JP6912852B2 - 対象における慢性または解決不能な疼痛を処置するための、および/または痛覚閾値を高めるための方法、およびこれに用いる医薬組成物 - Google Patents
対象における慢性または解決不能な疼痛を処置するための、および/または痛覚閾値を高めるための方法、およびこれに用いる医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ヒト対象に対し、疼痛を軽減するアンドロゲンを安全かつ効果的な方法で投与することに関する。本発明は、アンドロゲン欠乏症状(本明細書の別の箇所で定義される)を有するヒト対象における、解決不能な慢性または急性の疼痛(以下では慢性疼痛または疼痛のどちらかで呼ぶ)を軽減する方法であって、ヒト対象に対して、疼痛を軽減する量のアンドロゲンを含む組成物を投与することを含む前記方法に関し、ここで、段落[0018]〜[0019]で議論されるように、対象のアンドロゲン血清レベルは基準範囲内の安全なレベルに回復されて、疼痛は安全かつ効果的に軽減される。本発明におけるこの炎症性または慢性疼痛は、下の段落[0023]〜[0027]に記載されるように、線維筋痛症とは異なる、別のものである。
健康状態におけるサークル仮説の概要:痛みの刺激、ストレス状態、または外傷は、サブスタンスPの増加によって信号伝達される。疼痛、ストレスまたは外傷はまた、セロトニンレベル(および、疼痛の下方制御の調節を助けるその他のストレス媒介性神経化学物質)を低下または変化させる原因となる(M.J. Millan, Progress in Neurobiology, 2002 66:355-474)。これにより、幸福感の喪失がもたらされる。サブスタンスPは、プロテインキナーゼおよびリンタンパク質ホスファターゼにより媒介される高度に調節されたプロセスにおいて、中枢神経系の侵害受容リレーニューロン内の酵素アロマターゼを刺激することが見出されており、ここでプロテインキナーゼおよびリンタンパク質ホスファターゼは、細胞機能の古典的「ゲートキーパー」レギュレーターとしてのそれらの状態と整合して、アロマターゼを(それぞれ)リン酸化および脱リン酸化する。アロマターゼはこれにより刺激されてその基質であるテストステロンに作用し、テストステロンは末梢から提供可能であって、血液脳関門(BBB)をこの目的のために通過することができ(これも高度に調節されたプロセスである;本明細書の別の箇所を参照)、CNSの脊髄後角内でテストステロンを17−βエストラジオールに変換する。17−βエストラジオールの増加は、脊髄後角侵害受容リレーニューロンのエンケファリン(オピオイドペプチド)をコードするmRNAの、続く上方制御を引き起こす。これらのオピオイドペプチドは、サブスタンスPを下方制御でき(Zachariou et al., Euro. J. Pharmacol., 1997, 323:159-165)、また疼痛を抑制し、ストレッサー状態を健康なベースライン状態(ユーストレス)に近づけることができる。サブスタンスPの減少とセロトニンレベルの増加はまた、疼痛を抑制するかまたは「ワインドダウン(wind-down)」し、疼痛/ストレスの前の状態または「恒常性」、すなわち幸福感に戻るのを助ける。
テストステロンは、前臨床試験において、中枢神経系内で重要であることが知られているが、これは臨床に転換されていない。アンドロゲン受容体は、種々の動物モデルのCNSで、特定パターンの発現で広く見出すことができる。またテストステロン濃度は、足への疼痛を誘発するホルマリン皮下注射に応答して、ラットの脳および脊髄において著しく減少することが示されている。これらの動物において、中枢神経系におけるテストステロンの損失は、5αレダクターゼによるジヒドロテストステロンへのその代謝によることが実証された(Amini, H. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2002, 74:199-204)。これらの著者は、ジヒドロテストステロンが、脳内のGABAA受容体複合体の効果的なモジュレーターである5α−アンドロスタン−3α,17β−ジオールへと代謝され得ることを指摘した。GABAA受容体は脳全体に見出され、大脳辺縁系、特に扁桃体におけるGABAA受容体モジュレーターの作用は、恐怖の感情に関連付けられている。GABAA受容体イオンチャネル複合体は、脳における抑制イオンチャネルである。したがってテストステロンは、疼痛の調節のためのみでなく、テストステロンの代謝物の、GABAA受容体の神経ステロイド部位への結合を介して、感情的な幸福感にも関連している可能性があるが、しかし、これは検証されねばならない。
女性に対するアンドロゲン血清レベルの目標。本発明の別の態様において、ならびに、対象における慢性疼痛を処置する方法、および女性のヒト対象における痛覚閾値を高める方法の両方について、アンドロゲンの1日単位用量は、定常状態総アンドロゲン血清レベルが、約0.7ng/mL〜約1.6ng/mLの間の範囲内に維持されるように、および好ましくは、本明細書の別の箇所で定義されているように、遊離アンドロゲン血清レベルまたは24時間遊離アンドロゲンAUCが、治療効果および安全について要求されるレベルを超えることなく、投与後少なくとも24時間、約0.9ng/mL〜約1.4ng/mLの間の範囲内に維持されるように、選択してよい。さらに、遊離アンドロゲン血清レベルおよび24時間遊離アンドロゲンAUCは、治療効果および安全について要求されるレベルを超えて上昇させてはならない。特に、遊離アンドロゲン血清レベルは、約1.00pg/mL〜約3.3pg/mL+/−2SEMの間に上昇させることができる。(DSL試験による約3.3pg/mLは、遊離テストステロンを測定するMayo Medical Labs質量分光光度法による約19pg/mLと等価である、表1。基準範囲の上限は、どの遊離テストステロン測定法を用いるかによって決定される)。24時間遊離アンドロゲンAUCレベルは、約35.18pg−h/mL〜約72.60pg−h/mLの間に上昇させることができる;より好ましくは、遊離アンドロゲン血清レベルは、約2.00pg/mL〜約3.3pg/mLの間に、および24時間遊離アンドロゲンAUCレベルは、約40pg−h/mL〜約65pg−h/mLの間に上昇させることができる。アンドロゲン欠乏の臨床症状を有する閉経後の女性については、閉経前の女性の基準範囲全体を用いて、最適な望ましい血清テストステロンレベルを決定することができる。
例1
予測例
計画された予測研究
予測例1
血清テストステロンレベルについて疼痛患者のサブグループをスクリーニングするための集団調査
予測例2
疼痛患者の非盲検のテストステロン療法試験
予測例3
疼痛患者の二重盲検プラセボ対照試験
予測例4
低い痛覚閾値の患者における集団調査。
予測例5
低痛覚閾値患者の非盲検テストステロン療法試験
予測例6
低痛覚閾値患者の二重盲検プラセボ対照試験
Claims (25)
- 疼痛に対する1)非ステロイド性抗炎症薬もしくはNSAID鎮痛剤;2)モルヒネ関連のオピオイド鎮痛剤クラスの薬物;または3)抗うつ薬のいずれか1つも服用していないテストステロン欠乏症状を有する女性のヒト対象における、慢性炎症性疼痛を軽減するための、疼痛を軽減する量のテストステロンを含む組成物であって、
ここで、女性のヒト対象は、約0.1ng/mL〜約1.0ng/mLのDSL(診断システム研究所)基準範囲の下半分である、約0.5nm/mL以下の総テストステロン血清レベルを有し、
疼痛は、安全かつ効果的に軽減され、
組成物が、約1.0mg〜約12.8mgのテストステロンの1日単位用量を女性のヒト対象に送達するために製剤化され、
ここでこの送達により、遊離テストステロン血清レベルまたは24時間遊離テストステロンAUCが治療効果および安全性のために必要なレベルを超えて上昇することなく、定常状態の総テストステロン血清レベルがもたらされ、
ここで送達が、経皮投与による、前記組成物。 - 女性のヒト対象の総テストステロン血清レベルを、ベースラインから約0.1ng/mL〜約1.0ng/mLのDSL基準範囲の中間または上部範囲に回復させるが、基準範囲の上限を顕著に超えず、有害な臨床的副作用がない、請求項1に記載の組成物。
- 解決不能なストレッサー状態に起因する疼痛を患っている女性のヒト対象における慢性炎症性疼痛を軽減するための、請求項1に記載の組成物。
- 解決不能なストレッサー状態が、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、事故、外傷、手術、自己免疫疾患、慢性未解決または急性のウイルス感染、感染症、癌、慢性疲労または物理的ディストレス、神経障害、痛覚過敏、アロディニア、悲嘆、感情的ディストレス、うつ病、気分変調、外科的生殖腺除去、薬理学的に誘発される生殖腺除去、DSM−IV障害307.80(心理的要因に関連した疼痛性障害)およびDSM−IV障害307.89(心理的要因と一般身体疾患の両方に関連した疼痛性障害)からなる群から選択される、請求項3に記載の組成物
- 組成物が経皮投与用ゲルとして製剤化され、ここでゲルは、テストステロンおよび薬学的に許容し得る担体を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 遊離テストステロン血清レベルが、約1.00pg/mL〜約3.3pg/mLに上昇し、24時間遊離テストステロンAUCレベルが、約35.18pg−h/mL〜約72.60pg−h/mLに上昇する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 遊離テストステロン血清レベルが、約2.00pg/mL〜約3.3pg/mLに上昇し、24時間遊離テストステロンAUCレベルが、約40pg−h/mL〜約65pg−h/mLに上昇する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 疼痛に対する1)非ステロイド性抗炎症薬もしくはNSAID鎮痛剤;2)モルヒネ関連のオピオイド鎮痛剤クラスの薬物;または3)抗うつ薬のいずれか1つも服用していないテストステロン欠乏症状を有する男性のヒト対象における、慢性炎症性疼痛を軽減するための、疼痛を軽減する量のテストステロンを含む組成物であって、
ここで、男性のヒト対象は、約2.4ng/mL〜約9.5ng/mLのMayo(Mayo Medical Laboratories)基準範囲の下半分である、約6ng/mL以下の総テストステロン血清レベルを有し、
疼痛は、安全かつ効果的に軽減され、
組成物が、約35mg〜約100mgのテストステロンの1日単位用量を男性のヒト対象に送達するために製剤化され、
ここでこの送達により、遊離テストステロン血清レベルまたは24時間遊離テストステロンAUCが治療効果および安全性のために必要なレベルを超えて上昇することなく、定常状態の総テストステロン血清レベルがもたらされ、
ここで送達が、経皮投与による、前記組成物。 - テストステロンの1日単位用量が、定常状態の総テストステロン血清レベルを、約4.0ng/mL〜約9.5ng/mLの範囲内に投与後少なくとも24時間維持するように選択される、請求項8に記載の組成物。
- 遊離テストステロン血清レベルが、約90pg/mL〜約300pg/mLに上昇し、24時間遊離テストステロンAUCレベルが、約350pg−h/mL〜約800pg−h/mLに上昇する、請求項8に記載の組成物。
- 組成物が、テストステロンおよび少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体から本質的になる、請求項1に記載の組成物。
- 女性のヒト対象が、内因性オピオイドペプチド欠乏であり、組成物が、女性のヒト対象の内因性オピオイドペプチド産生を増加させる、請求項1に記載の組成物。
- 内因性オピオイドペプチドが、エンケファリン、エンドルフィン、ダイノルフィン、アドレノルフィン、アミドルフィン、およびオピオルフィンからなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
- 内因性オピオイドペプチドレベルが、脳脊髄液において測定される、請求項12に記載の組成物。
- 疼痛に対する1)非ステロイド性抗炎症薬もしくはNSAID鎮痛剤;2)モルヒネ関連のオピオイド鎮痛剤クラスの薬物;または3)抗うつ薬のいずれか1つも服用していない慢性炎症性疼痛を患っているテストステロン欠乏の女性のヒト対象の痛覚閾値を高めるために用いられる、痛覚閾値を高める量のテストステロンを含む組成物であって、
女性のヒト対象が、約0.1ng/mL〜約1.0ng/mLのDSL基準範囲の下半分である、約0.5ng/mL以下の総テストステロン血清レベルを有し、
女性のヒト対象の痛覚閾値は、高められ、
組成物が、約1.0mg〜約12.8mgのテストステロンの1日単位用量を女性のヒト対象に送達するために製剤化され、
ここでこの送達により、遊離テストステロン血清レベルまたは24時間遊離テストステロンAUCが治療効果および安全性のために必要なレベルを超えて上昇することなく、定常状態の総テストステロン血清レベルがもたらされ、
ここで送達が、経皮投与による、前記組成物。 - 女性のヒト対象のテストステロン血清レベルを、ベースラインから約0.1ng/mL〜約1.0ng/mLのDSL基準範囲の中間または上部範囲に回復させるが、基準範囲の上限を顕著に超えず、有害な臨床的副作用がない、請求項15に記載の組成物。
- C反応性タンパク質の上昇、赤血球沈降速度の上昇または解決不能なストレッサー状態から選択される少なくとも1つのテストステロン欠乏症を患う女性のヒト対象の痛覚閾値を高めるための、請求項15に記載の組成物。
- 女性のヒト対象が、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、事故、外傷、手術、自己免疫疾患、慢性未解決または急性のウイルス感染、感染症、癌、慢性疲労または物理的ディストレス、神経障害、痛覚過敏、アロディニア、悲嘆、感情的ディストレス、うつ病、気分変調、外科的生殖腺除去、および薬理学的に誘発される生殖腺除去、DSM−IV障害307.80(心理的要因に関連した疼痛性障害)およびDSM−IV障害307.89(心理的要因と一般身体疾患の両方に関連した疼痛性障害)からなる群から選択される解決不能なストレッサー状態を患っている、請求項15に記載の組成物。
- 組成物が経皮投与用ゲルとして製剤化され、ここでゲルは、テストステロンおよび少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体を含む、請求項15〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 遊離テストステロン血清レベルが、約1.00pg/mL〜約3.3pg/mLに上昇し、24時間遊離テストステロンAUCレベルが、約35.18pg−h/mL〜約72.60pg−h/mLに上昇する、請求項15〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 遊離テストステロン血清レベルが、約2.00pg/mL〜約3.3pg/mLに上昇し、24時間遊離テストステロンAUCレベルが、約40pg−h/mL〜約65pg−h/mLに上昇する、請求項15〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 疼痛に対する1)非ステロイド性抗炎症薬もしくはNSAID鎮痛剤;2)モルヒネ関連のオピオイド鎮痛剤クラスの薬物;または3)抗うつ薬のいずれか1つも服用していない慢性炎症性疼痛を患っているテストステロン欠乏の男性のヒト対象の痛覚閾値を高めるために用いられる、痛覚閾値を高める量のテストステロンを含む組成物であって、
男性のヒト対象が、約2.4ng/mL〜約9.5ng/mLのMayo基準範囲の下半分である、約6ng/mL以下の総テストステロン血清レベルを有し、
男性のヒト対象の痛覚閾値は、高められ、
組成物が、約35mg〜約100mgのテストステロンの1日単位用量を男性のヒト対象に送達するために製剤化され、
ここでこの送達により、遊離テストステロン血清レベルまたは24時間遊離テストステロンAUCが治療効果および安全性のために必要なレベルを超えて上昇することなく、定常状態の総テストステロン血清レベルがもたらされ、
ここで送達が、経皮投与による、前記組成物。 - テストステロンの1日単位用量が、定常状態の総テストステロン血清レベルを、約2.4ng/mL〜約9.5ng/mLの範囲内に投与後少なくとも24時間維持するように選択される、請求項22に記載の組成物。
- 遊離テストステロン血清レベルが、約90pg/mL〜約300pg/mLに上昇し、24時間遊離テストステロンAUCレベルが、約350pg−h/mL〜約800pg−h/mLに上昇する、請求項22に記載の組成物。
- 組成物が、テストステロンおよび少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体から本質的になる、請求項15に記載の組成物。
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C30A | Notification sent |
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