JP6921534B2 - 高純度医薬品等級タシメルテオン - Google Patents
高純度医薬品等級タシメルテオン Download PDFInfo
- Publication number
- JP6921534B2 JP6921534B2 JP2016552281A JP2016552281A JP6921534B2 JP 6921534 B2 JP6921534 B2 JP 6921534B2 JP 2016552281 A JP2016552281 A JP 2016552281A JP 2016552281 A JP2016552281 A JP 2016552281A JP 6921534 B2 JP6921534 B2 JP 6921534B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- dihydrobenzofuran
- tasimelteon
- mixture
- impurity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
本出願は、2014年2月12日に出願された同時係属の米国特許仮出願第61/938,932号、および2014年12月4日に出願された同時係属の米国特許仮出願第62/087,394号の利益を主張するものである。両出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
高純度医薬品等級タシメルテオンを合成するためのプロセスであって、
(a)((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩をプロピオニル化して、タシメルテオンを得ること、
(b)ステップ(a)で生成されたタシメルテオンを結晶化させること、
(c)ステップ(b)の結晶化タシメルテオンを、不純物5(N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)(プロピオンアミド)メチル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド)および不純物6(2−ヒドロキシ−6−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェネチル2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェニルカーボネート)のうちの1つまたは両方の存在について分析すること、および
(d)(i)結晶化タシメルテオンが、不純物5もしくは不純物6もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たす場合、高純度医薬品等級タシメルテオンを回収する、または
(d)(ii)結晶化タシメルテオンが、不純物5もしくは不純物6もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たさない場合、タシメルテオンを更に精製してステップ(c)および(d)を繰り返すか、または前記バッチを廃棄する、ことを含むプロセスに関する。
(a)製造管理および品質管理基準(「GMP条件」)の条件下で合成されたタシメルテオンのバッチを、
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−3−メチルブタンアミド(不純物1)、
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−ペンタンアミド(不純物2)、
1,3−ビス(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)尿素(不純物3)、
N−(((1R,2R)−2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物4)、
N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)(プロピオンアミド)メチル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物5)、
2−ヒドロキシ−6−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェネチル2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェニルカーボネート(不純物6)、
N−(((1R,2R)−2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物7)、
のうちの1つまたは複数の存在について分析すること、および
(b)前記バッチが、不純物1、不純物2、不純物3、不純物4、不純物5、不純物6、および不純物7の1つまたは複数の量に関する予め設定された仕様を満たす場合、タシメルテオンの処理を継続して、製剤用のバルクタシメルテオン原薬を調製すること、または
(c)タシメルテオンが、前記予め設定された仕様を満たさない場合、(再結晶、摩砕、抽出、またはクロマトグラフィー等により)タシメルテオンを更に精製しステップ(a)および(b)を繰り返すか、または前記バッチを廃棄する、
ことを含むプロセスに関する。
・N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−3−メチルブタンアミド(不純物1)、
・N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−ペンタンアミド(不純物2)、
・1,3−ビス(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)尿素(不純物3)、
・N−(((1R,2R)−2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物4)、
・N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)(プロピオンアミド)メチル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物5)、
・2−ヒドロキシ−6−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェネチル2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェニルカーボネート(不純物6)、
・N−(((1R,2R)−2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物7)。
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−3−メチルブタンアミド(不純物1)、
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−ペンタンアミド(不純物2)、
1,3−ビス(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)尿素(不純物3)、
N−(((1R,2R)−2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物4)、
N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル(プロピオンアミド)メチル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物5)、
2−ヒドロキシ−6−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェネチル2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェニルカーボネート(不純物6)、
およびN−(((1R,2R)−2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物7)。
(a)((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩をプロピオニル化して、タシメルテオンを得ること、
(b)ステップ(a)で生成されたタシメルテオンを結晶化させること、
(c)ステップ(b)の結晶化タシメルテオンを、不純物5(N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)(プロピオンアミド)メチル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド)および不純物6(2−ヒドロキシ−6−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェネチル2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェニルカーボネート)のうちの1つまたは両方の存在について分析すること、および
(d)(i)結晶化タシメルテオンが、不純物5もしくは不純物6もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たす場合、高純度医薬品等級タシメルテオンを回収する、または
(d)(ii)結晶化タシメルテオンが、不純物5もしくは不純物6もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たさない場合、タシメルテオンを更に精製してステップ(c)および(d)を繰り返すか、または前記バッチを廃棄する、ことを含む。
例えば、第1の反応混合物は、バッチ温度を−10±5℃に維持しつつ、塩化オキサリル(およそ、2.45〜2.55当量)を、CH3CN中のDMF(およそ、2.45〜2.55当量)の溶液(アセトニトリル(例えば、16重量%DMF))にゆっくりと添加することにより調製することができる。この温度でおよそ30〜40分間撹拌を継続し、ビルスマイヤー試薬(N,Nジメチルクロロメチレンイミニウムクロライド)のin situでの形成を完了させてもよい。バッチ温度を−10±5℃に維持しつつ、トリオール(段階3)(1.00当量;例えば、30kg)を、添加ロートから何回かに別けてビルスマイヤー試薬の溶液に添加する。高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)による試験が、2.0%以下(NMT)のトリオール(段階3)しか溶液に残留しないことを示すまで、少なくとも90分間約−20〜約−5℃にて撹拌を継続する。必要に応じて、混合物を、150分時に再度サンプリングし、トリオールレベルを再度試験してもよい。その後、バッチ温度を−10±5℃に維持しつつ、CH3CN中のEt3N(トリエチルアミン(およそ、3.8〜4.1当量)の溶液(例えば、47重量%のEt3N)を、ゆっくりと反応混合物に添加してもよい。このステップは、発熱性ステップである。CH3CNの総容積は、投入トリオール(段階3)1kg当りおよそ5〜17Lであればよく、1つの実施形態では、投入トリオール(段階3)1kg当り10L/kgであってもよい。添加が完了したら、混合物を、3〜3.5時間55±5℃に加熱してもよい。その後、混合物を25±5℃に冷却し、HPLCにより、VBF−int−1(段階4)が2.0面積%NMTであることが示されるまで、各々が最大およそ1時間の最大4増分で撹拌してもよい。その後、水道水(例えば、トリオール(段階3)1kg当り2.3L)を、この反応混合物に添加し、撹拌を30〜40分間継続する。有機留出物がもはや収集されなくなるまで、混合物を、およそ40℃未満で、<100torrにて蒸留する。その後、TBME(例えば、トリオール(段階3)1kg当り5.6kg)および水道水(例えば、トリオール(段階3)1kg当り3.2L)を、バッチ残留分に添加する。混合物を30〜40分間撹拌し、30〜40分間沈降させる。水層を除去する。ブライン水溶液(例えば、トリオール(段階3)1kg当り5kgのH3PO4溶液)中のH3PO4溶液(8.5重量%)を、残りの有機層にゆっくりと添加する。混合物を30〜40分間撹拌し、30〜40分間沈降させてもよい。水層をもう一度除去する。有機層を、水道水(例えば、トリオール(段階3)1kg当り5L)で1回または複数回洗浄してもよく、毎回およそ30〜40分間撹拌し、およそ30〜40分間沈降させ、水層を除去する。水道水で洗浄した後、有機層を、留出物がもはや収集されなくなるまで、およそ40℃未満で、<100torrにて蒸留する。バッチ残留分を、0.1〜4torrにてショートパス蒸留にかける。105℃未満で沸騰する留出物を全て廃棄する。105〜130℃で沸騰する留出物を、HPLC分析にかける。予め設定された仕様、例えば、95.0%以上(NLT)のVBF−int−2(段階5)が存在することを満たす材料を、そのまま次のステップで使用する。
1つの実施形態では、水酸化テトラブチルアンモニウム(VBF−int−2(段階5)1kg当り0.78kg)、ヨウ化カリウム(VBF−int−2(段階5)1kg当り0.09kg)を、TBME(tert−ブチルメチルエーテル)(VBFint−2(段階5)1kg当り5.60kg)および45%NaOH水溶液(VBF−int−2(段階5)1kg当り4.80kg)の混合物に添加する。幾つかの実施形態では、NaOH、水酸化テトラブチルアンモニウム、およびKIの投入量は、それぞれ、7〜10、0.15〜0.50、および0.08〜0.10モル当量の範囲である。混合物を、50±5℃に加熱し、およそ3〜3.5時間撹拌してもよい。その後、混合物を25±5℃に冷却し、HPLCによる試験により、VBF−int−2 段階5)が1.0%NMTであることが示されるまで、各々が1時間NLTの最大4増分で撹拌する。混合物を、20〜30分間沈降させ、40〜60Lの水層を排出する。混合物のpHが、9.5〜10.5になるまで、16%HC1水溶液(例えば、VBFint−2(段階5)1kg当り6.2kg以下)を、残りの混合物にゆっくりと添加する。必要に応じて、4.5%のNaOH水溶液を添加して、pHをこの範囲に調整する。その後、混合物を、TBME(VBF−int−2(段階5)1kg当り1kg)を使用してろ過し、移動を完了させ、ろ過液を20〜30分間沈降させてもよい。その後、水層を除去してもよい。9%ブライン水溶液中の8%Na2S2O3(例えば、VBF−int−2(段階5)1kg当り4.3kgのNa2S2O3溶液)を、有機層に添加し、その後混合物を10〜15分間撹拌し、20〜30分間沈降させ、水層を除去する。9%ブライン水溶液中4%のNaOH(例えば、VBF−int−2(段階5)1kg当り4.2kgのNaOH溶液)を有機層に添加し、その後撹拌し、沈降させ、水層を除去する。その後、キノール(例えば、VBF−int−2(段階5)1kg当り7gまたは1mol%)を、有機層に添加し、混合物を、20〜30分間撹拌する。得られた溶液を、HPLC分析にかけて純度を分析する。予め設定された純度仕様、例えば、95.0面積%NLTのVBF(段階6)を満たす材料を、そのまま次のステップで使用する。HPLCの分析結果は、wt/wt%として報告されている。
1つの実施形態では、中間体3を形成するために、幾つかのプロセスを調製に使用することができる。
説明的な例では、中間体4は、中間体3(段階9)(1当量、例えば、20.0〜21.0kg)を、20〜30℃にて、水道水(例えば、中間体3(段階9)1kg当り5.2L)、45%NaOH水溶液(4当量)、およびトルエン(例えば、中間体3(段階9)1kg当り1.8kg)の第1の反応混合物に添加することにより合成してもよい。その後、混合物を、25〜30℃にて30分間NLT撹拌し、30〜40分間沈降させ、有機層を廃棄した。トルエン(例えば、中間体3(段階9)1kg当り1.8kg)を、水層に添加し、その後60分間NLT撹拌し、30〜40分間沈降させ、有機層を廃棄する。トルエン洗浄を繰り返してもよい。次に、塩化ナトリウム(例えば、中間体3(段階9)1kg当り0.3kg)を、残りの水層に添加する。温度を15〜20℃に調整する。酢酸ブチル(例えば、中間体3(段階9)1kg当り1.2kg)を添加する。塩酸(32%水溶液、2.9当量)をゆっくりと添加する。60分間NLT撹拌し、30〜40分間沈降させる間、温度を15〜20℃に維持する。水層のpHが3を超える場合、pHが3未満になるまで、追加の32%HC1を添加する。層を分離させ、後の使用のために有機層を取っておく。水層を酢酸ブチル(例えば、中間体3(段階9)1kg当り1.1kg)に添加する。60分間NLT撹拌し、30〜40分間沈降させる間、温度を15〜20℃に維持する。水層を破棄する。有機層を混合し、バッチ残留物が約30Lになるまで、<100torrおよび82℃ NMTのポット温度にて蒸留する。留出物を廃棄する。酢酸ブチル(例えば、中間体3(段階9)1kg当り0.71kg)をバッチ残留物に添加する。バッチ残留物が約30Lになるまで、<100torrおよび82℃ NMTのポット温度にて、この混合物を蒸留する。留出物を廃棄する。カールフィッシャー水分分析が、およそ0.1%未満の値を示すまで、このステップを、更に1回または2回繰り返す。バッチ残留物を15〜20℃に冷却する。DMF(0.03当量)および塩化チオニル(1.3当量)を添加する。混合物を、50〜55℃に加熱し、1.5〜2.0時間撹拌し、21±4℃に冷却し、HPLCで分析する。予め設定された仕様、例えば中間体2(段階8)が1.0%NMTであることを満たす材料を、更に処理する。この仕様を満たさない場合、追加の塩化チオニル(0.12当量)を添加し、混合物を50〜55℃に加熱し、1.5〜2.0時間撹拌し、21±4℃に冷却し、再サンプリングする。その後、水酸化アンモニウム(9.0当量)および水道水(例えば、中間体3(段階9)1kg当り0.8L)の混合物を、0〜5℃に冷却する。バッチ温度を0〜10℃に維持しつつ、予め設定された仕様を満たした前段階ステップの酸塩化物溶液を、何回かに別けて添加する。添加した後、撹拌を0〜10℃にて30〜40分間継続する。その後、n−ヘプタン(例えば、中間体3(段階9)1kg当り1.3kg)を添加し、撹拌を0〜10℃にて2〜3時間継続する。得られた沈殿物を遠心分離で収集する。ウェットケーキを、水道水(例えば、15L/カート)を用いて遠心分離カートで洗浄し、その後、最大速度で20±5分間遠心する。このウェットケーキを、0〜10℃にて、酢酸ブチル(例えば、中間体3(段階9)1kg当り0.71kg)およびn−ヘプタン(例えば、中間体3(段階9)1kg当り0.3kg)の混合物に添加する。得られた混合物を、0〜10℃にて30〜40分間撹拌し、その後、最高速度で20±5分間遠心分離する。ウェットケーキをHPLCで分析して、予め設定された仕様、例えば中間体4(段階10)が98.0%NLTであることを満たすか否かを決定する。この仕様を満たさない場合、ウェットケーキを、酢酸ブチルおよびn−ヘプタンの別の混合物に添加し、ウェットケーキが、HPLCにより分析される仕様、例えば、中間体4(段階10)が98.0%NLTであることを満たすまで、撹拌および遠心分離を繰り返す。予め設定された仕様を満たしたウェットケーキを、予め設定された仕様、例えば、LODが1.0%NMTであり、カールフィッシャー分析による水分が0.2%NMTであることが満たされるまで、80torr NMTおよび45±5°Cにて12時間NLT乾燥する。これら予め設定された仕様に合格しない材料は、80torr NMTおよび45±5℃で6時間NLT更に乾燥し、再サンプリングする。予め設定された仕様を満たす材料を、中間体4(段階10)として放出し、それを、1つまたは複数のポリエチレン(PE)バッグに保管してもよく、また、それらを紙製ドラム内に密封してもよい。
1つの例では、中間体5(段階11)を上記のスキームにより合成してもよく、合成は、下記の手順を含んでいてもよい。例えば、反応器(例えば、SS316)を、還流アセトン(例えば、100kg)で洗浄し、排出し、減圧下で1〜2時間乾燥し、N2ガスを充満させる。上記で作成した中間体4(段階10)(1.00当量)、およびTHF(例えば、中間体4(段階10)1kg当り8kg)を、乾燥反応器に添加し、−10℃に冷却する。水素化アルミニウムリチウム(LAH)溶液(THF中10%、3.5〜3.8当量、1当量=中間体4(段階10)1mol当り1mol)を、バッチ温度を25℃ NMTに維持しつつ、何回かに別けて添加する。LAH供給ラインをTHF(例えば、10kg)ですすぐ。混合物を20〜30℃に加温し、20〜30分間撹拌する。その後、0.1kg/cm2 NMTの内圧を維持しつつ、混合物を65〜70℃にゆっくりと加温する。混合物を、65〜70℃にて3〜4時間撹拌し、15〜25℃に冷却し、予め設定された仕様、例えば、中間体4(段階10)が1.0%NMTであることが満たされるか否かをHPLCにより分析する。この条件が満たされない場合、前段階の加温および冷却を撹拌しながら繰り返す。およそ1.0%以下の中間体4しか残留していないことがHPLCにより示されたら、反応混合物を−5〜5℃に冷却する。THF水溶液(91%、例えば、10%LAH 1kg当り1.09kg)を、25℃ NMTにて添加し、撹拌を20〜30分間継続する。水の投入量(THF水溶液として)は、LAH 1kg当り1.0〜1.1Lの水であってもよく、更なる実施形態では、LAH 1kg当り1.1Lの水であってもよい。NaOH水溶液(5.3%、例えば、10%LAH 1kg当り0.37kg)を、25℃ NMTにて添加し(発熱反応を引き起こす)、撹拌を20〜30分間継続する。NaOH投入量は、LAH 1mol当り0.17〜0.19molであってもよく、更なる実施形態では、LAH 1mol当り0.18〜0.19mol/molであってもよい。混合物を、ゆっくりと65〜70℃に加温し、3〜4時間撹拌し、15〜25℃に冷却する。THF(例えば、30kg)を使用して混合物をろ過し、反応混合物のフィルターへの移動を完了させる。ろ過液を容器に保管する。その後、このろ過ケーキを、反応器に戻し、新たなTHF(10%LAH 1kg当り1.3kg)に再懸濁する。混合物を、15〜25℃にて1〜1.5時間撹拌し、その後、THF(10%LAH 1kg当り0.65kg)を使用してろ過し、再度移動を完了させる。ウェットケーキを廃棄する。ろ過液を混合し、バッチ残留物が約40Lになるまで、<100torrおよび40℃ NMTにて蒸留する。留出物を廃棄する。TBME(例えば、30kg)を、残りのバッチ残留物に添加し、バッチ残留物が約40Lになるまで、混合物を<100torrおよび40℃ NMTにて蒸留する。留出物を廃棄する。その後、TBME(例えば、20kg)および水道水(例えば、20kg)をバッチ残留物に添加し、混合物を15〜20℃にて60〜70分間撹拌し、30〜40分間沈降させる。水層を破棄する。その後、水道水(例えば、20kg)を有機層に添加し、混合物を15〜20℃にて60〜70分間撹拌し、30〜40分間沈降させる。水層を破棄する。有機層を、誘導結合プラズマ発光分光法で分析して、予め設定された仕様、例えば、Liが10ppm NMT、Alが10ppm NMTであることが満たされているか否かを決定する。これら仕様が満たされない場合、仕様が満たされるまで、水道水による洗浄を繰り返す。仕様が満たされたら、無水エタノール(例えば、30kg)を、仕様を満たす有機層に添加し、混合物を、バッチ残留物が約40Lになるまで、<100torrおよび40℃ NMTのポット温度にて蒸留する。留出物を廃棄する。無水エタノール(例えば、82.8kg)を残留物に添加し、混合物を、バッチ残留物が約40Lになるまで、<100torrおよび40℃ NMTにて再度蒸留する。留出物を廃棄する。予め設定された仕様が満たされるまで、例えば、カールフィッシャー水分分析が0.5%NMTの値を示すまで、この共沸蒸留ステップを、更に1または2回繰り返してもよい。その後、バッチ残留物を、15〜25℃に冷却し、TBME((tert−ブチルメチルエーテル)、例えば、中間体4(段階10)1kg当り13.8kg)を、残留物に添加する。混合物を0〜5℃に冷却する。塩化水素(HC1)ガス(3.3当量)を、25℃ NMTにて何回かに別けて添加し、添加完了後、撹拌を20〜25℃にて60〜70分間継続する。予め設定された仕様、例えば、pHが1.0NMTであることが満たされない場合、仕様が満たされるまで、更なるHC1ガスを添加する。得られた沈殿物を遠心分離により収集する。ウェットケーキを、TBME:EtOH(無水、1.5:1.0、例えば、5.0kg)を用いて遠心分離カートで洗浄し、ケーキを最大速度で20±5分間遠心分離する。ケーキをHPLCで分析して、予め設定された仕様、例えば中間体5(段階11)が98.0%NLTであることを満たすか否かを決定する。この仕様が満たされない場合、仕様が満たされるまで、ケーキを、TBME:EtOH(無水、1.5:1.0、中間体4(段階10)1kg当り6.6kg)に再懸濁し、遠心分離し、洗浄することができる。仕様を満たすケーキを、LODが1.0%NMTになるまで、80torr NMTおよび35±5℃にて12時間NLT乾燥する。予め設定された仕様を満たさない材料は、80torr NMTおよび35±5℃にて6時間NLT更に乾燥し、再サンプリングする。予め設定された仕様を満たす材料を、中間体5(段階11)として放出する。得られた中間体5(段階11)を、1つまたは複数のPEバッグに保管してもよく、次いでそれを紙製ドラムに密封してもよい。
例えば、例示的な最終ステップ合成では、45%NaOH水溶液(8当量)を、0〜10℃にて、中間体5(段階11、1.00当量)、TBME(例えば、中間体5(段階11)1kg当り15.2kg)、および水道水(例えば、中間体5(段階11)1kg当り14.6kg)の混合物に添加することにより、第1の反応混合物を調製する。塩化プロピオニル(1.28〜1.46当量)を5〜10℃にて添加し、その後、混合物をこの温度にて90〜120分間撹拌する。この混合物をHPLCで分析して、得られた溶液が、予め設定された仕様、例えば中間体5(段階11)が0.10%NMTであることを満たすか否かを決定することができる。25〜30Cで撹拌し、その後沈降させた後、水層を廃棄する。有機層を5%NaOH水溶液で洗浄し、その後、水で2回洗浄することができる。有機層をろ過し、約<100Torr(1Torr〜=1mmHg=133.3Pa)および約</=58℃で蒸留し、留出物を廃棄する。この残留物を含有するポットに、95%EtOH(例えば、24.0kg)を清浄フィルターから投入する。得られた混合物を、約<100Torrおよび約</=58℃で蒸留し、留出物を廃棄し、この溶媒交換ステップを、新たな95%EtOHを用いて更に2回繰り返す。残留物を含有するポットに、95%EtOHおよびプロセス水を、フィルターを介して添加する。EtOHの容積は、2.8〜5.0当量容積であってもよく、タシメルテオン(未微粉化)の収率が中間体5(段階11)投入量に基づき90%であると仮定して、1当量容積=タシメルテオン(未微粉化)1kg当り1LのEtOH/kgである。別の実施形態では、EtOHの容積は、3.0〜5.0当量容積であってもよい。EtOH:水の比は、0.7:1〜1.4:1(容積/容積)であってもよい。別の実施形態では、EtOH:水の比は、1.0:1.0であってもよい。混合物を、35〜40℃に加温し、30〜40分間撹拌し、60〜120分間の期間にわたって13〜17℃に冷却し、60〜90分間13〜17°Cにて撹拌してもよい。結晶化が生じない場合、タシメルテオン(未微粉化)結晶を混合物にシーディングしてもよい。プロセス水を添加した後(例えば、中間体5(段階11)1kg当り19.2kgを、10〜15℃にて2〜2.5時間にわたって添加し、その後、同じ温度にて60〜90分間撹拌する)、沈殿物を、遠心分離により収集し、ケーキをHPLCで分析して、産物が、予め設定された仕様、例えば、タシメルテオンが99%NLTであり、不純物5および6が0.15%NMT a/aであり、他の個々の不純物、例えば不純物1、2、3、4、および7が0.10%NMT a/aであることを満たすか否かを決定する。予め設定された仕様を満たす材料を、例えば、n−ヘプタンで洗浄し、その後、例えばLODが0.7%NMTになるまで乾燥する。また、乾燥した材料の粒径を分析する。例えば不純物5および6に関する予め設定された仕様を満たさない材料を、上述のように反応槽に戻して再結晶化する、つまり加温したEtOH:水に再溶解し、ろ過し、混合物を冷却して結晶化させ、更に、水をゆっくりと添加することにより沈殿させ、遠心分離により収集する。上記の不純物仕様を満たすそのような再処理材料を、上述のように洗浄、乾燥、および分析し、その後、それを、微粉化、破棄、または更に再処理するために放出する。
本発明の例示的な態様を以下に記載する。
<1>
高純度医薬品等級タシメルテオンを合成するためのプロセスであって、
(a)((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩をプロピオニル化して、タシメルテオンを得ること、
(b)ステップ(a)で生成されたタシメルテオンを結晶化させること、
(c)ステップ(b)の結晶化タシメルテオンを、不純物5(N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)(プロピオンアミド)メチル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド)および不純物6(2−ヒドロキシ−6−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェネチル2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェニルカーボネート)のうちの1つまたは両方の存在について分析すること、および
(d)(i)結晶化タシメルテオンが、不純物5もしくは不純物6もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たす場合、高純度医薬品等級タシメルテオンを回収する、または
(d)(ii)結晶化タシメルテオンが、不純物5もしくは不純物6もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たさない場合、タシメルテオンを更に精製してステップ(c)および(d)を繰り返すか、または前記バッチを廃棄する、ことを含むプロセス。
<2>
前記プロピオニル化ステップが、((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩を、ハロゲン化プロピオニル、無水プロピオニル、プロピオニルエステル、プロピオニルアミド、プロピオニルイミダゾリド、または、プロピオン酸および脱水剤もしくはその産物と接触させることを含む、<1>に記載のプロセス。
<3>
前記プロピオニル化ステップが、((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩を、有機溶媒の存在下で、ハロゲン化プロピオニル、無水プロピオニル、プロピオニルエステル、プロピオニルアミド、プロピオニルイミダゾリド、または、プロピオン酸および脱水剤もしくはその産物と接触させることを含む、<2>に記載のプロセス。
<4>
前記プロピオニル化ステップが、((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩を、有機溶媒および水溶性塩基の存在下で、塩化プロピオニルと接触させることを含む、<3>に記載のプロセス。
<5>
前記有機溶媒が、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)を含み、前記水溶性塩基が、NaOHを含む、<4>に記載のプロセス。
<6>
前記((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩が、中間体5(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミニウムクロライド)であり、前記プロピオニル化ステップの後で、前記結晶化ステップの前に、タシメルテオンの前記混合物を、中間体5の存在について分析し、前記混合物が、中間体5についての予め設定された仕様を満たさない場合、ステップ(a)を繰り返すか、または前記混合物を廃棄する、<3>、<4>、または<5>に記載のプロセス。
<7>
前記プロピオニル化ステップの後で、前記結晶化ステップの前に、タシメルテオンの前記混合物を水溶性塩基で洗浄し、水層を廃棄する、<3>、<4>、<5>、または<6>に記載のプロセス。
<8>
前記洗浄された混合物を蒸留し、留出物を廃棄する、<7>に記載のプロセス。
<9>
前記蒸留ステップが、エタノール中で、約58℃以下のポット温度および約100mmHg未満の圧力にて実施される、<8>に記載のプロセス。
<10>
前記結晶化ステップが、タシメルテオンとC1〜C4アルカノールの混合物を撹拌および加温することにより、タシメルテオンを溶解することを含む、<1>、<2>、<3>、<4>、<5>、<6>、<7>、<8>、または<9>に記載のプロセス。
<11>
C1〜C4アルカノールとタシメルテオンの前記混合物が、撹拌しながら約35〜40℃に加温され、その後撹拌しながら約13〜17℃に冷却される、<10>に記載のプロセス。
<12>
前記結晶化ステップが、所望によりシーディングを含んでいてもよい、<1>〜<11>のいずれか1項に記載のプロセス。
<13>
前記分析ステップが、HPLCにより実施される、<1>〜<12>のいずれか1項に記載のプロセス。
<14>
不純物5および不純物6の1つまたは両方についての前記予め設定された仕様が、各々0.15%以下(面積/面積)である、<1>〜<13>のいずれか1項に記載のプロセス。
<15>
前記更なる精製が、タシメルテオンを再結晶化させることを含む、<1>〜<14>のいずれか1項に記載のプロセス。
<16>
ステップ(d)で回収した結晶の粒径が、医薬品等級タシメルテオンの粒径仕様を満たすように低減される、<1>に記載のプロセス。
<17>
医薬品等級タシメルテオンの粒径仕様を満たす結晶を、1つまたは複数の賦形剤と混合し、医薬品等級タシメルテオンを含む医薬組成物を調製する、<16>に記載のプロセス。
<18>
高純度医薬品等級タシメルテオンのバッチを調製するためのプロセスであって、
(a)GMP条件下で合成されたタシメルテオンのバッチを、
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−3−メチルブタンアミド(不純物1)、
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−ペンタンアミド(不純物2)、
1,3−ビス(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)尿素(不純物3)、
N−(((1R,2R)−2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物4)、
N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)(プロピオンアミド)メチル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物5)、
2−ヒドロキシ−6−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェネチル2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェニルカーボネート(不純物6)、
N−(((1R,2R)−2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物7)、
のうちの1つまたは複数の存在について分析すること、および
(b)前記バッチが、不純物1、不純物2、不純物3、不純物4、不純物5、不純物6、および不純物7の1つまたは複数の量に関する予め設定された仕様を満たす場合、タシメルテオンの処理を継続して、製剤用のタシメルテオンのバルク原薬を調製すること、または
(c)タシメルテオンが、前記予め設定された仕様を満たさない場合、(再結晶、摩砕、抽出、またはクロマトグラフィー等により)タシメルテオンを更に精製しステップ(a)および(b)を繰り返すか、または前記バッチを廃棄する、
ことを含むプロセス。
<19>
前記1つまたは複数の不純物の各々についての予め設定された仕様が、0.15wt%以下である、<18>に記載のプロセス。
<20>
前記ステップ(a)分析が、HPLCにより実施される、<18>または<19>に記載のプロセス。
<21>
ステップ(a)が、前記バッチを、不純物3、不純物5、および不純物6の存在について分析することを含み、前記ステップ(a)分析が、HPLCにより実施される、<18>または<19>に記載のプロセス。
<22>
ステップ(a)が、前記バッチを、不純物1、不純物2、不純物3、不純物4、不純物5、不純物6、および不純物7の全てについてその存在を分析することを含み、前記ステップ(a)分析が、HPLCにより実施される、<21>に記載のプロセス。
<23>
タシメルテオンの処理を継続するための更なる予め設定された仕様が、タシメルテオンが面積で純度95.0%以上であることを含む、<18>または<19>に記載のプロセス。
<24>
タシメルテオンの処理を継続するための更なる予め設定された仕様が、他の任意の不純物の量が各々単独では0.10面積%以下であることを含む、<23>に記載のプロセス。
<25>
前記ステップ(b)のタシメルテオン処理が、粒径仕様を満たすようにタシメルテオン粒径を低減することを含む、<18>、<19>、<20>、<21>、または<22>に記載のプロセス。
<26>
前記粒径低減が、不活性ガス(例えば、窒素、アルゴン、またはヘリウム)下でジェットミルを使用して実施され、前記粒径仕様が、(i)約105μm未満に設定されたD90仕様;(ii)約45μm未満に設定されたD50仕様;および(iii)約15μm未満に設定されたD10仕様の1つまたは複数を含む、<25>に記載のプロセス。
<27>
前記ステップ(b)のタシメルテオン処理が、前記微粉化タシメルテオンを、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と混合して、タシメルテオンのバルク原薬を調製することを更に含む、<26>に記載のプロセス。
<28>
前記混合されたタシメルテオンが、ヒトに使用するための医薬品用量単位の医薬組成物に使用するために調製される、<27>に記載のプロセス。
<29>
ステップ(a)で分析されるタシメルテオンの前記バッチが、((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミニウムクロライド(中間体5)を、有機溶媒および塩基の存在下で塩化プロピオニルと接触および反応させることにより合成される、<18>、<19>、<20>、<21>、<22>、<23>、<24>、または<25>に記載のプロセス。
<30>
((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミニウムクロライド(中間体5)を、前記塩基の存在下で塩化プロピオニルと接触および反応させることにより合成されたタシメルテオンが、その後、前記ステップ(a)分析の前に、前記反応混合物をろ過してタシメルテオンを含むろ過液を調製し、その後タシメルテオンを溶媒中で結晶化させることにより、結晶形態で調製される、<29>に記載のプロセス。
<31>
タシメルテオンを結晶化するための前記溶媒が、アルコール水溶液、例えばEtOHおよび水である、<30>に記載のプロセス。
<32>
タシメルテオンを再結晶化するための前記溶媒が、アルコール水溶液、例えば、EtOHおよび水である、<18>、<19>、<20>、<21>、<22>、<23>、<24>、<25>、<26>、<27>、<28>、<29>、または<30>に記載のプロセス。
<33>
前記有機溶媒がTBMEであり、前記塩基がNaOHである、<29>、<30>、<31>、または<32>に記載のプロセス。
<34>
(i)前記ろ過液が、結晶化の前に蒸留により濃縮され、
(ii)アルコール、例えばEtOHが添加され、
(iii)残留物/アルコールの前記混合物が、蒸留により濃縮され、
(iv)残留物が、アルコール水溶液、例えばEtOHおよび水に溶解され、
(v)タシメルテオンが、アルコール/水の前記溶液から結晶化され、および
(vi)タシメルテオン結晶が、前記ステップ(a)分析のために回収される、<30>、<31>、<32>、または<33>に記載のプロセス。
<35>
前記ステップ(c)再結晶が、必要に応じて、前記予め設定された仕様を満たさなかったタシメルテオンを、ステップ(iv)、(v)、および(vi)にかけることにより実施される、<34>に記載のプロセス。
<36>
前記結晶化ステップ(v)が、シーディングにより促進される、<34>または<35>に記載のプロセス。
<37>
高純度医薬品等級タシメルテオンのバッチを分析するための方法であって、
(a)GMP条件下で合成されたタシメルテオンのバッチを準備すること、
(b)タシメルテオンの前記バッチを、HPLCを使用して、
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−3−メチルブタンアミド(不純物1)、
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−ペンタンアミド(不純物2)、
1,3−ビス(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)尿素(不純物3)、
N−(((1R,2R)−2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物4)、
N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)(プロピオンアミド)メチル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物5)、
2−ヒドロキシ−6−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェネチル2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェニルカーボネート(不純物6)、
N−(((1R,2R)−2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物7)、のうちの1つまたは複数の存在について分析することを含む方法。
<38>
高純度タシメルテオンのバッチを調製するプロセスであって、
(a)結晶形態のタシメルテオンのバッチを合成すること、および
(b)前記バッチを、
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−3−メチルブタンアミド(不純物1)、
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−ペンタンアミド(不純物2)、
1,3−ビス(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)尿素(不純物3)、
N−(((1R,2R)−2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物4)、
N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)(プロピオンアミド)メチル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物5)、
2−ヒドロキシ−6−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェネチル2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェニルカーボネート(不純物6)、
N−(((1R,2R)−2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物7)、のうちの1つまたは複数について分析すること;
ならびに
(c)タシメルテオンの前記バッチが、
(i)不純物1〜7の1つまたは複数を0.15wt%以下含み、
および
(ii)前記バッチに含まれる未同定不純物がいずれも単独で、0.10wt%以下である場合、
(d)タシメルテオンを、粒径仕様を満たすように微粉化すること、または
(e)タシメルテオンの前記バッチが、(c)(i)および(ii)に記載の純度仕様を満たさない場合、タシメルテオンの前記バッチを再結晶化および再分析する、ことを含むプロセス。
<39>
バルクタシメルテオン組成物の純度を評価するための方法であって、
(a)不純物1〜7のうちの1つまたは複数について各々の標準バッチを準備すること、および
(b)前記標準バッチを参照マーカとして使用して、不純物1〜7のうちの前記1つまたは複数の、タシメルテオン組成物中におけるレベルを決定することを含む方法。
<40>
ヒト使用用の医薬組成物の調製に使用されるタシメルテオンのバッチであって、
少なくとも98.0面積%の純度であり、不純物1〜7のうちの1つまたは複数が0.15wt%以下しか含まれていないことが分析および示されているタシメルテオンを含む、タシメルテオンのバッチ。
<41>
以下の制限:
タシメルテオンの前記バッチが、前記1つまたは複数の不純物の各々に関する予め設定された仕様を順守しているかについて分析され、前記予め設定された仕様が、前記1つまたは複数の不純物がいずれも0.15wt%を超える量で存在しないことであること、
前記分析がHPLCにより実施されること、
前記分析が、不純物3、5、および6の全ての存在を検出するために実施されること、
前記分析が、不純物1、2、3、4、5、6、および7の全ての存在を検出するために実施されること、
前記分析が、タシメルテオンが、少なくとも98.0面積%を占めることを決定することを含むこと、
前記分析が、他の不純物の量が、いずれも単独では0.10面積%以下であることを決定することを含むこと、
のうちの1つまたは複数が当てはまる、<37>、<38>、または<39>に記載の方法。
<42>
以下の不純物:
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−3−メチルブタンアミド(不純物1)、
N−(((1R,2R)−2−(2−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−ペンタンアミド(不純物2)、
1,3−ビス(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)尿素(不純物3)、
N−(((1R,2R)−2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物4)、
N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)(プロピオンアミド)メチル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物5)、
2−ヒドロキシ−6−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェネチル2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェニルカーボネート(不純物6)、
N−(((1R,2R)−2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物7)のどれも約0.15%を超える濃度では含有しない精製タシメルテオン。
<43>
約0.15%を超える濃度の他の不純物を含有しない、<42>に記載の組成物。
<44>
以下の不純物:
(+)−デヒドロアビエチルアミンまたはその塩、
2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸またはその塩(中間体3)、
(1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(中間体4)、
((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩(中間体5)、
4−ビニル−2,3−ジヒドロベンゾフラン(VBF)のどれも約0.15重量%を超える濃度では含有しない、<42>に記載のタシメルテオン。
<45>
約0.1重量%を超える濃度の関連不純物質を含有しない、<42>〜<44>のいずれか1項に記載のタシメルテオン。
<46>
ジアゾ酢酸エチルを約10ppmを超える濃度で含有しない、<42>〜<45>のいずれか1項に記載のタシメルテオン。
<47>
以下の不純物:塩化プロピオニル、無水プロピオニル、プロピオン酸、またはプロピオン酸エチルのいずれも、個々にまたは全体で、約20ppmを超える濃度で含有しない、<42>〜<46>のいずれか1項に記載のタシメルテオン。
<48>
不純物の合計量が約2.0%未満である、<42>〜<47>のいずれか1項に記載のタシメルテオン。
<49>
N−(((1S,2S)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミドを、N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミドの両エナンチオマーの合計量に対して、約0.4%を超える濃度で含有しない、<42>〜<48>のいずれか1項に記載のタシメルテオン。
<50>
<1>〜<36>および<38>のいずれか1項に開示されているプロセスにより調製される、<42>〜<49>のいずれか1項に記載のタシメルテオン。
<51>
タシメルテオンのバッチの純度を決定するための方法であって、
a)前記バッチの試料の高速液体クロマトグラムまたは超高速液体クロマトグラムを取得すること、
b)不純物に対応する前記クロマトグラムのピークを特定すること、および
c)前記ピークの面積測定を行って、それらの相対的濃度を決定することを含み、
前記方法が、
(i)以下の物質:
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−3−メチルブタンアミド(不純物1)、
N−(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)−ペンタンアミド(不純物2)、
1,3−ビス(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)尿素(不純物3)、
N−(((1R,2R)−2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物4)、
N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)(プロピオンアミド)メチル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物5)、
2−ヒドロキシ−6−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェネチル2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェニルカーボネート(不純物6)、
N−(((1R,2R)−2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド(不純物7)、のうちの1つまたは複数について各々の標準バッチを準備すること、
(ii)前記標準バッチを参照マーカとして使用して、前記タシメルテオン組成物の分析に使用されたクロマトグラフィー条件下での前記物質の溶出特性を決定することを更に含む方法。
<52>
タシメルテオンを合成するための方法であって、
(1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドを、有機溶媒中で還元剤および酸と接触および反応させて、((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩を調製すること;および
((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンを、プロピオニル化試薬と接触および反応させて、タシメルテオンを調製することを含む方法。
<53>
前記還元剤が、LiAlH4を含む、<52>に記載の方法。
<54>
前記酸が、HClを含む、<52>または<53>に記載の方法。
<55>
前記有機溶媒が、TBMEを含む、<52>、<53>、または<54>に記載の方法。
<56>
前記プロピオニル化剤が、塩化プロピオニルを含む、<52>、<53>、<54>、または<55>に記載の方法。
<57>
前記プロピオニル化ステップが、有機溶媒および塩基を更に含む、<52>、<53>、<54>、<55>、または<56>に記載の方法。
<58>
前記塩基がNaOHを含む、<57>に記載の方法。
<59>
前記((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミドを還元して、((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩を調製する、<52>に記載の方法。
<60>
<52>〜<58>のいずれか1項に記載のプロセスにより調製されたタシメルテオンを含む組成物。
Claims (15)
- タシメルテオンを合成するためのプロセスであって、
(a)((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩をプロピオニル化して、タシメルテオンを得るステップ、
(b)ステップ(a)で生成されたタシメルテオンを結晶化させて、結晶化タシメルテオンを得るステップ、
(c)ステップ(b)の結晶化タシメルテオンを、不純物5(N−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−((2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)(プロピオンアミド)メチル)シクロプロピル)メチル)プロピオンアミド)および不純物6(2−ヒドロキシ−6−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェネチル2−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(プロピオンアミドメチル)シクロプロピル)フェニルカーボネート)のうちの1つまたは両方の存在について分析するステップ、および
(d)ステップ(c)の分析の結果、結晶化タシメルテオンにおける不純物5および不純物6の濃度が各々0.15wt%以下である場合、結晶化タシメルテオンを回収し、一方、それ以外の場合、結晶化タシメルテオンを再結晶化を含む更なる精製にかけて再結晶化タシメルテオンを得た後に、ステップ(b)で得られた結晶化タシメルテオンの代わりに前記再結晶化タシメルテオンを使用してステップ(c)に戻る、ステップ、
を含むプロセス。 - 前記ステップ(a)が、((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩を、ハロゲン化プロピオニル、無水プロピオニル、プロピオニルエステル、プロピオニルアミド、プロピオニルイミダゾリド、または、プロピオン酸および脱水剤と接触させることを含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記ステップ(a)が、((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩を、有機溶媒の存在下で、ハロゲン化プロピオニル、無水プロピオニル、プロピオニルエステル、プロピオニルアミド、プロピオニルイミダゾリド、または、プロピオン酸および脱水剤と接触させることを含む、請求項2に記載のプロセス。
- 前記ステップ(a)が、((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩を、有機溶媒および水溶性塩基の存在下で、塩化プロピオニルと接触させることを含む、請求項3に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)であり、前記水溶性塩基が、NaOHである、請求項4に記載のプロセス。
- 前記((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミンまたはその塩が、中間体5(((1R,2R)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル)メタンアミニウムクロライド)であり、ステップ(a)の後で、ステップ(b)の前に、タシメルテオンの混合物を、中間体5の存在について分析し、前記混合物における中間体5の濃度が0.15wt%を超える場合、ステップ(a)を繰り返す、請求項3、請求項4、または請求項5に記載のプロセス。
- 前記ステップ(a)の後で、前記ステップ(b)の前に、タシメルテオンの混合物を水溶性塩基で洗浄し、水層を廃棄する、請求項3、請求項4、請求項5、または請求項6に記載のプロセス。
- 前記洗浄された混合物を蒸留し、留出物を廃棄する、請求項7に記載のプロセス。
- 前記蒸留することが、エタノール中で、58℃以下のポット温度および100mmHg未満の圧力にて実施される、請求項8に記載のプロセス。
- 前記ステップ(b)が、タシメルテオンとC1〜C4アルカノールの混合物を撹拌および加温することにより、タシメルテオンを溶解することを含む、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、請求項5、請求項6、請求項7、請求項8、または請求項9に記載のプロセス。
- C1〜C4アルカノールとタシメルテオンの前記混合物が、撹拌しながら35〜40℃に加温され、その後撹拌しながら13〜17℃に冷却される、請求項10に記載のプロセス。
- 前記ステップ(b)が、所望によりシーディングを含んでいてもよい、請求項1〜請求項11のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記ステップ(c)が、HPLCにより実施される、請求項1〜請求項12のいずれか1項に記載のプロセス。
- 請求項1に係るプロセスにおけるステップ(d)において回収されたタシメルテオンを微粉化するステップをさらに含む、請求項1に記載のプロセス。
- 請求項1に係るプロセスによりタシメルテオンを合成すること、および前記タシメルテオンを1つまたは複数の賦形剤と混合して、タシメルテオンを含む医薬組成物を調製することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセス。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461938932P | 2014-02-12 | 2014-02-12 | |
US61/938,932 | 2014-02-12 | ||
US201462087394P | 2014-12-04 | 2014-12-04 | |
US62/087,394 | 2014-12-04 | ||
PCT/US2015/015564 WO2015123389A1 (en) | 2014-02-12 | 2015-02-12 | Highly purified pharmaceutical grade tasimelteon |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020009475A Division JP2020079248A (ja) | 2014-02-12 | 2020-01-23 | 高純度医薬品等級タシメルテオン |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017506642A JP2017506642A (ja) | 2017-03-09 |
JP6921534B2 true JP6921534B2 (ja) | 2021-08-18 |
Family
ID=52627559
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016552281A Active JP6921534B2 (ja) | 2014-02-12 | 2015-02-12 | 高純度医薬品等級タシメルテオン |
JP2020009475A Pending JP2020079248A (ja) | 2014-02-12 | 2020-01-23 | 高純度医薬品等級タシメルテオン |
JP2022062604A Pending JP2022088624A (ja) | 2014-02-12 | 2022-04-04 | 高純度医薬品等級タシメルテオン |
JP2022178067A Pending JP2022190155A (ja) | 2014-02-12 | 2022-11-07 | 高純度医薬品等級タシメルテオン |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020009475A Pending JP2020079248A (ja) | 2014-02-12 | 2020-01-23 | 高純度医薬品等級タシメルテオン |
JP2022062604A Pending JP2022088624A (ja) | 2014-02-12 | 2022-04-04 | 高純度医薬品等級タシメルテオン |
JP2022178067A Pending JP2022190155A (ja) | 2014-02-12 | 2022-11-07 | 高純度医薬品等級タシメルテオン |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US10071977B2 (ja) |
EP (3) | EP3470405A1 (ja) |
JP (4) | JP6921534B2 (ja) |
WO (1) | WO2015123389A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2028937E (pt) * | 2006-05-22 | 2015-04-09 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Tratamento por agonista de melatonina |
CA2861111C (en) | 2012-01-26 | 2021-11-23 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
US11918557B2 (en) | 2012-01-26 | 2024-03-05 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
US11090285B2 (en) | 2013-11-12 | 2021-08-17 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Treatment of circadian rhythm disorders |
US10376487B2 (en) | 2013-11-12 | 2019-08-13 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment |
CN105949153B (zh) * | 2016-05-10 | 2018-03-02 | 浙江工业大学 | 一种他司美琼的合成方法 |
CN105884725B (zh) * | 2016-05-10 | 2018-03-06 | 杭州偶联医药科技有限公司 | 一种4‑乙烯基‑2,3‑二氢苯并呋喃的制备方法 |
US9944616B2 (en) | 2016-06-08 | 2018-04-17 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of Tasimelteon and intermediates thereof |
CN106543119B (zh) * | 2016-09-22 | 2019-07-26 | 浙江工业大学 | 一种光学纯他司美琼的制备方法 |
WO2018149940A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Quimica Sintetica, S. A. | Process for the preparation of enantiomerically enriched dihydrobenzofurans and intermediate compounds obtained in the process |
IL292492A (en) | 2019-12-13 | 2022-06-01 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Liquid formulations of tazimalthion and methods of using them |
CN111518062A (zh) * | 2020-05-26 | 2020-08-11 | 杭州拜善晟生物科技有限公司 | 一种他司美琼关键中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5633218A (en) | 1995-05-24 | 1997-05-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal benzodioxoles and benzodioxanes |
RU2190609C2 (ru) * | 1996-12-10 | 2002-10-10 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Производные бензодиоксола, бензофурана, дигидробензофурана и бензодиоксана и содержащие их композиции |
US7754902B2 (en) | 2006-05-18 | 2010-07-13 | Vanda Pharmaceuticals, Inc. | Ruthenium(II) catalysts for use in stereoselective cyclopropanations |
FR2999183A1 (fr) * | 2012-12-12 | 2014-06-13 | Diverchim | Composes cyclopropyl boroniques, procede de preparation desdits composes, et leur utilisation |
CN103113177B (zh) * | 2013-02-06 | 2015-02-04 | 济南志合医药科技有限公司 | 一种酰胺的制备方法 |
CN103087019B (zh) * | 2013-02-06 | 2015-02-04 | 济南志合医药科技有限公司 | 一种他司美琼的制备方法 |
-
2015
- 2015-02-12 EP EP18207420.3A patent/EP3470405A1/en not_active Ceased
- 2015-02-12 EP EP23167851.7A patent/EP4223747A1/en active Pending
- 2015-02-12 US US15/117,734 patent/US10071977B2/en active Active
- 2015-02-12 EP EP15708063.1A patent/EP3105212A1/en not_active Withdrawn
- 2015-02-12 JP JP2016552281A patent/JP6921534B2/ja active Active
- 2015-02-12 WO PCT/US2015/015564 patent/WO2015123389A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-09-06 US US16/123,303 patent/US10611744B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-23 JP JP2020009475A patent/JP2020079248A/ja active Pending
- 2020-02-25 US US16/800,721 patent/US10829465B2/en active Active
- 2020-09-30 US US17/039,795 patent/US11203581B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-17 US US17/455,308 patent/US11566011B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-04 JP JP2022062604A patent/JP2022088624A/ja active Pending
- 2022-11-07 JP JP2022178067A patent/JP2022190155A/ja active Pending
-
2023
- 2023-01-03 US US18/149,590 patent/US11760740B2/en active Active
- 2023-07-31 US US18/362,073 patent/US20230382883A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4223747A1 (en) | 2023-08-09 |
US20210017143A1 (en) | 2021-01-21 |
US11566011B2 (en) | 2023-01-31 |
US10829465B2 (en) | 2020-11-10 |
US11203581B2 (en) | 2021-12-21 |
WO2015123389A1 (en) | 2015-08-20 |
EP3105212A1 (en) | 2016-12-21 |
US20170190683A1 (en) | 2017-07-06 |
US10071977B2 (en) | 2018-09-11 |
JP2020079248A (ja) | 2020-05-28 |
EP3470405A1 (en) | 2019-04-17 |
US20230150964A1 (en) | 2023-05-18 |
US11760740B2 (en) | 2023-09-19 |
JP2022088624A (ja) | 2022-06-14 |
US20200190048A1 (en) | 2020-06-18 |
JP2022190155A (ja) | 2022-12-22 |
JP2017506642A (ja) | 2017-03-09 |
US20230382883A1 (en) | 2023-11-30 |
US20220073482A1 (en) | 2022-03-10 |
US20190002423A1 (en) | 2019-01-03 |
US10611744B2 (en) | 2020-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6921534B2 (ja) | 高純度医薬品等級タシメルテオン | |
CN104781272A (zh) | 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式 | |
KR102557321B1 (ko) | Rad1901-2hcl의 다형 형태 | |
CN102149671A (zh) | 甲磺酸雷沙吉兰的多晶形式 | |
CN103570621B (zh) | 一种(-)-石杉碱甲的制备 | |
CA2890961A1 (en) | Novel polymorphs of azilsartan medoxomil | |
CN102858330B (zh) | 用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r-对映异构体的方法 | |
US9802891B2 (en) | Crystal forms of azetidinone compounds and preparing methods thereof | |
KR20220143897A (ko) | 광학 분할된 트롤록스 중간체 및 그 제조 방법 | |
WO2009087669A2 (en) | Palonosetron free base and process for its preparation | |
CN114364380A (zh) | (s)-2-((2s,3r)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的固体形式及其制备方法 | |
CN112955445B (zh) | 化合物A的晶型α及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 | |
US20110124903A1 (en) | Solid state forms of fesoterodine intermediates | |
JP6076736B2 (ja) | 1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンメシラートの合成 | |
CA2325629C (fr) | Formes cristallines du 1s-[1alpha (2s*,3r*),9alpha]-6, 10-dioxo-n- (2-ethoxy-5 -oxo-tetrahydro-3 -furanyl) -9-[[(1-isoquinolyl) carbonyl]-amino] octahydro-6h -piridazino[1, 2-a][1,2] diazepine-1- carboxamide | |
WO2014147641A2 (en) | Sitagliptin pterostilbene phosphate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof | |
EP1135383B1 (en) | Mixed paroxetine propan-2-ol solvates | |
CN101198582A (zh) | 4’-{2-[(1s,2r)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’,5’-二甲基联苯羧酸盐酸盐的结晶多形 | |
CN103539724A (zh) | 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180116 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180920 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181023 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190422 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190924 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200123 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20200123 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20200204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200204 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20200227 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20200303 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20200424 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20200428 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20200929 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20201201 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210226 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210331 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20210413 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20210420 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210428 |
|
C302 | Record of communication |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C302 Effective date: 20210510 |
|
C23 | Notice of termination of proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23 Effective date: 20210525 |
|
C03 | Trial/appeal decision taken |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03 Effective date: 20210629 |
|
C30A | Notification sent |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012 Effective date: 20210629 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210728 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6921534 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |