JP6905538B2 - Ed−71の固体分散体および油分分散体を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
[1](5Z,7E)−(1R,2R,3R)−2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−9,10−セココレスタ−5,7,10(19)−トリエン−1,3,25−トリオール(ED−71)と水溶性高分子または塩基性化合物とを溶媒中に含む混合溶液を調製する工程、および
得られた混合溶液から溶媒を除去する工程、
を含む、ED−71の酸化を抑制する方法。
[2]ED−71と添加剤との重量比が、1:50〜1:5000である、[1]に記載の方法。
[3]水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ショ糖脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、D−α−トコフェリル ポリエチレン グリコールコハク酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、デキストリン、アラビアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートサクシネート、アルカリ処理ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、α化でんぷん、ヒドロキシエチルセルロース、およびレシチン粉末から選択され、塩基性化合物が、メグルミン、L−アルギニン、およびピロリン酸四カリウムから選択される、[1]または[2]に記載の方法。
[4]ED−71を含む医薬組成物であって、
ED−71と水溶性高分子または塩基性化合物とを溶媒中に含む混合溶液を調製し、当該混合溶液から溶媒を除去することにより製造され、水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ショ糖脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、D−α−トコフェリル ポリエチレン グリコールコハク酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、デキストリン、アラビアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートサクシネート、アルカリ処理ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、α化でんぷん、ヒドロキシエチルセルロース、およびレシチン粉末から選択され、塩基性化合物が、メグルミン、L−アルギニン、およびピロリン酸四カリウムから選択される、前記医薬組成物。
[5]ED−71と添加剤との重量比が、1:50〜1:5000である、[4]に記載の医薬組成物。
[6]ED−71を含む医薬組成物の製造方法であって、
ED−71の油脂溶液と水溶性高分子の水溶液とを含む水中油型乳化液を調製する工程、
水中油型乳化液を賦形剤に付着または吸着させる工程、および
水中油型乳化液を乾燥させる工程、
を含み、
ここで前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される、前記方法。
[7]水中油型乳化液と賦形剤との重量比が、1:4〜1:20である、[6]に記載の方法。
[8]賦形剤が、糖または糖アルコール類から選択される、[6]または[7]に記載の方法。
[9]ED−71を含む医薬組成物であって、
賦形剤中または賦形剤の表面に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される水溶性高分子を含む被覆剤で被覆された粒子を含み、
当該粒子は、ED−71の油脂溶液を含む、前記医薬組成物。
[10]HPMCフィルムでコーティングされたコーティング錠である、[9]に記載の医薬組成物。
[11]ED−71の油脂溶液と水溶性高分子の水溶液とからなる水中油型乳化液を調製する工程を含み、
ここで前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される、
ED−71の分解を抑制する方法。
[12]得られた水中油型乳化液を乾燥する工程をさらに含む、[11]に記載の方法。
I−1.ED−71の酸化を抑制する方法
本発明の第一の態様は、ED−71の固体分散体に関する。本明細書中、ED−71の固体分散体とは、固体のED−71と固体の添加剤とを混和させた組成物をいう。後述の実施例に示す通り、ED−71は、保存中に酸化により分解することが明らかとなった。本発明は、そのようなED−71の酸化による分解を抑制する方法を提供する。本方法は、ED−71を水溶性高分子および塩基性化合物から選択される添加剤と混和する工程として、ED−71と水溶性高分子または塩基性化合物とを溶媒中に含む混合溶液を調製し、当該混合溶液から溶媒を除去する工程を含む。ED−71を添加剤と混和することにより、ED−71の酸化が抑制される。
ED-71の残存率(%)=保存試料中のED-71ピーク面積合計/初期試料中のED-71ピーク面積合計×100
(ED-71ピーク面積合計=ED-71ピーク面積+1.98×pre ED-71のピーク面積)
上記方法によりED−71を添加剤と混和することによりED−71の酸化が抑制された混和物(すなわち固体分散体)を用いて、ED−71を含む医薬組成物を製造することができる。したがって本発明は、ED−71を含む医薬組成物であって、ED−71と水溶性高分子または塩基性化合物とを溶媒中に含む混合溶液を調製し、当該混合溶液から溶媒を除去することにより製造される医薬組成物を提供する。本発明の一態様において、ED−71は水溶性高分子および塩基性化合物から選択される添加剤中に分散している。本発明の医薬組成物においては、ED−71を添加剤と混和することにより、ED−71の酸化が抑制されている。
i)ED−71と添加剤との混和物を賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの追加の添加剤と共に混合した後、圧縮成形することによって、錠剤を製造する。
ii)ED−71と添加剤との混和物を賦形剤、結合剤などの追加の添加剤と混合した後、溶媒(例えば、精製水、エタノール、またはその混合液)を添加または噴霧しながら造粒する。得られた造粒物に、適量の滑沢剤、必要に応じて崩壊剤などを加えて混合後、圧縮成形することによって、錠剤を製造する。
iii)ED−71と添加剤との混和物を賦形剤と混合した後、結合剤および必要に応じて他の添加剤を溶媒(例えば、精製水、エタノール、またはその混合液)に分散または溶解して得られる液を添加または噴霧しながら造粒する。得られた造粒物に、適量の滑沢剤、必要に応じて崩壊剤など加えて混合した後、圧縮成形することによって、錠剤を製造する。
II−1.ED−71を含む医薬組成物およびその製造方法
本発明の第二の態様は、ED−71の油分分散体に関する。本明細書中、ED−71の油分分散体とは、ED−71の油脂溶液の粒子が賦形剤中に分散した組成物をいう。
ED-71の表示量に対する含有量の比(%)=(ED-71標準品の秤取量/ED-71標準品中のED-71ピーク面積合計)×初期試料または保存試料中のED-71ピーク面積合計×(初期試料または保存試料全体の重量/測定に使用した試料の重量)/表示量×100
(ED-71ピーク面積合計=ED-71ピーク面積+1.98×pre ED-71のピーク面積)
ED-71の残存率(%)=保存試料中のED-71の表示量に対する含有量の比(%)/初期試料中のED-71の表示量に対する含有量の比(%)×100
・「表示量」:1錠あたりの理論含量
・「ED-71標準品」:ED-71の原薬
・「ED-71標準品の秤取量/ED-71標準品中のED-71ピーク面積合計」:単位ピーク面積あたりのED-71標準品の重量(ピーク面積から測定試料中のED-71の含有量を算出するための値)
i)ED−71の油分分散体を追加の添加剤(賦形剤、崩壊剤、滑沢剤など)と共に混合した後、圧縮成形することによって、錠剤を製造する。
ii)ED−71の油分分散体を追加の添加剤(賦形剤、結合剤など)と混合した後、溶媒(例えば、精製水、エタノール、またはその混合液)を添加または噴霧しながら造粒する。得られた造粒物に、適量の滑沢剤、必要に応じて崩壊剤などを加えて混合後、圧縮成形することによって、錠剤を製造する。
iii)ED−71の油分分散体を追加の添加剤(賦形剤など)と混合した後、結合剤および必要に応じて他の添加剤を溶媒(例えば、精製水、エタノール、またはその混合液)に分散または溶解して得られる液を添加または噴霧しながら造粒する。得られた造粒物に、適量の滑沢剤、必要に応じて崩壊剤など加えて混合した後、圧縮成形することによって、錠剤を製造する。
本発明はさらに、ED−71の油脂溶液と水溶性高分子の水溶液とからなる水中油型乳化液を調製する工程を含み、ここで前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される、ED−71の分解を抑制する方法を提供する。
EtOH:エタノール
HPMC:ヒドロキシプロピルメチルセルロース
THF:テトラヒドロフラン
BHT:ジブチルヒドロキシトルエン
MCT:中鎖脂肪酸トリグリセリド
HPC:ヒドロキシプロピルセルロース
PVP:ポリビニルピロリドン
PVA copolymer:ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体
参考例A1〜A3
ED-71をEtOH(エタノール(99.5)試薬特級、今津薬品工業)に溶解させて、EtOH溶液(0.1 mg/mL)を調製した。これをガラスチューブに100μL分注し、溶媒を減圧下にて留去し、乾燥させたED-71を得た。これを、単独で(対照例A1)、または脱酸素剤(ファーマキープKD-20、三菱ガス化学)存在下(参考例A1)、吸湿剤(シリカゲル(中粒状(青色)、和光純薬工業製)存在下(参考例A2)、もしくは脱酸素剤および吸湿剤存在下(参考例A3)の条件にて、大気存在下でアルミパウチ(ラミジップ、アズワン)に入れて遮光し、60℃に調整した恒温槽内に保存し、7日後および14日後にED-71の残存率(%)を調べた。
ED-71の残存率(%)=加速サンプル溶液中のED-71ピーク面積合計/未加速サンプル溶液中のED-71ピーク面積合計
(ED-71ピーク面積合計=ED-71ピーク面積+1.98×pre ED-71のピーク面積)
15 mgのED-71を100 mLのEtOH(HPLCグレード、和光純薬工業)に溶解させた。水溶性高分子であるHPMC(TC−5R、信越化学工業)を試料容器に375 mg秤量し、10 mLの70v/v% EtOH(水とEtOHを容積比30:70で混合したもの)に溶解させて、添加剤溶液を調製した。ED-71エタノール溶液20μLと添加剤溶液80μLとを1 mLガラスチューブ内で混合し、ついで溶媒を減圧下にて留去し、乾燥して実施例A1の組成物を得た。本組成物をチューブごと96穴チューブ立てに並べ、大気存在下でアルミパウチに入れて遮光し、60℃に調整した恒温槽内に保存し、7日後および14日後にED-71の残存率を調べた。
実施例A1のHPMCの代わりに第A3表に記載の水溶性高分子を用いて、実施例A1と同様の方法でED-71組成物を製し、実施例A1と同様に60℃における安定性を調べ、対照例A2と比較した。結果を第A3表に示す。実施例A2〜A6の組成物はいずれも対照例A2よりも高温条件下で安定であることが示された。
実施例A1の70v/v% EtOHの代わりにEtOHを、またHPMCの代わりに第A4表に示した水溶性高分子を用いて、実施例A1と同様の方法で実施例A7〜A19のED-71組成物を得た。また対照例A2と同様にして、水溶性高分子を含まない対照例A3を調製した。これらの試料中のED-71の60℃における安定性を実施例A1と同様に調べた。結果を第A4表に示す。実施例A7〜A19の組成物はいずれも対照よりも高温条件下で安定であることが示された。
実施例A1の70v/v% EtOHの代わりに50v/v% EtOH(水とEtOHを容積比50:50で混ぜたもの)を、またHPMCの代わりに第A5表に示した水溶性高分子を用いて、実施例A1と同様の方法で実施例A20〜A28のED-71組成物を得た。また対照例A2と同様にして、水溶性高分子を含まない対照例A4を調製した。これらの試料中のED-71の60℃における安定性を実施例A1と同様に調べた。結果を第A5表に示す。実施例A7〜A19の組成物はいずれも対照よりも高温条件下で安定であることが示された。
実施例A1の70v/v% EtOHの代わりにTHF(HPLCグレード、和光純薬工業)を、またHPMCの代わりにレシチン粉末(化学用、ナカライテスク)を用いて、実施例A1と同様の方法で実施例A29のED-71組成物を得た。また対照例A2と同様にして、水溶性高分子を含まない対照例A5を調製した。これらの試料中のED-71の60℃における安定性を実施例A1と同様に調べた。結果を第A6表に示す。実施例A29の組成物は対照よりも高温条件下で安定であることが示された。
実施例A1のHPMCの代わりに第A7表に示した塩基性化合物を用いて、実施例A1と同様の方法で実施例A30およびA31のED-71組成物を得た。調製したED-71組成物の60℃における安定性を実施例A1と同様に調べ、対照例A2と比較した。結果を第A7表に示す。実施例A30およびA31の組成物はいずれも対照よりも高温条件下で安定であることが示された。
実施例A1の70v/v% EtOHの代わりに50v/v% EtOHを、またHPMCの代わりに塩基性化合物としてピロリン酸四カリウム(食添グレード、太平化学産業)を用いて、実施例A1と同様の方法で実施例A32のED-71組成物を得た。調製したED-71組成物の60℃における安定性を実施例A1と同様に調べ、対照例A4と比較した。結果を第A8表に示す。実施例A32の組成物は対照よりも高温条件下で安定であることが示された。
15 mgのED-71を100 mLのEtOH(HPLCグレード、和光純薬工業)に溶解させED-71溶解EtOH溶液を調製した。水溶性高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC−5R、信越化学工業)、塩基性化合物であるメグルミン(Merck)をそれぞれ試料容器に750 mg秤量し、20 mLの70v/v% EtOH(水とEtOHを容積比30:70で混合したもの)に溶解させ、37.5 mg/mL〜0.0375 mg/mLの濃度となるようそれぞれ希釈し、添加剤溶液を調製した。ED-71原薬量と添加剤量の比が第A9表となるようにED-71溶解EtOH溶液と添加剤溶液を遠沈管に分注し、ED-71溶解添加剤溶液を調製した。調製したED-71溶解添加剤溶液を、ED-71原薬量として3μgとなるようそれぞれ1 mLガラスチューブ内に分注し、ついで溶媒を減圧下にて留去し、真空乾燥して組成物を得た(実施例A33〜A38)。本組成物をチューブごと96穴チューブ立てに並べ、大気存在下でアルミパウチに入れて遮光し、60℃に調整した恒温槽内に保存し、7日後にED-71の残存率を調べた。なお、以下の計算式によりED-71の残存率を求めた。
ED-71の残存率(%)=加速サンプル中のED-71ピーク面積合計/未加速サンプル中のED-71ピーク面積合計(ED-71ピーク面積合計=ED-71ピーク面積+1.98×pre ED-71のピーク面積)
実施例A33〜A38の70v/v% EtOHの代わりにEtOHを、またヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメグルミンの代わりに水溶性高分子であるポリビニルピロリドン(K-30、BASF)を添加剤として用いて、実施例A33〜A38と同様の方法でED-71組成物を得た(実施例A39〜A41)。これらの試料中のED-71の60℃における安定性を実施例A33〜A38と同様に調べた。結果を第A11表に示す。ED-71は、高温条件下ではいずれの添加割合であっても、単独の場合よりもポリビニルピロリドンとの共存下においてより安定であった。また添加剤の添加割合が高いほど、ED-71残存率が高くなる傾向が見られた。
実施例B1:配合変化1
50 mgのED-71を2.5 mLのEtOHに溶解させED-71のエタノール溶解液を調製した。BHT(Merck)を1 g、およびdl-α-tocopherol(特殊用、和光純薬工業)を2 g、97 gのMCT(O.D.O.C、日清オイリオ)中に溶解させMCT液を調製した。調製したMCT液にED-71のエタノール溶解液を0.5 mL加え、ボルテックスミキサーで撹拌した。さらに減圧下にて留去し、ED-71油脂溶液を調製した。調製したED-71油脂溶液150 mgにヒドロキシプロピルメチルセルロースを300 mg加え、ED-71組成物(実施例B1)を調製した。調製したED-71組成物を60℃に調整した恒温槽内に大気存在下で保存し、14日後および28日後にED-71の残存率(%)を調べた。
実施例B1のヒドロキシプロピルメチルセルロースの代わりに第B2表に記載した添加剤を用いて、実施例B1と同様の方法で実施例B2および対照例B35のED-71組成物を製し、60℃における安定性を実施例B1と同様に調べ、対照例B1と比較した。結果を第B2表に示す。実施例B2の組成物は対照例B1と同等又はそれ以上に安定であり、また第B1表に示した対照例B2〜B34の組成物よりも高温条件下では安定であることが示された。なお、対照例B35の組成物ではED-71の安定性の低下は見られなかったものの、メグルミンを添加剤として使用した場合には後述する油分分散体錠剤の製造過程において必要となる乳化状態を維持することができないなどの理由から、メグルミンは油分分散体錠剤の製造のための添加剤には適さないことが判明した。
後述するように、油分分散体錠剤の製造過程においてはED-71のMCT溶液と水溶性高分子の水溶液との乳化状態を維持する必要がある。そこで、MCTと水溶性高分子との乳化液を調製し、乳化状態を調べた。
100 mgのED-71を5.0 mLのEtOHに溶解させED-71のエタノール溶解液を調製した。BHT(Merck)を1 g、およびdl-α-tocopherol(特殊用、和光純薬工業)を2 g、97 gのMCT(O.D.O.C、日清オイリオ)中に溶解させMCT液を調製した。調製したMCT液にED-71のエタノール溶解液を0.5 mL加え、ボルテックスミキサーで撹拌し、ED-71溶解MCT液とした。第B4表に示した水溶性高分子溶液をそれぞれ調製した。第B5表に記載の割合でED-71溶解MCT液および水溶性高分子溶液を混合し、ホモジナイザーを用いて5400rpmで1分間撹拌して乳化させ、ED-71含有エマルションを調製した。調製したED-71含有エマルションをED-71原薬量としておよそ1μgとなるように秤取し、真空乾燥機にて減圧留去し、得られたサンプルを残存率測定に用いた(実施例B3〜B11)。サンプルを60℃に調整した恒温槽内に大気存在下で保存し、調製直後のED-71含量値、14日後および25日後のED-71の含量値および残存率(%)を調べた。なお、各含量値はED-71溶解MCT液をED-71原薬量としておよそ1μgとなるように秤取し、真空乾燥機にて減圧留去したサンプルを標準品として算出した。ED-71の含量値および残存率は、以下の計算式によりを求めた。
ED-71の含量値(%)=サンプル中のED-71ピーク面積合計/標準品中のED-71ピーク面積合計(ED-71ピーク面積合計=ED-71ピーク面積+1.98×pre ED-71のピーク面積)
ED-71の残存率(%)=加速サンプルの含量値平均/調製直後のサンプルの含量値平均
dl-α-トコフェロール(和光純薬工業)0.142 kgおよびBHT(Merck) 0.284 kgをMCT(日清オイリオ) 9.025 kgに溶解し、ここにエルデカルシトール(ED−71) 1.1813 gをエタノール(99.5%)(今津薬品工業)(0.078kg)溶液を加えたのち、エタノールを減圧下留去した(溶液1)。
『[製造例]油分分散体錠剤』で得られた錠剤(1錠当たりのエルデカルシトール含量が0.5μg及び0.75μgの2種類)を高密度ポリエチレンボトル容器(NC-130、伸晃化学)に500錠ずつ投入した。ポリプロピレンキャップ(SK-200B、伸晃化学)でボトルを閉栓し、40℃/75%RHに調整した恒温槽内に保存し、1箇月後、3箇月後、および6箇月後にED-71の残存率を調べた。
ED-71の残存率(%)=表示量に対する加速サンプル中のED-71含有量の比(%)/表示量に対する未加速サンプル中のED-71含有量の比(%)×100
Claims (7)
- ED−71を含む医薬組成物の製造方法であって、
ED−71の油脂溶液と水溶性高分子の水溶液とを含む水中油型乳化液を調製する工程、
水中油型乳化液を賦形剤に付着または吸着させる工程、および
水中油型乳化液を乾燥させる工程、
を含み、
ここで前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される、前記方法。 - 水中油型乳化液と賦形剤との重量比が、1:4〜1:20である、請求項1に記載の方法。
- 賦形剤が、糖または糖アルコール類から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- ED−71を含む医薬組成物であって、
賦形剤中または賦形剤の表面に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される水溶性高分子を含む被覆剤で被覆された粒子を含み、
当該粒子は、ED−71の油脂溶液を含む、前記医薬組成物。 - HPMCフィルムでコーティングされたコーティング錠である、請求項4に記載の医薬組成物。
- ED−71の油脂溶液と水溶性高分子の水溶液とからなる水中油型乳化液を調製する工程を含み、
ここで前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される、
ED−71の分解を抑制する方法。 - 得られた水中油型乳化液を乾燥する工程をさらに含む、請求項6に記載の方法。
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