独で管理されない被験体に推奨される処置となっている。
示されてきた。
本発明の一局面によれば、それを必要とする被験体において喘息増悪の発生率を減少させるための方法が提供される。関連する局面において、それを必要とする被験体において1つ又はそれ以上の喘息関連パラメーターを改善する方法が提供される。本発明のさらに別の局面において、それを必要とする被験体において喘息、例えば中程度から重度の好酸球性喘息を処置するための方法が提供される。
インからの増加である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、AM PEFのベースラインからの少なくとも10.0L/分の増加である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、PM PEFのベースラインからの少なくとも1.0L/分の増加である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、アルブテロール/レブアルブテロール使用の1日あたり少なくとも1パフのベースラインからの減少である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、ACQ5スコアにおけるベースラインからの少なくとも0.5ポイントの減少である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、夜間覚醒のベースラインからの一晩あたり少なくとも0.2回の減少である。一実施態様において、喘息関連パラメーターの改善は、SNOT−22スコアにおけるベースラインからの少なくとも5ポイントの減少である。
タ2−アゴニスト、及びロイコトリエン阻害剤。
の被験体からの生物学的サンプルにおける、バイオマーカー、例えばTARCもしくはエオタキシン−3の一方もしくは両方の発現レベル、又はIgEの総血清レベルに関する情報を取得すること;及びバイオマーカーの発現レベルがIL−4Rアンタゴニストでの処置前のレベルと比較して減少していた場合に、処置が継続されるべきであるという指示を提供することにより、IL−4Rアンタゴニストでの処置に対する被験体の応答をモニタリングする方法を特徴とし、ここで被験体は中程度から重度の喘息を有する。一実施態様において、バイオマーカーはFeNOであり、そしてFeNOレベルが抗体の投与後に減少すると決定された場合、IL−4Rアンタゴニストでの処置を継続するように指示が提供される。
本発明を記載する前に、当然のことながら、本発明は、記載される特定の方法及び実験条件に限定されず、従って方法及び条件は変化し得る。また当然のことながら、本明細書において使用される用語は、特定の実施態様を記載する目的のみであり、限定することを意図されない。なぜなら、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものだからである。
本発明は、それを必要とする被験体において喘息増悪の発生率を減少させるための方法を含み、該方法は、インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。本明細書で使用される表現「喘息増悪」は、喘息の1つ又はそれ以上の症状又は兆候の重症度及び/又は頻度及び/又は持続期間の増加を意味する。「喘息増悪」はまた、喘息の治療介入(例えば、ステロイド処置、吸入コルチコステロイド処置、入院など)を必要とするか及び又は喘息の治療介入により処置可能な被験体の呼吸器の健康におけるいずれかの悪化も含む。本発明の特定の実施態様によれば、喘息増悪は、以下の1つ又はそれ以上と定義される:(a)連続した2日間、朝の最大呼気流量(「AM PEF」、本明細書の他所において定義されるとおり)におけるベースラインからの30%又はそれ以上の減少;(b)連続した2日間、24時間で(ベースラインと比較して)アルブテロール又はレブアルブテロールの6回又はそれ以上のさらなる発作治療薬パフ;及び(c)(i)全身(経口及び/又は非経口)ステロイド処置、もしくは(ii)ベースラインレベルの少なくとも4倍への吸入コルチコステロイドの増
加、又は(iii)入院を必要とする喘息の悪化(例えば、医師又は他の開業医により決定されるとおり)。
本発明はまた、それを必要とする被験体において1つ又はそれ以上の喘息関連パラメーターを改善するための方法を含み、ここで該方法は、インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。本発明の目的のために、喘息増悪(上記のとおり)の発生率の減少は、1つ又はそれ以上の喘息関連パラメーターの改善と相関し得るが;しかし、このような相関は必ずしも全ての症例において観察されるわけではない。
者に指導し得る。AM PEFは、一般的にはいずれかのアルブテロールの摂取の前に、起床後15分以内(6amと10amとの間)に行われる。PM PEFは一般的には、いずれかのアルブテロールの摂取前、夜(6pmと10pmとの間)に行われる。被験体は、かれらのPEFを測定する前の少なくとも6時間はアルブテロールを保留しようとするべきである。3回のPEFの試みが患者により行われ、そして全ての3つの値が電子PEF計測器により記録される。通常は、最も高い値が評価に使用される。ベースラインAM PEFは、IL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の最初の用量の投与前7日間に記録された平均AM測定値として計算され得、そしてベースラインPM PEFは、IL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の最初の用量の投与前7日間に記録された平均PM測定値として計算され得る。
、0.50ポイント、0.55ポイント、0.60ポイント、0.65ポイント、0.70ポイント、0.75ポイント、0.80ポイント、0.85ポイント又はそれ以上のベースラインからのACQスコアの減少をもたらす。
特定の実施態様によれば、本発明は、それを必要とする被験体において、喘息(例えば好酸球性喘息を含む)を処置するための方法を提供し、ここで該方法は、インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、被験体において中程度から重度の好酸球性喘息(例えば、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息)を処置するために有用である。
得る。
本発明の方法は、インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。本明細書において使用される「IL−4Rアンタゴニスト」は、IL−4Rに結合するか又はIL−4Rと相互作用し、そしてIL−4Rがインビトロ又はインビボで細胞上に発現された場合にIL−4Rの通常の生物学的シグナル伝達機能を阻害するいずれかの薬剤である。IL−4Rアンタゴニストの範疇の非限定的な例としては、小分子IL−4Rアンタゴニスト、抗IL−4Rアプタマー、ペプチドベースのIL−4Rアンタゴニスト(例えば、「ペプチボディ(peptibody)」分子)、及びヒトIL−4Rに特異的に結合する抗体又は抗体の抗原結合フラグメントが挙げられる。
れる)及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2、及びCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではLCVR又はVLと略される)及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は1つのドメイン(CL1)を含む。VH及びVL領域
は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存的な領域に組み入れられている、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分され得る。各VH及びVLは、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で配置された3つのCDR及び4つのFRから構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。異なる実施態様において、抗IL−4R抗体(又はその抗原結合フラグメント)のFRは、ヒト生殖系列配列と同一であり得、又は天然もしくは人工的に改変され得る。アミノ酸コンセンサス配列は2つ又はそれ以上のCDRの対照分析(side−by−side analysis)に基づいて規定され得る。
的に結合して複合体を形成する、いずれかの天然に存在するか、酵素により入手可能か、合成又は遺伝子操作されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合フラグメントは、タンパク質分解消化、又は抗体の可変度面及び場合により定常ドメインをコードするDNAの操作及び発現を含む組換え遺伝子操作技術のようないずれかの適切な標準的技術を使用して、例えば完全抗体分子から誘導され得る。このようなDNAは公知であるか、かつ/又は例えば商業的供給源、DNAライブラリー(例えばファージ−抗体ライブラリーを含む)から容易に入手可能であるか、又は合成され得る。DNAは、例えば、1つもしくはそれ以上の可変及び/若しくは定常ドメインを適切な構成に配置するため、又はコドンを導入するか、システイン残基を作製するか、アミノ酸を改変、付加もしくは欠失するなどのために、化学的に、又は分子生物学的技術を使用することにより配列決定され得、そして操作され得る。
−VL二量体を含み得る。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体VH又はVL
ドメインを含み得る。
HもしくはVLドメインと(例えばジスルフィド結合により)非共有結合した、上で列挙した可変ドメイン及び定常ドメインの構成のいずれかのホモ二量体又はヘテロ二量体(又は他の多量体)を含み得る。
et al.(1992)Nucl.Acids Res.20:6287−6295を参照のこと)、又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを含むいずれかの他の手段により製造、発現、作製もしくは単離された抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する。しかし、特定の実施態様において、このような組換えヒト抗体はインビトロ変異誘発(又は、ヒトIg配列に関してトランスジェニックな動物が使用される場合、インビボ体細胞変異誘発)を受け、それ故、組換え抗体のVH及びVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VH及びVL配列から誘導されかつヒト生殖系列VH及びVL配列に関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内には天然に存在しないかもしれない。
al.(1993) Molecular Immunology 30:105)。
本発明は、ヒンジ、CH2、又はCH3領域に1つ又はそれ上の変異を有する抗体を包含し、これは例えば、所望の抗体形態の収量を改善するために製造において望ましいかもしれない。
Rに特異的に結合する単離された抗体は、他の(非ヒト)種由来のIL−4R分子のような他の抗原に対して交差反応性を有し得る。
生殖系列配列)の対応する残基へと変異される。さらに、本発明の抗体は、フレームワーク及び/又はCDR領域内の2つ又はそれ以上の生殖系列変異のいずれかの組み合わせを含有し得、例えばここで特定の個々の残基は特定の生殖系列配列の対応する残基へと変異されるが、元の生殖系列配列と異なる特定の他の残基は維持されるか、又は異なる生殖系列配列の対応する残基へと変異される。一旦得られれば、1つ又はそれ以上の生殖系列変異を含む抗体及び抗原結合フラグメントは、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善されたか又は増強されたアンタゴニスト又はアゴニスト生物学的特性(場合によって)、減少した免疫原性などのような1つ又はそれ上の所望の特性について容易に試験され得る。この一般的なやり方で得られる抗体及び抗原結合フラグメントの使用は、本発明内に包含される。
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成する方法は当該分野で公知である。いずれかのこのような方法は、ヒトIL−4Rに特異的に結合するヒト抗体を作製するために本発明の状況において使用され得る。
するように、内在性マウス定常領域遺伝子座位に作動可能に(operably)連結されたヒト重鎖及び軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を含む。抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするDNAを単離し、そしてヒト重鎖及び軽鎖定常領域をコードするDNAに作動可能に連結する。次いで完全ヒト抗体を発現することができる細胞においてDNAを発現させる。
するリンパ細胞(lymphatic cells)(例えばB細胞)をマウスから回収する。リンパ細胞を、不死ハイブリドーマ細胞株を製造するために骨髄腫細胞株と融合し得、そして目的の抗原に対して特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定するために、このようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、そして選択する。重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするDNAを単離し、そして重鎖及び軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結し得る。このような抗体タンパク質は、CHO細胞のような細胞において産生され得る。あるいは、抗原特異的キメラ抗体又は軽鎖及び重鎖の可変ドメインをコードするDNAを、抗原特異的リンパ球から直接単離し得る。
本発明は、IL−4Rアンタゴニストを患者に投与することを含む方法を含み、ここでIL−4Rアンタゴニストは医薬組成物内に含有される。本発明において特徴とされる医薬組成物は、適切な担体、添加剤、及び適切な移送、送達、耐性などをもたらす他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な処方は、全ての薬剤師に公知の処方集に見出され得る:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PA。これらの製剤としては、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質(カチオン性又はアニオン性)含有小胞(例えばLIPOFECTINTM)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油及び油中水乳剤、カーボワックス乳剤(emulsions carbowax)(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固形ゲル、及びカーボワックスを含有する半固形混合物が挙げられる。Powell et al.「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998) J Pharm Sci Technol 52:238−311も参照のこと。
効な投薬量及び抗IL−4R抗体を含む医薬組成物の投与スケジュールは、経験的に決定され得;例えば、患者の進行は定期的評価によりモニタリングされ得、そしてそれに従って用量が調整され得る。さらに、投薬量の種間スケーリングは当該分野で周知の方法を使用して行われ得る(例えば、Mordenti et al.、1991、Pharmaceut.Res.8:1351)。
r)、粉末ディスペンサー(dispenser)、ネブライザー又は吸入器を使用して投与され得る。その方法は、エアロゾル化した製剤でIL−4Rアンタゴニストをそれを必要とする被験体へ投与することを含む。例えば、IL−4Rに対するエアロゾル化抗体は、患者において喘息を処置するために投与され得る。エアロゾル化抗体は例えばUS8178098(その全体が本明細書に加入される)に記載されるように製造され得る。
249:1527−1533による概説において考察される。
本発明の方法に従って被験体に投与されるIL−4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL−4R抗体)の量は、一般的には治療有効量である。本明細書で使用される句「治療有効量」は:(a)喘息増悪の発生率の減少;(b)1つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善(本明細書の他所で定義されるとおり);及び/又は(c)上気道炎症状態の1つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候の検出可能な改善のうちの1つ又はそれ以上を生じるIL−4Rアンタゴニストの量を意味する。「治療有効量」はまた、被験体において喘息の進行を阻害、予防、低下、又は遅延させるIL−4Rアンタゴニストの量を含む。
特定の実施態様によれば、本発明の方法は、被験体に1つ又はそれ以上のさらなる治療剤をIL−4Rアンタゴニストと組み合わせて投与することを含む。本明細書で使用される表現「組み合わせて」は、さらなる治療剤を、IL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の前、後、又はIL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物と同時に投与することを意味する。いくつかの実施態様において、用語「組み合わせて」は、IL−4Rアンタゴニスト及び第二の治療剤の逐次的又は同時の投与を含む。本発明は、喘息もしくは関連状態もしくは合併症を処置するため、又は少なくとも1つの増悪を減少させるための方法を含み、該方法は、付加的又は相乗的活性のために第二の治療剤と組み合わせてIL−4Rアンタゴニストを投与することを含む。
ン阻害剤、抗真菌薬、NSAID、長時間作用性ベータ2アゴニスト(例えば、サルメテ
ロール又はホルモテロール)、吸入コルチコステロイド(例えば、フルチカゾン又はブデソニド)、全身性コルチコステロイド(例えば、経口又は静脈内)、メチルキサンチン、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム(cromolyn sodium)、又はそれらの組み合わせであり得る。例えば、特定の実施態様において、IL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物は、長時間作用性ベータ2アゴニスト及び吸入コルチコステ
ロイドを含む組み合わせ(例えば、フルチカゾン+サルメテロール[例えば、Advair(R)(GlaxoSmithKline)];又はブデソニド+ホルモテロール[例え
ば、Symbicort(R)(Astra Zeneca)])と組み合わせて投与され
る。
本発明の特定の実施態様によれば、IL−4Rアンタゴニストの複数回用量は規定された時間経過にわたって被験体に投与され得る。このような方法は、IL−4Rアンタゴニストの複数回用量を被験体に逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される「逐次的に投与すること」は、IL−4Rアンタゴニストの各用量が、例えば所定の間隔(例えば、時間、日、週、又は月)だけ間隔を空けた異なる時点で、例えば異なる日に被験体に投与されることを意味する。本発明は、IL−4Rアンタゴニストの単回初期用量、続いてIL−4Rアンタゴニスト1つ又はそれ以上の二次用量、そして場合により続いてIL−4Rアンタゴニストの1つ又はそれ以上の三次用量を患者に逐次的に投与することを含む方法を含む。
あり;そして「三次用量」は二次用量の後に投与される用量である。初期、二次、及び三次用量は全て、同じ量のIL−4Rアンタゴニストを含有していてもよいが、一般的には投与頻度の点から互いに異なり得る。しかし、特定の実施態様において、初期、二次及び/又は三次用量に含有されるIL−4Rアンタゴニストの量は、処置の過程で互いに変わる(例えば、適宜上方又は下方に調整される)。特定の実施態様において、2つ又はそれ以上(例えば、2、3、4、又は5)の用量が、処置計画の初めに「負荷投与量」として投与され、続いてより低い頻度で投与される後続用量(例えば、維持量)が投与される。一実施態様において、維持量は負荷投与量よりも低いものであり得る。例えば、IL−4Rアンタゴニスト600mgの1つ又はそれ以上の負荷投与量が投与され得、続いて約75mg〜約300mgの維持量が投与され得る。
/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2
、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2週間又はそれ以上後)に投与される。句「直前の投薬」は、一連の複数回投与で、投薬を介在させずに、その順番で次の用量の投与の前に患者に投与されるIL−4Rアンタゴニストの投薬を意味する。
L−4Rアンタゴニストと比較して類似又は異なる頻度で別々の投薬量で投与される。いくつかの実施態様において、第二の治療剤は、IL−4Rアンタゴニストの前、後、又はIL−4Rアンタゴニストと同時に投与される。
本発明の方法は、IL−4Rアンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。表現「それを必要とする被験体」は、喘息(例えば、中程度から重度の好酸球性喘息を含む好酸球性喘息)の1つもしくはそれ上の症状もしくは兆候を示すか、又は喘息と診断されたヒト又は非ヒト動物を意味する。例えば、「それを必要とする被験体」は、例えば、処置前に、不良FEV1(例えば、2.0L未満)、不良AM PEF(例えば、400L/分未満)、不良PM PEF(例えば、400L/分未満)、少なくとも2.5のACQ5スコア、一晩あたり少なくとも1回の夜間覚醒、及び/又は少なくとも20のSNOT−22スコアのような1つ又はそれ以上の喘息関連パラメーターを示す(又は示していた)被験体を含み得る。様々な実施態様において、これらの方法は、それを必要とする患者において軽度、中程度から重度及び重度の喘息を処置するために使用され得る。
レナリン作動性アンタゴニスト(LABA)の組み合わせを処方されたことがあるか、又は現在摂取している被験体であり得る。ICS/LABA治療の例としては、フルチカゾン/サルメテロール組み合わせ治療及びブデソニド/ホルモトロール(formotorol)組み合わせ治療が挙げられる。例えば、本発明は、IL−4Rアンタゴニストの投与の直前2週間又はそれ以上の間ICS/LABAの通常の過程(このような事前の処置は本明細書において「バックグラウンド処置」と呼ばれる)を受けていた患者にIL−4Rアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。本発明は、IL−4Rアンタゴニストの最初の投与の時点で、又は最初の投与の直前(例えば1日〜2週間前)にバックグラウンド処置が中断される治療方法を含む。あるいは、バックグラウンド処置はIL−4Rアンタゴニストの投与と組み合わせて継続され得る。さらに他の実施態様において、ICS成分の量、LABA成分の量、又は両方がIL−4Rアンタゴニスト投与の開始前又は後に徐々に減少される。いくつかの実施態様において、本発明は、少なくとも12ヶ月以上の間、持続性喘息を有する患者を処置するための方法を含む。一実施態様において、持続性喘息を有する患者は、コルチコステロイドのような治療剤による処置に抵抗性であり得、そして本発明に従うIL−4Rアンタゴニストを投与され得る。
MI]を使用して測定して)である。従って、本発明は、上昇した血清IgEレベル(約100kU/Lより高い、約150kU/Lより高い、約500kU/Lより高い、約1000kU/Lより高い、約1500kU/Lより高い、約2000kU/Lより高い、
約2500kU/Lより高い、約3000kU/Lより高い、約3500kU/Lより高い、約4000kU/Lより高い、約4500kU/L、又は約5000kU/Lより高い血清IgEレベル)を示す被験体を選択すること、及び該被験体に治療有効量のIL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む方法を含む。
1993、Eur.Respir.J.6:1368−1370)。FeNOレベルは、健常成人において2〜30パーツ・パー・ビリオン(ppb)である。FeNOを測定するための例となるアッセイは、Aerocrine AB、Solna、SwedenによるNIOX機器を使用することによるものである。評価は、肺活量測定の前でかつ少なくとも1時間の絶食後に行われ得る。本発明は、約30ppbより高い、約31ppbより高い、約32ppbより高い、約33ppbより高い、約34ppbより高い、又は約35ppbより高いような上昇したレベルの呼気NO(FeNO)を有する患者にIL−4Rアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
高い、又は約5.0ng/mlより高いような上昇したレベルのCEAを有する患者にIL−4Rアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
本発明はまた、それを必要とする被験体において、インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物の投与により引き起こされる、1つ又はそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターを評価するための方法を含む。喘息増悪の発生率の減少(上記のとおり)又は1つもしくはそれ以上の喘息関連パラメーターの改善(上記のとおり)は、1つ又はそれ以上の薬力学的喘息関連パラメーターの改善と相関し得るが;このような相関関係は必ずしも全ての症例において観察されるわけではない。
ヒト抗hIL−4R抗体を、米国特許第7,608,693号に記載されるように生成した。表1は、選択された抗IL−4R抗体の重鎖及び軽鎖可変領域アミノ酸配列対、及びCDRアミノ酸配列についての配列識別子、並びにそれらの対応する抗体記号表示を示す。
A.研究目的及び概要
無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群研究を、吸入コルチコステロイド(ICS)及び長時間作用性ベータ2アゴニスト(LABA)治療により部分的に管理された/管理されなかった持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者に、300mg mAb1又はプラセボのいずれかを12週間、週に1回皮下投与して行った。研究の主目的は、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者において、喘息増悪の発生率の減少に対する、プラセボと比較した12週間の週に1回皮下投与されたmAb1の効果を調べることであった。この研究の二次目的は、持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者において12週間週に1回皮下投与されたmAb1の安全性及び許容性を評価すること、並びに持続性の中程度から重度の好酸球性喘息を有する患者において12週間の間週に1回の皮下投薬後のmAb1血清濃度を評価することであった。
フルチカゾン/サルメテロール組み合わせ治療
− Advair(R) Diskus−ドライパウダー吸入器(DPI):250/5
0ugを1日に2回(BID)もしくは500/50ug BID;又は
− Advair(R) HFA−定量吸入器(MDI):230/42ug BIDも
しくは460/42ug BID;又は
ブデソニド/ホルモテロール組み合わせ治療(Symbicort(R) 160/9u
g
BID又は320/9ug BID);又は
モメタゾン/ホルモテロール組み合わせ治療(Dulera(R) 200/10ug B
ID又は400/10ug BID)。
患者は、300mg mAb1(又はプラセボ)の付加型治療又は処置を開始した後4週間、1日に2回の(BID)フルチカゾン/サルメテロールバックグラウンド治療を継続したままであった。無作為化の4週後に、患者を、BID フルチカゾン/サルメテロール組み合わせ治療から等価ICS用量のフルチカゾン単独療法(250ugもしくは500ugのFlovent(R) Diskus−BIDDPI製剤;又は220ugもし
くは440ug BIDのFlovent(R)HFA−MDI製剤のいずれかを含む)に
切り替えた。LABA成分(すなわち、サルメテロール)を中断した。その後の来診時に、患者が喘息増悪(以下に定義されるとおり)についての基準をいずれも満たしていなかった場合には、6週目に開始して、フルチカゾン用量を約50%減少させた。喘息増悪が発生したかった場合には、ICS休薬を以下のスケジュールに従って進めた:
メテロール組み合わせ治療(DPI製剤:250/50μg BIDもしくは500/50μg BID又はMDI:230/42μg BIDもしくは460/42μg BID)、又はブデソニド/ホルモテロール組み合わせ治療(160/9μg BID又は320/9μg BID)、又はモメタゾン/ホルモテロール組み合わせ治療(200/10μg BID又は400/10μg BID)のいずれかの安定用量;(ii)スクリーニング期の間、血中好酸球≧300細胞/μl又は痰中好酸球≧3%;(iii)スクリーニング時に1.5以上かつ3.0以下ののJuniper喘息コントロール質問票(5質問版、ACQ)スコア;(iv)スクリーニング期の間(最大3回の試行)及び最初の用量の前の無作為化時に(最大3回の試行)FEV1 50%以上で正常と予測される;(v)スクリーニングの前2年以内に、喘息悪化のために1回もしくはそれ以上の全身(経口及び/又は非経口)ステロイドバースト(bursts)での処置、又は喘息悪化のために入院もしくは救急治療受診のいずれか;並びに(vi)スクリーニングの12ヶ月以内に、基準 − スクリーニング期の間のアルブテロール200μg〜400μg(2〜4回の吸入)の後FEV1において少なくとも12%及び200mL(最大3回の試行)を満たす可逆性の文書化された履歴、又はスクリーニングの前12ヶ月以内にポジティブメタコリン負荷(PD20 メタコリン 8mg以下)の文書化された履歴。吸入コルチコステロイド及び長時間作用性ベータアゴニスト(ADVAIR(R)、SYMBIC
ORT(R)又はDULERA(R))での中程度から高用量の組み合わせ治療で部分的に管理されるか又は管理されず、かつスクリーニング期の間に1マイクロリットルあたり300個に等しいかもしくはそれ以上の細胞の血中好酸球、又は3%に等しいかもしくはそれ以上の痰中好酸球を有する患者は、研究に含められた。
バックグラウンド治療の用量を徐々に減少させる。最初に、バックグラウンド治療の長時間作用性ベータアゴニスト成分を4週目に休薬し、次いで吸入コルチコステロイド用量を12週まで2週間ごとに半分に減らした。患者は、試験の終わりまで、又は喘息増悪もしくはいずれかの他の理由に起因して休薬するまで、試験処置を継続した。
治験薬:皮下(SC)注射用の滅菌mAb1 150mg/mL溶液を5mLガラスバイアルで提供した。各バイアルは2mLの引きぬき可能(withdrawable)体積を含んでいた。300mg用量を、12週間、朝に週に1回試験部位で皮下投与した。
プラセボ:SC注射用の滅菌プラセボを、完全に同じように合致する5mLガラスバイアルで提供した。各バイアルは2mLの引きぬき可能体積を含んでいた。プラセボを、12週間、朝に週に1回試験部位で皮下投与した。
この試験の主要評価項目は、以下のいずれかにより定義される喘息の増悪の発生であった:(1)連続した2日間、朝の最大呼気流量(PEF)におけるベースラインからの30%もしくはそれ以上の減少;又は(2)連続した2日間、24時間で(ベースラインと比較して)アルブテロールもしくはレブアルブテロールの6回又はそれ以上のさらなる発作治療薬パフ;又は(3)(a)全身(経口及び/又は非経口)ステロイド処置、もしくは(b)試験からの中断前に受けていた最後の用量のICSの4倍以上の増加、もしくは(c)入院を必要とする、治験責任医師により決定された喘息の悪化。
A及び26Bを参照のこと)。
有害事象及び重篤な有害事象をモニタリングすることにより、安全性を試験全体を通じて評価した。
喘息増悪を経験した患者の比率の一次解析のために、ロジスティック回帰モデルを使用して、SAR群をプラセボと比較した。このモデルは、処置及び層別因子の項(先行するICS/LABA組み合わせ治療用量)を含んでいた。一次解析を修正包括解析(modified intent−to−treat)(mITT)集団に基づいて行い、これは少なくとも1回の用量の治験薬(IMP)を投与された全ての無作為化された患者を含んでいた。層別カイ二乗検定もまた、一次解析を裏付けるために使用した。
試験の処置期間を完了したか中断した全104人の無作為化患者(491人からスクリーニングされた)で観察された結果を以下にまとめる。全ての無作為化した患者を、試験処置に曝露し、そしてmITT集団に含めた。ベースライン特徴は群間で同様であった。人口統計及び臨床特徴も2つの群間で同様であった(表3)。上に示したように、患者を週に1回の300mg皮下mAb1、又はプラセボのいずれかで処置した。試験処置期間を、それぞれmAb1及びプラセボ患者の86.5%及び67.3%が完了した(図25)。中止の最も一般的な原因は有効性の欠如であり、これはmAb1(1.9%)よりもプラセボ(21.2%)でより頻繁であった。
プラセボ及びmAb1処置群における喘息増悪の発生率を表4に示す。
肺機能パラメーター(FEV1、AM PEF及びPM PEF)、喘息症状ベースの評価項目(ACQスコア、夜間覚醒)、及びアルブテロール使用を、各患者について各来診時に評価した。これらのパラメーターについて観察された結果(ベースラインからの毎週変化)を図2〜7にそれぞれ示す。さらに、SNOT−22スコアをベースライン及び処置の終わりに評価した。全てのパラメーターについて、ベースライン及び12週(LOCF)の平均値を、処置群間の平均差異と共に(SNOT−22についてのANOVAモデル)表7にまとめる。表7において、「プラセボに対する差異」と標示される列は、プラセボ処置群におけるそのパラメーターについて観察された変化と比較して、パラメーターの値において観察された変化を考慮した、ベースラインからのプラセボ補正値を示す。
mAb1は一般的に安全であり、かつ十分に認容性である。治療下で発現した有害事象(TEAE)が、40人(76.9%)のプラセボ処置患者及び42人(80.8%)のmAb1処置患者により同様に報告された(表10)。TEAEは非特異的であり、一般的には軽度から中程度の強度であり、そして大部分は試験の終わりまでに回復した。以下のTEAEの増加した報告がプラセボと比較してmAb1について見られた:注射部位反応が15人(28.8%)のmAb1患者及び5人(9.6%)のプラセボ患者により報告された;鼻咽頭炎が7人(13.5%)のmAb1患者及び2人(3.8%)のプラセボ患者により報告された;頭痛が6人(11.5%)のmAb1患者及び3人(5.85)のプラセボ患者により報告され、そして悪心が4人(7.7%)のmAb1患者及び1人(1.9%)のプラセボ患者により報告された。
肺機能及び他の喘息管理パラメーターについて有意な改善が観察された。バックグラウンド治療休薬にもかかわらず、有効性が早い時期に、かつ持続して観察された。好酸球増加症を有する持続性の中程度から重度の喘息患者における喘息増悪の発生率の主要評価項目における約87%の相対的減少(p<0.0001)が、プラセボ(44.2%)と比較して、週に1回のmAb1 300mgでの12週間の処置後に観察された(5.8%)。表7に示されるように、プラセボと比較して処置での臨床上意味のある統計的に有意な(多重度調整無し)改善が、肺機能パラメーター(FEV1、PEF AM)、喘息症状スコア(ACQ)及びアルブテロール使用において観察された。有益な傾向がPEF PM(p=0.0567)及び夜間覚醒(p=0.0518)について観察された。統計的に有意な(多重度調整なし)改善がSNOT−22スコアについても観察された。活性処置群内で、ベースラインに対する持続した改善が、LABA及びICSの休薬にもかかわらず、全てのパラメーターについての試験の過程の間に観察された。mAb1は一般的に安全であり、十分に忍容性である。
バイオマーカー分析を、mAb1の臨床試験に参加した被験体(上の実施例2を参照のこと)から採取したサンプルで行った。具体的には、胸腺および活性化ケモカイン(thymus and activation chemokine)(TARC;CCL17)、免疫グロブリンE(IgE)、エオタキシン−3、ペリオスチン、癌胎児抗原(CEA)、YKL−40及び血中好酸球のようなTH2炎症に関連する血清/血漿バイオマーカーを、ベースライン及び試験処置の開始後の様々な時点での患者由来のサンプルにおいて測定した。これらのバイオマーカーのベースラインレベルを、処置応答についての潜在的な予測値について評価した。さらに、呼気NO(FeNO)並びに誘発痰中好酸球及び好中球を、気管支炎症のバイオマーカーとして測定した。呼気一酸化窒素評価を肺活量測定の前、かつ少なくとも1時間の絶食後にNIOX機器(Aerocrine AB、Solna、Sweden)を使用して行った。バイオマーカーを 混合モデルを使用して分析し、そしてそのモデルから誘導された最小二乗平均を以下に報告する。
使用して検出した。
疫疾患の危険性がある患者において、TARC(及び例えばCXCL10)を使用してmAb1用量を滴定することが可能であるかもしれない。
8、p=0.009)と有意に相関していた(図16)。同様に、AM−PEF及びPM−PEFの改善はFeNO減少と相関していた(図17及び18)。FeNOとの他の相関は有意ではなかった。表13を参照のこと。
これらの結果は、mAb1成人喘息患者において、Th2炎症(TARC、エオタキシン−3及びIgE)及び気管支炎症(FeNO)に関連する血清バイオマーカーを有意に減少させたということを示す。FeNO減少とFEV1改善との間の相関は、IL−4/
IL−13媒介抗炎症活性と中程度から重度の管理されていない喘息における肺機能の改善との間の関係を示唆する。
導入
イエダニアレルゲン(HDM)は、Th2細胞の肺への流入、及び好酸球の肺へのIL−4誘導経内皮遊走を含むTh2免疫応答を誘導することが示されている。好酸球は、アレルギー反応における主なエフェクター細胞であり、そして好酸球からの顆粒成分(IL−4を含む)の放出は、炎症に寄与する。喘息患者において、IL−4のTh2駆動産生は、エオタキシン(強力な好酸球走化性因子)を介する血液から肺への好酸球遊走を促進する(Mochizuki et al.、J.Immunol.,1998、160(1):60−68)。さらに、炎症部位に局在化される場合、好酸球はIL−4を産生及び分泌し、それ故進行中のTh2駆動炎症に寄与する(Bjerke et al.、Respir.Med.、1996、90(5):271−277)。アレルギー性喘息の患者において、HDM負荷は、アレルゲン曝露の5週間後までに血清中のIgE及びTh2サイトカインのレベルを増加させた(van de Pol et al.、Allergy、2012、67(1):67−73)。
2つの異なる抗IL−4Rα抗体を、この実施例の実験において使用した:「mAb1」、ヒトIL−4Rαに特異的な完全ヒトモノクローナル抗体(すなわち、本明細書に示される他の実施例において使用される抗IL−4R抗体);及び「抗mIL−4Rα」、マウスIL−4Rαタンパク質に特異的なマウスモノクローナル抗体。mAb1はマウスIL−4Rαと交差反応しない;従って、mAb1を、ヒトIL−4及びIL−4Rαの外部ドメインの両方がそのマウスにおける対応するマウス配列と置き換わるように操作されたヒト化マウス(IL−4hu/hu IL−4Rαhu/hu)において評価した。他方で、マ
ウス抗マウスIL−4Rα抗体「抗mIL−4Rα」は、野生型(Balb/c)マウスにおいて試験された。IL−13サイトカインのゼクエストレーション(sequestration)によるIL−13シグナル伝達を遮断する、デコイ受容体として作用する
マウスIL−13Rα2−mFc融合タンパク質もこれらの実験において試験した。
(1) 非感作、未処置:PBSを感作及び曝露期間の間、鼻腔内に適用した。マウスは抗体で処置されなかった(IL−4hu/hu IL−4Rαhu/huマウス、n=9;野生型
同腹仔n=5);
(2) HDM感作、未処置:HDMを感作及び曝露期間の間、鼻腔内に適用した。マウスは抗体で処置されなかった(IL−4hu/hu IL−4Rαhu/huマウス、n=7;野
生型同腹仔、n=5);
(3) HDM感作、抗mIL−4Rαで処置:HDMを感作及び曝露期間の間鼻腔内に適用した。マウスに抗mIL−4Rαを用量50mg/kgで週に2回、7週〜12週まで、6週間の期間の間合計12用量で腹腔内(i.p.)注射した(野生型同腹仔、n=5);
(4) HDM感作、抗ヒトmAb1で処置:HDMを感作及び曝露期間の間鼻腔内に適用した。マウスに用量50mg/kgで週に2回、7週から12週まで、6週間の期間の間に合計12用量のmAb1を腹腔内注射した(IL−4hu/hu IL−4Rαhu/huマ
ウス、n=12);
(5) HDM感作、マウスIL−13Rα2−mFc融合タンパク質で処置:HDMを感作及び曝露期間の間鼻腔内に適用した。マウスに用量25mg/kgで週に2回、7週から12週まで6週間の期間の間に、合計12用量のIL−13Rα2−mFcを腹腔内注射した(IL−4hu/hu IL−4Rαhu/huマウス、n=7;野生型同腹仔、n=5
);
(6) HDM感作、アイソタイプコントロール抗体で処置:HDMを、感作及び曝露期間の間鼻腔内に適用した。マウスに、用量50mg/kgで週に2回、7週から12週まで6週間の期間の間に合計12用量のアイソタイプコントロールAbを腹腔内注射した(IL−4hu/hu IL−4Rαhu/huマウス、n=7)。
colTMコラーゲンアッセイを使用する分析のためのサンプルのいずれかを生成するために使用した。
100μLをCytospinにロードし、これを5分間500rpmで回転させて細胞を顕微鏡スライド上に抽出した。スライドを乾燥し、そしてH & E染色して好酸球を可視化した。
ズし、そして9000xgで10分間遠心分離した。この工程を3回繰り返し、そして得られたペレットを酢酸中で18時間4℃にて消化した。サンプルを遠心分離し、そして上清を集め、そしてSircol色素試薬と混合してコラーゲン含有量について染色した。サンプルを酸−塩洗浄試薬(Acid−Salt Wash Reagent)で洗浄して未結合のSircol色素を除去し、次いでアルカリ試薬(Alkali Reagent)と混合した。各サンプル200μLを96ウェルプレートに移し、そして555nmでのODを測定した。コラーゲン標準を各サンプル中のコラーゲン含有量の最終定量化のために使用した。
において異なって発現されたと確認された遺伝子の集団を、抗IL−4Rα処置群でアイソタイプコントロール処置群と比較してさらに分析した。アイソタイプコントロール処置群と比較したIL−4Rα−Ab処置群における遺伝子発現の変化についての閾値を>2倍と設定した。
HDM感作及び曝露は、増加したレベルのIgE及びHDM特異的IgG1を生じた。IgE増加は、両方の抗IL−4Rα Abにより完全に遮断されたが、IL−13Rα2−Fc処置では遮断されなかった(図27A及び27B);HDM特異的IgG1レベルはいずれの処置にも影響を受けなかった(データは示していない)。
曝露マウスと比較して、1468の遺伝子の発現差異(826は上方調節され、そして642は下方調節された遺伝子)を明らかにした。HDM誘発IL−4hu/hu IL−4Rαhu/huマウスのmAb1処置は、521の遺伝子においてのみ発現変化を生じ(偽物感作
/曝露マウス)、HDM感作/曝露により影響を受けた約65%の遺伝子を効果的に遮断した(>1.5倍の変化、p<0.05)。mAb1が、IL−1サイトカインファミリーのいくつかのメンバー、具体的にはIL1α(2.9倍)、IL−33(2.6倍)及びIL−18結合タンパク質(1.5倍)の遺伝子発現の下方調節を媒介したという発見が特に興味深い。IL−1β遺伝子発現は、HDM誘発アイソタイプコントロール処置群では増加しなかったが(偽物感作マウスと比較して)、mAb1処置群において減少した(1.5倍)。Th1炎症性サイトカインIL−12β及びIFN−γの遺伝子発現もまた、アイソタイプコントロール処置群と比較してmAb1により下方調節された。特に、細胞ホーミング及び輸送に関与するケモカインリガンドをコードする8つの遺伝子は、アイソタイプコントロール処置群と比較した場合、mAb1処置群において下方調節された:Ccl11(約9倍減少)、Ccl8及びCxcl2(両方とも約5倍減少)、Cxcl1、Ccl7、Ccl6(全て約3倍減少)、Ccl2及びCcl9(約2倍減少)。
この実施例は、抗IL−4Rα抗体によるI型及びII型受容体を介するIL−4シグナル伝達の遮断がHDM曝露マウスの肺における炎症性及び線維性変化、さらにはHDMにより駆動された遺伝子特徴変化を抑制するということを示す。
Claims (24)
- 吸入コルチコステロイド(ICS)、長時間作用性ベータ−アゴニスト(LABA)、又はICSとLABAとの組み合わせによるバックグラウンド療法で制御できないか又は部分的に制御される重篤な喘息の治療において使用するための、インターロイキン−4受容体(IL−4R)に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、
該使用は、該抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の単回初期用量の患者への逐次的な投与を含み、ここで、該単回初期用量の投与に、該抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の1つ又はそれ以上の二次用量の投与が続き、
ここで前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号148、150及び152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列、並びに、それぞれ配列番号156、158及び160を含む3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、
上記医薬組成物。 - 抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号162/164の重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、患者に、全身、皮下、静脈内、又は鼻腔内に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- バックグラウンド療法は、中〜高用量の吸入コルチコステロイド(ICS)を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 胸腺および活性化制御ケモカイン(TARC)、IgE、エオタキシン−3、ペリオスチン、癌胎児抗原(CEA)、及びYKL−40からなる群より選択される、1つ又はそれ以上の遺伝子産物の発現レベルが、患者において、ベースラインの発現に比べて減少し
ている、請求項1に記載の医薬組成物。 - 吸入コルチコステロイド(ICS)及び長時間作用性ベータ2アゴニスト(LABA)
の1つ又は両方により制御できないか又は部分的に制御される重篤な喘息の治療において使用するための、インターロイキン−4受容体(IL−4R)に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、そしてそれは1つ又はそれ以上の喘息憎悪の治療のために、ICS及びLABAの1つ又は両方への喘息患者の依存を減少させるか又は排除し、
該使用は:
(a)ICS、LABA、又はそれらの組み合わせを含むバックグラウンド喘息治療で管理されない重篤な喘息を有する患者を選択すること;
(b)規定用量の抗体又はその抗原結合フラグメントを、初期処置について規定された頻度で、初期処置の期間の間患者のバックグラウンド喘息治療を維持しながら患者に投与すること;並びに
(c)初期処置期間の間に使用された規定された頻度及び用量で抗体又はその抗原結合フラグメントの投与を続けながら、後続処置期間の間にわたって患者に投与されるICS及び/又はLABAの投薬量を徐々に減少させるか又は排除すること;
を含み、
ここで前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号148、150及び152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列、並びに、それぞれ配列番号156、158及び160を含む3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、
上記医薬組成物。 - 抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号162/164の重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- ICSは、フルチカゾン、ブデソニド、又はモメタゾンである、請求項6に記載の医薬組成物。
- LABAは、サルメテロール又はホルモテロールである、請求項6に記載の医薬組成物。
- ICS/LABAの組み合わせは、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール、又はモメタゾン/ホルモテロールである、請求項6に記載の医薬組成物。
- LABAの投薬量が初期処置期間の終わりに排除される、請求項6に記載の医薬組成物。
- LABA及び/又はICSの投薬量が、2〜8週間にわたって徐々に減少されるか又は排除される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、患者に、全身、皮下、静脈内、又は鼻腔内に投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 胸腺および活性化制御ケモカイン(TARC)、IgE、エオタキシン−3、ペリオスチン、癌胎児抗原(CEA)、及びYKL−40からなる群より選択される、1つ又はそれ以上の遺伝子産物の発現レベルが、患者においてベースラインの発現に比べて減少している、請求項6に記載の医薬組成物。
- 喘息が中〜高用量の吸入コルチコステロイド(ICS)及び二次コントローラー薬物に
より制御できないか又は部分的に制御される患者における重篤な喘息の治療において使用するための、インターロイキン−4受容体(IL−4R)に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、
該使用は、該抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の単回初期用量、続いて該抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の1つ又はそれ以上の二次用量を、逐次的に、患者へ投与することを含み、
ここで前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号148、150及び152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列、並びに、それぞれ配列番号156、158及び160を含む3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、
上記医薬組成物。 - 全身性コルチコステロイドは、患者に、医薬組成物の前、後、又は同時に投与される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号162/164の重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- ICS及び/又は二次コントローラー薬物は、患者に、医薬組成物の前、後、又は同時に投与される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 胸腺および活性化制御ケモカイン(TARC)、IgE、エオタキシン−3、ペリオスチン、癌胎児抗原(CEA)、及びYKL−40からなる群より選択される、1つ又はそれ以上の遺伝子産物の発現レベルが、患者においてベースラインの発現に比べて減少している、請求項15に記載の医薬組成物。
- 喘息が中〜高用量の吸入コルチコステロイド(ICS)及び二次コントローラー薬物により制御できないか又は部分的に制御される患者における重篤な喘息の治療において、付加型療法として使用するための、インターロイキン−4受容体(IL−4R)に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、
該使用は、該抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の単回初期用量、続いて、隔週で皮下投与される該抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の1つ又はそれ以上の二次用量を、逐次的に、患者へ皮下投与することを含み、
ここで前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号148、150及び152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列、並びに、それぞれ配列番号156、158及び160を含む3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含み、
そしてここで、全身性コルチコステロイドは、患者に、医薬組成物の前、後、又は同時に投与される、
上記医薬組成物。 - 抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号162/164の重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 患者は、気管支炎症を有する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、針及び注射器、ペン型送達デバイス、又は、自動注入送達デバイスを用いて皮下投与される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 重篤な喘息は、気管支喘息である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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