JP6902043B2 - フマル酸ジメチルを含む医薬ビーズ製剤 - Google Patents
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Description
本出願は2016年2月11日に出願された米国仮出願第62/294,054号の利益を主張し、その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層がフマル酸ジメチル及びバインダーを含む、第1の層;及び
第1の層を取り囲む腸溶性コーティング;を含み、
第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層がフマル酸ジメチル及びバインダーを含む、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングを含む。
所定の実施形態では、機能性コーティングは、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレンオキシド(PEO)、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMC)、SoluPlus、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルアルコール(PVA)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネート(HPMCAS)、エチレン酢酸ビニル(EVA)、メタクリレート(Eudragit(商標))、酢酸酪酸セルロース(CAB)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(酢酸ビニル)(PVAc)、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、PLA/PGAとポリカプロラクトン(PCL)とのコポリマー、ポリビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル(Kollidon VA−64)、ポリレタン、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(無水物−イミド)、ポリ(無水物−エステル)、ポリ(イミノカルボネート)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(ホスホエステル)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、アルギン酸、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブレート、エチルセルロース水性分散体、エチルセルロース分散体タイプB、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散体、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群から選択される1種以上の賦形剤を含む。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の40%〜80%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の1〜25%である、第1の層;及び
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の1〜20%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の10〜60%であり;
(2)第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の40%〜80%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の1〜25%である、第1の層;及び
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の1〜20%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の1〜30%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の10〜60%である。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の50%〜75%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の1〜20%である、第1の層;及び
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜15%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の20〜40%であり;
(2)第2の医薬組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の50%〜75%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の1〜20%である、第1の層;及び
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜15%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の1〜20%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の20〜40%である。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の65%〜75%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜15%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の10〜15%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の20〜30%であり;
(2)第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の65%〜75%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜15%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の10〜15%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の1〜10%または10〜15%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の20〜30%である。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の20〜24%であり;
(2)第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の2.0%〜3.0%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の20〜24%である。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の20〜24%であり;
(2)第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の4.5%〜5.5%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の20〜24%である。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の20〜24%であり;
(2)第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5.0%〜6.0%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の20〜24%である。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の20〜24%であり;
(2)第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11.5%〜12.5%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の20〜24%である。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の16〜22%であり;
(2)第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の2.0%〜3.0%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の16〜22%である。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の16〜22%であり;
(2)第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の4.5%〜5.5%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の16〜22%である。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の16〜22%であり;
(2)第2の医薬組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5.0%〜6.0%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の16〜22%である。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の16〜22%であり;
(2)第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11.5%〜12.5%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の16〜22%である。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の16〜22%であり;
(2)第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の4.0%〜5.0%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の16〜22%である。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の6〜8%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
(2)第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の6〜8%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の4.0%〜5.0%である、機能性コーティングを含む。
(1)第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の74%であり、バインダーの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の7%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第1の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の12%である、腸溶性コーティング;を含み、
(2)第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の74%であり、バインダーの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の7%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の12%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、第2の医薬ビーズ組成物中の不活性コア及び第1の層の総重量の4.5%である、機能性コーティングを含む。
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層がフマル酸ジメチルを含む、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングを含む。
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層がフマル酸ジメチルを含む、第1の層;
第1の層を取り囲む機能性コーティング;及び
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングを含む。
フマル酸ジメチルを含むコア;
コアを取り囲む腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングを含む。
フマル酸ジメチルを含むコア;
コアを取り囲む機能性コーティング;及び
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングを含む。
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の4.5%〜5.5%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第1の層の総重量の20%〜24%である。
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の5.0%〜6.0%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第1の層の総重量の20%〜24%である。
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の11.5%〜12.5%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第1の層の総重量の20%〜24%である。
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の4.0%〜5.0%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第1の層の総重量の20%〜24%である。
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の4.0%〜5.0%である、機能性コーティングを含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第1の層の総重量の16〜20%である。
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の4.5%〜5.5%である、機能性コーティング;及び
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第1の層の総重量の20%〜24%である。
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の5.0%〜6.0%である、機能性コーティング;及び
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第1の層の総重量の20%〜24%である。
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の68%〜72%であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の11.5%〜12.5%である、機能性コーティング;及び
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第1の層の総重量の20%〜24%である。
不活性コア;
不活性コアを取り囲む第1の層であって、第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の72%〜76%であり、バインダーの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の5〜10%である、第1の層;
第1の層を取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の4.0%〜5.0%である、機能性コーティング;及び
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、不活性コア及び第1の層の総重量の11〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
不活性コアの重量百分率は、不活性コア及び第1の層の総重量の16〜20%である。
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア;
コアを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の11%〜13%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の4.5%〜5.5%である、機能性コーティングを含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の60%〜80%である。
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア;
コアを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の11%〜13%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の5.0%〜6.0%である、機能性コーティングを含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の60%〜80%である。
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア;
コアを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の11%〜13%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の11.5%〜12.5%である、機能性コーティングを含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の60%〜80%である。
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア;
コアを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の11%〜13%である、腸溶性コーティング;及び
腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の4.0%〜5.0%である、機能性コーティングを含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の60%〜80%である。
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア;
コアを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の4.5%〜5.5%である、機能性コーティング、
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の11%〜13%である、腸溶性コーティング;及び
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の60%〜80%である。
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア;
コアを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の5.0%〜6.0%である、機能性コーティング、
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の11%〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の60%〜80%である。
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア;
コアを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の11.5%〜12.5%である、機能性コーティング、
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の11%〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の60%〜80%である。
活性物質を含むコアであって、活性物質がフマル酸ジメチルである、コア;
コアを取り囲む機能性コーティングであって、機能性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の4.0%〜5.0%である、機能性コーティング、
機能性コーティングを取り囲む腸溶性コーティングであって、腸溶性コーティングの重量百分率が、コアの総重量の11%〜13%である、腸溶性コーティング;を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は、コアの総重量の60%〜80%である。
試験の最初の2時間以内に、錠剤中の活性物質の10重量%未満が放出され;
試験の最初の4時間以内に、錠剤中の活性物質の10〜70重量%が放出され;
試験の最初の7時間以内に、錠剤中の活性物質の50〜100重量%が放出される。
試験の最初の2時間以内に、錠剤中の活性物質の10重量%未満が放出され;
試験の最初の4時間以内に、錠剤中の活性物質の90〜100重量%が放出される。
試験の最初の2時間以内に、錠剤中の活性物質の10重量%未満が放出され;
試験の最初の4時間以内に、錠剤中の活性物質の10〜70重量%が放出され;
試験の最初の9時間以内に、錠剤中の活性物質の50〜100重量%が放出される。
試験の最初の2時間以内に、錠剤中の活性物質の10重量%未満が放出され;
試験の最初の4時間以内に、錠剤中の活性物質の70〜90重量%が放出され;
試験の最初の9時間以内に、錠剤中の活性物質の90〜100重量%が放出される。
いくつかの実施形態では、重複する間隔の長さは、2、4、6、12、24、48週を超えるかまたはそれ以上である。
これらの実施例は、例示の目的のみのためであり、いかなる手法でも本発明を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
以下のコーティングプロセスを、Wurster挿入物を有する流動床造粒機を使用して行った。流動床においてDMF含有溶液(表1)を糖球体上に噴霧することによってAPIフマル酸ジメチルをまず糖球体の表面上に積層した。
糖コア−糖球体及びDMF層の総重量の19%;
DMF−糖球体及びDMF層の総重量の74%;
バインダー−糖球体及びDMF層の総重量の7%;
腸溶性コーティング−糖球体及びDMF層の総重量の12%;及び
機能性コーティング−糖球体及びDMF層の総重量の4.5%。
糖コア−糖球体及びDMF層の総重量の19%;
DMF−糖球体及びDMF層の総重量の74%;
バインダー−糖球体及びDMF層の総重量の7%;及び
腸溶性コーティング−糖球体及びDMF層の総重量の12%。
2つの投入部(各投入部がビーズの各種類用である)を有するカプセル化機を使用して、白色不透明本体及び白色不透明キャップを有するサイズ0の硬ゼラチンカプセル内に、第1の医薬ビーズ組成物(上述の製剤B)及び第2の医薬ビーズ組成物(上述の製剤A)を組み合わせて封入することによって混合ビーズ製剤を調製した。第1の医薬ビーズ組成物(製剤B)と第2の医薬ビーズ組成物(製剤A)との重量比は3:1である。
第1の医薬ビーズ組成物と第2の医薬ビーズ組成物との間の異なる重量比を有する様々なビーズ製剤の溶出プロファイルを、USP装置II及びIVを使用してUSP−NFによって公表された標準的手順である以下に記載の方法に従って決定した。
代替的に、ビーズ製剤は、押出球状化を使用して調製され得る。DMFをまず賦形剤及び溶媒と混合して湿った塊とする。次いで、湿った塊を押出機に通して円筒状のペレットを形成する。ペレットの直径は、装置の設定に応じて0.6mm〜2mmの範囲である。次いで、押出されたペレットは、回転ディスクを有する球状化機において球状化される。球体の直径は、初期の円筒状のペレットのサイズに依存して、0.6〜2mmの範囲であり得る。以下の表7及び表8は、例示的な製剤を列挙している。
本発明のビーズ製剤は、GlattのCPSユニットを利用して、フマル酸ジメチル及び賦形剤(MCC及び崩壊剤)を溶媒(水、エタノールまたはAPI)を用いて球状化して500μm〜1.5mmの範囲のサイズを有する球体とすることで調製することもできる。
発明の態様
[態様1]第1の医薬ビーズ組成物及び第2の医薬ビーズ組成物を含む医薬組成物であって、前記第1の医薬ビーズ組成物が、腸溶性コーティングされた即時放出組成物であり、前記第2の医薬ビーズ組成物が、腸溶性コーティングされた制御放出組成物であり、前記第1の医薬ビーズ組成物及び前記第2の医薬ビーズ組成物の両方が、フマル酸ジメチルを含む、前記医薬組成物。
[態様2](1)前記第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層がフマル酸ジメチル及びバインダーを含む、前記第1の層;及び
前記第1の層を囲む腸溶性コーティング;を含み、
(2)前記第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層がフマル酸ジメチル及びバインダーを含む、前記第1の層:
前記第1の層を囲む腸溶性コーティング;及び
前記腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングを含む、態様1に記載の医薬組成物。
[態様3]前記第1の医薬ビーズ組成物のための前記不活性コア、前記第1の層及び/または前記腸溶性コーティングは、前記第2の医薬ビーズ組成物のための前記不活性コア、前記第1の層及び/または前記腸溶性コーティングとは異なる、態様2に記載の医薬組成物。
[態様4]前記第1の医薬ビーズ組成物のための前記不活性コア、前記第1の層及び/または前記腸溶性コーティングは、前記第2の医薬ビーズ組成物のための前記不活性コア、前記第1の層及び/または前記腸溶性コーティングと同じである、態様2に記載の医薬組成物。
[態様5]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶性セルロースからなる群から選択される1種以上の不活性物質を含む、態様2〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様6]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、スクロースまたはデンプンを含む、態様2〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様7]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の15〜30%である、態様2〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様8]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の16%〜26%である、態様7に記載の医薬組成物。
[態様9]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の16%〜22%である、態様7に記載の医薬組成物。
[態様10]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の20%〜24%である、態様7に記載の医薬組成物。
[態様11]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、200〜850μmの直径を有する球体である、態様2〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様12]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの前記球体は、250〜350μm、500〜600μmまたは700〜850μmの直径を有する、態様11に記載の医薬組成物。
[態様13]前記第1の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の60%〜80%である、態様2〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様14]前記第1の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の72%〜76%である、態様13に記載の医薬組成物。
[態様15]前記第1の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の74%である、態様13に記載の医薬組成物。
[態様16]前記第1の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の68%〜72%である、態様13に記載の医薬組成物。
[態様17]前記第1の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の70%である、態様13に記載の医薬組成物。
[態様18]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーは、アカシア、寒天、アルギン酸、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、シリカ化微結晶性セルロース、水素化ココナッツ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー分散体、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールのグラフトコポリマー、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、イヌリン、アルファ−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー分散体、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー分散体、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンデンプン、ヒドロキシプロピルコーンデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンデンプン、エンドウデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及び含水ラクトースからなる群から選択される、態様2〜17のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様19]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、態様18に記載の医薬組成物。
[態様20]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の1%〜20%である、態様2〜19のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様21]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5%〜10%である、態様20に記載の医薬組成物。
[態様22]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の7%である、態様20に記載の医薬組成物。
[態様23]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、ヒプロメロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレートからなる群から選択される賦形剤を含む、態様2〜22のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様24]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含む、態様23に記載の医薬組成物。
[態様25]前記コポリマー中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比は、0.8:1〜1.2:1である、態様24に記載の医薬組成物。
[態様26]前記コポリマー中の前記メタクリル酸の前記メタクリル酸メチルに対する比は、1:1である、態様24に記載の医薬組成物。
[態様27]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、可塑剤を含む、態様2〜26のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様28]前記可塑剤は、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンEからなる群から選択される、態様27に記載の医薬組成物。
[態様29]前記可塑剤は、クエン酸トリエチルである、態様28に記載の医薬組成物。
[態様30]前記第1の医薬ビーズ組成物の前記腸溶性コーティング中の前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対する前記クエン酸トリエチルの重量比は、1:1〜1:20である、態様29に記載の医薬組成物。
[態様31]前記第1の医薬ビーズ組成物の前記腸溶性コーティング中の前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対する前記クエン酸トリエチルの重量比は、1:5である、態様29に記載の医薬組成物。
[態様32]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5〜15%である、態様2〜31のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様33]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の10〜15%である、態様32に記載の医薬組成物。
[態様34]前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の12%である、態様33に記載の医薬組成物。
[態様35]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶性セルロースからなる群から選択される1種以上の不活性物質を含む、態様3〜34のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様36]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、スクロースまたはデンプンを含む、態様2〜34のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様37]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の15%〜30%である、態様2〜36のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様38]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の16%〜26%である、態様37に記載の医薬組成物。
[態様39]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の16%〜22%である、態様37に記載の医薬組成物。
[態様40]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の20%〜24%である、態様37に記載の医薬組成物。
[態様41]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、200〜850μmの直径を有する球体である、態様2〜40のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様42]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの前記球体は、250〜350μm、500〜600μmまたは700〜850μmの直径を有する、態様41に記載の医薬組成物。
[態様43]前記第2の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の60%〜80%である、態様2〜42のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様44]前記第2の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の72%〜76%である、態様43に記載の医薬組成物。
[態様45]前記第2の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の74%である、態様43に記載の医薬組成物。
[態様46]前記第1の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の68%〜72%である、態様43に記載の医薬組成物。
[態様47]前記第2の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の70%である、態様43に記載の医薬組成物。
[態様48]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーは、アカシア、寒天、アルギン酸、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、シリカ化微結晶性セルロース、水素化ココナッツ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー分散体、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールのグラフトコポリマー、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、イヌリン、アルファ−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー分散体、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー分散体、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンデンプン、ヒドロキシプロピルコーンデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンデンプン、エンドウデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及び含水ラクトースからなる群から選択される、態様2〜47のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様49]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、態様48に記載の医薬組成物。
[態様50]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の1%〜20%である、態様2〜49のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様51]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5%〜10%である、態様50に記載の医薬組成物。
[態様52]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の7%である、態様50に記載の医薬組成物。
[態様53]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、ヒプロメロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレートからなる群から選択される賦形剤を含む、態様2〜52のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様54]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含む、態様53に記載の医薬組成物。
[態様55]前記コポリマー中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比は、0.8:1〜1.2:1である、態様54に記載の医薬組成物。
[態様56]前記コポリマー中の前記メタクリル酸の前記メタクリル酸メチルに対する比は、1:1である、態様54に記載の医薬組成物。
[態様57]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、可塑剤を含む、態様2〜56のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様58]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記可塑剤は、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンEからなる群から選択される、態様57に記載の医薬組成物。
[態様59]前記可塑剤は、クエン酸トリエチルである、態様58に記載の医薬組成物。
[態様60]前記第2の医薬ビーズ組成物の前記腸溶性コーティング中の前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対する前記クエン酸トリエチルの重量比は、1:1〜1:20である、態様59に記載の医薬組成物。
[態様61]前記第2の医薬ビーズ組成物の前記腸溶性コーティング中の前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーに対する前記クエン酸トリエチルの重量比は、1:5である、態様59に記載の医薬組成物。
[態様62]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5〜15%である、態様2〜61のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様63]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の10〜15%である、態様62に記載の医薬組成物。
[態様64]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の12%である、態様63に記載の医薬組成物。
[態様65]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記機能性コーティングは、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレンオキシド(PEO)、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMC)、SoluPlus、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルアルコール(PVA)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネート(HPMCAS)、エチレン酢酸ビニル(EVA)、メタクリレート(Eudragit(商標))、酢酸酪酸セルロース(CAB)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(酢酸ビニル)(PVAc)、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、PLA/PGAとポリカプロラクトン(PCL)とのコポリマー、ポリビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル(Kollidon VA−64)、ポリレタン、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(無水物−イミド)、ポリ(無水物−エステル)、ポリ(イミノカルボネート)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(ホスホエステル)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、アルギン酸、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブレート、エチルセルロース水性分散体、エチルセルロース分散体タイプB、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散体、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群から選択される1種以上の賦形剤を含む、態様2〜64のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様66]前記機能性コーティングは、エチルセルロース(EC)とヒドロキシプロピルセルロース(HPC)との混合物を含む、態様65に記載の医薬組成物。
[態様67]前記機能性コーティングは、ETHOCEL(商標)10(80%のトルエン及び20%のエタノール中の5重量%溶液で9〜11cPの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー)とJF Klucel(登録商標)(水中の5重量%溶液で150〜400cPの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー)との混合物を含む、態様66に記載の医薬組成物。
[態様68]ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、70:30〜50:50である、態様66または67に記載の医薬組成物。
[態様69]ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、65:35〜55:45である、態様68に記載の医薬組成物。
[態様70]ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、60:40である、態様68に記載の医薬組成物。
[態様71]ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、65:35である、態様68に記載の医薬組成物。
[態様72]前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4〜12%である、態様2〜71のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様73]前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4.0〜5.0%である、態様72に記載の医薬組成物。
[態様74]前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4.5%である、態様73に記載の医薬組成物。
[態様75]前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4.5〜5.5%である、態様72に記載の医薬組成物。
[態様76]前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5.0〜6.0%である、態様72に記載の医薬組成物。
[態様77]前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11.5〜12.5%である、態様72に記載の医薬組成物。
[態様78](1)前記第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の72%〜76%であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5〜10%である、前記第1の層;
前記第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11〜13%である、前記腸溶性コーティング;を含み、
前記不活性コアの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の16〜22%であり;
(2)前記第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の72%〜76%であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5〜10%である、前記第1の層;
前記第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11〜13%である、前記腸溶性コーティング;及び
前記腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、前記機能性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4%〜12%である、前記機能性コーティングを含み、
前記不活性コアの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の16〜22%である、態様1に記載の医薬組成物。
[態様79](1)前記第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の68%〜72%であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5〜10%である、前記第1の層;
前記第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11〜13%である、前記腸溶性コーティング;を含み、
前記不活性コアの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の20%〜24%であり;
(2)前記第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の68%〜72%であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5〜10%である、前記第1の層;
前記第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11〜13%である、前記腸溶性コーティング;及び
前記腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、前記機能性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4%〜12%である、前記機能性コーティングを含み、
前記不活性コアの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の20〜24%である、態様1に記載の医薬組成物。
[態様80]前記第2の医薬ビーズ組成物について、前記機能性コーティングの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4.0%〜5.0%である、態様78または79に記載の医薬組成物。
[態様81]前記第2の医薬ビーズ組成物について、前記機能性コーティングの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4.5%である、態様78または79に記載の医薬組成物。
[態様82]前記第2の医薬ビーズ組成物について、前記機能性コーティングの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4.5%〜5.5%である、態様78または79に記載の医薬組成物。
[態様83]前記第2の医薬ビーズ組成物について、前記機能性コーティングの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5.0%である、態様78または79に記載の医薬組成物。
[態様84](1)前記第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の72%〜76%であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の6〜8%である、前記第1の層;
前記第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11〜13%である、前記腸溶性コーティング;を含み、
(2)前記第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の72%〜76%であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の6〜8%である、前記第1の層;
前記第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11〜13%である、前記腸溶性コーティング;及び
前記腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、前記機能性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4.0%〜5.0%である、前記機能性コーティングを含む、態様1に記載の医薬組成物。
[態様85]前記第1及び前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、スクロースまたはデンプンを含み;前記第1及び前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーは、HPMCであり;前記第1及び前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、前記コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、1:1であり;前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記機能性コーティングは、エチルセルロース(EC)とヒドロキシプロピルセルロース(HPC)との混合物を含み、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)に対するエチルセルロース(EC)の重量比は、70:30〜50:50である、態様78〜84のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様86]ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)に対するエチルセルロース(EC)の重量比は、65:35〜55:45である、態様85に記載の医薬組成物。
[態様87]ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)に対するエチルセルロース(EC)の重量比は、65:35である、態様85に記載の医薬組成物。
[態様88]ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)に対するエチルセルロース(EC)の重量比は、60:40である、態様85に記載の医薬組成物。
[態様89]前記第1及び前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、クエン酸トリエチルを更に含む、態様78〜88のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様90]前記第1及び前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、クエン酸トリエチルを更に含み、クエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーの重量比は、5:1であり;前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記機能性コーティングは、ETHOCEL(商標)10(80%のトルエン及び20%のエタノール中の5重量%溶液で9〜11cPの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー)とJF Klucel(登録商標)(水中の5重量%溶液で150〜400cPの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー)との混合物を含み、JF Klucel(登録商標)に対するETHOCEL(商標)10の重量比は、60:40である、態様89に記載の医薬組成物。
[態様91]前記第2の医薬ビーズ組成物に対する前記第1の医薬ビーズ組成物の重量比は、1:1〜99:1である、態様1〜90のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様92]前記第2の医薬ビーズ組成物に対する前記第1の医薬ビーズ組成物の重量比は、10:1〜1:1である、態様91に記載の医薬組成物。
[態様93]前記第2の医薬ビーズ組成物に対する前記第1の医薬ビーズ組成物の重量比は、5:1〜1.5:1である、態様91に記載の医薬組成物。
[態様94]前記第2の医薬ビーズ組成物に対する前記第1の医薬ビーズ組成物の重量比は、4:1〜2:1である、態様91に記載の医薬組成物。
[態様95]前記第2の医薬ビーズ組成物に対する前記第1の医薬ビーズ組成物の重量比は、3:1である、態様91に記載の医薬組成物。
[態様96]前記第2の医薬ビーズ組成物に対する前記第1の医薬ビーズ組成物の重量比は、1:1〜1:99である、態様1〜90のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様97]前記第2の医薬ビーズ組成物に対する前記第1の医薬ビーズ組成物の重量比は、1:1〜1:10である、態様96に記載の医薬組成物。
[態様98]前記第2の医薬ビーズ組成物に対する前記第1の医薬ビーズ組成物の重量比は、1:1.5〜1:5である、態様96に記載の医薬組成物。
[態様99]前記第2の医薬ビーズ組成物に対する前記第1の医薬ビーズ組成物の重量比は、1:2〜1:4である、態様96に記載の医薬組成物。
[態様100]前記第2の医薬ビーズ組成物に対する前記第1の医薬ビーズ組成物の重量比は、1:3である、態様96に記載の医薬組成物。
[態様101]前記第1の医薬ビーズ組成物及び前記第2の医薬ビーズ組成物は、カプセル内にある、態様1〜100のいずれかに記載の医薬組成物。
[態様102]多発性硬化症を有する対象を治療する方法であって、態様1〜101のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、前記方法。
[態様103]1日当たり240mgの活性物質が前記対象に投与される、態様102に記載の方法。
[態様104]1日当たり480mgの活性物質が前記対象に投与される、態様102に記載の方法。
[態様105]前記対象に、前記医薬組成物の有効量が1日当たり1回経口投与される、態様102〜104のいずれかに記載の方法。
[態様106]前記対象に、第2の治療剤が投与される、態様102〜104のいずれかに記載の方法。
[態様107]前記第2の治療剤は、Nrf−2モジュレータである、態様106に記載の方法。
[態様108]前記対象は、再発型の多発性硬化症を有する、態様102〜107のいずれかに記載の方法。
[態様109]前記対象は、再発寛解型多発性硬化症を有する、態様108に記載の方法。
Claims (23)
- 第1の医薬ビーズ組成物及び第2の医薬ビーズ組成物を含む医薬組成物であって、前記第1の医薬ビーズ組成物が、腸溶性コーティングされた即時放出組成物であり、前記第2の医薬ビーズ組成物が、腸溶性コーティングされた制御放出組成物であり、前記第1の医薬ビーズ組成物及び前記第2の医薬ビーズ組成物の両方が、フマル酸ジメチルを含み、
(1)前記第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層がフマル酸ジメチル及びバインダーを含む、前記第1の層;及び
前記第1の層を囲む腸溶性コーティング;を含み、
(2)前記第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層がフマル酸ジメチル及びバインダーを含む、前記第1の層:
前記第1の層を囲む腸溶性コーティング;及び
前記腸溶性コーティングを取り囲む持続放出機能性コーティングを含む、前記医薬組成物。 - 前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶性セルロースからなる群から選択される1種以上の不活性物質を含み、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶性セルロースからなる群から選択される1種以上の不活性物質を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の15%〜30%、16%〜26%、16%〜22%または20%〜24%であり、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の15%〜30%、16%〜26%、16%〜22%または20%〜24%である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、200〜850μm、250〜350μm、500〜600μmまたは700〜850μmの直径を有する球体であり、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、200〜850μm、250〜350μm、500〜600μmまたは700〜850μmの直径を有する球体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の60%〜80%、72%〜76%、74%、68%〜72%または70%であり、前記第2の医薬ビーズ組成物中のフマル酸ジメチルの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の60%〜80%、72%〜76%、74%、68%〜72%または70%である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記バインダー及び前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーは、アカシア、寒天、アルギン酸、アミノメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー分散体、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、シリカ化微結晶性セルロース、水素化ココナッツ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー分散体、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールのグラフトコポリマー、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、イヌリン、アルファ−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー分散体、メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマー分散体、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンデンプン、ヒドロキシプロピルコーンデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンデンプン、エンドウデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギネート、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及び含水ラクトースからなる群から独立に選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の1%〜20%、5%〜10%または7%であり、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の1%〜20%、5%〜10%または7%である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、ヒプロメロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレートからなる群から選択される賦形剤を含み、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、ヒプロメロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレートからなる群から選択される賦形剤を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティング及び前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、可塑剤を含み、前記可塑剤は、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンEからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第1の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5〜15%、10〜15%または12%であり、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5〜15%、10〜15%または12%である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記機能性コーティングは、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレンオキシド(PEO)、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(HPMC)、SoluPlus、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルアルコール(PVA)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネート(HPMCAS)、エチレン酢酸ビニル(EVA)、メタクリレート(Eudragit(商標))、酢酸酪酸セルロース(CAB)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(酢酸ビニル)(PVAc)、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、PLA/PGAとポリカプロラクトン(PCL)とのコポリマー、ポリビニルピロリドン−コ−酢酸ビニル(Kollidon VA−64)、ポリレタン、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(無水物−イミド)、ポリ(無水物−エステル)、ポリ(イミノカルボネート)、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(ホスホエステル)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、アルギン酸、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブレート、エチルセルロース水性分散体、エチルセルロース分散体タイプB、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散体、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群から選択される1種以上の賦形剤を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記機能性コーティングは、エチルセルロース(EC)とヒドロキシプロピルセルロース(HPC)との混合物を含み、ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、70:30〜50:50もしくは65:35〜55:45であるか、またはヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比は、60:40もしくは65:35である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記機能性コーティングの重量百分率は、前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4〜12%、4.0〜5.0%、4.5%、4.5〜5.5%、5.0〜6.0%または11.5〜12.5%である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- A.(1)前記第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の72%〜76%であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5〜10%である、前記第1の層;
前記第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11〜13%である、前記腸溶性コーティング;を含み、
前記不活性コアの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の16〜22%であり;
(2)前記第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の72%〜76%であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5〜10%である、前記第1の層;
前記第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11〜13%である、前記腸溶性コーティング;及び
前記腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、前記機能性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4%〜12%である、前記機能性コーティングを含み、
前記不活性コアの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の16〜22%である;
B.(1)前記第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の68%〜72%であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5〜10%である、前記第1の層;
前記第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11〜13%である、前記腸溶性コーティング;を含み、
前記不活性コアの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の20%〜24%であり;
(2)前記第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の68%〜72%であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の5〜10%である、前記第1の層;
前記第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11〜13%である、前記腸溶性コーティング;及び
前記腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、前記機能性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4%〜12%である、前記機能性コーティングを含み、
前記不活性コアの重量百分率は、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の20〜24%である;または
C.(1)前記第1の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の72%〜76%であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の6〜8%である、前記第1の層;
前記第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11〜13%である、前記腸溶性コーティング;を含み、
(2)前記第2の医薬ビーズ組成物は:
不活性コア;
前記不活性コアを取り囲む第1の層であって、前記第1の層が、フマル酸ジメチル及びバインダーを含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の72%〜76%であり、前記バインダーの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の6〜8%である、前記第1の層;
前記第1の層を取り囲む腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の11〜13%である、前記腸溶性コーティング;及び
前記腸溶性コーティングを取り囲む機能性コーティングであって、前記機能性コーティングの重量百分率が、前記不活性コア及び前記第1の層の総重量の4.0%〜5.0%である、前記機能性コーティングを含む、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記第1及び前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記不活性コアは、スクロースまたはデンプンを含み;前記第1及び前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記バインダーは、HPMCであり;前記第1及び前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記腸溶性コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、前記コポリマー中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は、1:1であり;前記第2の医薬ビーズ組成物中の前記機能性コーティングは、エチルセルロース(EC)とヒドロキシプロピルセルロース(HPC)との混合物を含み、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)に対するエチルセルロース(EC)の重量比は、70:30〜50:50もしくは65:35〜55:45であるか、または前記重量比は、65:35もしくは60:40である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記第2の医薬ビーズ組成物に対する前記第1の医薬ビーズ組成物の重量比は、10:1〜1:1、5:1〜1.5:1、もしくは4:1〜2:1であるか、または前記第2の医薬ビーズ組成物に対する前記第1の医薬ビーズ組成物の重量比は、3:1である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の医薬ビーズ組成物及び前記第2の医薬ビーズ組成物は、カプセル内にある、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 多発性硬化症を有する対象の治療において使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1日当たり240mgまたは480mgの活性物質が前記対象に投与される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記対象に、前記医薬組成物の有効量が1日当たり1回経口投与される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 第2の治療剤と組み合わせて使用される、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療剤は、Nrf−2モジュレータである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、再発型の多発性硬化症を有するか、または前記対象は、再発寛解型多発性硬化症を有する、請求項18〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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