JP6911044B2 - 呼吸器系疾患の治療のためのグルココルチコイドとポリエチレングリコール修飾インターロイキン2の組合せ - Google Patents
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Description
6〜8週齢の雌BALB/cマウス(SLAC Laboratory Animal Co.,Ltd.から購入)を喘息のモデル化に使用し、1日目と8日目に100μgのオボアルブミン(OVA)(Sigma)および2mgの注射用Al(OH)3(Sigma)の腹腔内注射によって感作させ、9〜14日目に20μlの2%OVAを毎日鼻腔滴下することによって抗原投与を行った(図1A)。
実施例1の喘息マウスモデルに、12〜14日目に鼻腔滴下による抗原投与とともに薬物介入を行った。特定の投与方法は、マウスを7%抱水クロラール(Sangon Biotech (Shanghai) Co.,Ltd.)で麻酔した後、霧化定量装置(MicroSprayer(登録商標)−モデルIA−1B)を用いて肺内において霧化により定量的に投与し、投与容量は25ul/マウスに固定し、投与用量は濃度レベルにより調整するというものであった。15日目に、関連の指標を検出した。
マウスを頚椎脱臼により犠牲にした。マウスに気管の切開部を介して300ulのPBS溶液による気管支肺胞洗浄を施し、3回繰り返して約900ulの気管支肺胞洗浄液を得た。この気管支肺胞洗浄液を2,000rpmで5分間遠心分離した。これらの細胞をフローサイトメトリーのために回収した。上清中のIFN−γ、IL−4、IL−10、およびIL−13を、市販のELISAキット(R&D Corp)を使用することによって測定した。
気管支肺胞洗浄液および脾細胞から回収した細胞中のTregを検出するためにフローサイトメトリーを使用し、CD4をFICTで標識し、FoxP3をAPC(eBioseicnce)で標識した。CD4は細胞表面マーカーであって直接標識することができ、FoxP3は細胞内転写因子であって、不動化のための細胞の穿孔処理後に標識される(参考文献15)。脾臓においてTh2細胞を検出する場合、Per−CP標識Gata3抗体(eBioseicnce)を使用し、細胞を穿孔処理した後、標識した。結果は総て、FlowJoソフトウエア(Treestar)によって分析した。
マウスの肺を10%ホルマリン中で固定し、パラフィンに包埋し、切片とし、H&E(Merck & Co,Inc)およびPAS(Sigma)それぞれで染色し、20倍顕微鏡下で観察した。
薬物は局所適用中に肺で高濃度となること、最適用量は全身適用の最適用量とは異なること、および従前の研究はこの合剤投薬が用量依存的であることを示したこと(参考文献13)を考慮して、局所投薬の用量依存および最適用量を試験した。モデル化は実施例1と同様に行い、投与およびTreg検出は実施例2と同様に行った。ある一定の範囲内で、薬物の濃度が増すほど、Tregアップレギュレーションの規模は徐々に大きくなり、その後、効果が低下し始め、これは従前のin vivo試験の結果と一致している。この場合、50,000IU IL−2:12.5μg Dexおよび75,000IU IL−2:18.8μg Dexの両用量とも、気道のTregを効果的にアップレギュレートした(p<0.05、図2A)。
バッファーを酢酸−酢酸ナトリウムバッファー(pH4〜6)に置き換えて、IL−2(配列番号1に示されるような配列)をM−AlD−20kD(Beijing Jenkem Technology Co.,Ltd.)非分岐PEGと混合し(質量比:1:2〜1:6)、この混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元し、2〜10℃で3〜18時間反応させて粗IL−2(PEG)を得た。粗IL−2(PEG)をまず、酢酸−酢酸ナトリウムバッファー系を用いた陽イオン交換クロマトグラフィーにより分離した。標的タンパク質のピークを収集し、逆相クロマトグラフィーを行い、アセトニトリル・トリフルオロ酢酸系で勾配溶出した。標的タンパク質ピークを収集し、酢酸−酢酸ナトリウムバッファー系を用いた陽イオン交換クロマトグラフィーにより濃縮した。標的タンパク質ピークを収集し、最後に、限外濾過して酢酸−酢酸ナトリウムバッファーと交換し、IL−2(PEG)保存溶液を得た。
2%ペントバルビタールナトリウムで麻酔した後、マウスにそれぞれPBS中に調製した3.125mg/ml、6.25mg/ml、および12.5mg/mlのメタコリン(Sigma)で呼吸器誘発試験を行った。気道抵抗曲線をプロットし、分析した(FinePoint NAM)。アッセイをBUXCO Airway Resistance and Lung Compliance System(BUXCO Electronics)を用いて遂行した。
IL−2(PEG)+BudはTregのアップレギュレーションおよび喘息の緩和に効果的であったが、その作用範囲は狭かった(図2G)。従来のIL−2と比較して、IL−2(PEG)は低い抗原性および薬物の容易な局所保持(参考文献16)の特徴を有し、気道におけるDexの局所投薬に比べて、Budは、罹患部位に迅速に到達し、即効という特徴を有する(参考文献17)。さらに、投与様式の変更のために、薬物濃度および代謝は従前のものとは異なる。従って、全身投薬により探索された最適比を持つ従来の投与形に比べ、新規投与形の最も好適な用量比には違いがあるはずである。実施例3は、IL−2(PEG)+Budは最適効果を有したが、その効果範囲は狭いことを示し、これは不適当な比の薬物を原因とすると推論された。
モデル化は実施例1と同様に行い、投与、Treg検出および組織病理学的分析は実施例2と同様に行い、肺機能測定は実施例3と同様に行った。喘息モデルマウスに対する高用量(50,000IU IL−2(PEG):10μg Bud)、中用量(25,000IU IL−2(PEG):5μg Bud)および低用量(5,000IU IL−2(PEG):1μg Bud)、最適用量(5,000IU IL−2(PEG):1μg Bud)の3日間の連続投与の後に、気管支肺胞洗浄液中の細胞を分析した。3種類の用量総てがTregのアップレギュレートに効果的であることが見て取れ(p<0.05、図4A)、用量がさらに低減された場合(2,500IU IL−2(PEG): 0.5μg Bud)、アップレギュレーション効果は消失した。肺機能測定および肺組織病理顕微鏡では、Tregをアップレギュレートすることができる3種類の用量は総て、肺の病理学的症状ならびに気道コンプライアンスおよび気道抵抗性を改善できたことが見て取れた(p<0.05、図4Bおよび4C)。2,500IU IL−2(PEG):0.5μg Budは、Tregをアップレギュレートすること、または同期的に気道抵抗性を軽減することもできず、さらに、Tregアップレギュレーションは気道抵抗性を軽減する治療効果に関連していることが示された。
喘息モデルマウスのモデル化および投与
実施例1と同じマウスを喘息のモデル化に使用し、これらのマウスを、1日目および8日目に100μgのオボアルブミン(OVA)(Sigma)および2mgの注射用Al(OH)3(Sigma)の腹腔内注射によって感作させ、9〜18日目に20μlの2%OVAを毎日鼻腔滴下することによって抗原投与を行った。本試験の目的に従い、それぞれ12〜18日目、14〜18日目および16〜18日目に、40μgのDexを腹膜内に注射するか、または16〜18日目に25,000IU IL−2(PEG)+5μg Budを霧化により投与した。
喘息モデルマウスのモデル化および投与
喘息のモデル化には実施例1と同じマウスを用い、これらのマウスを、1日目および8日目に100μgのオボアルブミン(OVA)(Sigma)および2mgの注射用Al(OH)3(Sigma)の腹腔内注射によって感作させ、9〜11日目および12〜14日目に20μlの2%OVAを毎日鼻腔滴下することによって抗原投与を行った。薬物介入はモデル化後12〜14日目に行い、再び、6週間後の56〜58日目に連続3日間の抗原投与のために20μlの2%OVAを使用した。合剤処置(合剤ならびにそれらの比および用量は実施例6と同じであった)は、3日間、気道における局所的霧化投与によって行った(図6A)。マウスの肺機能測定では、生理食塩水単独で処置したマウス(この群は不良な気道抵抗を示した)に比べ、合剤投薬群のマウスは、より低濃度の濃度のメタコリンによる抗原刺激の後の健常マウスよりも肺機能が不良であったが、これら合剤群のマウスは12.5mg/mlのメタコリンによる抗原刺激の後の健常マウスと実質的に同等の肺機能を有していたことが見て取れた。肺組織の病理学的症状はまた、薬物処置の効果が少なくとも6週間維持されたことも示した(図6Bおよび6C)。また、この長期効果は短期効果と同等であった。
モデル化は実施例1と同様に行い、投与(合剤ならびにそれらの比および用量は実施例6と同じであった)、Th2検出、およびサイトカイン検出は実施例2と同様に行った。喘息の発生を促進する重要なエフェクターT細胞として、合剤投薬後のマウスの気管支肺胞洗浄液の細胞中のTh2細胞(CD4+gata3+)も分析した。合剤投薬後、Th2の比は有意にダウンレギュレートされたが、Treg細胞は増加したことが見出され(図7A)、合剤投薬は、喘息の発生に至る重要な因子であるTh2/Tregの比を調節しつつTregを増やし、喘息は病因から治療されたことを示す(参考文献1,7)。気管支肺胞洗浄液中のサイトカインの分析は、B細胞からのIgE抗体の分泌を誘導する病原性サイトカインIL−4は合剤投薬後にダウンレギュレートされたが、免疫バランスを調節するサイトカインIFN−γおよびIL−10は、投薬後に増加したことを明らかにした。加えて、粘液分泌を促進するIL−13はこれら2群間に有意差を示さず、それは合剤投薬の喘息治療の機構に重要でないことを示唆する(図7B)。
脾臓リンパ球の回収
マウス脾臓組織を無菌条件下で採取し、PBS中で摩砕した。単細胞を単一のセルストレーナー(BD)により回収し、遠心分離してPBSを除去し、赤血球溶解バッファー(TIANGEN)を用いて赤血球溶解処理を施し、再びPBSで洗浄し、1640培地(Gibco)に再懸濁させて脾細胞懸濁液を得た。
モデル化は実施例1と同様に行い、投与(合剤ならびにそれらの比および用量は実施例6と同じであった)は実施例2と同様に行った。DO10.11マウス(OVA特異的TCRトランスジェニックマウス)の脾臓のリンパ球を、CD4+CD25+フローソーティングキットを用いて単離した。投薬後の喘息マウスの気管支肺胞洗浄液を無菌的に回収した。Tregは、フローソーティング法を用いて得た。マウス1個体当たり約105細胞が得られた。DO10.11マウスの単離された脾臓リンパ球の培養系にOVAを加え、さらに、健常BALB/cマウスの脾細胞および薬物処置後の喘息マウスの気管支肺胞洗浄液から選別したTregをそれぞれ加え、10%血清を含有する1640培地で24時間培養し、細胞増殖を測定するためにCFSE染色を施した。
本発明者らのこれまでの研究では、全身投薬は脾細胞でTregをアップレギュレートすることができ、これは自己免疫性ホメオスタシスに効果を有する可能性がある(参考文献13)。モデル化は実施例1と同様に行い、投与(合剤ならびにそれらの比および用量は実施例6と同じであった)は実施例2と同様に行い、脾細胞を回収した。投薬を行った、および行わなかった喘息モデルマウスの脾細胞のTregとTh2の比を分析し、有意差は見られなかった(P>0.05、図9A)。加えて、数種のサイトカインにも有意差は無く、これは2群のマウスの気管支肺胞洗浄液、血清では異なった(p>0.05、図9B)。
Claims (19)
- ポリエチレングリコール(PEG)修飾インターロイキン2およびグルココルチコイドを含んでなり、かつ薬学的に許容可能な担体および/または賦形剤を含んでいてもよく、ここで、PEG修飾が、インターロイキン2のN末端アミノ酸残基にあり、喘息誘導性の慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息およびアナフィラキシー性(アレルギー性)鼻炎からなる群から選択される呼吸器系疾患の治療において使用するための、吸入可能な医薬組成物。
- 前記グルココルチコイドが、デキサメタゾン(Dex)、ブデソニド(Bud)、二プロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)、シクレソニド、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、酪酸クロベタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フロ酸モメタゾン、ハルシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、ハルシノニド、ハロメタゾン一水和物および二酢酸ジフロラゾンからなる群から選択される1種以上である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記グルココルチコイドが、デキサメタゾン、ブデソニドおよび二プロピオン酸ベクロメタゾンからなる群から選択される1種以上である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記グルココルチコイドが、デキサメタゾン、ブデソニドおよび二プロピオン酸ベクロメタゾンを含んでなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記インターロイキン2(IL−2)が、ヒト由来IL−2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記インターロイキン2(IL−2)が、配列番号1に示される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記PEG修飾が、非分岐PEGまたは分岐PEGによるIL−2の修飾である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記PEG修飾が、分子量2〜60KDの非分岐PEGまたは分岐PEGによるIL−2の修飾である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記PEG修飾が、分子量10もしくは20KDの非分岐PEGによる、または分子量20KDの分岐PEGによる、IL−2の修飾である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (1)1種以上の好適な希釈剤もしくは担体、例えば、ラクトース、デキストラン、マンニトールもしくはグルコース、好ましくは、α−ラクトース一水和物、を含んでいてもよいドライパウダー組成物の形態;または
(2)PEG修飾IL−2とグルココルチコイドの両方が液体噴射剤混合物中に懸濁しているか、もしくは完全に溶解している、加圧式定量吸入の形態
で処方される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記PEG修飾IL−2の前記グルココルチコイドに対する比が、1,000IU IL−2(PEG):1μgグルココルチコイド〜10,000IU IL−2(PEG):1μgグルココルチコイドの間である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記PEG修飾IL−2の用量が、3,000IU〜100,000IUの間である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (1)前記グルココルチコイドがDexであり、前記PEG修飾IL−2の前記Dexに対する比が4,000IU IL−2(PEG):1μg Dexであり、前記PEG修飾IL−2の用量が7,500IU〜80,000IUの間である;または
(2)前記グルココルチコイドがBudであり、前記PEG修飾IL−2のBudに対する比が5,000IU IL−2(PEG):1μg Budであり、前記PEG修飾IL−2の用量が3,500IU〜80,000IUの間である;または
(3)前記グルココルチコイドがBDPであり、前記PEG修飾IL−2のBDPに対する比が5,000IU IL−2(PEG):1μg BDPであり、前記PEG修飾IL−2の用量が3,500IU〜80,000IUの間である、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記IL−2は、N末端が前記PEGで修飾されている、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記N末端アミノ酸残基が、リシン、セリン、またはトレオニンを含んでなる、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記PEG修飾が、IL−2のN末端α−アミノである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 喘息誘導性の慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息およびアナフィラキシー性(アレルギー性)鼻炎からなる群から選択される呼吸器系疾患に対するグルココルチコイドの治療効力を増強するための医薬組成物を調製するためのポリエチレングリコール修飾インターロイキン2の使用であって、前記医薬組成物が薬学的に許容可能な担体および/または賦形剤を含んでいてもよく、ここで、PEG修飾が、インターロイキン2のN末端アミノ酸残基にあり、
前記医薬組成物が吸入可能な医薬組成物である、使用。 - 前記医薬組成物が、グルココルチコイドを含んでなる、請求項17に記載の使用。
- 治療上有効な量の、請求項1〜16のいずれか一項に定義されるポリエチレングリコール修飾インターロイキン2およびグルココルチコイドを患者の吸入によって投与することにより、喘息誘導性の慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息およびアナフィラキシー性(アレルギー性)鼻炎からなる群から選択される呼吸器系疾患を治療するための、請求項1〜16のいずれか一項に定義される医薬組成物であって、
前記投与が経口吸入または鼻腔内吸入によるものである、医薬組成物。
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