JP6900406B2

JP6900406B2 - Dihydropyrazoloazepine compounds as Akt inhibitors

Info

Publication number: JP6900406B2
Application number: JP2018565750A
Authority: JP
Inventors: ルンルー; ジーボジャン; ガンリー; リーホンフー; チャールズズィー．ディン; シューフイチェン
Original assignee: ハルビンチェンバオファーマシューティカルカンパニーリミテッド
Priority date: 2016-06-16
Filing date: 2017-06-13
Publication date: 2021-07-07
Anticipated expiration: 2037-06-13
Also published as: EP3473628A1; CN109311908A; EP3473628B1; US10654868B2; WO2017215588A1; KR20190017996A; JP2019518052A; EP3473628A4; US20190233434A1; KR102351270B1; CN109311908B

Description

本発明は、Akt阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物に関し、具体的には、式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。 The present invention relates to a dihydropyrazoloazepine-based compound as an Akt inhibitor, and specifically to a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Aktは、プロテインキナーゼB(protein kinase B、PKB)とも呼ばれ、分子量が約60 kDaのセリン/スレオニンプロテインキナーゼで、いくつかのシグナル経路の重要な交差点にあり、サイトカイン、成長因子および癌遺伝子Rasによって活性化される細胞生存シグナルを調節することができ、真核生物の調節ネットワークに一般的に存在する。Aktシグナル経路は悪性腫瘍、糖尿病、関節リウマチなどの多くの疾患の発生・発展と密接に関連するため、注目されてきた。近年、深くなってきた研究によって、Aktの生物学的作用がより深く理解され、Aktシグナル経路の調節機序に対する研究も重大な突破が多くあり、人類の一部の疾患において発揮する具体的な作用およびその分子調節機序が明らかになってきた。 Akt, also known as protein kinase B (PKB), is a serine / threonine protein kinase with a molecular weight of approximately 60 kDa, located at an important intersection of several signaling pathways, the cytokine, growth factor and oncogene Ras. It can regulate cell survival signals activated by and is commonly present in eukaryotic regulatory networks. The Akt signaling pathway has attracted attention because it is closely associated with the development and development of many diseases such as malignant tumors, diabetes, and rheumatoid arthritis. In recent years, deeper research has provided a deeper understanding of the biological effects of Akt, and many studies on the regulatory mechanism of Akt signaling have also made significant breakthroughs. The action and its molecular regulation mechanism have been clarified.

AktはN末端の調節領域、中間の酵素活性領域、C末端の調節領域およびPHドメインとキナーゼ活性ドメインを連結するヒンジ領域の4つの部分からなる。N末端の調節領域には、一つの血小板-白血球cキナーゼの相同ドメイン、すなわちPHドメインがあり、シグナル伝達の過程におけるその確かな機序がまだ明らかではない。中間の酵素活性領域はセリン/スレオニン残基のリン酸化を触媒する活性を有し、中では、可変ペプチドループ（Tループ）に位置するThr308部位のリン酸化はAktの活性化に必要なものである。C末端には、一つのプロリンに富む疎水性ドメイン（HM）があり、中にAktの完全活性化に必要な2つ目のリン酸化部位Ser473が含まれる。近年、その各ドメインに相応する結晶構造が次々と解析され、重要なリン酸化部位、ATP結合部位およびタンパク質基質結合部位もより深く知られ、Akt/PKBに特異的な小分子阻害剤の開発の基礎となった。 Akt consists of four parts: the N-terminal regulatory region, the intermediate enzyme active region, the C-terminal regulatory region and the hinge region connecting the PH domain and the kinase active domain. In the N-terminal regulatory region, there is a homologous domain of one platelet-leukocyte c-kinase, the PH domain, and its definite mechanism in the process of signal transduction is not yet clear. The intermediate enzyme active region has the activity of catalyzing the phosphorylation of serine / threonine residues, in which the phosphorylation of the Thr308 site located in the variable peptide loop (T loop) is necessary for the activation of Akt. is there. At the C-terminus, there is one proline-rich hydrophobic domain (HM), which contains a second phosphorylation site, Ser473, which is required for complete activation of Akt. In recent years, the crystal structure corresponding to each domain has been analyzed one after another, and important phosphorylation sites, ATP binding sites and protein substrate binding sites have been deeply known, and the development of small molecule inhibitors specific to Akt / PKB has been developed. It became the basis.

現在、哺乳動物では、Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)およびAkt3(PKBγ)と少なくとも3つのAktサブタイプが見出され、それぞれ染色体14q32、19q13および1q43に位置する3つの異なる遺伝子によってコードされ、85％の配列相同性を有し、同じAGCプロテインキナーゼファミリーに属する。マウス胚胎繊維芽細胞の研究では、異なるAktサブタイプの欠陥株は最終的に異なる表現型につながり、すなわち、Akt1欠陥は胎盤の栄養失調、生長遅延および体重低下として、Akt2欠陥はインスリンおよび血糖の異常として、Akt3欠陥は大脳体積の縮小として現れる。人類の疾患において、Aktの3つのサブタイプの発現と作用も明らかに異なる。 Currently, in mammals, Akt1 (PKBα), Akt2 (PKBβ) and Akt3 (PKBγ) and at least three Akt subtypes have been found, encoded by three different genes located on chromosomes 14q32, 19q13 and 1q43, respectively. It has 85% sequence homology and belongs to the same AGC protein kinase family. In a study of mouse embryonic fibroblasts, defective strains of different Akt subtypes eventually led to different phenotypes, namely that Akt1 defects were placental malnutrition, growth retardation and weight loss, and Akt2 defects were insulin and blood glucose. As an anomaly, Akt3 defects manifest as a reduction in cerebral volume. The expression and action of the three subtypes of Akt are also clearly different in human disease.

Aktは細胞内における多くの物質、たとえばホルモン、成長因子、サイトカイン、細胞間基質などによって刺激されて活性化することができ、AktはPI3K/Akt経路の中心部分に位置し、PI3Kの直接の標的遺伝子である。多くのサイトカイン、成長因子や物理的刺激などがPI3Kを活性化することによってAktをリン酸化することができる。通常の場合、Aktのリン酸化はPI3K活性を評価する指標とすることができる。 Akt can be stimulated and activated by many intracellular substances such as hormones, growth factors, cytokines, intercellular substrates, etc., and Akt is located in the central part of the PI3K / Akt pathway and is a direct target of PI3K. It is a gene. Many cytokines, growth factors and physical stimuli can phosphorylate Akt by activating PI3K. In the usual case, phosphorylation of Akt can be used as an index to evaluate PI3K activity.

Aktの生理機能に対する研究には、その基質の発見が欠かせない。今まで、すでに100種類超のAktの基質が発見された。Aktの3つのサブタイプおよび多様化な基質は、多くの機能の発揮の構造的な基礎である。活性化されたAktは多くのシグナル経路を通して下流の一連のエフェクター分子の活性化状態に影響を与え、細胞内でアポトーシスの抑制、増殖の促進などの生物学的効果を発揮する。 The discovery of the substrate is indispensable for the study of the physiological function of Akt. To date, more than 100 Akt substrates have already been discovered. The three subtypes of Akt and the diversified substrates are the structural basis for the performance of many functions. Activated Akt affects the activation state of a series of effector molecules downstream through many signaling pathways, and exerts biological effects such as suppression of apoptosis and promotion of proliferation in cells.

Akt経路は多くのシグナル経路と互いに交差し、複雑なシグナルネットワークとなっている。特定の場合、Akt経路はNF-κB生存促進シグナルを活性化するか、JNK/p38アポトーシスシグナルを抑制することができるが、p38とAktの間の作用形態はまだ定かではない。異なる細胞の種類でも、異なる細胞の分化段階でも、異なる実験の条件でも、PI3K/Akt経路とRas/MAPK経路の間の相互作用は顕著に2つの経路の異なる段階で現れるが、Akt経路が果たしてRas/MAPK経路に対して陽性調節か陰性調節作用か、そしてある細胞においてどのような調節形態が優勢か、未だに完全に解明されていない。Aktシグナル経路は腫瘍、関節リウマチなどの疾患の発生・発展と密接に関連し、各経路の間の相互の関連と影響は共同で疾患の発生に対して重要な作用を果たす可能性がある。 The Akt pathway intersects many signaling pathways with each other, forming a complex signal network. In certain cases, the Akt pathway can activate NF-κB survival-promoting signals or suppress JNK / p38 apoptosis signals, but the mode of action between p38 and Akt is still unclear. The interaction between the PI3K / Akt pathway and the Ras / MAPK pathway appears significantly at different stages of the two pathways, whether at different cell types, at different cell differentiation stages, or under different experimental conditions, but the Akt pathway does. Whether it has a positive or negative regulatory effect on the Ras / MAPK pathway, and what regulatory form predominates in certain cells, has not yet been fully elucidated. The Akt signaling pathway is closely associated with the development and development of diseases such as tumors and rheumatoid arthritis, and the interrelationships and effects between the pathways may jointly play an important role in the development of the disease.

アフレセルチブ(Afuresertib、GSK2110183)はグラクソ・スミスクライン社によって2008年に発表されたAKT阻害剤で（WO/2008/098104）、Aktの各サブタイプおよびAkt1-E17Kに対する抑制能力が強い（Ki Akt1/2/3 = 0.08 nM/ 2 nM/ 2.6 nM；Akt1-E17K = 0.2 nM）。当該化合物は現在臨床II期の研究段階にあり、MTDは125 mgである。当該化合物はまだすこし不良反応があり、主に吐き気(35.6％)、下痢(32.9％)、消化不良(24.7％)として現れる。そのため、市場にはまだ抑制能力が強く、毒性・副作用が小さい、新規なAkt阻害剤が必要である。 Afuresertib (GSK2110183) is an AKT inhibitor announced by GlaxoSmithKline in 2008 (WO / 2008/098104) and has a strong inhibitory ability against each subtype of Akt and Akt1-E17K (Ki Akt1 / 2). / 3 = 0.08 nM / 2 nM / 2.6 nM; Akt1-E17K = 0.2 nM). The compound is currently in Phase II clinical study and has an MTD of 125 mg. The compound still has a slight adverse reaction, mainly manifested as nausea (35.6%), diarrhea (32.9%) and dyspepsia (24.7%). Therefore, there is a need for new Akt inhibitors with strong inhibitory capacity and low toxicity and side effects on the market.

WO/2008/098104WO / 2008/098104 WO2009/158371A1WO2009 / 158371A1

本発明は式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。 The present invention provides a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（ただし、
R₁はH、ハロゲン、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、シクロプロピル基、フェニル基およびピリジル基から選ばれる。 (However,
R ₁ is selected from H, halogen, CN, CH ₃ , CH ₂ CH ₃ , CF ₃ , cyclopropyl group, phenyl group and pyridyl group.

XはCおよびNから選ばれる。
YはS、O、NおよびN(CH₃)から選ばれる。
ZはC(R₂₁)(R₂₂)、C(=O)、OおよびSから選ばれる。 X is chosen from C and N.
Y is chosen from S, O, N and N (CH _3).
Z is chosen from C (R ₂₁ ) (R ₂₂ ), C (= O), O and S.

WはC(R₆₁)(R₆₂)およびC(=O)から選ばれる。 W is chosen from C (R ₆₁ ) (R ₆₂ ) and C (= O).

は5員ヘテロアリール基である。
Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、R₆₁およびＲ₆₂はそれぞれ独立にH、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メトキシ基から選ばれる。 Is a 5-membered heteroaryl group.
R ₂₁ , R ₂₂ , R ₆₁ and R ₆₂ are independently selected from H, halogen, hydroxy group, amino group and methoxy group, respectively.

−ｍは0、1または2である。
R₃は、任意に1、2または3個のRで置換されたフェニル基およびピリジル基から選ばれる。 −M is 0, 1 or 2.
R ₃ is optionally chosen from 1, 2 or 3 R-substituted phenyl and pyridyl groups.

R₄およびR₅はそれぞれ独立にHおよびCH₃から選ばれる。
RはF、Cl、CNまたはCF₃から選ばれる。）
本発明の一部の形態において、上記R₁はF、Cl、Br、I、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、 R ₄ and R ₅ are independently selected from H and CH _{3, respectively.}
R is chosen from F, Cl, CN or CF _3. )
In some embodiments of the present invention, the above R ₁ is F, Cl, Br, I, CN, CH ₃ , CH ₂ CH ₃ , CF ₃ ,

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記構造単位 Is selected from.
In some embodiments of the present invention, the structural unit

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R₃は Is selected from.
In some embodiments of the invention, R _{3 above}

から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記R₁はF、Cl、Br、I、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、 Is selected from.
In some embodiments of the present invention, the above R ₁ is F, Cl, Br, I, CN, CH ₃ , CH ₂ CH ₃ , CF ₃ ,

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記構造単位 And other variables are defined as above.
In some embodiments of the present invention, the structural unit

は Is

は Is

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記R₃は And other variables are defined as above.
In some embodiments of the invention, R _{3 above}

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。
本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、 And other variables are defined as above.
In some forms of the invention, the above compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are

（ただし、R、R₁、R₄、R₅は上記の通りに定義されている。）
から選ばれる。
また、本発明は、 (However, R, R ₁ , R ₄ , and R ₅ are defined as above.)
Is selected from.
In addition, the present invention

から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、 Provided are compounds selected from the following or pharmaceutically acceptable salts thereof.
In some forms of the invention, the above compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are

から選ばれる。
また、本発明は、治療有効量の上記の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。 Is selected from.
The present invention also provides a drug composition comprising a therapeutically effective amount of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

また、本発明は、腫瘍、糖尿病、関節リウマチを治療する薬物の製造における、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは上記の薬物組成物の使用を提供する。
本発明の別の一部の技術方案は上記各変量を自由に組み合わせることによって得られる。 The present invention also provides the use of the above compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof or the above drug compositions in the manufacture of drugs for treating tumors, diabetes and rheumatoid arthritis.
Another technical plan of the present invention can be obtained by freely combining the above variables.

技術効果
本発明の化合物、すなわちAkt阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物は、腫瘍、糖尿病、関節リウマチの治療において非常に応用の将来性がある。特に癌の治療において、Akt1 E17K突然変異の腫瘍に対して精確な治療作用がある。既存技術と比べ、本発明の化合物は活性が良く、Akt1、Akt2、Akt3キナーゼに対して、LNCaP細胞の抑制活性が特に良い。Akt阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物は、同じ種類の製品と比べて治療効果が良く、毒性・副作用が低い新薬として期待されている。 Technical effects The compounds of the present invention, i.e. dihydropyrazoloazepine compounds as Akt inhibitors, have great potential for application in the treatment of tumors, diabetes and rheumatoid arthritis. Especially in the treatment of cancer, it has an accurate therapeutic effect on tumors with Akt1 E17K mutation. Compared with the existing technology, the compound of the present invention has good activity, and the inhibitory activity of LNCaP cells against Akt1, Akt2, and Akt3 kinase is particularly good. Dihydropyrazoloazepine compounds as Akt inhibitors are expected as new drugs with better therapeutic effect and lower toxicity and side effects than products of the same type.

定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されたいない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。 Definitions and Descriptions Unless otherwise stated, the following terms and collocations used herein have the following meanings: One particular term or collocation, unless otherwise defined, should be understood as an ordinary definition rather than uncertain or unclear. When a product name appears in the present specification, it refers to a corresponding product or an active ingredient thereof. As used herein, "pharmaceutically acceptable salts" are for their compounds, materials, compositions and / or dosage forms, which are within reliable medical judgment and are human and animal. Suitable for contact with tissues, with few toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, and a reasonable benefit / risk ratio.

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む(Bergeら, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照)。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。 The term "pharmaceutically acceptable salt" is a salt of a compound of the present invention, which is made up of a compound having a specific substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base. If the compounds of the invention contain relatively acidic functional groups, the base addition salts can be added by contacting the neutral forms of these compounds with sufficient amounts of base in a single solution or in a suitable inert solvent. Obtainable. Pharmaceutically acceptable base addition salts include salts of sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium or similar salts. If the compounds of the invention contain relatively basic functional groups, acid addition salts by contacting the neutral forms of these compounds with sufficient amounts of acid in a single solution or in a suitable inert solvent. Can be obtained. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic and organic acid salts, as well as salts of amino acids (such as arginine), and salts of organic acids such as glucuronic acid, wherein the inorganic acid is, for example, Contains hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitrate, carbonic acid, hydrogen carbonate ion, phosphoric acid, monohydrogen phosphate ion, dihydrogen phosphate ion, sulfuric acid, hydrogen sulfate ion, hydroiodic acid, phosphite, etc. Acids include, for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid. , Includes similar acids such as tartrate and methanesulfonic acid (see Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Since some specific compounds of the present invention contain basic and acidic functional groups, they can be converted to any base-added salt or acid-added salt.

好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。 Preferably, the salt is contacted with a base or acid in the usual manner and the parent compound is further separated to restore the neutral form of the compound. The difference between the parental morphology of a compound and the morphology of each type of salt is that some physical properties, such as solubility in protic solvents, are different.

本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびp-トルエンスルホン酸から選ばれる。 As used herein, a "pharmaceutically acceptable salt" belongs to a derivative of a compound of the invention and modifies the parent compound by forming a salt with an acid or a salt with a base. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts of inorganic or organic acids of basic groups such as amines, alkali metal or organic salts of acid groups such as carboxylic acids. .. Pharmaceutically acceptable salts include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of maternal compounds, such as salts formed with non-toxic inorganic or organic acids. Common non-toxic salts include, but are not limited to, inorganic acids and salts derived from organic acids, said inorganic or organic acids are 2-acetoxybenzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, Acetic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, hydrogen carbonate ion, carbonic acid, citric acid, edetonic acid, ethanedisulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluceptic acid, gluconic acid, glutamate, glycolic acid, hydrobromic acid , Hydrochloride, hydroiodide, hydroxy group, naphthol, hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, lactose, laurylsulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, nitrate, oxalic acid, pamoic acid, pantothenic acid , Phenylacetic acid, phosphoric acid, polygalactosealdehyde, propionic acid, salicylic acid, stearic acid, subacetic acid, succinic acid, sulfamic acid, p-aminobenzenesulfonic acid, sulfuric acid, tannin, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid.

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。 The pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be synthesized by a conventional method from a parent compound containing an acid group or a basic group. Usually, such salt production methods are produced by reacting these compounds in the form of free acids or bases with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of both. .. Generally, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred.

塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。 In addition to the salt form, the compounds provided by the present invention also exist in the form of prodrugs. The prodrugs of the compounds described herein are prone to conversion to the compounds of the invention due to chemical changes under physiological conditions. Also, prodrug drugs are converted to compounds of the invention by chemical or biochemical methods in the body environment.

本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。 Some compounds of the invention may be present in the form of non-solvates or solvates, including in the form of hydrates. In general, the solvated form is equivalent to the non-solvated form, both of which are within the scope of the present invention.

本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。 Some compounds of the present invention may have an asymmetric carbon atom (optical center) or a double bond. Racemates, diastereomers, geometric isomers and single isomers are all within the scope of the present invention.

別途に説明しない限り、楔形実線結合（ Wedge-shaped solid line connection (unless otherwise explained

）および楔形点線結合（ ) And wedge-shaped dotted line connection (

）で一つの立体中心の絶対配置を、波線（ ) For the absolute configuration of one stereocenter, wavy line (

）で楔形実線結合（ ) With wedge-shaped solid line connection (

）または楔形点線結合（ ) Or wedge-shaped dotted line connection (

）を、棒状実線結合（ ), Rod-shaped solid line connection (

）および棒状点線結合（ ) And the dotted dotted line connection (

）で立体中心の相対配置を表す。本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、E、Z幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。 ) Indicates the relative arrangement of the stereocenter. If the compounds described herein contain olefin-based double bonds or other geometric asymmetric centers, they include E, Z geometric isomers unless otherwise defined. Similarly, all tautomeric forms are also included within the scope of the invention.

本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、(-)-および(+)-鏡像異性体、(R)-および(S)-鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。 The compounds of the present invention may have specific geometric or stereoisomeric forms. The present invention assumes all such compounds, cis and trans isomers, (-)-and (+)-enantiomers, (R)-and (S) -enantiomers, diastereomers, Includes (D) -isomers, (L) -isomers, and racemic mixtures thereof and other mixtures, such as those high in enantiomers or diastereomers, all of which are within the scope of the invention. Is done. Other asymmetric carbon atoms may be present in the substituent such as the alkyl group. All these isomers and mixtures thereof are all within the scope of the present invention.

光学活性な(R)-および(S)-異性体ならびにDおよびL異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。 Optically active (R)-and (S) -isomers and D and L isomers can be prepared using asymmetric synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. The enantiomers of one of the compounds of the invention can be prepared by asymmetric synthesis or inducing action with a chiral auxiliary, where the resulting diastereomeric mixture is separated and The required enantiomers isolated by degrading the auxiliary group are provided. Alternatively, if the molecule contains a basic functional group (eg, amino group) or an acidic functional group (eg, carboxy group), it forms a salt of a diastereomer with a suitable optically active acid or base, and is further known in the art. After dividing the diastereomers by the usual method of, the diastereomers are recovered to obtain isolated enantiomers. In addition, the separation of enantiomers and diastereomers is usually carried out by a chromatographic method, which uses a chiral stationary phase and optionally with a chemical induction method (for example, producing carbamates from amines). Combined.

本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素(³H)、ヨウ素-125(¹²⁵I)またはC-14(¹⁴C)のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。 In the compound of the present invention, one or more atoms constituting the compound may contain an atomic isotope in an unnatural ratio. For example, compounds can be labeled with radioisotopes such as ^{tritium (3} H), iodine-125 ( ¹²⁵ I) or C-14 ( ^{14 C).} The conversion of all isotopic constituents of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, is within the scope of the present invention.

用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。 The term "pharmaceutically acceptable carrier" is any preparation that can deliver an effective amount of the active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxicity or side effects on the host or patient. Alternatively, it refers to a carrier medium, and typical carriers include water, oil, vegetables and minerals, cream base, detergent base, ointment base and the like. These bases include suspending agents, thickeners, skin permeation enhancers and the like. These formulations are well known to technicians in the cosmetics or local drug fields. For more information on carriers, see Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), the content of which is incorporated herein by reference.

用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および/または媒体を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。 The term "excipient" usually refers to a carrier, diluent and / or vehicle required for the preparation of an effective drug composition.
For a drug or pharmacologically active agent, the term "effective amount" or "therapeutically effective amount" refers to a sufficient amount of a drug or drug that is non-toxic and produces the expected effect. For the orally administered dosage form in the present invention, the "effective amount" of one active substance in the composition refers to the amount required for the expected effect when used in combination with the other active substance in the composition. The determination of the effective amount depends on the person, but it depends on the age and basic condition of the recipient, and the specific active substance, and the appropriate effective amount in a specific case may be determined by a person skilled in the art by ordinary tests.

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。 The term "active ingredient", "therapeutic agent", "active substance" or "active agent" is a chemical entity capable of effectively treating a disorder, disease or disease of interest.
"Arbitrary" or "arbitrarily" is possible but does not necessarily appear depending on the matter or situation described below, and the description may or may not result in the matter or situation described therein. Means to include.

用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち=O）である場合、2つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。 The term "substituted" means that any one or more hydrogen atoms in a particular atom are substituted with a substituent, which means that the valence state of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. If so, it may contain deuterium and variants of hydrogen. If the substituent is oxygen (ie = O), it means that two hydrogen atoms have been substituted. Oxygen substitution does not occur in aromatic groups. The term "arbitrarily substituted" may or may not be substituted, and unless otherwise defined, the type and number of substituents are arbitrary as long as they are chemically stable.

変量（たとえばR）のいずれかが化合物の組成または構造に1回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が0〜2個のRで置換された場合、前記基は任意に2個以下のRで置換され、かついずれの場合においてもRが独立の選択肢を有する。また、置換基および/またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。 If any of the variables (eg R) appear more than once in the composition or structure of the compound, the definition is independent in each case. So, for example, if one group is substituted with 0 to 2 Rs, the group is optionally substituted with 2 or less Rs, and in each case R has an independent option. Further, a combination of a substituent and / or a variant thereof is allowed only when such a combination becomes a stable compound.

連結基の数が0の場合、たとえば-(CRR)₀-は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結する2つの基が直接連結し、たとえばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。 If the number of linking groups is 0, for example-(CRR) ₀ -means that the linking group is a single bond.
If one of the variates is a single bond, then the two groups linked by it are directly linked, for example if L in ALZ represents a single bond, then this structure is actually an AZ.

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばA-XにおけるXがない場合、当該構造が実際にAとなることを表す。置換基は一つの環における1個以上の原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよく、たとえば、構造単位 If there is no substituent, it means that the substituent does not exist. For example, if there is no X in A-X, it means that the structure is actually A. If the substituents are linked to one or more atoms in a ring, such substituents may be attached to any atom in this ring, eg, structural units.

は置換基Rがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、 Indicates that the substituent R may be substituted at any position in the cyclohexagroup or cyclohexadiene. If it is not specified through which atom the substituted group is linked to the listed substituent, such a substituent may be attached through any of its atoms, for example, the pyridyl group is pyridine as a substituent. It may be attached to a substituted group through any of the carbon atoms in the ring. If the linking direction is not specified for the listed linking groups, the linking direction is arbitrary, for example.

における連結基Lは-M-W-で、この時-M-W-は左から右への読む順と同様の方向で環Aと環Bを連結して The linking group L in is -M-W-, where -M-W- connects ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right.

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Aと環Bを連結して May be constructed by connecting rings A and B in the direction opposite to the reading order from left to right.

を構成してもよい。前記連結基、置換基および/またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(すなわちヘテロ原子を含有する原子団)を指し、炭素(C)および水素(H)以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O) 、-S(=O)₂-、および任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)₂N(H)-または-S(=O)N(H)-を含む。 May be configured. The combination of linking groups, substituents and / or variants thereof is only allowed if such a combination results in a stable compound.
Unless otherwise defined, the term "hetero" refers to a heteroatom or heteroatom (ie, a group containing a heteroatom), which refers to atoms other than carbon (C) and hydrogen (H) and their heteroatoms. It contains atomic groups containing, for example, oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S), silicon (Si), germanium (Ge), aluminum (Al), boron (B), -O-, -S- , = O, = S, -C (= O) O-, -C (= O)-, -C (= S)-, -S (= O), -S (= O) _2- , and optional -C (= O) N (H)-, -N (H)-, -C (= NH)-, -S (= O) ₂ N (H)-or -S (= O) replaced by N (H)-includes.

別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「5〜7員環」とは環状に並ぶ5〜7個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。そのため、「5〜7員環」はたとえばフェニル、ピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「5〜7員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジニル基およびピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。 Unless otherwise defined, "ring" represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, cycloalkenyl group, heteroalkenyl group, cycloalkynyl group, heteroalkynyl group, aryl group or heteroaryl group. So-called rings include monocycles, linking rings, spiro rings, fused rings or bridging rings. The number of atoms in a ring is usually defined as the number of members of the ring, for example, a "5- to 7-membered ring" represents 5 to 7 atoms arranged in a ring. Unless otherwise defined, the ring optionally contains 1 to 3 heteroatoms. Therefore, the "5- to 7-membered ring" includes, for example, phenyl, pyridine and piperidyl groups. On the other hand, the term "5- to 7-membered heterocycloalkyl group ring" contains a pyridinyl group and a piperidinyl group, but does not contain a phenyl group. The term "ring" further includes a ring system containing at least one ring, wherein each "ring" independently conforms to the above definition.

別途に定義しない限り、用語「複素環」または「ヘテロシクロ基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNOおよびS(O)pで、pは1または2である)。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい(すなわちNまたはNRで、ここで、RはHまたは本明細書で定義されたほかの置換基である)。当該複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載された複素環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。複素環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、複素環におけるSおよびO原子の合計が1を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、複素環におけるSおよびO原子の合計が1以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した5、6、7員の単環または二環あるいは7、8、9または10員の二重環複素環基の芳香環で、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい(すなわちNまたはNRで、ここで、RはHまたは本明細書で定義されたほかの置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNOおよびS(O)pで、pは1または2である)。注意すべきのは、芳香族複素環におけるSおよびO原子の合計が1以下であることである。橋架け環も複素環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちC、O、NまたはS）が2つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素-窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三重環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。 Unless otherwise defined, the term "heterocycle" or "heterocyclo group" is a monocyclic, bicyclic or tricyclic containing a stable heteroatom or heteroatom, saturated, partially unsaturated or unsaturated (aromatic). ), Which contains a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 independently selected ring heteroatoms from N, O and S, where any of the above heterocycles is fused to a benzene ring. A ring may be formed. Heteroatoms of nitrogen and sulfur may be optionally oxidized (ie NO and S (O) p, where p is 1 or 2). The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR, where R is H or any other substituent as defined herein). The heterocycle may be bonded to a side group of any heteroatom or carbon atom to form a stable structure. The heterocycles described herein may undergo substitutions at carbon or nitrogen positions as long as the compounds formed are stable. The nitrogen atom in the heterocycle may be optionally quaternary ammoniumized. One preferred form is that if the sum of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred form is that the sum of S and O atoms in the heterocycle is 1 or less. As used herein, the term "aromatic heterocyclic group" or "heteroaryl group" is a stable 5,6,7-membered monocyclic or bicyclic or 7,8,9 or 10-membered. Aromatic ring of a double ring heterocyclic group containing a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 independently ring heteroatoms selected from N, O and S. The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR, where R is H or any other substituent as defined herein). Heteroatoms of nitrogen and sulfur may be optionally oxidized (ie NO and S (O) p, where p is 1 or 2). It should be noted that the sum of S and O atoms in the aromatic heterocycle is 1 or less. Bridge rings are also included in the definition of heterocycles. When one or more atoms (ie C, O, N or S) are connected to two non-adjacent carbon or nitrogen atoms, they form a bridging ring. Suitable bridging rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms and one carbon-nitrogen group. It should be noted that one bridge always transforms a single ring into a triple ring. In the bridge ring, substituents on the ring may also appear on the bridge.

複素環化合物の実例は、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、4aH-カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメニル、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、2H, 6H-1, 5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H-インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H-インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、4-ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、2H-ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H-キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，6H-1,2,5-チアジアジニル基、1,2,3-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、1H-1,2,3-トリアゾリル基、2H-1,2,3-トリアゾリル基、1H-1,2,4-トリアゾリル基、4H-1,2,4-トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。 Examples of heterocyclic compounds include acridinyl group, azocinyl group, benzoimidazolyl group, benzofuryl group, benzomercaptofuryl group, benzomercaptophenyl group, benzoxazolyl group, benzoxazolinyl group, benzothiazolyl group, benzotriazolyl group, Benzotetrazolyl group, benzoisooxazolyl group, benzoisothiazolyl group, benzoimidazolinyl group, carbazolyl group, 4aH-carbazolyl group, carbolinyl group, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl decahydroquinolinyl group, 2H , 6H-1, 5,2-dithiadinyl, dihydroflo [2,3-b] tetrahydrofuryl group, frill group, frazayl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, imidazolyl group, 1H-indazolyl group, indolalkenyl, dihydroindrill group , Indridinyl group, Indrill group, 3H-Indrill group, Isobenzofuryl group, Isoindrill group, Isodihydroindolyl group, Isoquinolinyl group, Isothiazolyl group, Isooxazolyl group, Methylenedioxyphenyl group, Morphorinyl group, Naftyridinyl group, Octahydroiso Kinolinyl group, oxadiazolyl group, 1,2,3-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, oxazolidinyl group, oxazolyl group, Hydroxyindolyl group, pyrimidinyl group, phenanthridinyl group, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazine, benzohypoxanthinyl group, phenoxadinyl group, phthalazinyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, piperidonyl group, 4-piperidonyl group , Piperonyl group, pteridinyl group, prynyl group, pyranyl group, pyrazinyl group, pyrazolydinyl group, pyrazolinyl group, pyrazolyl group, pyridadyl group, pyrroloxazole, pyrrolomidazole, pyrrolothiazole, pyridyl group, pyrrolidyl group, pyrrolinyl group, 2H-pyrrrolyl group , Pyrrolyl group, quinazolinyl group, quinolinyl group, 4H-quinolididinyl group, quinoxalinyl group, quinuclidine ring group, tetrahydrofuryl group, tetrahydroisoquinolinyl group, tetrahydroquinolinyl group, tetrazolyl group, 6H-1,2,5- Thiasiazinyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,2,5-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, thianthrenyl group, thiazolyl group, Isothiazolyl thienyl group, thienoxazolyl group, thienothiazolyl group, thienoimidazolyl group, thienyl group, triazil group, 1H-1,2,3-triazolyl group, 2H-1,2,3-triazolyl group, 1H-1 , 2,4-Triazolyl group, 4H-1,2,4-triazolyl group and xanthenyl group, but are not limited thereto. Further, it contains a compound of a fused ring and a spiro ring.

特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのものまたはほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和または多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの（たとえばメチル基）、2価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、2価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばC₁-C₁₂は1-12個の炭素原子を表し、C_1-12はC₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁およびC₁₂から、C_3-12はC₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁およびC₁₂から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は6〜12員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和のものでもよく、2価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、およびn-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2-イソペンテニル基、2-(ブタジエニル)基、2,4-ペンタジエニル基、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル基、1,4-および3-プロピニル基、3-ブチニル基、およびより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。 Unless otherwise specified, the term "hydrocarbon group" or its subordinate concepts (eg alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, etc.) themselves or as part of other substituents are linear, branched or cyclic. It represents a hydrocarbon atomic group or a combination thereof, and may be completely saturated (for example, an alkyl group), monovalently unsaturated or polyunsaturated (for example, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group), or a monosubstituted group. It may be polysubstituted, monovalent (eg, methyl group), divalent (eg, methylene group) or polyvalent (eg, methine group), including divalent or polyvalent atomic groups. Often, it has a given number of carbon atoms (for example, C ₁ -C ₁₂ represents 1-12 carbon atoms, C _1-12 is C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ , C ₈ , C ₉ , C ₁₀ , C ₁₁ and C ₁₂ , C _3-12 is C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ , C ₈ , C ₉ , C ₁₀ , C _{Choose from 11} and C ₁₂ ). The "hydrocarbon group" includes an aliphatic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group, and the aliphatic hydrocarbon group includes a chain and a cyclic group, and specifically includes an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. The aromatic hydrocarbon group includes, but is not limited to, 6 to 12 member aromatic hydrocarbon groups such as benzene and naphthalene. In some embodiments, the term "hydrocarbon group" represents a linear, branched atomic group or a combination thereof, which may be fully saturated, monounsaturated or polyunsaturated, divalent or polyunsaturated. It may contain a valence atomic group. Examples of saturated hydrocarbon atomic groups are methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, t-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, isobutyl group, cyclohexyl group, ( Includes, but is not limited to, homologues and isomers of atomic groups such as cyclohexyl) methyl group, cyclopropylmethyl group, and n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group. The unsaturated hydrocarbon group has one or more double or triple bonds, examples of which are a vinyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, a crotyl group, a 2-isopentenyl group, a 2- (butadienyl) group. , 2,4-Pentadienyl group, 3- (1,4-pentadienyl), ethynyl group, 1,4- and 3-propynyl group, 3-butynyl group, and higher homologues and isomers, but these Not limited to.

別途に定義しない限り、用語の「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はB、O、NおよびSから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH=CH-O-CH₃、 -CH₂-CH=N-OCH₃和-CH=CH-N(CH₃)-CH₃を含むが、これらに限定されない。多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、-CH₂-NH-OCH₃が挙げられる。 Unless otherwise defined, the term "heterohydrocarbon group" or its subordinate concepts (eg, heteroalkyl group, heteroalkyl group, heteroalkynyl group, heteroaryl group, etc.) itself or in combination with another term is stable and direct. It represents a chain, branched or cyclic hydrocarbon group or a combination thereof and consists of a predetermined number of carbon atoms and one or more heteroatoms. In some embodiments, together with the term "heteroalkyl group" itself or another term, represents a stable straight-chain, branched-chain hydrocarbon atom group or a combination thereof, with a predetermined number of carbon atoms and one. It consists of one or more heteroatoms. In one typical example, the heteroatom was chosen from B, O, N and S, in which the nitrogen and sulfur atoms were optionally oxidized and the nitrogen heteroatom was optionally quaternary ammoniumized. .. Heteroatoms or groups of heteroatoms may be located anywhere inside the heterohydrocarbon group, including those that attach to other parts of the molecule of the hydrocarbon group, but with the terms "alkoxy group", "alkyl". "Amino group" and "alkylthio group" (or thioalkoxy group) are common expressions and refer to alkyl groups that are linked to other parts of the molecule through one oxygen atom, amino group or ion atom, respectively. Examples are -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -N (CH ₃ ) -CH ₃ , -CH ₂ -S-CH ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ , -S (O) -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -S (O) ₂ -CH ₃ , -CH = CH-O-CH ₃ , -CH ₂ -CH = N-OCH ₃ sum-CH = CH-N (CH ₃ )-CH ₃ is included, but not limited to these. At most two heteroatoms may be contiguous, such as -CH ₂ -NH-OCH ₃ .

別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル)基、1-ピペリニジル基、2-ピペリジニル基、3-ピペリジニル基、4-モルホリニル基、3-モルホリニル基、テトラヒドロフラン-2-イル基、テトラヒドロフリルインドール-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル基、テトラヒドロチエン-3-イル基、1-ピペラジニル基および2-ピペラジニル基を含む。 Unless otherwise defined, the terms "cyclic hydrocarbon group", "heterocyclic hydrocarbon group" or subordinate concepts thereof (eg, aryl group, heteroaryl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, cycloalkenyl group, heterocyclo) Represents a cyclized "hydrocarbon group", "heterohydrocarbon group" in combination with the alkenyl group, cycloalkynyl group, heterocycloalkynyl group, etc.) itself or other terms. Further, with respect to a heterohydrocarbon group or a heterocyclic hydrocarbon group (for example, a heteroalkyl group or a heterocycloalkyl group), the heteroatom may occupy a position where the group is attached to another part of the molecule. Examples of cyclic hydrocarbon groups include, but are not limited to, cyclopentyl groups, cyclohexyl groups, 1-cyclohexenyl groups, 3-cyclohexenyl groups, cycloheptyl groups and the like. Non-limiting examples of heterocyclo groups are 1- (1,2,5,6-tetrahydropyranyl) group, 1-piperinidyl group, 2-piperidinyl group, 3-piperidinyl group, 4-morpholinyl group, 3- It contains a morpholinyl group, a tetrahydrofuran-2-yl group, a tetrahydrofurylindole-3-yl, a tetrahydrothien-2-yl group, a tetrahydrothien-3-yl group, a 1-piperazinyl group and a 2-piperazinyl group.

特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば-CH₂F）でも多置換のもの（たとえば-CF₃）でもよく、1価のもの（たとえばメチル基）、2価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基(Me)、エチル基(Et)、プロピル基(たとえば、n-プロピル基やイソプロピル基)、ブチル基(たとえば、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基)、ペンチル基(たとえば、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基)などを含む。 Unless otherwise specified, the term "alkyl group" refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group, which may be monosubstituted (eg -CH ₂ F) or polysubstituted (eg -CF ₃ ). , Monovalent (eg, methyl group), divalent (eg, methylene group) or polyvalent (eg, methine group). Examples of alkyl groups are methyl group (Me), ethyl group (Et), propyl group (eg n-propyl group and isopropyl group), butyl group (eg n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, etc. (t-butyl group), pentyl group (for example, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group) and the like.

特別に定義しない限り、用語「アルケニル基」は鎖の任意の箇所に1つまたは複数の炭素-炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。 Unless otherwise defined, the term "alkenyl group" refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon double bonds anywhere in the chain, but may be mono- or poly-substituted. It may be valent, divalent or multivalent. Examples of alkenyl groups include vinyl groups, propenyl groups, butenyl groups, pentenyl groups, hexenyl groups, butazienyl groups, pentadienyl groups, hexadienyl groups and the like.

特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に1つまたは複数の炭素-炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。 Unless otherwise defined, the term "alkynyl group" refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon triple bonds anywhere in the chain, but may be mono- or poly-substituted, monovalent. It may be divalent, divalent or multivalent. Examples of alkynyl groups include ethynyl groups, propagyl groups, butynyl groups, pentynyl groups and the like.

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、[2.2.2]ビシクロオクタン、[4.4.0]ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。 Unless otherwise defined, the term "cycloalkyl group" includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group, any of the carbon atoms being saturated, which may be mono- or poly-substituted. It may be valent, divalent or multivalent. Examples of such cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl groups, norbornanyl groups, [2.2.2] bicyclooctanes, [4.4.0] bicyclodecanes and the like.

特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に1つまたは複数の不飽和の炭素-炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。 Unless otherwise specified, the term "cycloalkenyl group" comprises any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group, which is one or more unsaturated carbon-carbon divalents at any point on the ring. It contains a double bond and may be mono- or poly-substituted, monovalent, divalent or polyvalent. Examples of such cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl groups, cyclohexenyl groups and the like.

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。 Unless otherwise specified, the term "cycloalkynyl group" comprises any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group, the hydrocarbon group containing one or more carbon-carbon triple bonds at any point on the ring. However, it may be mono- or poly-substituted, and may be monovalent, divalent or polyvalent.

別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ(C₁-C₄)アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4-クロロブチル基および3-ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。 Unless otherwise defined, the term "halo" or "halogen" itself or as part of another substituent represents an atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine. Moreover, the term "haloalkyl group" includes a monohaloalkyl group and a polyhaloalkyl group. For example, the term "halo (C _1- C ₄ ) alkyl group" includes, such as trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 4-chlorobutyl group and 3-bromopropyl group. Not limited to. Unless otherwise defined, examples of haloalkyl groups include, but are not limited to, trifluoromethyl groups, trichloromethyl groups, pentafluoroethyl groups and pentachloroethyl groups.

「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、C_1-6アルコキシ基は、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペントキシ基およびS-ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。 “Alkoxy group” refers to the above alkyl group having a specific number of carbon atoms linked by an oxygen bridge, and unless otherwise defined, C _1-6 alkoxy groups are C ₁ , C ₂ , C ₃ , C. _{Contains 4} , C ₅ and C ₆ alkoxy groups. Examples of alkoxy groups include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group, n-pentoxy group and S-pentoxy group. Not limited to.

別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多重置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば1〜3個の環で、ここで、少なくとも1個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは1〜4個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はB、N、OおよびSから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、4-ビフェニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、3-ピラゾリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、ピラジニル基、2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、2-フェニル-4-オキサゾリル基、5-オキサゾリル基、3 -イソオキサゾリル基、4-イソオキサゾリル基、5-イソオキサゾリル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ベンゾチアゾリル基、プリニル基、2-ベンゾイミダゾリル基、5-インドリル基、1-イソキノリル基、5-イソキノリル基、2-キノキサリニル基、5-キノキサリニル基、3-キノリル基および6-キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。 Unless otherwise defined, the term "aryl group" refers to a polyunsaturated aromatic hydrocarbon substituent, which may be mono- or multi-substituted, monovalent, divalent or polyvalent. It may be valent, monocyclic or polycyclic (eg, 1 to 3 rings, where at least one ring is aromatic), fused to one, or conjugated. May be combined. The term "heteroaryl group" is an aryl group (or ring) containing 1 to 4 heteroatoms. In one exemplary example, the heteroatom was chosen from B, N, O and S, in which the nitrogen and sulfur atoms were optionally oxidized and the nitrogen heteroatom was optionally quaternary ammonium. Heteroaryl groups may be linked to other parts of the molecule through heteroatoms. Non-limiting examples of aryl or heteroaryl groups include phenyl group, naphthyl group, biphenyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, pyrazinyl group, oxazolyl group, phenyloxazolyl group, isooxazolyl group, thiazolyl group. , Frill group, thienyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, benzothiazolyl group, prynyl group, benzoimidazolyl group, indolyl group, isoquinolyl group, quinoxalinyl group, quinolyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 4-biphenyl group, 1 -Pyrrolyl group, 2-Pyrrolyl group, 3-Pyrrolyl group, 3-Pyrazolyl group, 2-Imidazolyl group, 4-Imidazolyl group, Pyrazineyl group, 2-Oxazolyl group, 4-Oxazolyl group, 2-Phenyl-4-oxazolyl group , 5-Oxazolyl group, 3-isooxazolyl group, 4-isooxazolyl group, 5-isooxazolyl group, 2-thiazolyl group, 4-thiazolyl group, 5-thiazolyl group, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-thienyl group , 3-thienyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group, 5-benzothiazolyl group, prynyl group, 2-benzoimidazolyl group, 5-indrill group, 1 -Includes isoquinolyl group, 5-isoquinolyl group, 2-quinoxalinyl group, 5-quinoxalinyl group, 3-quinolyl group and 6-quinolyl group. The substituents on the ring system of the above aryl groups and heteroaryl groups are both selected from the allowable substituents described below.

別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記のように定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語の「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、2-ピリジルオキシメチル3-(1-ナフトキシ)プロピル基などを含む。 Unless otherwise defined, aryl groups, when used in combination with other terms (eg, aryloxy groups, arylthio groups, alalkyl groups), include aryl groups and heteroaryl group rings as defined above. Therefore, the term "alalkyl group" includes an atomic group in which an aryl group is attached to an alkyl group (for example, a benzyl group, a phenethyl group, a pyridylmethyl group, etc.), and the carbon atom (for example, a methylene group) is replaced with, for example, oxygen. Includes alkyl groups, such as phenoxymethyl groups, 2-pyridyloxymethyl 3- (1-naphthoxy) propyl groups, and the like.

用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、p-ブロモベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。 The term "leaving group" refers to a functional group or atom that may be substituted with another functional group or atom in a substitution reaction (eg, a nucleophilic substitution reaction). For example, typical elimination groups are trifluoromethanesulphonic acid esters, chlorine, bromine, iodine, eg methanesulphonic acid esters, toluenessulfonic acid esters, p-bromobenzenesulfonic acid esters, p-toluenesulfonic acid esters and other sulfones. It contains an acid ester group, for example, an acyloxy group such as an acetyloxy group or a trifluoroacetyloxy group.

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、t-ブトキシカルボニル（Boc）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Cbz）基および9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Bn）基、トリフェニルメチル（Tr）基、1,1-ビス(4'-メトキシフェニル)メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（TMS）基およびt-ブチルジメチルシリル（TBS）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびt-ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Bn）基、p-メトキシベンジル（PMB）基、9-フルオレニルメチル（Fm）基およびジフェニルメチル（DPM）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（TMS）基およびt-ブチルジメチルシリル（TBS）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。 The term "protecting group" includes, but is not limited to, "amino protecting group", "hydroxy protecting group" or "mercapto protecting group". The term "amino protecting group" refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the nitrogen position of the amino group. Typical amino protective groups are acyl groups such as formyl groups, alkanoyl groups (eg acetyl groups, trichloroacetyl groups or trifluoroacetyl groups), alkoxycarbonyl groups such as t-butoxycarbonyl (Boc) groups, bentoxy. Arylmethoxycarbonyl groups such as carbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) groups, benzyl (Bn) groups, triphenylmethyl (Tr) groups, 1,1-bis (4'-methoxyphenyl) ) Includes, but is not limited to, arylmethyl groups such as methyl groups, silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) groups and t-butyldimethylsilyl (TBS) groups. The term "hydroxy protecting group" refers to a protecting group suitable for preventing side reactions of hydroxy groups. Typical hydroxy protective groups are alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups, acyl groups such as alkanoyl groups (eg acetyl groups), benzyl (Bn) groups, p-methoxybenzyl (PMB). Includes groups, arylmethyl groups such as 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (DPM) groups, silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and t-butyldimethylsilyl (TBS) groups, etc. , Not limited to these.

本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。aqは水を、HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、EDCはN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を、m-CPBAは3-クロロ過安息香酸を、eqは当量、等量を、CDIはカルボニルジイミダゾールを、DCMはジクロロメタンを、PEは石油エーテルを、DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを、DMSOはジメチルスルホキシドを、EtOAcは酢酸エチルを、EtOHはエタノールを、MeOHはメタノールを、CBzはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、BOCはアミン保護基のt-ブチルカルボニル基を、Fmocはアミン保護基のフルオレニルメトキシカルボニル基を、HOAcは酢酸を、NaCNBH₃はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、r.t.は室温を、O/Nは一晩行うことを、THFはテトラヒドロフランを、Boc₂Oはジカルボン酸ジ-t-ブチルを、TFAはトリフルオロ酢酸を、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを、SOCl₂は塩化チオニルを、CS₂は二硫化炭素を、TsOHはp-トルエンスルホン酸を、NFSIはN-フルオロ-N-（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを、n-Bu₄NFはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、iPrOHは2-プロパノールを、mpは融点を、LDAはリチウムジイソプロピルアミドを表す。 The solvent used in the present invention is commercially available.
The solvent used in the present invention is commercially available. The present invention uses the following abbreviations. aq is water, HATU is O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, EDC is N- (3-dimethylamino) Propyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, m-CPBA is 3-chloroperbenzoic acid, eq is equivalent, equal amount, CDI is carbonyldiimidazole, DCM is dichloromethane, PE is petroleum ether, DIAD is diisopropyl azodicarboxylate, DMF is N, N-dimethylformamide, DMSO is dimethylsulfoxide, EtOAc is ethyl acetate, EtOH is ethanol, MeOH is methanol, and CBz is an amine-protecting bentoxycarbonyl group. BOC is the amine-protecting group t-butylcarbonyl group, THF is the amine-protecting group fluorenylmethoxycarbonyl group, HOAc is acetic acid, NaCNBH ₃ is sodium cyanohydride, rt is room temperature, O / N is done overnight, THF is tetrahydrofuran, Boc ₂ O is di-t-butyl dicarboxylate, TFA is trifluoroacetic acid, DIPEA is diisopropylethylamine, SOCL ₂ is thionyl chloride, CS ₂ is Carbon disulfide, TsOH with p-toluenesulfonic acid, NFSI with N-fluoro-N- (phenylsulfonyl) benzenesulfonylamide, NCS with 1-chloropyrrolidin-2,5-dione, n-Bu ₄ NF Represents tetrabutylammonium fluoride, iPrOH represents 2-propanol, mp represents the melting point, and LDA represents lithium diisopropylamide.

化合物は人工的にまたはChemDra<登録商標>ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。 The compounds were named artificially or by ChemDra <registered trademark> software, and the commercially available compounds used the names in the manufacturer's catalogs.

具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。 Specific Embodiments Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but it does not constitute any disadvantageous limitation of the present invention. Here, since the present invention has been described in detail and specific embodiments thereof have been disclosed, various changes and improvements are made to the specific embodiments of the present invention without departing from the spirit and scope of the present invention. It is clear to those skilled in the art that it can be done.

実施例1 Example 1

中間体1A：5-(3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
20℃で、窒素の保護下において、5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸エチル(30.00 g, 127.61 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂ (4.48 g, 6.38 mmol)およびヨウ化第一銅(1.22 g, 6.38 mmol)をトリエチルアミン(109.50 g, 1.08 mol, 150.00 mL)に懸濁させた後、プロパルギルアルコール(15.74 g, 280.74 mmol，16.57 mL)を上記混合物に滴下し、反応液を120℃で3時間反応させ、薄層クロマトグラフィーによる検出では完全に反応した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタン（350 mL）で希釈し、ろ過し、ろ液を2 mol/Lの塩酸で洗浄し(80 mL×2)、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮・乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーにによって精製して中間体1Aを得た(黄色油状液体、23.20 g、収率85.72％)。LCMS (ESI) m/z: 211 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 4.30 - 4.42 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H)
中間体1B：5-(3-ヒドロキシプロピル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
窒素の保護下において、実施例1A（25.82 g，121.76 mmol）のメタノール（250 mL）溶液に、乾燥パラジウム炭素（3 g，10％）を入れた。懸濁物を水素ガスで3回置換した後、25℃、50psiにおいて4時間水素化させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、有機液を濃縮し、中間体1Bを得（黄色油状液体，23.10 g）、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 215 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.90 - 2.06 (m, 2 H) 2.97 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 4.34 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H)
中間体1C：4-ブロモ-5-(3-ヒドロキシプロピル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
0℃で、窒素の保護下において、撹拌しながら、実施例1B（23 g，88.40 mmol）および三塩化アルミニウム（35.36 g，265.21 mmol）のジクロロメタン（150 mL）懸濁液に液体臭素（14.13 g，88.40 mmol）を滴下した。滴下終了後、25℃で2時間撹拌した後、水（100 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（800 mL）で抽出し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム（100 mL×2）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Cを得た（黄色油状液体，26.01 g，収率97.54％）。 LCMS (ESI) m/z: 295 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.93 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 3.66 - 3.79 (m, 2 H) 4.33 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 7.57 - 7.66 (s, 1 H)
中間体1D：5-(3-ヒドロキシプロピル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
中間体1C（18.52 g, 61.40 mmol）、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(16.98 g, 73.68 mmol, 塩酸塩)、Pd(dppf)Cl₂ (4.49 g, 6.14 mmol)および炭酸セシウム(40.01 g, 122.80 mmol)をDMF(100.00 mL)および水(20.00 mL)の混合溶液で、105℃で4時間撹拌しながら反応させた。反応液を室温に冷却し、2N塩酸でpH=5になるように調整し、酢酸エチルで（150 mL×2）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で（60 mL×2）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Dを得た（黄色固体，14.30 g，収率67.54％）。LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.40 (m, 3 H) 1.84 - 1.97 (m, 2 H) 2.78 - 2.93 (m, 2 H) 3.22 - 3.26 (m, 1 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.19 - 4.34 (m, 2 H) 6.27 - 6.41 (m, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 2 H) 7.72 - 7.98 (m, 1 H)
中間体1E：5-(3-ブロモプロピル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボン酸エチル
0℃で、窒素の保護下において、中間体1D（14.3 g，44.31 mmol）および四臭化炭素（17.63 g，44.31 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液にトリフェニルホスフィン（15.11 g，57.60 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液を滴下した。反応物を0〜8℃で3時間撹拌した後、20℃で9時間撹拌した。反応物を濃縮・乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Eを得た（黄色固体，15.00 g，収率98.62％）。 LCMS (ESI) m/z: 343 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.24 - 2.37 (m, 2 H) 3.23 - 3.33 (m, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 4.33 - 4.58 (m, 2 H) 6.49 - 6.58 (m, 1 H) 7.45 - 7.71 (m, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 1 H)
中間体1F：6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体1E（14.42 g，42.01 mmol）のDMF(100.00 mL)溶液に炭酸セシウム（27.38 g，84.02 mmol）およびヨウ化カリウム（10.46 g，63.02 mmol）を入れ、混合物を10〜20℃で12時間撹拌した。水（50 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（200 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（50 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Fを得た（黄色固体，6.10 g，収率53.32％）。LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.22 - 2.44 (m, 2 H) 3.16 - 3.31 (m, 2 H) 4.36 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 4.46 - 4.61 (m, 2 H) 6.44 - 6.55 (m, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 1 H) 7.82 - 7.93 (s, 1 H)
中間体1G：1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
20℃で、中間体1F（3.37 g，12.85 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液にNCS(1.95 g, 14.60mmol)を入れた。反応物を20℃で4時間撹拌し、水（10 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（80 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Gを得た（黄色固体，3.2 g，収率76.16％）。 LCMS (ESI) m/z: 297 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.39 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.17 (t, J=6.96 Hz, 2 H) 4.32 - 4.43 (m, 4 H) 7.46 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H)
中間体1H：1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体1G（2.65 g，8.10 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）および水（10 mL）混合溶液に水酸化リチウム一水和物（3.4 g，81.04 mmol）を入れた後、当該混合物を20〜60℃で2時間反応させた。室温に冷却し、2N塩酸でpH=5になるように酸性化し、酢酸エチル（80 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、中間体1Hを得た（黄色固体，2.13 g，収率96.98％）が、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 269 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 3.23 (s, 1 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (s, 1 H) 8.22 - 8.26 (s, 1 H)
中間体1I：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
0℃で、窒素の保護下において、中間体1H（1.7 g， 5.06 mmol）および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(2.03 g, 6.07 mmol, 塩酸塩)のDMF（50 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（3.92 g，30.37 mmol，5.3 mL）およびT₃P (6.44 g, 10.12 mmol, 6.02 mL, 純度50％酢酸エチル溶液)を入れた。混合物を25℃で2時間反応させ、2N塩酸（80 mL）を入れ、酢酸エチル（150 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（50 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体1Iを得た（白色固体，2.2 g，収率74.88％）。LCMS (ESI) m/z: 549 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.40 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 3.17 (t, J=6.96 Hz, 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H) 4.33 - 4.42 (m, 2 H) 4.54 - 4.64 (m, 1 H) 6.86 - 6.91 (m, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 2 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 7.97 - 8.00 (m, 1 H)
実施例1の製造：
中間体1I（4.60 g，7.96 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に水加ヒドラジン(11.95 g, 238.79 mmol)を入れ、混合溶液を20〜60℃で3時間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して実施例1を得た（2.8 g，収率75.25％，ee値100％, ギ酸塩）。 LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.30 - 2.38 (m, 2 H) 2.94 - 3.07 (m, 1 H) 3.09 - 3.24 (m, 3 H) 4.28 - 4.40 (m, 1 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 7.07 (d, J=9.91 Hz, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.48 - 8.60 (s, 1 H)
実施例2 Intermediate 1A: Ethyl 5- (3-hydroxy-1-propin-1-yl) thiophen-2-carboxylate
Ethyl 5-bromothiophen-2-carboxylate (30.00 g, 127.61 mmol), Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (4.48 g, 6.38 mmol) and cuprous iodide (30.00 g, 127.61 mmol) at 20 ° C. under nitrogen protection. After suspending 1.22 g, 6.38 mmol) in triethylamine (109.50 g, 1.08 mol, 150.00 mL), propargyl alcohol (15.74 g, 280.74 mmol, 16.57 mL) was added dropwise to the above mixture, and the reaction solution was added dropwise at 120 ° C. The reaction was carried out for 3 hours, and the reaction was completed by detection by thin layer chromatography. The reaction is cooled to room temperature, diluted with dichloromethane (350 mL), filtered, the filtrate washed with 2 mol / L hydrochloric acid (80 mL x 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and rotary. It was concentrated and dried by an evaporator, and the residue was purified by column chromatography to obtain intermediate 1A (yellow oily liquid, 23.20 g, yield 85.72%). LCMS (ESI) m / z: 211 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J = 7.15 Hz, 3 H) 1.78 --1.88 (m, 1 H) 4.30 --4.42 (m, 2 H) 4.50 --4.59 (m, 2 H) 7.13 --7.20 (m, 1 H) 7.61 --7.70 (m, 1 H)
Intermediate 1B: Ethyl 5- (3-Hydroxypropyl) Thiophene-2-carboxylate Under protection of nitrogen, dry palladium carbon (3 g) in a solution of Example 1A (25.82 g, 121.76 mmol) in methanol (250 mL). ， 10%) was added. The suspension was replaced with hydrogen gas three times and then hydrogenated at 25 ° C. and 50 psi for 4 hours. Palladium on carbon was removed by filtration, and the organic liquid was concentrated to obtain intermediate 1B (yellow oily liquid, 23.10 g), which was used as it was in the next step without further purification. LCMS (ESI) m / z: 215 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (t, J = 7.15 Hz, 3 H) 1.90 --2.06 (m, 2 H) 2.97 (t, J = 7.59 Hz, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 4.34 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) 6.81 --- 6.89 (m, 1 H) 7.61 --7.70 (m, 1 H)
Intermediate 1C: Ethyl 4-bromo-5- (3-hydroxypropyl) thiophen-2-carboxylate
Liquid bromine (14.13 g) in a dichloromethane (150 mL) suspension of Example 1B (23 g, 88.40 mmol) and aluminum trichloride (35.36 g, 265.21 mmol) at 0 ° C. under nitrogen protection with stirring. , 88.40 mmol) was added dropwise. After completion of the dropping, the mixture is stirred at 25 ° C. for 2 hours, quenched with water (100 mL), extracted with ethyl acetate (800 mL), and the organic phase is washed with saturated sodium thiosulfate (100 mL × 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give intermediate 1C (yellow oily liquid, 26.01 g, yield 97.54%). LCMS (ESI) m / z: 295 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J = 7.15 Hz, 3 H) 1.88 --2.00 (m, 2 H) 2.93 (t, J = 7.59 Hz, 2 H) 3.66 --3.76 (m, 2 H) 4.33 (d, J = 7.03 Hz, 2 H) 7.57 --7.66 (s, 1 H)
Intermediate 1D: Ethyl 5- (3-hydroxypropyl) -4- (1H-pyrazol-3-yl) thiophen-2-carboxylate Intermediate 1C (18.52 g, 61.40 mmol), 3- (4,4,5 , 5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazol (16.98 g, 73.68 mmol, hydrochloride), Pd (dppf) Cl ₂ (4.49 g, 6.14 mmol) and cesium carbonate (16.98 g, 73.68 mmol, hydrochloride) 40.01 g, 122.80 mmol) was reacted with a mixed solution of DMF (100.00 mL) and water (20.00 mL) at 105 ° C. with stirring for 4 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, adjusted to pH = 5 with 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (150 mL × 2), combined with the organic phase, and washed with saturated brine (60 mL × 2). The mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give Intermediate 1D (yellow solid, 14.30 g, yield 67.54%). LCMS (ESI) m / z: 281 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 --1.40 (m, 3 H) 1.84 --1.97 (m, 2 H) 2.78 --2.93 ( m, 2 H) 3.22 --3.26 (m, 1 H) 3.53 --3.68 (m, 2 H) 4.19 --4.34 (m, 2 H) 6.27 --6.41 (m, 1 H) 7.49 --7.60 (m, 2 H) 7.72 --7.98 (m, 1 H)
Intermediate 1E: Ethyl 5- (3-bromopropyl) -4- (1H-pyrazole-3-yl) thiophen-2-carboxylate
Triphenylphosphine (15.11 g, 57.60 mmol) in a solution of intermediate 1D (14.3 g, 44.31 mmol) and carbon tetrabromide (17.63 g, 44.31 mmol) in dichloromethane (100 mL) at 0 ° C. under nitrogen protection. Dichloromethane (100 mL) solution was added dropwise. The reaction was stirred at 0-8 ° C. for 3 hours and then at 20 ° C. for 9 hours. The reaction was concentrated and dried, and the residue was purified by column chromatography to give Intermediate 1E (yellow solid, 15.00 g, yield 98.62%). LCMS (ESI) m / z: 343 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J = 7.09 Hz, 3 H) 2.24 --2.37 (m, 2 H) 3.23 --3.33 (m, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 4.33 --4.58 (m, 2 H) 6.49 --6.58 (m, 1 H) 7.45 --7.71 (m, 1 H) 7.87 --7.97 (m, 1 H) )
Intermediate 1F: 6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] ethyl azepine-9-carboxylate Intermediate 1E (14.42 g, 42.01 mmol) DMF (100.00 mL) ) Cesium carbonate (27.38 g, 84.02 mmol) and potassium iodide (10.46 g, 63.02 mmol) were added to the solution, and the mixture was stirred at 10 to 20 ° C. for 12 hours. Quench with water (50 mL), extract with ethyl acetate (200 mL x 2), wash the organic phase with saturated brine (50 mL x 2), dry with anhydrous sodium sulfate, and filter. Evaporation was performed and the residue was purified by column chromatography to give intermediate 1F (yellow solid, 6.10 g, yield 53.32%). LCMS (ESI) m / z: 263 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J = 7.09 Hz, 3 H) 2.22 --2.44 (m, 2 H) 3.16 --3.31 (m, 2 H) 4.36 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) 4.46 --4.61 (m, 2 H) 6.44 --6.55 (m, 1 H) 7.39 --7.50 (m, 1 H) 7.82 --7.93 (s, 1 H)
Intermediate 1G: 1-chloro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-ethyl carboxylate
At 20 ° C., NCS (1.95 g, 14.60 mmol) was added to a solution of intermediate 1F (3.37 g, 12.85 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL). The reaction is stirred at 20 ° C. for 4 hours, quenched with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (80 mL x 2) and the organic phase washed with saturated brine (10 mL x 2). , Anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, and the residue was purified by column chromatography to give 1 G of intermediate (yellow solid, 3.2 g, yield 76.16%). LCMS (ESI) m / z: 297 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J = 7.15 Hz, 3 H) 2.39 (d, J = 5.77 Hz, 2 H) 3.17 (t, J = 6.96 Hz, 2 H) 4.32 --4.43 (m, 4 H) 7.46 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H)
Intermediate 1H: 1-chloro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carboxylic acid Intermediate 1G (2.65 g, 8.10 mmol) in tetrahydrofuran Lithium hydroxide monohydrate (3.4 g, 81.04 mmol) was added to a mixed solution of (10 mL) and water (10 mL), and the mixture was reacted at 20-60 ° C. for 2 hours. Cool to room temperature, acidify with 2N hydrochloric acid to pH = 5, extract with ethyl acetate (80 mL x 2), wash the organic phase with saturated brine (10 mL x 2), and use anhydrous sodium sulfate. It was dried, filtered and concentrated to give Intermediate 1H (yellow solid, 2.13 g, yield 96.98%), but it was used as it was in the next step without further purification. LCMS (ESI) m / z: 269 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.29 --2.42 (m, 1 H) 3.23 (s, 1 H) 4.34 --4.43 (m, 1 H) 7.48 --7.55 (s, 1 H) 8.22 --8.26 (s, 1 H)
Intermediate 1I: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-fluorophenyl) propan-2-yl) -6,7-dihydro- 5H-Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carbamide
Intermediate 1H (1.7 g, 5.06 mmol) and 2-[(2S) -2-amino-3- (3-fluorophenyl) propyl] -1,3-phthalimide (2.03) at 0 ° C. under nitrogen protection. _{Diisopropylethylamine (3.92 g, 30.37 mmol, 5.3 mL) and T 3} P (6.44 g, 10.12 mmol, 6.02 mL, 50% pure ethyl acetate solution) in a DMF (50 mL) solution of g, 6.07 mmol, hydrochloride). I put it in. The mixture is reacted at 25 ° C. for 2 hours, 2N hydrochloric acid (80 mL) is added, extracted with ethyl acetate (150 mL × 2), the organic phase is washed with saturated brine (50 mL × 2), anhydrous sodium sulfate. The mixture was dried in, filtered and concentrated, and the residue was purified by column chromatography to obtain Intermediate 1I (white solid, 2.2 g, yield 74.88%).LCMS (ESI) m / z: 549 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 --2.40 (m, 2 H) 2.93 --3.03 (m, 1 H) 3.17 (t, 1 H) J = 6.96 Hz, 3 H) 3.80 --3.88 (m, 1 H) 3.89 --3.96 (m, 1 H) 4.33 --4.42 (m, 2 H) 4.54 --4.64 (m, 1 H) 6.86 --6.91 (m, 1 H) 1 H) 6.94 --7.01 (m, 1 H) 7.01 --7.07 (m, 1 H) 7.09 --7.14 (m, 1 H) 7.30 --7.35 (m, 1 H) 7.46 --7.50 (m, 1 H) 7.72- 7.76 (m, 2 H) 7.83 --7.89 (m, 2 H) 7.97 --8.00 (m, 1 H)
Manufacture of Example 1:
Add hydrated hydrazine (11.95 g, 238.79 mmol) to a solution of intermediate 1I (4.60 g, 7.96 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL), stir the mixture at 20-60 ° C. for 3 hours, and remove the solution in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give Example 1 (2.8 g, yield 75.25%, ee value 100%, formate). LCMS (ESI) m / z: 419 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.30 --2.38 (m, 2 H) 2.94 --3.07 (m, 1 H) 3.09 --3.24 ( m, 3 H) 4.28 --4.40 (m, 1 H) 4.48 --4.57 (m, 1 H) 6.94 --7.00 (m, 1 H) 7.07 (d, J = 9.91 Hz, 1 H) 7.10 --7.16 (m, 1 H) 1 H) 7.27 --7.39 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.48 --8.60 (s, 1 H)
Example 2

中間体2A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体2Aは中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 532 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (d, J=4.64 Hz, 2 H) 2.83 - 3.01 (m, 2 H) 3.08 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.28 - 4.33 (m, 2 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 7.26 (dd, J=7.84, 4.83 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.85 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 8.00 (s, 1 H) 8.31 - 8.40 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.53 - 8.58 (m, 1 H) 8.61 - 8.65 (m, 1 H)
実施例2の製造：
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 - 2.39 (m, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.09 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 3.17 (t, J=6.96 Hz, 3 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 4.27 - 4.40 (m, 2 H) 4.56 (br. s., 1 H) 7.39 (dd, J=7.72, 4.96 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.81 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.41 (d, J=4.64 Hz, 3 H) 8.49 (s, 1 H)
実施例3 Intermediate 2A: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (pyridin-3-yl) propan-2-yl) -6,7-dihydro -5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide Intermediate 2A was prepared as described for Intermediate 1I. LCMS (ESI) m / z: 532 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (d, J = 4.64 Hz, 2 H) 2.83 --3.01 (m, 2 H) 3.08 (t, J = 6.84 Hz, 2 H) 3.79 --3.84 (m, 2 H) 4.28 --4.33 (m, 2 H) 4.41 --4.49 (m, 1 H) 7.26 (dd, J = 7.84, 4.83 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.67 --7.73 (m, 1 H) 7.85 (d, J = 3.01 Hz, 3 H) 8.00 (s, 1 H) 8.31 --8.40 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 1 H) 8.53 --8.58 (m, 1 H) 8.61 --8.65 (m, 1 H)
Production of Example 2:
Manufactured as described in Example 1. LCMS (ESI) m / z: 402 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 --2.39 (m, 2 H) 2.95 --3.03 (m, 1 H) 3.09 (d, J = 4.89 Hz, 1 H) 3.17 (t, J = 6.96 Hz, 3 H) 3.25 --3.31 (m, 1 H) 4.27 --4.40 (m, 2 H) 4.56 (br. S., 1 H) 7.39 ( dd, J = 7.72, 4.96 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.81 (d, J = 7.78 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.41 (d, J = 4.64 Hz, 3 H) 8.49 (s, 1 H)
Example 3

中間体3A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 532. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (d, J=4.39 Hz, 2 H) 2.82 - 3.04 (m, 2 H) 3.09 (t, J=6.84 Hz, 2 H) 3.71 - 4.04 (m, 2 H) 4.18 - 4.40 (m, 2 H) 4.41 - 4.67 (m, 1 H) 7.29 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.64 Hz, 4 H) 7.98 (s, 1 H) 8.41 (d, J=5.40 Hz, 2 H) 8.53 (d, J=9.03 Hz, 1 H)
実施例3の製造：
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.88 - 3.29 (m, 6 H) 4.33 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 7.40 (d, J=5.14 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 8.43 - 8.48 (m, 2 H)

実施例4 Intermediate 3A: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (pyridin-4-yl) propan-2-yl) -6,7-dihydro It was prepared as described for -5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 1I. LCMS (ESI) m / z: 532. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (d, J = 4.39 Hz, 2 H) 2.82 --3.04 (m, 2 H) 3.09 (t, J = 6.84) Hz, 2 H) 3.71 --4.04 (m, 2 H) 4.18 --4.40 (m, 2 H) 4.41 --4.67 (m, 1 H) 7.29 (d, J = 5.52 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) ) 7.85 (d, J = 2.64 Hz, 4 H) 7.98 (s, 1 H) 8.41 (d, J = 5.40 Hz, 2 H) 8.53 (d, J = 9.03 Hz, 1 H)
Manufacture of Example 3:
Manufactured as described in Example 1. LCMS (ESI) m / z: 402 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.27 --2.38 (m, 2 H) 2.88 --3.29 (m, 6 H) 4.33 (t, 6 H) J = 5.40 Hz, 2 H) 4.57 --4.69 (m, 1 H) 7.40 (d, J = 5.14 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.40 (br. S., 1 H) 8.43 --8.84 (m, 2 H)

Example 4

中間体4A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 565.
実施例4の製造：
中間体4A（60 mgの粗製品）のテトラヒドロフラン（5 mL）およびメタノール（5 mL）溶液に水加ヒドラジン(108 mg, 2.12 mmol)を入れ、混合溶液を15℃で12時間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して実施例4を得た（30 mg，収率64.16％）。 LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.91 (br. s., 4 H) 3.11 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 4.29 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 2 H) 7.13 - 7.34 (m, 3 H) 7.36 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 9.07 (d, J=7.15 Hz, 1 H)

実施例5 Intermediate 4A: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-chlorophenyl) propan-2-yl) -6,7-dihydro-5H -Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carbamide Intermediate 1I was prepared as described. LCMS (ESI) m / z: 565.
Manufacture of Example 4:
Add hydrazine (108 mg, 2.12 mmol) to a solution of intermediate 4A (60 mg crude) in tetrahydrofuran (5 mL) and methanol (5 mL), stir the mixture at 15 ° C. for 12 hours, and in vacuum. The solution was removed and the residue was purified by preparative HPLC to give Example 4 (30 mg, 64.16% yield). LCMS (ESI) m / z: 435 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (d, J = 4.52 Hz, 2 H) 2.91 (br. S., 4 H) 3.11 (t, J = 6.78 Hz, 2 H) 4.29 (d, J = 4.39 Hz, 1 H) 4.42 --4.51 (m, 2 H) 7.13 --7.34 (m, 3 H) 7.36 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.40 (br. S., 1 H) 9.07 (d, J = 7.15 Hz, 1 H)

Example 5

中間体5A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 567.
実施例5の製造：
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 2.68 - 3.06 (m, 5 H) 3.11 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 4.27 - 4.31 (m, 2 H) 6.99 (td, J=8.44, 2.32 Hz, 1 H) 7.17 (td, J=9.88, 2.45 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.37 (br. s., 1 H) 8.79 (d, J=8.28 Hz, 1 H)

実施例6 Intermediate 5A: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (2,4-difluorophenyl) propan-2-yl) -6,7- Dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 1I was prepared as described. LCMS (ESI) m / z: 567.
Manufacture of Example 5:
Manufactured as described in Example 4. LCMS (ESI) m / z: 437 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (t, J = 6.46 Hz, 2 H) 2.68 --3.06 (m, 5 H) 3.11 (t, J = 6.90 Hz, 2 H) 4.27 --4.31 (m, 2 H) 6.99 (td, J = 8.44, 2.32 Hz, 1 H) 7.17 (td, J = 9.88, 2.45 Hz, 1 H) 7.31- 7.40 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.37 (br. S., 1 H) 8.79 (d, J = 8.28 Hz, 1 H)

Example 6

中間体6A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 549. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 2.82 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.16 (m, 3 H) 3.82 (d, J=6.11 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=5.44 Hz, 2 H) 4.43 - 4.69 (m, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.84 (d, J=1.59 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.55 (d, J=9.17 Hz, 1 H)
実施例6の製造：
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)δppm 2.33 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.02 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 3.09 (d, J=5.40 Hz, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 3 H) 3.24 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 4.18 - 4.44 (m, 2 H) 4.50 - 4.69 (m, 1 H) 6.97 - 7.17 (m, 2 H) 7.20 - 7.40 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.49 (br. s., 1 H)
実施例7 Intermediate 6A: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (2-fluorophenyl) propan-2-yl) -6,7-dihydro- It was prepared as described for 5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 1I. LCMS (ESI) m / z: 549. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.11 --2.23 (m, 2 H) 2.82 --2.97 (m, 1 H) 3.00 --3.16 (m, 3 H) 3.82 ( d, J = 6.11 Hz, 2 H) 4.29 (t, J = 5.44 Hz, 2 H) 4.43 ―― 4.69 (m, 1 H) 7.01 ―― 7.17 (m, 2 H) 7.18 ―― 7.27 (m, 1 H) 7.37 (t, J = 7.09 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.84 (d, J = 1.59 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.55 (d, J = 9.17 Hz, 1 H)
Manufacture of Example 6:
Manufactured as described in Example 4. LCMS (ESI) m / z: 419 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.33 (t, J = 6.46 Hz, 2 H) 3.02 (d, J = 9.03 Hz, 1 H) ) 3.09 (d, J = 5.40 Hz, 1 H) 3.14 --3.23 (m, 3 H) 3.24 (d, J = 3.39 Hz, 1 H) 4.18 --4.44 (m, 2 H) 4.50 --4.69 (m, 1) H) 6.97 --7.17 (m, 2 H) 7.20 --7.74 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.49 (br. S., 1 H)
Example 7

中間体7A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 567. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 - 2.27 (m, 2 H) 2.88 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=13.36, 3.95 Hz, 1 H) 3.10 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 7.13 (br. s., 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.38 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.48 (d, J=8.91 Hz, 1 H)
実施例7の製造：
実施例4で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 2.87 - 3.06 (m, 2 H) 3.19 (s, 4 H) 4.34 (dd, J=4.45, 1.82 Hz, 2 H) 4.44 - 4.63 (m, 1 H) 7.07 - 7.28 (m, 3 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.52 (br. s., 1 H)
実施例8 Intermediate 7A: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3,4-difluorophenyl) propan-2-yl) -6,7- Dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 1I was prepared as described. LCMS (ESI) m / z: 567. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 --2.27 (m, 2 H) 2.88 (d, J = 10.79 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J = 13.36, 3.95 Hz, 1 H) 3.10 (t, J = 6.78 Hz, 2 H) 3.77 --- 3.87 (m, 2 H) 4.31 (t, J = 5.40 Hz, 2 H) 4.40 --4.47 (m, 1 H) 7.13 (br. S., 1 H) 7.26 --7.38 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.85 (d, J = 2.38 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.48 (d, J) = 8.91 Hz, 1 H)
Manufacture of Example 7:
Manufactured as described in Example 4. LCMS (ESI) m / z: 437 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.27 --2.41 (m, 2 H) 2.87 --3.06 (m, 2 H) 3.19 (s, 2 H) 4 H) 4.34 (dd, J = 4.45, 1.82 Hz, 2 H) 4.44 --4.63 (m, 1 H) 7.07 --7.28 (m, 3 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.52 (br. S., 1 H)
Example 8

中間体8A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 565.
実施例8の製造：
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 2.89 - 3.05 (m, 2 H) 3.19 (t, J=7.03 Hz, 4 H) 4.34 (dt, J=6.21, 3.92 Hz, 2 H) 4.45 - 4.56 (m, 1 H) 7.11 - 7.43 (m, 4 H) 7.51 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.43 - 8.63 (m, 1 H)
実施例9 Intermediate 8A: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (4-chlorophenyl) propan-2-yl) -6,7-dihydro-5H -Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carbamide Intermediate 1I was prepared as described. LCMS (ESI) m / z: 565.
Manufacture of Example 8:
Manufactured as described in Example 4. LCMS (ESI) m / z: 435 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (t, J = 6.34 Hz, 2 H) 2.89 --3.05 (m, 2 H) 3.19 (t, J = 7.03 Hz, 4 H) 4.34 (dt, J = 6.21, 3.92 Hz, 2 H) 4.45 --4.56 (m, 1 H) 7.11 --7.43 (m, 4 H) 7.51 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.43 --8.63 (m, 1 H)
Example 9

中間体9A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 599. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 - 2.21 (m, 2 H) 2.83 - 2.90 (m, 1 H) 3.00 (d, J=4.16 Hz, 1 H) 3.06 - 3.14 (m, 2 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 4.44 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.84 (d, J=2.57 Hz, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.50 (d, J=9.05 Hz, 1 H)
実施例9の製造：
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 2.94 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.11 - 3.28 (m, 4 H) 4.34 (ddd, J=7.53, 3.58, 2.45 Hz, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 7.23 (dd, J=8.16, 1.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=1.63 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
実施例10 Intermediate 9A: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3,4-dichlorophenyl) propan-2-yl) -6,7-dihydro It was prepared as described for -5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 1I. LCMS (ESI) m / z: 599. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 --2.21 (m, 2 H) 2.83 --2.90 (m, 1 H) 3.00 (d, J = 4.16 Hz, 1 H) 3.06 --3.14 (m, 2 H) 3.75 --3.88 (m, 2 H) 4.31 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 4.44 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 7.25 --7.30 (m) , 1 H) 7.48 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 7.57 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.84 (d, J = 2.57 Hz, 4 H) 7.99 (s , 1 H) 8.50 (d, J = 9.05 Hz, 1 H)
Manufacture of Example 9:
Manufactured as described in Example 4. LCMS (ESI) m / z: 469 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.29 --2.39 (m, 2 H) 2.94 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 2.98 --3.06 (m, 1 H) 3.11 --3.28 (m, 4 H) 4.34 (ddd, J = 7.53, 3.58, 2.45 Hz, 2 H) 4.46 --4.56 (m, 1 H) 7.23 (dd, J = 8.16, 1.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 1.63 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) )
Example 10

中間体10A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 599. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 3.04 - 3.19 (m, 4 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 4.31 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.53 (d, J=10.92 Hz, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 4 H) 8.06 (s, 1 H) 8.62 (d, J=9.29 Hz, 1 H)
実施例10の製造：
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.21 - 2.52 (m, 2 H) 3.06 - 3.29 (m, 6 H) 4.34 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.64 (br. s., 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.65 (m, 3 H) 7.66 - 7.77 (m, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.52 (br. s., 1 H)
実施例11 Intermediate 10A: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (2-trifluoromethylphenyl) propan-2-yl) -6,7- Dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 1I was prepared as described. LCMS (ESI) m / z: 599. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (d, J = 6.15 Hz, 2 H) 3.04 --3.19 (m, 4 H) 3.77 --3.86 (m, 2 H) 4.31 (t, J = 5.40 Hz, 2 H) 4.51 (d, J = 3.26 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.53 (d, J = 10.92 Hz, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.66 --7.70 (m, 1 H) 7.82 --7.88 (m, 4 H) 8.06 (s, 1 H) 8.62 (d, J = 9.29 Hz, 1 H)
Manufacture of Example 10:
Manufactured as described in Example 1. LCMS (ESI) m / z: 469 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.21 --2.52 (m, 2 H) 3.06 --3.29 (m, 6 H) 4.34 (d, J = 5.75 Hz, 2 H) 4.64 (br. S., 1 H) 7.35 --7.74 (m, 1 H) 7.47 --7.65 (m, 3 H) 7.66 --7.77 (m, 1 H) 8.19 (s, 1) H) 8.52 (br. S., 1 H)
Example 11

中間体11A：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 599. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 - 2.23 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.09 (t, J=6.84 Hz, 3 H) 3.72 - 3.96 (m, 2 H) 4.30 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.80 - 7.91 (m, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.47 - 8.61 (m, 1 H)
実施例11の製造：
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.15 - 2.54 (m, 2 H) 2.99 - 3.30 (m, 6 H) 4.20 - 4.41 (m, 2 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 7.29 - 7.80 (m, 5 H) 8.13 (s, 1 H) 8.44 - 8.60 (m, 1 H)
実施例12 Intermediate 11A: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propan-2-yl) -6,7- Dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 1I was prepared as described. LCMS (ESI) m / z: 599. ^{1 1} H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 --2.23 (m, 2 H) 2.92 --3.03 (m, 1 H) 3.09 (t, J = 6.84 Hz, 3 H) 3.72 --3.96 (m, 2 H) 4.30 (t, J = 5.52 Hz, 2 H) 4.48 (d, J = 4.39 Hz, 1 H) 7.42 --7.54 (m, 2 H) 7.54 --7.64 (m) , 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.80 --7.91 (m, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 8.47 --8.61 (m, 1 H)
Manufacture of Example 11:
Manufactured as described in Example 1. LCMS (ESI) m / z: 469 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.15 --2.54 (m, 2 H) 2.99 --3.30 (m, 6 H) 4.20 --4.41 ( m, 2 H) 4.49 --4.62 (m, 1 H) 7.29 --7.80 (m, 5 H) 8.13 (s, 1 H) 8.44 --8.60 (m, 1 H)
Example 12

実施例12の製造：
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 447 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.57 (br. s., 1 H) 2.76 (d, J=10.42 Hz, 1 H) 2.85 (dd, J=13.80, 8.66 Hz, 1 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.18 (t, J=6.96 Hz, 2 H) 4.25 - 4.40 (m, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 6.89 - 6.96 (m, 1 H) 7.03 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.28 (td, J=7.87, 6.21 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H)
実施例13 Manufacture of Example 12:
Manufactured as described in Example 1. LCMS (ESI) m / z: 447 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (t, J = 6.59 Hz, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.57 (br .s., 1 H) 2.76 (d, J = 10.42 Hz, 1 H) 2.85 (dd, J = 13.80, 8.66 Hz, 1 H) 2.96 --3.03 (m, 1 H) 3.18 (t, J = 6.96 Hz) , 2 H) 4.25 --4.40 (m, 2 H) 4.46 --4.56 (m, 1 H) 6.89 --6.96 (m, 1 H) 7.03 (d, J = 10.04 Hz, 1 H) 7.09 (d, J = 7.78) Hz, 1 H) 7.28 (td, J = 7.87, 6.21 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H)
Example 13

中間体13A：1-クロロ-N-((S)-2-(1,3-フタルイミド-2-イル)-1-フェニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 517. ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.46 (m, 2 H) 3.16 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 4.37 (dd, J=12.55, 6.27 Hz, 2 H) 5.33 - 5.49 (m, 1 H) 7.30 - 7.61 (m, 7 H) 7.72 - 7.81 (m, 2 H) 7.88 (dd, J=5.27, 3.01 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H)
実施例13の製造：
実施例1で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 371 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.26 - 2.44 (m, 2 H) 3.19 (t, J= 6.96 Hz, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 4.24 - 4.43 (m, 2 H) 5.38 (dd, J=9.47, 5.21 Hz, 1 H) 7.34 - 7.49 (m, 5 H) 7.51 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.54 (br. s., 1 H)
実施例14 Intermediate 13A: 1-chloro-N-((S) -2- (1,3-phthalimide-2-yl) -1-phenylethyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a ] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carbamide Intermediate 1I was prepared as described. LCMS (ESI) m / z: 517. ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 --2.46 (m, 2 H) 3.16 (t, J = 6.90 Hz, 2 H) 4.07 --4.20 (m, 2 H) 4.37 (dd, J = 12.55, 6.27 Hz, 2 H) 5.33 --5.49 (m, 1 H) 7.30 --7.61 (m, 7 H) 7.72 --7.81 (m, 2 H) 7.88 (dd, J = 5.27, 3.01 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H)
Manufacture of Example 13:
Manufactured as described in Example 1. LCMS (ESI) m / z: 371 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.26 --2.44 (m, 2 H) 3.19 (t, J = 6.96 Hz, 2 H) 3.36 --3.46 (m, 2 H) 4.24 --4.43 (m, 2 H) 5.38 (dd, J = 9.47, 5.21 Hz, 1 H) 7.34 --7.74 (m, 5 H) 7.51 (s, 1 H) 8.28 (s) , 1 H) 8.54 (br. S., 1 H)
Example 14

中間体14A：1-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体1F（50 mg，190.65 μmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にNBS(36 mg, 200.13 μmol)を入れた。反応物を15℃で16時間撹拌した後、酢酸エチル（15 mL）を入れ、有機相を飽和食塩水（20 mL×3）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た（白色固体の粗製品，63 mg）。LCMS (ESI) m/z: 341 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 3.10 (s, 2 H) 4.30 - 4.35 (m, 2 H) 4.35 - 4.42 (m, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H)
中間体14B：1-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14A（66 mg，184.63 μmol）のメタノール（3 mL）および水（1 mL）混合溶液に水酸化ナトリウム（30 mg，738.52 μmol）を入れた後、当該混合物を50℃で16時間反応させた。減圧でメタノールを蒸留で除去し、残留物を1N塩酸でpH=4〜5になるように酸性化した後、酢酸エチル（20 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た（黄色固体，80 mg）が、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1).
中間体14C:1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
-20℃で、窒素の保護下において、中間体14B（80 mg， 255.45μmol）のDMF（5 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（99 mg，766.35μmol）、TBTU (123 mg, 383.18μmol)および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(94 mg，281μmol)を入れた。混合物を-20〜15℃で2時間反応させ、酢酸エチル（20 mL）を入れ、飽和塩化アンモニウム（50 mL×3）、食塩水（50 mL×3）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た（白色固体，131 mg）。LCMS (ESI) m/z: 593 (M+1).
実施例14の製造：
中間体14C（131 mgの粗製品）のテトラヒドロフラン（3 mL）およびメタノール（3 mL）混合溶液に水加ヒドラジン(226 mg, 4.41 mmol)を入れ、混合溶液を15℃で16時間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して標題の化合物を得た（44 mg，収率39.1％, ee値100％）。 LCMS (ESI) m/z: 463 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.30 - 2.44 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.08 - 3.27 (m, 4 H) 4.23 - 4.41 (m, 2 H) 4.47 - 4.60 (m, 1 H) 6.92 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.09 - 8.17 (m, 1 H) 8.48 - 8.52 (m, 1 H)
実施例15 Intermediate 14A: 1-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] ethyl azepine-9-carboxylate Intermediate 1F (50 mg, 190.65 μmol) NBS (36 mg, 200.13 μmol) was added to a solution of tetrahydrofuran (5 mL). After stirring the reaction at 15 ° C. for 16 hours, ethyl acetate (15 mL) was added, the organic phase was washed with saturated brine (20 mL × 3), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Concentration gave the title compound (crude white solid, 63 mg). LCMS (ESI) m / z: 341 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J = 7.09 Hz, 3 H) 2.34 --2.46 (m, 2 H) 3.10 (s, 2 H) 4.30 --4.35 (m, 2 H) 4.35 --4.42 (m, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H)
Intermediate 14B: 1-Bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-carboxylic acid Intermediate 14A (66 mg, 184.63 μmol) methanol After adding sodium hydroxide (30 mg, 738.52 μmol) to a mixed solution of (3 mL) and water (1 mL), the mixture was reacted at 50 ° C. for 16 hours. Methanol is removed by distillation under reduced pressure, the residue is acidified with 1N hydrochloric acid to pH = 4-5, extracted with ethyl acetate (20 mL x 2), and the organic phase is saturated with saline (10 mL). ), Dryed with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain the title compound (yellow solid, 80 mg), which was used as it was in the next step without further purification. LCMS (ESI) m / z: 313 (M + 1).
Intermediate 14C: 1-bromo-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-fluorophenyl) propan-2-yl) -6,7-dihydro- 5H-Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carbamide
Diisopropylethylamine (99 mg, 766.35 μmol), TBTU (123 mg, 383.18 μmol) and 2- in a solution of intermediate 14B (80 mg, 255.45 μmol) in DMF (5 mL) at -20 ° C under nitrogen protection. [(2S) -2-amino-3- (3-fluorophenyl) propyl] -1,3-phthalimide (94 mg, 281 μmol) was added. The mixture is reacted at -20 to 15 ° C. for 2 hours, ethyl acetate (20 mL) is added, the mixture is washed with saturated ammonium chloride (50 mL × 3) and saline (50 mL × 3), and the organic layer is anhydrous sodium sulfate. It was dried in, filtered and concentrated to give the title compound (white solid, 131 mg). LCMS (ESI) m / z: 593 (M + 1).
Manufacture of Example 14:
Add hydrazine (226 mg, 4.41 mmol) to a mixed solution of intermediate 14C (131 mg crude) in tetrahydrofuran (3 mL) and methanol (3 mL), stir the mixed solution at 15 ° C. for 16 hours, and vacuum. The solution was removed with, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (44 mg, yield 39.1%, ee value 100%). LCMS (ESI) m / z: 463 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.30 --2.44 (m, 2 H) 2.93 --3.07 (m, 2 H) 3.08 --3.27 ( m, 4 H) 4.23 --4.41 (m, 2 H) 4.47 --4.60 (m, 1 H) 6.92 --7.02 (m, 1 H) 7.04 --7.71 (m, 2 H) 7.27 --7.39 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.09 --8.17 (m, 1 H) 8.48 --8.52 (m, 1 H)
Example 15

中間体15A：1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 629 (M+1).
実施例15の製造：
中間体15A（210 mgの粗製品）のメタノール（10 mL）溶液に水加ヒドラジン(210 mg, 219.41 μmol)を入れ、混合溶液を25〜60℃で15分間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して標題の化合物を得た（44.1 mg，収率39.1％, ee値100％）。 LCMS (ESI) m/z: 463 (M+1). ¹H NMR (METHANOL-d4) δ ppm 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99-7.19 (m, 2H), 4.51-4.81 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 2H), 3.12-3.32 (m, 3H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 2H)
実施例16 Intermediate 15A: 1-bromo-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (2,3,4-trifluorophenyl) propan-2-yl) -6 , 7-Dihydro-5H-Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carbamide Intermediate 1I was prepared as described. LCMS (ESI) m / z: 629 (M + 1).
Manufacture of Example 15:
Add hydrazine (210 mg, 219.41 μmol) to a solution of intermediate 15A (210 mg crude) in methanol (10 mL), stir the mixture at 25-60 ° C for 15 minutes, and remove the solution in vacuum. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (44.1 mg, yield 39.1%, ee value 100%). LCMS (ESI) m / z: 463 (M + 1). ¹ H NMR (METHANOL-d4) δ ppm 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99-7.19 ( m, 2H), 4.51-4.81 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 2H), 3.12-3.32 (m, 3H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 2H)
Example 16

中間体16A：1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
実施例16の製造：
実施例15で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 - 2.45 (m,2 H) 2.97 - 3.31 (m, 6 H) 4.23 - 4.36 (m, 2 H) 4.52 - 4.73 (m, 1 H) 7.02 - 7.25 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.06 - 8.19 (m, 1 H) 8.41 - 8.61 (m, 1 H)
実施例17 Intermediate 16A: 1-bromo-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (2,3-difluorophenyl) propan-2-yl) -6,7- Dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 1I was prepared as described. LCMS (ESI) m / z: 611 (M + 1).
Manufacture of Example 16:
Manufactured as described in Example 15. LCMS (ESI) m / z: 481 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 --2.45 (m, 2 H) 2.97 --3.31 (m, 6 H) 4.23 --4.36 ( m, 2 H) 4.52 --4.73 (m, 1 H) 7.02 --7.25 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.06 --8.19 (m, 1 H) 8.41 --8.61 (m, 1 H)
Example 17

中間体17A：1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
実施例17の製造：
実施例15で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.26 - 2.46 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.15 - 3.31 (m, 2 H) 4.23 - 4.38 (m, 2 H) 4.52 - 4.71 (m, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.36 - 8.64 (m, 1 H)
実施例18 Intermediate 17A: 1-bromo-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (2,5-difluorophenyl) propan-2-yl) -6,7- Dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 1I was prepared as described. LCMS (ESI) m / z: 611 (M + 1).
Manufacture of Example 17:
Manufactured as described in Example 15. LCMS (ESI) m / z: 481 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.26 --2.46 (m, 2 H) 2.92 --3.03 (m, 1 H) 3.12 (s, 1 H) 3 H) 3.15 --3.31 (m, 2 H) 4.23 --4.38 (m, 2 H) 4.52 --4.71 (m, 1 H) 6.95 --7.05 (m, 1 H) 7.05 --7.17 (m, 2 H) 7.54 ( s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.36 --8.64 (m, 1 H)
Example 18

中間体18A：1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
実施例18の製造：
実施例15で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.88 - 3.06 (m, 2 H) 3.09 - 3.16 (m, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 1 H) 4.25 - 4.37 (m, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 7.07 - 7.28 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)
実施例19 Intermediate 18A: 1-bromo-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3,4-difluorophenyl) propan-2-yl) -6,7- Dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 1I was prepared as described. LCMS (ESI) m / z: 611 (M + 1).
Production of Example 18:
Manufactured as described in Example 15. LCMS (ESI) m / z: 481 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.32 --2.43 (m, 2 H) 2.88 --3.06 (m, 2 H) 3.09 --3.16 ( m, 3 H) 3.20 --3.31 (m, 1 H) 4.25 --4.37 (m, 2 H) 4.46 --4.56 (m, 1 H) 7.07 --7.28 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 8.12 ( s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)
Example 19

中間体19A：1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
実施例19の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.23-2.25 (m, 7.07 Hz, 2 H) 2.88 - 2.96 (m,4 H)3.04-3.07 (t, J=7.09 Hz, 2 H) 4.23 - 4.29 (m, 3 H) 7.70 - 7.07 (m, 3 H) 7.63 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.84-8.36 (br d, J=8.19 Hz, 1 H)
実施例20 Intermediate 19A: 1-bromo-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3,5-difluorophenyl) propan-2-yl) -6,7- Dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 14C was prepared as described. LCMS (ESI) m / z: 611 (M + 1).
Manufacture of Example 19:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 481 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.23-2.25 (m, 7.07 Hz, 2 H) 2.88 --2.96 (m, 4 H) 3.04 -3.07 (t, J = 7.09 Hz, 2 H) 4.23 --4.99 (m, 3 H) 7.70 --7.07 (m, 3 H) 7.63 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.36 (s, 1) H) 8.84-8.36 (br d, J = 8.19 Hz, 1 H)
Example 20

中間体20A：1-ブロモ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 576 (M+1).
実施例20の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 446 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (q, J=6.79 Hz, 2 H) 2.88 (br d, J=5.99 Hz, 2 H) 3.02 - 3.07 (m, 4 H) 4.23 - 4.32 (m, 2 H) 4.36 - 4.50 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=6.85, 5.14 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.70 (td, J=7.58, 1.59 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 8.79 (br d, J=7.82 Hz, 1 H)
実施例21 Intermediate 20A: 1-bromo-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (pyridin-2-yl) propan-2-yl) -6,7-dihydro It was prepared as described for -5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 14C. LCMS (ESI) m / z: 576 (M + 1).
Manufacture of Example 20:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 446 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (q, J = 6.79 Hz, 2 H) 2.88 (br d, J = 5.99 Hz, 2 H) 3.02 --3.07 (m, 4 H) 4.23 --4.32 (m, 2 H) 4.36 --4.50 (m, 1 H) 7.22 (dd, J = 6.85, 5.14 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 7.70 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.70 (td, J = 7.58, 1.59 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H) 8.79 (br d, J = 7.82 Hz, 1 H)
Example 21

中間体21A:5-ブロモフラン-2-カルボン酸メチル
5-ブロモフラン-2-カルボン酸（8.00 g, 41.89 mmol）のメタノール溶液に濃硫酸（14.72 g，150.08 mmol，8 mL）を入れた。その後、90℃で24時間還流させ、室温に冷却し、減圧で蒸留で溶媒のメタノールを除去し、酢酸エチル（150 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50 mL×3）、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮・乾燥して標題の化合物を得た（白色固体，8.12 g，収率94.55％）が、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.43 - 6.49 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H)
中間体21B：5-(3-ヒドロキシ-1-プロピン-1-イル)フラン-2-カルボン酸メチル
20℃で、窒素の保護下において、撹拌しながら、中間体21A(3.8 g, 18.54 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(650.51 mg, 926.78 μmol)およびヨウ化第一銅(176.51 mg, 926.78 μmol)をトリエチルアミン(18.83 g, 186.10 mmol, 25.80 mL)およびアセトニトリル（12.50 mL）に懸濁させた後、プロパルギルアルコール(2.08 g, 37.07 mmol，2.19 mL)を上記混合物に滴下し、反応液を100℃で3時間反応させ、薄層クロマトグラフィーによる検出では完全に反応した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタン（150 mL）で希釈し、ろ過し、ろ液を2N塩酸で洗浄し(100 mL×2)、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮・乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーにによって精製して標題の化合物を得た(黄色油状液体、2.2 g、収率63.18％)。 LCMS (ESI) m/z: 181 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.53 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 6.62 - 6.72 (m, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H)
中間体21C：5-(3-ヒドロキシプロピル)フラン-2-カルボン酸メチル
窒素の保護下において、中間体21B（2.2 g，10.94 mmol）のメタノール（100 mL）溶液に、乾燥パラジウム炭素（0.3 g，10％）を入れた。懸濁物を水素ガスで3回置換した後、25℃、50psiにおいて4時間水素化させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、有機液を濃縮し、標題の化合物を得（黄色油状液体，2.0 g, 収率84.30％）、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 185 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 2.78 - 2.88 (m, 2 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.15 - 6.21 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H)
中間体21D：4-ブロモ-5-(3-ヒドロキシプロピル)フラン-2-カルボン酸メチル
0℃で、窒素の保護下において、中間体21C（2.0 g，9.22 mmol）、三塩化アルミニウム（3.69 g，27.67 mmol）のジクロロメタン（50 mL）混合物に液体臭素（2.21 g，13.83 mmol）を滴下した。滴下終了後、25 ℃で2時間撹拌した後、水（30 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（80 mL）で抽出し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム（30 mL×2）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（黄色油状液体，2.10 g，収率85.22％）。 LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1). ¹H NMR 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.95 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 3.68 (s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 7.08 - 7.17 (s, 1 H)
中間体21E：5-(3-ヒドロキシプロピル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)フラン-2-カルボン酸メチル
中間体21D（700 mg, 2.62 mmol）、1H-ピラゾール-3-イルボロン酸(586.19 mg, 5.24 mmol, 塩酸塩)、Pd(dppf)Cl₂(191.67 mg, 261.95 μmol)および炭酸水素ナトリウム(1.32 g, 15.72 mmol)をDMF(5 mL)および水(1 mL)の混合液で、105℃で窒素の保護下において4時間撹拌しながら反応させた。室温に冷却し、2N塩酸でpH=5になるように調整し、水層を酢酸エチル（50 mL×2）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（黄色固体，142 mg，収率19.46％）。LCMS (ESI) m/z: 251 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.92 - 2.12 (m, 2 H) 2.78 - 3.24 (m, 2 H) 3.58 - 3.77 (m, 2 H) 3.85 - 4.00 (m, 3 H) 6.16 - 6.51 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 1 H) 7.12- 7.66 (m, 1 H)
中間体21F：6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-c]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-カルボン酸メチル
0℃で、窒素の保護下において、中間体19E（133.55 mg，479.52 μmol）および四臭化炭素（17.63 g，44.31 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液にトリフェニルホスフィン（125.77 mg，479.52 μmol）を入れた。反応物を60℃で2時間撹拌した後、濃縮・乾燥した。炭酸セシウム（156.24 mg，479.52 μmol）およびヨウ化カリウム（79.60 mg，479.52 μmol）およびDMF (3 mL)を上記混合物に入れ、続いて20℃で2時間撹拌した。減圧で乾燥するまで濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（黄色固体，101 mg，収率85.79％）。 LCMS (ESI) m/z: 233 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.43 - 4.51 (m, 2 H) 6.56 - 6.61 (m, 1 H) 7.43 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H)
中間体21G：1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-c]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-カルボン酸メチル
20℃で、中間体21F（98 mg，399.16 μmol）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液にNCS(63.96 mg, 478.99 μmol)を入れた。反応物を20 ℃で4時間撹拌した後、水（10 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（80 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物1Gを得た（黄色固体，72 mg，収率51.71％）。LCMS (ESI) m/z: 267 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.08 - 2.27 (m, 2 H) 3.11 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.35 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H)
中間体21H：1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-c]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-カルボン酸
中間体21G（72 mg，206.27 μmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）および水（3 mL）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（87 mg，2.06 mmol）を入れた後、当該混合物を10〜20℃で12時間反応させた。反応終了後、2N塩酸でpH=5になるように酸性化し、酢酸エチル（80 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た（黄色固体，78 mg，収率89.21％）が、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1).
中間体21I:1-クロロ-N-((S)-1-（3,4-ジフルオロフェニル）-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-c]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-カルバミド
0℃で、窒素の保護下において、中間体21H（78 mg，184.02 μmol）および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(116 mg, 368.03 μmol, 塩酸塩)のDMF（2 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（143 mg，1.1 mmol）およびT₃P(234 mg, 368.03 μmol, 218.88 μL, 純度50％酢酸エチル溶液)を入れた。混合物を25℃で2時間反応させ、2N塩酸（10 mL）を入れ、酢酸エチル（50 mL×2）で抽出し、有機相を飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（白色固体，98 mg，収率73.57％）。LCMS (ESI) m/z: 551 (M+1).
実施例21の製造：
20℃で、中間体21I（98 mg, 135.38 μmol）のメタノール（5 mL）溶液に水加ヒドラジン(203 mg, 4.06 mmol)を入れ、混合溶液を60℃で0.5時間撹拌し、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して標題の化合物を得た（19.38 mg，収率33.93％, ee値100％）。 LCMS (ESI) m/z: 421 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.16 - 2.32 (m, 2 H) 2.86 - 3.06 (m, 2 H) 3.07 - 3.29 (m, 4 H) 4.37 - 4.48 (m, 2 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 7.13 - 7.29 (m, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)
実施例22 Intermediate 21A: Methyl 5-bromofuran-2-carboxylate
Concentrated sulfuric acid (14.72 g, 150.08 mmol, 8 mL) was added to a methanol solution of 5-bromofuran-2-carboxylic acid (8.00 g, 41.89 mmol). Then, the mixture is refluxed at 90 ° C. for 24 hours, cooled to room temperature, the solvent methanol is removed by distillation under reduced pressure, diluted with ethyl acetate (150 mL), saturated sodium hydrogen carbonate solution (50 mL × 3), and saturated brine. Washed with water (20 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and dried with a rotary evaporator to give the title compound (white solid, 8.12 g, yield 94.55%), but further. It was used as it was in the next step without purification. ¹ H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 6.43 --6.49 (m, 1 H) 7.10 --7.16 (m, 1 H)
Intermediate 21B: Methyl 5- (3-Hydroxy-1-propin-1-yl) furan-2-carboxylate
Intermediate 21A (3.8 g, 18.54 mmol), Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (650.51 mg, 926.78 μmol) and ferrous iodide (176.51 mg,) at 20 ° C. under nitrogen protection with stirring. After suspending 926.78 μmol) in triethylamine (18.83 g, 186.10 mmol, 25.80 mL) and acetonitrile (12.50 mL), propargyl alcohol (2.08 g, 37.07 mmol, 2.19 mL) was added dropwise to the above mixture to give the reaction solution. The reaction was carried out at 100 ° C. for 3 hours, and the reaction was completely detected by detection by thin layer chromatography. Cool the reaction to room temperature, dilute with dichloromethane (150 mL), filter, wash the filtrate with 2N hydrochloric acid (100 mL x 2), dry with anhydrous magnesium sulfate, filter and concentrate with rotary evaporator. It was dried and the residue was purified by column chromatography to give the title compound (yellow oily liquid, 2.2 g, 63.18% yield). LCMS (ESI) m / z: 181 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.69 --1.79 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.53 (d, J = 6.27 Hz, 2 H) 6.62 --6.72 (m, 1 H) 7.13 --7.21 (m, 1 H)
Intermediate 21C: Methyl 5- (3-hydroxypropyl) furan-2-carboxylate In a solution of intermediate 21B (2.2 g, 10.94 mmol) in methanol (100 mL), dry palladium carbon (0.3 g). ， 10%) was added. The suspension was replaced with hydrogen gas three times and then hydrogenated at 25 ° C. and 50 psi for 4 hours. Palladium on carbon was removed by filtration, and the organic liquid was concentrated to obtain the title compound (yellow oily liquid, 2.0 g, yield 84.30%), which was used as it was in the next step without further purification. LCMS (ESI) m / z: 185 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 --2.04 (m, 2 H) 2.78 --2.88 (m, 2 H) 3.67 --3.77 ( m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.15 --6.21 (m, 1 H) 7.08 --7.16 (m, 1 H)
Intermediate 21D: Methyl 4-bromo-5- (3-hydroxypropyl) furan-2-carboxylate
Liquid bromine (2.21 g, 13.83 mmol) was added dropwise to a mixture of intermediate 21C (2.0 g, 9.22 mmol) and aluminum trichloride (3.69 g, 27.67 mmol) in dichloromethane (50 mL) at 0 ° C. under nitrogen protection. did. After completion of the dropping, after stirring at 25 ° C. for 2 hours, water (30 mL) was added for quenching, extraction was performed with ethyl acetate (80 mL), and the organic phase was washed with saturated sodium thiosulfate (30 mL × 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, and the residue was purified by column chromatography to give the title compound (yellow oily liquid, 2.10 g, yield 85.22%). LCMS (ESI) m / z: 263 (M + 1). ¹ H NMR 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.95 (t, J = 7.15 Hz, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 3.68 (s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 7.08 --7.17 (s, 1 H)
Intermediate 21E: Methyl 5- (3-hydroxypropyl) -4- (1H-pyrazol-3-yl) furan-2-carboxylate Intermediate 21D (700 mg, 2.62 mmol), 1H-pyrazol-3-ylboronic acid A mixture of (586.19 mg, 5.24 mmol, hydrochloride), Pd (dppf) Cl ₂ (191.67 mg, 261.95 μmol) and sodium hydrogen carbonate (1.32 g, 15.72 mmol) in DMF (5 mL) and water (1 mL). Then, the reaction was carried out at 105 ° C. under the protection of nitrogen with stirring for 4 hours. Cool to room temperature, adjust to pH = 5 with 2N hydrochloric acid, extract the aqueous layer with ethyl acetate (50 mL x 2), combine with the organic phase and wash with saturated saline (10 mL x 2). The mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give the title compound (yellow solid, 142 mg, yield 19.46%). LCMS (ESI) m / z: 251 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.92 --2.12 (m, 2 H) 2.78 --3.24 (m, 2 H) 3.58 --3.77 ( m, 2 H) 3.85 --4.00 (m, 3 H) 6.16 --6.51 (m, 1 H) 7.10 --7.16 (m, 1 H) 7.29 --7.75 (m, 1 H) 7.12- 7.66 (m, 1 H)
Intermediate 21F: 6,7-dihydro-5H-flo [3,2-c] pyrazolo [1,5-a] azepine-9-methyl carboxylate
Triphenylphosphine (125.77 mg, 479.52 μmol) in a solution of intermediate 19E (133.55 mg, 479.52 μmol) and carbon tetrabromide (17.63 g, 44.31 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) at 0 ° C. under nitrogen protection. I put in. The reaction was stirred at 60 ° C. for 2 hours, then concentrated and dried. Cesium carbonate (156.24 mg, 479.52 μmol) and potassium iodide (79.60 mg, 479.52 μmol) and DMF (3 mL) were placed in the above mixture, followed by stirring at 20 ° C. for 2 hours. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography to give the title compound (yellow solid, 101 mg, yield 85.79%). LCMS (ESI) m / z: 233 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.22 --2.31 (m, 2 H) 3.15 --3.22 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.43 --4.51 (m, 2 H) 6.56 --6.61 (m, 1 H) 7.43 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H)
Intermediate 21G: 1-chloro-6,7-dihydro-5H-flo [3,2-c] pyrazolo [1,5-a] azepine-9-methyl carboxylate
At 20 ° C., NCS (63.96 mg, 478.99 μmol) was added to a solution of intermediate 21F (98 mg, 399.16 μmol) in tetrahydrofuran (8 mL). After stirring the reaction at 20 ° C. for 4 hours, water (10 mL) was added for quenching, the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL × 2), and the organic phase was washed with saturated brine (10 mL × 2). The mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography to give the title compound 1G (yellow solid, 72 mg, yield 51.71%). LCMS (ESI) m / z: 267 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.08 --2.27 (m, 2 H) 3.11 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) ) 4.35 (d, J = 9.66 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H)
Intermediate 21H: 1-chloro-6,7-dihydro-5H-flo [3,2-c] pyrazolo [1,5-a] azepine-9-carboxylic acid Intermediate 21G (72 mg, 206.27 μmol) in tetrahydrofuran Lithium hydroxide monohydrate (87 mg, 2.06 mmol) was added to a mixed solution of (3 mL) and water (3 mL), and the mixture was reacted at 10 to 20 ° C. for 12 hours. After completion of the reaction, acidify with 2N hydrochloric acid to pH = 5, extract with ethyl acetate (80 mL × 2), wash the organic phase with saturated brine (10 mL × 2), and dry with anhydrous sodium sulfate. Then, it was filtered and concentrated to obtain the title compound (yellow solid, 78 mg, yield 89.21%), but it was used as it was in the next step without further purification. LCMS (ESI) m / z: 253 (M + 1).
Intermediate 21I: 1-chloro-N-((S) -1- (3,4-difluorophenyl) -3- (1,3-phthalimide-2-yl) -6,7-dihydro-5H-flo [ 3,2-c] Pyrazolo [1,5-a] Azepine-9-Carbamide
Intermediate 21H (78 mg, 184.02 μmol) and 2-[(2S) -2-amino-3- (3,4-difluorophenyl) propyl] -1,3-phthalimide at 0 ° C. under nitrogen protection _{Add diisopropylethylamine (143 mg, 1.1 mmol) and T 3} P (234 mg, 368.03 μmol, 218.88 μL, 50% purity ethyl acetate solution) to a DMF (2 mL) solution of (116 mg, 368.03 μmol, hydrochloride). It was. The mixture is reacted at 25 ° C. for 2 hours, 2N hydrochloric acid (10 mL) is added, extracted with ethyl acetate (50 mL × 2), the organic phase is washed with saturated saline (10 mL × 2), anhydrous sodium sulfate. The mixture was dried in, filtered and concentrated, and the residue was purified by thin layer preparative chromatography to give the title compound (white solid, 98 mg, yield 73.57%). LCMS (ESI) m / z: 551 (M + 1).
Manufacture of Example 21:
At 20 ° C, add hydrated hydrazine (203 mg, 4.06 mmol) to a solution of intermediate 21I (98 mg, 135.38 μmol) in methanol (5 mL), stir the mixture at 60 ° C for 0.5 hours, and vacuum the solution. The residue was removed and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (19.38 mg, yield 33.93%, ee value 100%). LCMS (ESI) m / z: 421 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.16 --2.32 (m, 2 H) 2.86 --3.06 (m, 2 H) 3.07 --- 3.29 ( m, 4 H) 4.37 --4.48 (m, 2 H) 4.49 --4.62 (m, 1 H) 7.04 --7.13 (m, 1 H) 7.13 --7.29 (m, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.82 ( s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)
Example 22

中間体22A：1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14A (100 mg, 289.35 μmol)およびメチルボロン酸(139 mg, 2.31 mmol)のDMF(12 mL)溶液にPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(47 mg, 57.87 μmol)および炭酸カリウム(240mg, 1.74 mmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において110℃で撹拌しながら7時間反応させた。その後、酢酸エチル（25 mL）で希釈し、飽和食塩水（40 mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物を得た（赤色固体，100 mgの粗製品）が、そのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 277 (M+1).
中間体22B：1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、中間体20Bを得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 249 (M+1).
中間体22C：1-メチル-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 529 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.31 (s, 5 H) 2.92 - 3.23 (m, 4 H) 3.77 - 4.00 (m, 2 H) 4.22 - 4.42 (m, 2 H) 4.55 - 4.63 (m, 1 H) 6.87 - 6.92 (m, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 2 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.81- 7.90 (m, 2 H)
実施例22の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 399 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.28 - 2.38 (m, 2 H) 2.95 - 3.17 (m, 5 H) 3.18 - 3.26 (m, 1 H) 4.17 - 4.34 (m, 2 H) 4.45 - 4.61 (m, 1 H) 6.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
実施例23 Intermediate 22A: 1-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] ethyl azepine-9-carboxylate Intermediate 14A (100 mg, 289.35 μmol) and _{Pd (dppf) Cl 2} .CH ₂ Cl ₂ (47 mg, 57.87 μmol) and potassium carbonate (240 mg, 1.74 mmol) were added to a solution of methylboronic acid (139 mg, 2.31 mmol) in DMF (12 mL). The reaction mixture was reacted at 110 ° C. for 7 hours under the protection of nitrogen. It was then diluted with ethyl acetate (25 mL), washed with saturated brine (40 mL x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (red solid, 100 mg). The crude product) was used as it was in the next step. LCMS (ESI) m / z: 277 (M + 1).
Intermediate 22B: 1-Methyl-6,7-dihydro-5H-Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carboxylic Acid Manufactured as described for Intermediate 14B Then, Intermediate 20B was obtained and used as it was in the next step without further purification. LCMS (ESI) m / z: 249 (M + 1).
Intermediate 22C: 1-methyl-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-fluorophenyl) propan-2-yl) -6,7-dihydro- 5H-Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carbamide Intermediate 14C Produced as described, purified by thin layer preparative chromatography and the title compound Got LCMS (ESI) m / z: 529 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.31 (s, 5 H) 2.92 --3.23 (m, 4 H) 3.77 --4.00 (m, 2) H) 4.22 --4.42 (m, 2 H) 4.55 --4.63 (m, 1 H) 6.87 --6.92 (m, 1 H) 6.95 --7.06 (m, 2 H) 7.09 --7.14 (m, 1 H) 7.29 --7.38 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.70 --7.79 (m, 2 H) 7.81-7.90 (m, 2 H)
Manufacture of Example 22:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 399 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.28 --2.38 (m, 2 H) 2.95 --3.17 (m, 5) H) 3.18 --3.26 (m, 1 H) 4.17 --4.34 (m, 2 H) 4.45 --4.61 (m, 1 H) 6.97 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.04 --7.17 (m, 2 H) 7.26 --7.36 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
Example 23

中間体23A：1-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14A (80 mg, 234.45 μmol)およびフェニルボロン酸(34 mg, 281.34 μmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)および水（0.8 mL）の溶液にPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(28.72 mg, 35.17 μmol)および炭酸水素ナトリウム(30 mg, 351.67 μmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において110℃で撹拌しながら16時間反応させた。反応終了後、まず反応液をろ過し、さらにろ液を酢酸エチル（10 mL）で希釈し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（透明の油状液体，61 mg，収率73.96％）。 LCMS (ESI) m/z: 339 (M+1)
中間体23B：1-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 Intermediate 23A: 1-Phenyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Ethyl Azepine-9-carboxylate Intermediate 14A (80 mg, 234.45 μmol) and _{Pd (dppf) Cl 2} .CH ₂ Cl ₂ (28.72 mg, 35.17 μmol) and hydrogen carbonate in a solution of 1,4-dioxane (4 mL) and water (0.8 mL) of phenylboronic acid (34 mg, 281.34 μmol) Sodium (30 mg, 351.67 μmol) was added. The reaction solution was reacted for 16 hours under the protection of nitrogen with stirring at 110 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture is first filtered, the filtrate is further diluted with ethyl acetate (10 mL), washed with saturated saline (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and retained. The product was purified by thin layer preparative chromatography to give the title compound (clear oily liquid, 61 mg, yield 73.96%). LCMS (ESI) m / z: 339 (M + 1)
Intermediate 23B: 1-Phenyl-6,7-dihydro-5H-Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carboxylic Acid Manufactured as described for Intermediate 14B The compound of the title was obtained and used as it was in the next step without further purification.

中間体23C：1-フェニル-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 591 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.35 - 2.49 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 2.95 - 3.09 (m, 3 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 6.86 - 7.07 (m, 3 H) 7.20 - 7.40 (m, 7 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H) 7.74 - 7.85 (m, 1 H)
実施例23の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 461 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.39 - 2.54 (m, 2 H) 2.78 - 3.03 (m, 3 H) 3.06 - 3.17 (m, 3 H) 4.13 - 4.35 (m, 2 H) 4.38 - 4.50 (m, 1 H) 6.91 - 7.09 (m, 3 H) 7.37 (d, J=4.14 Hz, 7 H) 7.68 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H).
実施例24 Intermediate 23C: 1-Phenyl-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-fluorophenyl) Propan-2-yl) -6,7-dihydro- 5H-Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carbamide Intermediate 14C Produced as described, purified by thin layer preparative chromatography and the title compound Got LCMS (ESI) m / z: 591 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.35 --2.49 (m, 2 H) 2.79 --2.90 (m, 1 H) 2.95 --3.09 (m) , 3 H) 3.77 --3.89 (m, 2 H) 4.16 --4.30 (m, 2 H) 4.59 --4.70 (m, 1 H) 6.86 --7.07 (m, 3 H) 7.20 --7.74 (m, 7 H) 7.64 --7.70 (m, 1 H) 7.74 --7.85 (m, 1 H)
Manufacture of Example 23:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 461 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.39 --2.54 (m, 2 H) 2.78 --3.03 (m, 3 H) 3.06 --3.17 (m) , 3 H) 4.13 --4.35 (m, 2 H) 4.38 --4.50 (m, 1 H) 6.91 --7.09 (m, 3 H) 7.37 (d, J = 4.14 Hz, 7 H) 7.68 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H).
Example 24

中間体24A：1-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14A (80 mg, 234.45 μmol)およびピリジン-3-ボロン酸(35 mg, 281.34 μmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)および水（0.8 mL）の溶液にPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(29 mg, 35.17 μmol)および炭酸水素ナトリウム(30 mg, 351.67 μmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において100℃で撹拌しながら16時間反応させた。まず反応液をろ過し、さらに酢酸エチル（10 mL）で希釈し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（透明の油状液体，56 mg，収率69.46％）。 LCMS (ESI) m/z: 340 (M+1).
中間体24B：1-(ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 Intermediate 24A: 1- (pyridin-3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] ethyl azepine-9-carboxylate Intermediate 14A (80) _{Pd (dppf) Cl 2} .CH ₂ Cl 2 ( _{dppf) Cl 2 .CH 2 Cl 2 in} a solution of 1,4-dioxane (4 mL) and water (0.8 mL) of mg, 234.45 μmol) and pyridine-3-boronic acid (35 mg, 281.34 μmol). 29 mg, 35.17 μmol) and sodium hydrogen carbonate (30 mg, 351.67 μmol) were added. The reaction solution was reacted for 16 hours under the protection of nitrogen with stirring at 100 ° C. First, the reaction mixture is filtered, further diluted with ethyl acetate (10 mL), washed with saturated saline (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue is thin-layer preparative chromatograph. Purification by filtration gave the title compound (clear oily liquid, 56 mg, 69.46% yield). LCMS (ESI) m / z: 340 (M + 1).
Intermediate 24B: 1- (Pyridine-3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carboxylic Acid Intermediate 14B The crude product of the title compound was obtained as in the above method, and was used as it was in the next step without further purification.

中間体224：1-(ピリジン-3-イル)-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 592 (M+1). ¹HNMR(400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.38 - 2.52 (m, 2 H) 2.84 - 2.89 (m, 1 H) 2.97 - 3.11 (m, 3 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.19 - 4.35 (m, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 6.86 - 7.08 (m, 3 H) 7.30 (s, 2 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 7.72 - 7.89 (m, 6 H) 8.46 - 8.51 (m, 1 H) 8.58 - 8.63 (m, 1 H)
実施例24の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 462 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.42 - 2.55 (m, 2 H) 2.82 - 3.08 (m, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 4.19 - 4.36 (m, 2 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 6.93 - 7.07 (m, 3 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.41 (s, 2 H) 7.80 (s, 2 H) 8.41 - 8.59 (m, 3 H)
実施例25 Intermediate 224: 1- (pyridin-3-yl) -N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-fluorophenyl) propan-2-yl)- Produced as described for 6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 14C and by thin layer preparative chromatography. Purification gave the title compound. LCMS (ESI) m / z: 592 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.38 --2.52 (m, 2 H) 2.84 --2.89 (m, 1 H) 2.97 --3.11 (m) , 3 H) 3.79 --3.98 (m, 2 H) 4.19 --4.35 (m, 2 H) 4.56 --4.69 (m, 1 H) 6.86 --7.08 (m, 3 H) 7.30 (s, 2 H) 7.44 --7.52 (m, 1 H) 7.72 --7.89 (m, 6 H) 8.46 --8.51 (m, 1 H) 8.58 --8.63 (m, 1 H)
Manufacture of Example 24:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 462 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.42 --2.55 (m, 2 H) 2.82 --3.08 (m, 3 H) 3.14 (s, 3) H) 4.19 --4.36 (m, 2 H) 4.42 --4.55 (m, 1 H) 6.93 --7.07 (m, 3 H) 7.25 --7.35 (m, 1 H) 7.41 (s, 2 H) 7.80 (s, 2) H) 8.41 --8.59 (m, 3 H)
Example 25

中間体25A：1-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14A (80 mg, 289.35 μmol)および中間体23-1(72 mg, 468.9 μmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)および水（1 mL）の溶液にPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(29 mg, 35.17 μmol)および炭酸水素ナトリウム(30 mg, 351.67 μmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において100℃で撹拌しながら16時間反応させた。まず反応液をろ過し、さらに酢酸エチル（10 mL）で希釈し、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（透明の油状液体，50 mg，収率69.06％）。 LCMS (ESI) m/z: 289 (M+1).
中間体25B：1-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
窒素の保護下において、中間体25A（50 mg，161.91 μmol）のエタノール（10 mL）溶液に、乾燥パラジウム炭素（50 mg，10％）を入れた。懸濁物を水素ガスで3回置換した後、15℃、1atmにおいて1時間水素化させた。ろ過でパラジウム炭素を除去し、有機液を濃縮し、標題の化合物を得（黄色油状液体，50 mg, 収率97.41％）、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 291 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 - 1.21 (m, 3 H) 1.28 - 1.36 (m, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 2 H) 2.49 - 2.59 (m, 2 H) 2.90 - 3.00 (m, 2 H) 4.15 - 4.22 (m, 2 H) 4.30 (d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H)
中間体25C：1-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 Intermediate 25A: 1-vinyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] ethyl azepine-9-carboxylate Intermediate 14A (80 mg, 289.35 μmol) and _{Pd (dppf) Cl 2} .CH ₂ Cl ₂ (29 mg, 35.17 μmol) and Pd (dppf) Cl 2 .CH 2 Cl 2 (29 mg, 35.17 μmol) in a solution of intermediate 23-1 (72 mg, 468.9 μmol) in 1,4-dioxane (4 mL) and water (1 mL). Sodium hydrogen carbonate (30 mg, 351.67 μmol) was added. The reaction solution was reacted for 16 hours under the protection of nitrogen with stirring at 100 ° C. First, the reaction mixture is filtered, further diluted with ethyl acetate (10 mL), washed with saturated saline (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue is thin-layer preparative chromatograph. Purification by filtration gave the title compound (clear oily liquid, 50 mg, 69.06% yield). LCMS (ESI) m / z: 289 (M + 1).
Intermediate 25B: 1-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-ethyl carboxylate Intermediate 25A (50) under the protection of nitrogen Dry palladium carbon (50 mg, 10%) was added to a solution of mg, 161.91 μmol) in ethanol (10 mL). The suspension was replaced with hydrogen gas three times and then hydrogenated at 15 ° C. at 1 atm for 1 hour. Palladium on carbon was removed by filtration, and the organic liquid was concentrated to obtain the title compound (yellow oily liquid, 50 mg, yield 97.41%), which was used as it was in the next step without further purification. LCMS (ESI) m / z: 291 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 --1.21 (m, 3 H) 1.28 --1.36 (m, 4 H) 2.26 --2.36 (m) , 2 H) 2.49 --2.59 (m, 2 H) 2.90 --3.00 (m, 2 H) 4.15 --4.22 (m, 2 H) 4.30 (d, J = 7.21 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.71 --7.77 (m, 1 H)
Intermediate 25C: 1-Ethyl-6,7-Dihydro-5H-Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carboxylic Acid Manufactured as described for Intermediate 14B Then, a crude product of the title compound was obtained and used as it was in the next step without further purification.

中間体25D：1-エチル-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 543 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (s, 3 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 2.82 - 2.99 (m, 3 H) 3.02 - 3.12 (m, 1 H) 3.66 - 3.89 (m, 2 H) 4.13 - 4.27 (m, 2 H) 4.41 - 4.58 (m, 1 H) 6.75 - 6.83 (m, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H)
実施例25の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 413 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.140 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 2.186 - 2.303 (m, 2 H) 2.460 - 2.590 (m, 2 H) 2.918 (s, 6 H) 4.010 - 4.186 (m, 2 H) 4.315 - 4.478 (m, 1 H) 6.813 - 6.891 (m, 1 H) 6.916 - 7.032 (m, 2 H) 7.152 - 7.239 (m, 1 H) 7.284 (s, 1 H) 7.618 - 7.672 (m, 1 H) 8.373 - 8.442 (m, 1 H)
実施例26 Intermediate 25D: 1-ethyl-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-fluorophenyl) propan-2-yl) -6,7-dihydro- 5H-Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carbamide Intermediate 14C Produced as described, purified by thin layer preparative chromatography and the title compound GotLCMS (ESI) m / z: 543 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (s, 3 H) 2.23 --2.33 (m, 2 H) 2.55 --2.66 (m, 2) H) 2.82 --2.99 (m, 3 H) 3.02 --3.12 (m, 1 H) 3.66 --3.89 (m, 2 H) 4.13 --4.27 (m, 2 H) 4.41 --4.58 (m, 1 H) 6.75 --6.83 (m, 1 H) 6.84 --6.91 (m, 1 H) 6.92 --6.98 (m, 1 H) 7.00 --7.06 (m, 1 H) 7.20 --7.26 (m, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.72 --7.70 (m, 2 H)
Manufacture of Example 25:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 413 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.140 (t, J = 7.58 Hz, 3 H) 2.186 --2.303 (m, 2 H) 2.460- 2.590 (m, 2 H) 2.918 (s, 6 H) 4.010 --4.186 (m, 2 H) 4.315 --4.478 (m, 1 H) 6.813 --6.891 (m, 1 H) 6.916 --7.032 (m, 2 H) 7.152 --7.239 (m, 1 H) 7.284 (s, 1 H) 7.618 --7.762 (m, 1 H) 8.373 --8.442 (m, 1 H)
Example 26

中間体26A：1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14A (80 mg, 234.45 μmol)のDMF(5 mL)溶液にPd₂(dba)₃(32 mg, 35.17 μmol)、DPPF(26 mg, 46.89 μmol)、シアン化亜鉛(55 mg, 468.90 μmol)およびZn(31 mg, 468.90 μmol)を入れた。反応液を窒素の保護下において130℃で撹拌しながら16時間反応させた。まず反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（10 mL）で希釈し、飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（無色透明の油状液体，61 mg，収率89.24％）。 Intermediate 26A: 1-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] ethyl azepine-9-carboxylate Intermediate 14A (80 mg, 234.45 μmol) _{Add Pd 2} (dba) ₃ (32 mg, 35.17 μmol), DPPF (26 mg, 46.89 μmol), zinc cyanide (55 mg, 468.90 μmol) and Zn (31 mg, 468.90 μmol) to a DMF (5 mL) solution. I put it in. The reaction solution was reacted for 16 hours under the protection of nitrogen with stirring at 130 ° C. First, the reaction mixture is filtered, the filtrate is diluted with ethyl acetate (10 mL), washed with saturated saline (15 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and thin layer preparative chromatography. The compound of the title was obtained by purification with (colorless transparent oily liquid, 61 mg, yield 89.24%).

LCMS (ESI) m/z: 288 (M+1). ¹HNMR(400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.29 - 2.40 (m, 2 H) 3.34 - 3.38 (m, 2 H) 4.33 - 4.41 (m, 2 H) 4.49 - 4.57 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.29 - 8.41 (m, 1 H)
中間体26B：1-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m / z: 288 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.39 (t, J = 7.15 Hz, 3 H) 2.29 --2.40 (m, 2 H) 3.34 - 3.38 (m, 2 H) 4.33 --4.41 (m, 2 H) 4.49 --4.57 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.29 --8.41 (m, 1 H)
Intermediate 26B: 1-Cyano-6,7-dihydro-5H-Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carboxylic Acid Manufactured as described for Intermediate 14B The compound of the title was obtained and used as it was in the next step without further purification.

中間体26C：1-シアノ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 540 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.40 (m, 2 H) 2.92 - 3.12 (m, 4 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 4.39 - 4.55 (m, 2 H) 4.61 - 4.67 (m, 1 H) 6.85 - 6.94 (m, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.75 - 7.87 (m, 4 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) 7.98 - 8.04 (m, 1 H)
実施例26の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 399 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.28 - 2.41 (m, 2 H) 2.91 - 3.07 (m, 2 H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.31 (m, 3 H) 4.41 - 4.60 (m, 3 H) 6.91 - 7.00 (m, 1 H) 7.02 - 7.19 (m, 2 H) 7.33 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.42 - 8.54 (m, 1 H)
実施例27 Intermediate 26C: 1-cyano-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-fluorophenyl) propan-2-yl) -6,7-dihydro- 5H-Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carbamide Intermediate 14C Produced as described, purified by thin layer preparative chromatography and the title compound GotLCMS (ESI) m / z: 540 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 --2.40 (m, 2 H) 2.92 --3.12 (m, 4 H) 3.87 --3.97 (m) , 2 H) 4.39 --4.55 (m, 2 H) 4.61 --4.67 (m, 1 H) 6.85 --6.94 (m, 1 H) 7.05 --7.710 (m, 1 H) 7.13 --7.19 (m, 1 H) 7.25 --7.34 (m, 1 H) 7.75 --7.77 (m, 4 H) 7.88 --7.93 (m, 1 H) 7.98 --8.04 (m, 1 H)
Manufacture of Example 26:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 399 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.28 --2.41 (m, 2 H) 2.91 --3.07 (m, 2 H) 3.09 --3.18 (m) , 1 H) 3.20 --3.31 (m, 3 H) 4.41 --4.61 (m, 3 H) 6.91 --7.00 (m, 1 H) 7.02 --7.19 (m, 2 H) 7.33 (d, J = 6.27 Hz, 1 H) 7.87 --7.95 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.42 --8.54 (m, 1 H)
Example 27

中間体27A：1-ヨード-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体1F（200 mg，762.40 μmol）のTHF（5 mL）溶液にNIS(180 mg, 800 μmol)を入れた。反応液を15〜50℃で32時間撹拌しながら反応させた。反応液をそのまま濃縮して標題の化合物を得た（赤色固体の粗製品，500 mg）。 Intermediate 27A: 1-iodo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] ethyl azepine-9-carboxylate Intermediate 1F (200 mg, 762.40 μmol) NIS (180 mg, 800 μmol) was added to a solution of THF (5 mL). The reaction solution was reacted at 15 to 50 ° C. with stirring for 32 hours. The reaction solution was concentrated as it was to obtain the title compound (crude product of red solid, 500 mg).

中間体27B：1-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体27A(110 mg, 283.34 μmol)のDMF(5 mL)溶液にヨウ化第一銅(108 mg, 566.68 μmol)、2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニル酢酸メチル(272.16 mg, 1.42 mmol)を入れた。反応液を70℃で16時間撹拌しながら反応させた。まず反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（15 mL）で希釈し、飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（白色固体，70 mg，収率72.42％）。 LCMS (ESI) m/z: 331 (M+1).
中間体27C：1-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 Intermediate 27B: 1-trifluoromethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] ethyl azepine-9-carboxylate Intermediate 27A (110 mg, 283.34 μmol) ) To a solution of cuprous iodide (108 mg, 566.68 μmol) and methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonyl acetate (272.16 mg, 1.42 mmol). The reaction solution was reacted at 70 ° C. for 16 hours with stirring. First, the reaction mixture is filtered, the filtrate is diluted with ethyl acetate (15 mL), washed with saturated saline (10 mL × 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and thin-layered. Purification by chromatography gave the title compound (white solid, 70 mg, 72.42% yield). LCMS (ESI) m / z: 331 (M + 1).
Intermediate 27C: 1-trifluoromethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carboxylic acid like the method described for intermediate 14B The compound of the title was obtained, and the compound was used as it was in the next step without further purification.

中間体27D：1-トリフルオロメチル-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 583 (M+1).
実施例27の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 453 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.43 - 2.53 (m, 2 H) 2.94 - 3.07 (m, 4 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 4.19 - 4.34 (m, 2 H) 4.48 - 4.59 (m, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 1 H) 7.03 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 1 H) 7.77 - 7.81 (m, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 8.41 - 8.56 (m, 1 H)
実施例28 Intermediate 27D: 1-trifluoromethyl-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-fluorophenyl) propan-2-yl) -6,7- Dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 14C was prepared as described and purified by thin layer preparative chromatography under the title. Compound was obtained. LCMS (ESI) m / z: 583 (M + 1).
Manufacture of Example 27:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 453 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.43 --2.53 (m, 2 H) 2.94 --3.07 (m, 4 H) 3.10 --3.25 (m) , 2 H) 4.19 --4.34 (m, 2 H) 4.48 --4.59 (m, 1 H) 6.92 --7.01 (m, 1 H) 7.03 --7.71 (m, 2 H) 7.25 --7.38 (m, 1 H) 7.77 --7.81 (m, 1 H) 7.81 --7.86 (m, 1 H) 8.41 --8.56 (m, 1 H)
Example 28

中間体28A：1-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体1F(60 mg, 228.72 μmol)のTHF(5 mL)および水（0.35 mL）溶液にSelect F(243 mg, 686.16 μmol)を入れ、反応液を70℃で40時間撹拌しながら反応させた。反応液をそのまま濃縮し、残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって標題の化合物を得た（白色製品，45 mg, 収率68.07％）。 LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1).
中間体28B：1-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 Intermediate 28A: 1-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] ethyl azepine-9-carboxylate Intermediate 1F (60 mg, 228.72 μmol) Select F (243 mg, 686.16 μmol) was added to a solution of THF (5 mL) and water (0.35 mL), and the reaction solution was reacted at 70 ° C. for 40 hours with stirring. The reaction mixture was concentrated as it was, and the residue was obtained by thin layer preparative chromatography to obtain the title compound (white product, 45 mg, yield 68.07%). LCMS (ESI) m / z: 281 (M + 1).
Intermediate 28B: 1-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carboxylic acid Intermediate 14B Produced as described. The compound of the title was obtained and used as it was in the next step without further purification.

中間体28C：1-フルオロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 533 (M+1).
実施例28の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.93 - 3.05 (m, 2 H) 3.08 - 3.29 (m, 4 H) 4.40 - 4.57 (m, 3 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.03 - 7.15 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.43 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.41 - 8.58 (m, 1 H).
実施例29 Intermediate 28C: 1-fluoro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-fluorophenyl) propan-2-yl) -6,7-dihydro- 5H-Pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carbamide Intermediate 14C Produced as described, purified by thin layer preparative chromatography and the title compound Got LCMS (ESI) m / z: 533 (M + 1).
Manufacture of Example 28:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 403 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.22 --2.34 (m, 2 H) 2.93 --3.05 (m, 2 H) 3.08 --- 3.29 (m) , 4 H) 4.40 --4.57 (m, 3 H) 6.93 --7.01 (m, 1 H) 7.03 --7.15 (m, 2 H) 7.28 --7.36 (m, 1 H) 7.43 (d, J = 4.02 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.41 --8.58 (m, 1 H).
Example 29

中間体29A：1-クロロ-N-(1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体1Iについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 545 (M+1).
実施例29の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 415 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (d, J=6.90 Hz, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.54 - 2.69 (m, 2 H) 2.91 (br. s., 2 H) 3.11 - 3.17 (m, 2 H) 4.09 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 4.28 - 4.32 (m, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 5 H) 7.61 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.96 (d, J=7.91 Hz, 1 H).
実施例30 Intermediate 29A: 1-chloro-N- (1- (1,3-phthalimide-2-yl) -4-phenylbutane-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a ] Thieno [3,2-c] Azepine-9-Carbamide Intermediate 1I was prepared as described and purified by thin layer preparative chromatography to give the title compound.LCMS (ESI) m / z: 545 (M + 1).
Manufacture of Example 29:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 415 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (d, J = 6.90 Hz, 2 H) 2.19 --2.27 (m, 2 H) 2.54 - 2.69 (m, 2 H) 2.91 (br. S., 2 H) 3.11 --3.17 (m, 2 H) 4.09 (d, J = 5.27 Hz, 1 H) 4.28 --4.32 (m, 2 H) 7.16 --7.31 (m, 5 H) 7.61 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.96 (d, J = 7.91 Hz, 1 H).
Example 30

中間体30A：1-クロロ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体1G (700 mg, 2.14 mmol)の水(10mL)および氷酢酸(10 mL)の混合溶液にCAN(4.69 g, 8.56 mmol)を入れた。反応液を15℃で1時間撹拌しながら反応させた。反応液を酢酸エチル（30 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50 mL×3）、食塩水（30 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、標題の化合物の粗製品を得（630 mg）、そのまま次の工程の反応に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 311 (M+1).
中間体30B：1-クロロ-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
0℃で、中間体30A(350 mg, 1.13 mmol)のメタノール（20 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム(85.5 mg, 2.26 mmol)を入れ、反応液を0℃で5分間撹拌しながら反応させた。反応液に水（20 mL）を入れてクエンチングした後、減圧で蒸発でメタノールを除去し、酢酸エチル（20 mL×2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（白色固体，245 mg，収率69.32％）。 LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1).
中間体30C：1-クロロ-7-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
0℃で、中間体30B（75 mg，239.79 μmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に水素化ナトリウム（10 mg, 239.79 μmol）およびヨードメタン(41 mg, 287.75 μmol)を入れた。反応液を0℃で1時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（20 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（10 mL×2）で抽出し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、薄層クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（白色固体，40 mg，収率46.80％）。 LCMS (ESI) m/z: 327 (M+1).
中間体30D：1-クロロ-7-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 Intermediate 30A: 1-Chloro-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Ethyl Azepine-9-carboxylate Intermediate 1G (700 mg, 700 mg, CAN (4.69 g, 8.56 mmol) was added to a mixed solution of 2.14 mmol) of water (10 mL) and glacial acetic acid (10 mL). The reaction solution was reacted at 15 ° C. for 1 hour with stirring. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution (50 mL x 3) and saline (30 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. A crude product of the title compound (630 mg) was obtained and used as is in the reaction of the next step. LCMS (ESI) m / z: 311 (M + 1).
Intermediate 30B: 1-chloro-7-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-ethyl carboxylate
Sodium borohydride (85.5 mg, 2.26 mmol) was added to a solution of intermediate 30 A (350 mg, 1.13 mmol) in methanol (20 mL) at 0 ° C., and the reaction solution was reacted at 0 ° C. for 5 minutes with stirring. .. After quenching by adding water (20 mL) to the reaction mixture, remove methanol by evaporation under reduced pressure, extract with ethyl acetate (20 mL × 2), dry with anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate. Purification by column chromatography gave the title compound (white solid, 245 mg, yield 69.32%). LCMS (ESI) m / z: 313 (M + 1).
Intermediate 30C: 1-chloro-7-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-ethyl carboxylate
Sodium hydride (10 mg, 239.79 μmol) and iodomethane (41 mg, 287.75 μmol) were added to a solution of intermediate 30B (75 mg, 239.79 μmol) in tetrahydrofuran (5 mL) at 0 ° C. The reaction solution was reacted at 0 ° C. for 1 hour with stirring. After completion of the reaction, saturated ammonium chloride (20 mL) was added and quenched, extracted with ethyl acetate (10 mL × 2), washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The compound was concentrated and purified by thin layer chromatography to give the title compound (white solid, 40 mg, yield 46.80%). LCMS (ESI) m / z: 327 (M + 1).
Intermediate 30D: 1-Chloro-7-methoxy-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-carboxylic acid Intermediate 14B The crude product of the title compound was obtained as described above, and was used as it was in the next step without further purification.

中間体30E：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-7-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 579 (M+1).
実施例30の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 449 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.36 - 2.67 (m, 2 H) 2.93 - 3.20 (m, 4 H) 3.45 (d, J=1.63 Hz, 3 H) 4.28 - 4.44 (m, 2 H) 4.47 - 4.61 (m, 1 H) 4.72 - 4.77 (m, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 1 H) 8.48 - 8.57 (m, 1 H)
実施例31 Intermediate 30E: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-fluorophenyl) propan-2-yl) -7-methoxy-6, Produced as described for 7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 14C and purified by thin layer preparative chromatography. Obtained the title compound. LCMS (ESI) m / z: 579 (M + 1).
Manufacture of Example 30:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 449 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.36 --2.67 (m, 2 H) 2.93 --3.20 (m, 4 H) 3.45 (d, J) = 1.63 Hz, 3 H) 4.28 --4.44 (m, 2 H) 4.47 --4.61 (m, 1 H) 4.72 --4.77 (m, 1 H) 6.94 --7.02 (m, 1 H) 7.04 --7.18 (m, 2) H) 7.28 --7.37 (m, 1 H) 7.49 --7.55 (m, 1 H) 8.17 --8.23 (m, 1 H) 8.48 --8.57 (m, 1 H)
Example 31

中間体31A：1-クロロ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 283 (M+1).
中間体31B：1-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 563 (M+1).
実施例31の製造：
実施例14で記載された方法のように製造して実施例31を得た。 LCMS (ESI) m/z: 433(M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.91 - 3.01 (m, 1 H) 3.14 (d, J=10.54 Hz, 5 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 4.63 - 4.68 (m, 2 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.31 - 8.37 (m, 1 H) 8.52 - 8.54 (m, 1 H)
実施例32 Intermediate 31A: 1-Chloro-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] Thieno [3,2-c] Azepine-9-carboxylic acid Intermediate 14B The crude product of the title compound was obtained as described above, and was used as it was in the next step without further purification. LCMS (ESI) m / z: 283 (M + 1).
Intermediate 31B: 1-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-fluorophenyl) propan-2-yl) -7-oxo-6, Produced as described for 7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 14C and purified by thin layer preparative chromatography. Obtained the title compound. LCMS (ESI) m / z: 563 (M + 1).
Manufacture of Example 31:
Manufactured according to the method described in Example 14 to obtain Example 31. LCMS (ESI) m / z: 433 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.91 --3.01 (m, 1 H) 3.14 (d, J = 10.54 Hz, 5 H) 4.48- 4.58 (m, 1 H) 4.63 --4.68 (m, 2 H) 6.94 --7.01 (m, 1 H) 7.05 --7.35 (m, 2 H) 7.27 --7.38 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.31 --8.37 (m, 1 H) 8.52 --8.54 (m, 1 H)
Example 32

実施例32は実施例31の製造方法を参照して製造した。LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 - 2.40 (m, 1 H) 2.46 - 2.61 (m, 1 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 3.05 - 3.13 (m, 1 H) 3.14- 3.29 (m, 2 H) 4.38 - 4.42 (m, 2 H) 4.55 - 4.58 (m, 1 H) 5.14 - 5.17 (m, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.13 - 8.23(m, 1 H) 8.50 - 8.51 (m, 1 H)
実施例33 Example 32 was produced with reference to the production method of Example 31. LCMS (ESI) m / z: 435 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 --2.40 (m, 1 H) 2.46 --2.61 (m, 1 H) 2.90 --2.98 (m) , 1 H) 3.05 --3.13 (m, 1 H) 3.14- 3.29 (m, 2 H) 4.38 --4.42 (m, 2 H) 4.55 --4.58 (m, 1 H) 5.14 --5.17 (m, 1 H) 6.92 --7.01 (m, 1 H) 7.05 --7.16 (m, 2 H) 7.26 --7.36 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 8.13 --8.23 (m, 1 H) 8.50 --8.51 (m, 1 H) )
Example 33

中間体33A：1'-クロロ-5',6'-ジヒドロスピロ[[1,3]ジチオール-2,7'-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン]-9'-カルボン酸エチル
中間体30A（60 mg，188.05 μmol）のトルエン（3 mL）にエタンジチオール（27 mg, 282.08 μmol）およびp-トルエンスルホン酸(32 mg, 188.05 μmol)を入れた。反応液を100℃で1時間反応させた後、反応液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して白色固体の標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 387 (M+1).
中間体33B：1-クロロ-7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
-78℃で、窒素の保護下において、ヨードスクシンイミド(260 mg, 1.16 mmol)のジクロロメタン（8 mL）溶液にフッ化水素ピリジン(287 mg, 2.89 mmol)および中間体33A（59 mg，144.73 μmol）を入れ、反応液を-78℃〜15℃で3時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン（20 mL×2）で抽出し、2Mの塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して乾燥し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して白色固体の標題の化合物を得た（35 mg，収率72.68％）。 LCMS (ESI) m/z: 333 (M+1).
中間体33C：1-クロロ-7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸
中間体14Bで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 305 (M+1).
中間体33D：1-クロロ-7,7-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルボン酸エチル
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 585 (M+1).
実施例33の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 455 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.78 - 2.92 (m, 2 H) 2.94 - 3.09 (m, 2 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 4.48 - 4.62 (m, 3 H) 6.92 - 7.03 (m, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 8.26 - 8.37 (m, 1 H) 8.44 - 8.60 (m, 1 H)
実施例34 Intermediate 33A: 1'-chloro-5', 6'-dihydrospiro [[1,3] dithiol-2,7'-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine] -9 Ethanedithiol (27 mg, 282.08 μmol) and p-toluenesulfonic acid (32 mg, 188.05 μmol) were added to toluene (3 mL) of the ethyl'-carboxylate intermediate 30 A (60 mg, 188.05 μmol). After reacting the reaction solution at 100 ° C. for 1 hour, the reaction solution was concentrated, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography to obtain the title compound as a white solid. LCMS (ESI) m / z: 387 (M + 1).
Intermediate 33B: 1-chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-ethyl carboxylate
Hydrogen fluoride pyridine (287 mg, 2.89 mmol) and intermediate 33A (59 mg, 144.73 μmol) in a solution of iodosuccinimide (260 mg, 1.16 mmol) in dichloromethane (8 mL) at -78 ° C under nitrogen protection. Was added, and the reaction solution was reacted at −78 ° C. to 15 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is neutralized with saturated sodium hydrogen carbonate solution, extracted with dichloromethane (20 mL × 2), washed with 2M hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. After drying, the residue was purified by preparative thin layer chromatography to give the title compound as a white solid (35 mg, 72.68% yield). LCMS (ESI) m / z: 333 (M + 1).
Intermediate 33C: 1-chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carboxylic acid intermediate 14B The crude product of the title compound was obtained by the above method, and was used as it was in the next step without further purification. LCMS (ESI) m / z: 305 (M + 1).
Intermediate 33D: 1-chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] ethyl azepine-9-carboxylate Intermediate 14C The compound was produced according to the above method and purified by thin layer preparative chromatography to obtain the title compound. LCMS (ESI) m / z: 585 (M + 1).
Manufacture of Example 33:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 455 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.78 --2.92 (m, 2 H) 2.94 --3.09 (m, 2 H) 3.12 --3.20 (m) , 1 H) 3.21 --3.28 (m, 1 H) 4.48 --4.62 (m, 3 H) 6.92 --7.03 (m, 1 H) 7.04 --7.71 (m, 2 H) 7.27 --7.39 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 8.26 --8.37 (m, 1 H) 8.44 --8.60 (m, 1 H)
Example 34

中間体34A：((2S)-2-(1-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル)メチルアミノギ酸 (9H-フルオレン-9-イル)メチル
中間体1Iで記載された方法のように製造し、標題の化合物の粗製品を得、さらに精製せずそのまま次の工程に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 655 (M+1).
実施例34の製造：
中間体34A(50 mg，65.02 μmol)およびジエチルアミン(24 mg, 325.10 μmol)をDMF(2 mL)溶液で室温で12時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（20 mL）を入れて希釈し、飽和塩化アンモニウム（10 mL×2）、飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）によって精製して実施例32を得た（5 mg，収率16.87％）。LCMS (ESI) m/z: 433 (M+1).¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (br. s., 2 H) 2.75 (s, 3 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.19 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 4.25 - 4.38 (m, 2 H) 4.58 - 4.63 (m, 1 H) 6.89 - 7.01 (m, 1 H) 7.01 - 7.21 (m, 2 H) 7.22 - 7.37 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.42 - 8.91 (m, 1 H)
実施例35 Intermediate 34A: ((2S) -2- (1-chloro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide) -3- ( 3-Fluorophenyl) propyl) methylaminogiate (9H-fluoren-9-yl) methyl intermediate Produced as described in 1I to give a crude product of the title compound, unpurified and as is Used in the process. LCMS (ESI) m / z: 655 (M + 1).
Manufacture of Example 34:
Intermediate 34A (50 mg, 65.02 μmol) and diethylamine (24 mg, 325.10 μmol) were stirred in a DMF (2 mL) solution at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, dilute with ethyl acetate (20 mL), wash with saturated ammonium chloride (10 mL x 2) and saturated brine (10 mL x 2), dry with anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate. Then, the residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (formic acid system) to obtain Example 32 (5 mg, yield 16.87%). LCMS (ESI) m / z: 433 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 (br. S., 2 H) 2.75 (s, 3 H) 2.93 --3.07 (m) , 2 H) 3.19 (t, J = 6.91 Hz, 2 H) 3.22 --3.30 (m, 2 H) 4.25 --4.38 (m, 2 H) 4.58 --4.63 (m, 1 H) 6.89 --7.01 (m, 1) H) 7.01 --7.21 (m, 2 H) 7.22 --7.37 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.42 --8.91 (m, 1 H)
Example 35

中間体35A：N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-1-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-c]アゼピン-9-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 547 (M+1).
実施例35の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 417 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 2.88 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 1 H) 4.19 - 4.30 (m, 2 H) 4.45 - 4.57 (m, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.14 - 7.28 (m, 2 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 1 H) 8.47 - 8.53 (m, 1 H)
実施例36 Intermediate 35A: N-((S) -1- (3,4-difluorophenyl) -3- (1,3-phthalimide-2-yl) propan-2-yl) -1-methyl-6,7- Dihydro-5H-pyrazolo [1,5-a] thieno [3,2-c] azepine-9-carbamide intermediate 14C was prepared as described and purified by thin layer preparative chromatography under the title. Compound was obtained. LCMS (ESI) m / z: 547 (M + 1).
Manufacture of Example 35:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 417 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.29 --2.39 (m, 2 H) ) 2.88 --3.05 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.19 --3.27 (m, 1 H) 4.19 --4.30 (m, 2 H) 4.45 --4.57 (m, 1 H) 7.05 --7.13 (m, 1 H) 1 H) 7.14 --7.28 (m, 2 H) 7.32 --7.37 (m, 1 H) 7.79 --7.84 (m, 1 H) 8.47 --8.53 (m, 1 H)
Example 36

中間体36A:2,4-ジオキソ-4-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)酪酸エチル
ナトリウム塊(571 mg, 24.84 mmol)をエタノール(30.00 mL)に懸濁させた後、シュウ酸ジエチル(3.63 g, 24.84 mmol)および1-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール-3-イル]エタノン(3.00 g, 12.42 mmol)をそれに入れた。反応液を15℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥して標題の化合物の粗製品（4.2 g）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 341 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 - 0.03 (m, 9 H) 1.37 - 1.41 (m, 5 H) 3.55 - 3.68 (m, 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 4 H) 5.52 (s, 2 H) 6.93 - 7.00 (m, 1 H) 7.27 - 7.28 (m, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 1 H)
中間体36B:2-(3-ヒドロキシプロピル)-2'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H,2'H-[3,3'-ビピラゾール]-5-ギ酸エチル
中間体36A（3.60 g，8.72 mmol）および3-ヒドラジニルプロパン-1-オール（3.31 g，26.16 mmol）のエタノール（50.00 mL）溶液にトリエチルアミン（4.41 g，43.60 mmol）を入れた後、当該混合物を78℃で0.5時間撹拌しながら反応させた。減圧で蒸発でエタノールを除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム（200 mL）に入れ、酢酸エチルで抽出し（50 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥して黄色油状の標題の化合物の粗製品（3.32 g）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。LCMS (ESI) m/z: 395 (M+1).
中間体36C:2-(3-ブロモプロピル)-2'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H,2'H-[3,3'-ビピラゾール]-5-ギ酸エチル
中間体1Eについて記載された方法のように製造し、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1).
中間体36D:2-(3-ブロモプロピル)-2H,2'H-[3,3'-ビピラゾール]-5-ギ酸エチル
中間体36C(2.48 g, 4.71 mmol)のジクロロメタン（8 mL）溶液にトリフルオロ酢酸(7 mL, 94.19 mmol)を入れ、反応液を15℃で16時間撹拌し、濃縮して直接に標題の化合物の粗製品（1.54 g）を得た。LCMS (ESI) m/z: 327 (M+1).
中間体36E：6,7-ジヒドロ-5H-ビピラゾロ[1,5-a：5',1'-c][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸エチル
中間体36D(1.54 g, 4.71 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に炭酸セシウム(4.60 g, 14.13 mmol)を入れた。反応液を15℃で0.5時間撹拌した。減圧で蒸発でエタノールを除去し、残留物を酢酸エチル（30 mL）に入れて希釈し、水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥して黄色油状の標題の化合物の粗製品を得、粗製品を薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（168 mg，収率13.21％）。LCMS (ESI) m/z: 247 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 3 H) 2.47 - 2.58 (m, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 2 H) 4.54 - 4.70 (m, 4 H) 6.52 - 6.64 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H)
中間体36F：11-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ビピラゾロ[1,5-a：5',1'-c][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸エチル
中間体36E(156 mg, 577.86 μmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液にNCS (77 mg, 577.86 μmol)および氷酢酸HOAc(35 mg, 577.86 μmol)を入れた。反応液を60℃で24時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（10 mL）に入れて希釈し、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状の標題の化合物の粗製品（130 mg）を得、そのまま次の工程の反応に使用した。LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 - 1.38 (m, 3 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 4.34 - 4.41 (m, 2 H) 4.41 - 4.46 (m, 2 H) 4.51 - 4.57 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.45 - 7.47 (m, 1 H)
中間体36G：11-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ビピラゾロ[1,5-a：5',1'-c][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸
中間体36F（130 mg，463.11 μmol）のメタノール（2 mL）、テトラヒドロフラン（2 mL）および水（2 mL）の混合溶液に水酸化ナトリウム（74 mg，1.85 mmol）を入れた。反応液を15℃で0.5時間撹拌した。減圧でメタノールおよびテトラヒドロフランを蒸留で除去し、残留物を希塩酸（1N）でpHが3〜4になるように調整し、酢酸エチル（10 mL×2）で抽出し、飽和食塩水（20 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状の標題の化合物の粗製品を得（130 mg）、そのまま次の工程の反応に使用した。 LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1)
中間体36H：11-クロロ-N-((S)-1-(1,3-フタルイミド-2-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ビピラゾロ[1,5-a:5',1'-c][1,4]ジアゼピン-2-カルバミド
中間体14Cについて記載された方法のように製造し、薄層分取クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。LCMS (ESI) m/z: 533 (M+1).¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.45 - 2.59 (m, 2 H) 2.93 - 3.12 (m, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 2 H) 4.47 - 4.57 (m, 4 H) 4.71 - 4.85 (m, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.36 - 7.40 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.78 - 7.86 (m, 2 H)
実施例36の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 2.98 - 3.05 (m, 2 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 4.55 - 4.66 (m, 5 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 8.41 - 8.57 (m, 1 H)
実施例37 Intermediate 36A: 2,4-dioxo-4-(1-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-5-yl) Ethyl butyrate Sodium mass (571 mg, 24.84 mmol) in ethanol (30.00) After suspension in mL), diethyl oxalate (3.63 g, 24.84 mmol) and 1- [2- (2-trimethylsilylethoxymethyl) pyrazole-3-yl] etanone (3.00 g, 12.42 mmol) were added thereto. .. The reaction mixture was stirred at 15 ° C. for 1 hour. Quenched with saturated ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, combined with organic phase, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and dried to make a crude product of the title compound (4.2). g) was obtained and used as it was for the reaction in the next step. LCMS (ESI) m / z: 341 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 --0.03 (m, 9 H) 1.37 --1.41 (m, 5 H) 3.55 --3.68 (m) , 2 H) 4.36 --4.43 (m, 4 H) 5.52 (s, 2 H) 6.93 --7.00 (m, 1 H) 7.27 --7.28 (m, 1 H) 7.57 --7.70 (m, 1 H)
Intermediate 36B: 2- (3-Hydroxypropyl) -2'-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -2H, 2'H- [3,3'-bipyrazole] -ethyl formate 36A After adding triethylamine (4.41 g, 43.60 mmol) to a solution of (3.60 g, 8.72 mmol) and 3-hydrazinylpropan-1-ol (3.31 g, 26.16 mmol) in ethanol (50.00 mL), the mixture was added 78. The reaction was carried out at ° C. for 0.5 hours with stirring. Ethanol is removed by evaporation under reduced pressure, the residue is placed in saturated ammonium chloride (200 mL), extracted with ethyl acetate (50 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and dried to yellow. A crude product (3.32 g) of the oily title compound was obtained and used as it was in the reaction of the next step. LCMS (ESI) m / z: 395 (M + 1).
Intermediate 36C: 2- (3-Bromopropyl) -2'-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -2H, 2'H- [3,3'-bipyrazole] -ethyl formate 1E And purified by column chromatography to give the title compound.LCMS (ESI) m / z: 459 (M + 1).
Intermediate 36D: 2- (3-Bromopropyl) -2H,2'H- [3,3'-bipyrazole] -ethyl ethyl formate Intermediate 36C (2.48 g, 4.71 mmol) in dichloromethane (8 mL) solution Trifluoroacetic acid (7 mL, 94.19 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at 15 ° C. for 16 hours and concentrated to directly obtain a crude product (1.54 g) of the title compound. LCMS (ESI) m / z: 327 (M + 1).
Intermediate 36E: 6,7-dihydro-5H-bipyrazolo [1,5-a: 5', 1'-c] [1,4] Ethyl diazepine-2-carboxylate Intermediate 36D (1.54 g, 4.71 mmol) Cesium carbonate (4.60 g, 14.13 mmol) was added to a solution of ethanol (20 mL). The reaction mixture was stirred at 15 ° C. for 0.5 hours. Ethanol is removed by evaporation under reduced pressure, the residue is diluted in ethyl acetate (30 mL), washed with water (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and dried to give a yellow oil. A crude product of the title compound was obtained, and the crude product was purified by thin layer preparative chromatography to obtain the title compound (168 mg, yield 13.21%). LCMS (ESI) m / z: 247 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 3 H) 2.47 --2.58 (m, 2 H) 4.38 --4.49 (m, 2 H) 4.54 --4.70 (m, 4 H) 6.52 --6.64 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.47 --7.57 (m, 1 H)
Intermediate 36F: 11-Chloro-6,7-dihydro-5H-bipyrazolo [1,5-a: 5', 1'-c] [1,4] Ethyl diazepine-2-carboxylate Intermediate 36E (156 mg) NCS (77 mg, 577.86 μmol) and glacial acetic acid HOAc (35 mg, 577.86 μmol) were added to a solution of (577.86 μmol) in tetrahydrofuran (5 mL). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. Concentrate under reduced pressure, dilute the residue in ethyl acetate (10 mL), wash with saturated brine (20 mL x 2), dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate and title yellow oil. A crude product (130 mg) of the above compound was obtained and used as it was in the reaction of the next step. LCMS (ESI) m / z: 281 (M + 1). ^{1 1} H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 --1.38 (m, 3 H) 2.39 --2.51 (m, 2 H) 4.34 --4.41 ( m, 2 H) 4.41 --4.46 (m, 2 H) 4.51 --4.57 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.45 --7.74 (m, 1 H)
Intermediate 36G: 11-Chloro-6,7-dihydro-5H-bipyrazolo [1,5-a: 5', 1'-c] [1,4] Diazepine-2-carboxylic acid intermediate 36F (130 mg, Sodium hydroxide (74 mg, 1.85 mmol) was added to a mixed solution of 463.11 μmol) of methanol (2 mL), tetrahydrofuran (2 mL) and water (2 mL). The reaction mixture was stirred at 15 ° C. for 0.5 hours. Methanol and tetrahydrofuran are removed by distillation under reduced pressure, the residue is adjusted to pH 3-4 with dilute hydrochloric acid (1N), extracted with ethyl acetate (10 mL x 2), and saturated brine (20 mL x). It was washed with 2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a crude product of the compound of the title of yellow oil (130 mg), which was used as it was in the reaction of the next step. LCMS (ESI) m / z: 253 (M + 1)
Intermediate 36H: 11-chloro-N-((S) -1- (1,3-phthalimide-2-yl) -3- (3-fluorophenyl) propan-2-yl) -6,7-dihydro- 5H-Bipyrazolo [1,5-a: 5', 1'-c] [1,4] Diazepine-2-carbamide Intermediate 14C Produced as described and purified by thin layer preparative chromatography The title compound was obtained.LCMS (ESI) m / z: 533 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.45 --2.59 (m, 2 H) 2.93 --3.12 (m, 2 H) 3.83 --3.90 ( m, 2 H) 4.47 --4.57 (m, 4 H) 4.71 --4.85 (m, 1 H) 6.89 --6.97 (m, 1 H) 6.99 --7.05 (m, 1 H) 7.07 --7.15 (m, 2 H) 7.27 --7.31 (m, 1 H) 7.36 --7.30 (m, 1 H) 7.47 --7.51 (m, 1 H) 7.66 --7.74 (m, 2 H) 7.78 --7.86 (m, 2 H)
Manufacture of Example 36:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 403 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.45 --2.58 (m, 2 H) 2.98 --3.05 (m, 2 H) 3.11 --3.25 ( m, 2 H) 4.55 --4.66 (m, 5 H) 6.93 --7.01 (m, 1 H) 7.05 --7.16 (m, 2 H) 7.28 --7.36 (m, 1 H) 7.48 --7.52 (m, 1 H) 7.57 --7.62 (m, 1 H) 8.41 --8.57 (m, 1 H)
Example 37

中間体37A:5-クロロチオフェン-2-ギ酸 2-(t-ブトキシ)エチル
0℃で5-クロロチオフェン-2-ギ酸(5.80 g, 35.67 mmol)のジクロロエタン(60.00 mL)溶液に塩化オキサリル（5.43 g, 42.80 mmol, 3.74 mL）を滴下した後、DMF(100.00 μL)を入れ、反応液を20℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮して乾燥した。残留物をテトラヒドロフラン（30 mL）に再溶解させた後、0℃で2-t-ブトキシエタノール(4.22 g, 35.67 mmol, 4.68 mL)およびトリエチルアミン(10.83 g, 107.01 mmol, 14.83 mL)のテトラヒドロフラン(50.00 mL)を滴下し、反応液を20℃で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（50 mL）に再溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して無色油状の標題の化合物を得た（9.16 mg，収率95.56％）。LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (s, 9 H) 3.56 - 3.71 (m, 2 H) 4.29 - 4.43 (m, 2 H) 6.95 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=4.14 Hz, 1 H)
中間体37B:5-(2-t-ブトキシエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸 2-t-ブトキシエチル
20℃で、2-t-ブトキシエタノール(660 mg, 5.58 mmol)のDMF（10.00 mL）溶液に水素化ナトリウム(223 mg, 5.58 mmol, 純度60％)を入れた。その後、中間体37B(1.00 g, 3.72 mmol)を入れた。反応液を20〜65℃で窒素の保護下において1.5時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を氷酢酸（1 mL）でクエンチングし、酢酸エチル（30 mL）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30 mL）、飽和食塩水（30 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体の標題の化合物を得た（813 mg, 収率62.27％）。 LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.2 - 1.3 (m, 18 H) 3.6 - 3.7 (m, 2 H) 3.71 - 3.76 (m, 2 H) 4.17 - 4.26 (m, 2 H) 4.30 - 4.39 (m, 2 H) 6.27 (d, J=4.14 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=4.14 Hz, 1 H)
中間体37C：5-(2-t-ブトキシエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
中間体37B（813 mg，2.32 mmol）のメタノール（10.00 mL）溶液にナトリウムメトキシド(138 mg, 2.55 mmol)を入れた。反応液を65℃で窒素の保護下において1時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を氷酢酸（0.2 mL）でクエンチングし、濃縮してメタノールを除去し、残留物を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10 mL）、飽和食塩水（30 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の標題の化合物を得た（600 mg, 粗製品）。 LCMS (ESI) m/z: 259 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (s, 9 H) 3.72 - 3.76 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.18 - 4.25 (m, 2 H) 6.27 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=4.27 Hz, 1 H)
中間体37D：4-ブロモ-5-(2-t-ブトキシエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
中間体37C（600 mg，2.32 mmol）のテトラヒドロフラン（10.00 mL）溶液にNBS(496 mg, 2.79 mmol)を入れた。反応液を20℃で窒素の保護下において1時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して無色透明の油状の標題の化合物を得た（700 mg，収率88.69％）。 LCMS (ESI) m/z: 337 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 (s, 9 H) 3.68 (t, J=5.01 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.10 - 4.27 (m, 2 H) 7.47(s, 1 H)
中間体37E：5-(2-t-ブトキシエトキシ)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチル
中間体37D(500 mg, 1.47 mmol)および中間体1-2(378 mg, 1.62 mmol, 塩酸塩)の1,4-ジオキサン(3 mL)および水（0.7 mL）の混合溶液に炭酸水素ナトリウム(310 mg, 3.69 mmol)およびビス(トリ-ｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(113 mg, 221.10 μmol)を入れた。反応液を110℃で窒素の保護下において0.5時間反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（15 mL）で希釈し、水（10 mL）、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して無色透明の油状の標題の化合物を得た（610 mg，収率91.37％）。 Intermediate 37A: 5- (t-butoxy) ethyl 5-chlorothiophene-2-formic acid
Oxalyl chloride (5.43 g, 42.80 mmol, 3.74 mL) was added dropwise to a dichloroethane (60.00 mL) solution of 5-chlorothiophene-2-formic acid (5.80 g, 35.67 mmol) at 0 ° C, and then DMF (100.00 μL) was added. , The reaction solution was stirred at 20 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated and dried. After redissolving the residue in tetrahydrofuran (30 mL), tetrahydrofuran (50.00) of 2-t-butoxyethanol (4.22 g, 35.67 mmol, 4.68 mL) and triethylamine (10.83 g, 107.01 mmol, 14.83 mL) at 0 ° C. mL) was added dropwise, and the reaction solution was stirred at 20 ° C. for 2 hours. After complete reaction by thin layer chromatography detection, the reaction is concentrated, the residue is redissolved in ethyl acetate (50 mL), washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give the title compound as a colorless oil (9.16 mg, yield 95.56%). LCMS (ESI) m / z: 263 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (s, 9 H) 3.56 --3.71 (m, 2 H) 4.29 --4.43 (m, 2) H) 6.95 (d, J = 4.02 Hz, 1 H) 7.62 (d, J = 4.14 Hz, 1 H)
Intermediate 37B: 5- (2-t-butoxyethoxy) thiophene-2-carboxylic acid 2-t-butoxyethyl
Sodium hydride (223 mg, 5.58 mmol, 60% purity) was added to a solution of 2-t-butoxyethanol (660 mg, 5.58 mmol) in DMF (10.00 mL) at 20 ° C. Then intermediate 37B (1.00 g, 3.72 mmol) was added. The reaction was reacted at 20-65 ° C. under the protection of nitrogen with stirring for 1.5 hours. After complete reaction by thin layer chromatography detection, the reaction is quenched with glacial acetic acid (1 mL), extracted with ethyl acetate (30 mL), saturated sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), saturated saline (30 mL). It was washed with 30 mL × 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give the title compound as a white solid (813 mg, 62.27% yield). LCMS (ESI) m / z: 345 (M + 1). 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.2 --1.3 (m, 18 H) 3.6 --3.7 (m, 2 H) 3.71 --3.76 (m,) 2 H) 4.17 --4.26 (m, 2 H) 4.30 --4.39 (m, 2 H) 6.27 (d, J = 4.14 Hz, 1 H) 7.55 (d, J = 4.14 Hz, 1 H)
Intermediate 37C: Methyl 5- (2-t-butoxyethoxy) thiophen-2-carboxylate Add sodium methoxide (138 mg, 2.55 mmol) to a solution of intermediate 37B (813 mg, 2.32 mmol) in methanol (10.00 mL). I put it in. The reaction mixture was reacted at 65 ° C. under the protection of nitrogen with stirring for 1 hour. After complete reaction by thin layer chromatography detection, the reaction is quenched with glacial acetic acid (0.2 mL) and concentrated to remove methanol, the residue diluted with ethyl acetate (20 mL) and saturated hydrogen carbonate. It was washed with sodium solution (10 mL), saturated saline (30 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (600 mg, crude product). LCMS (ESI) m / z: 259 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (s, 9 H) 3.72 --3.76 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.18 --4.25 (m, 2 H) 6.27 (d, J = 4.27 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 4.27 Hz, 1 H)
Intermediate 37D: Methyl 4-bromo-5- (2-t-butoxyethoxy) thiophen-2-carboxylate NBS (496 mg, 2.79 mmol) in tetrahydrofuran (10.00 mL) solution of intermediate 37C (600 mg, 2.32 mmol) ) Was put in. The reaction mixture was reacted at 20 ° C. under the protection of nitrogen with stirring for 1 hour. After complete reaction by detection by thin layer chromatography, the reaction was concentrated and the residue was purified by column chromatography to give the title compound as colorless and transparent oil (700 mg, 88.69% yield). LCMS (ESI) m / z: 337 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 (s, 9 H) 3.68 (t, J = 5.01 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.10 --4.27 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H)
Intermediate 37E: Methyl 5- (2-t-butoxyethoxy) -4- (1H-pyrazol-5-yl) thiophen-2-carboxylate Intermediate 37D (500 mg, 1.47 mmol) and Intermediate 1-2 ( Sodium hydrogen carbonate (310 mg, 3.69 mmol) and bis (tri-t-butylphosphine) palladium in a mixed solution of 1,4-dioxane (3 mL) and water (0.7 mL) of 378 mg, 1.62 mmol, hydrochloride). (113 mg, 221.10 μmol) was added. The reaction was reacted at 110 ° C. under the protection of nitrogen for 0.5 hours. After complete reaction by detection by thin layer chromatography, concentrate the reaction, dilute the residue with ethyl acetate (15 mL), wash with water (10 mL), saturated saline (10 mL), anhydrous sulfuric acid. It was dried over sodium, filtered and the residue was purified by column chromatography to give the title compound as clear, colorless oil (610 mg, 91.37% yield).

中間体37F：5-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチル
中間体37E（610 mg，1.88 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に塩酸-メタノール溶液(5 mL, 4 mol/L)を入れた。反応液を50℃で0.5時間反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（10 mL）で洗浄して白色固体の標題の化合物を得た（396 mg，収率74.14％）。LCMS (ESI) m/z: 269 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.87 (s, 5 H) 4.33 (br s, 2 H) 5.03 - 5.36 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 7.93 - 8.32 (m, 1 H) 12.64 - 13.17 (m, 1 H)
中間体37G：5-(2-クロロエトキシ)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチル
-40℃で、中間体37F（50 mg，175.98 μmol）のクロロホルム（5 mL）溶液にピリジン（14 mg, 175.98 μmol）および塩化チオニル(23 mg, 193.58 μmol)を入れた。反応液を-40〜60℃で1時間反応させた。完全に反応したら、反応液をジクロロメタン（10 mL）で希釈し、水（10 mL）、1N塩酸（10 mL）、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の標題の化合物を得た（50 mg, 粗製品）。 Intermediate 37F: Methyl 5- (2-hydroxyethoxy) -4- (1H-pyrazol-5-yl) thiophen-2-carboxylate Intermediate 37E (610 mg, 1.88 mmol) in methanol (5 mL) in hydrochloric acid -Methanol solution (5 mL, 4 mol / L) was added. The reaction solution was reacted at 50 ° C. for 0.5 hours. After complete reaction by detection by thin layer chromatography, the reaction was concentrated and the residue was washed with dichloromethane (10 mL) to give the title compound as a white solid (396 mg, 74.14% yield). LCMS (ESI) m / z: 269 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.87 (s, 5 H) 4.33 (br s, 2 H) 5.03 --5.36 (m, 1 H) ) 6.76 (s, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 7.93 --8.32 (m, 1 H) 12.64 --13.17 (m, 1 H)
Intermediate 37G: Methyl 5- (2-chloroethoxy) -4- (1H-pyrazole-5-yl) thiophen-2-carboxylate
At -40 ° C, pyridine (14 mg, 175.98 μmol) and thionyl chloride (23 mg, 193.58 μmol) were added to a solution of intermediate 37F (50 mg, 175.98 μmol) in chloroform (5 mL). The reaction solution was reacted at -40 to 60 ° C. for 1 hour. After complete reaction, dilute the reaction with dichloromethane (10 mL), wash with water (10 mL), 1N hydrochloric acid (10 mL), saturated brine (10 mL), dry over anhydrous sodium sulfate, and filter. , Concentrated to give the title compound as a white solid (50 mg, crude product).

中間体37H:5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸メチル
実施例1Fで記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 251 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 4.59 - 4.65 (m, 2 H) 4.71 - 4.78 (m, 2 H) 6.44 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H)
中間体37I:10-ブロモ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸メチル
実施例14Aで記載された方法のように製造した。 ¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 4.49 - 4.54 (m, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H)
中間体37J:10-ブロモ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
実施例36Gで記載された方法のように製造した。 Intermediate 37H: 5,6-dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2, -f] [1,4] Methyl oxazepine-2-carboxylate as described in Example 1F Manufactured. LCMS (ESI) m / z: 251 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 4.59 --4.65 (m, 2 H) 4.71 --4.78 (m, 2) H) 6.44 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 7.48 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H)
Intermediate 37I: 10-Bromo-5,6-dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2, -f] [1,4] Methyl oxazepine-2-carboxylate Described in Example 14A Manufactured like the method. ¹ HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 4.49 --4.54 (m, 2 H) 4.59 --4.64 (m, 2 H) 7.39 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) )
Intermediate 37J: 10-Bromo-5,6-dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2, -f] [1,4] Oxazepine-2-carboxylic acid Method described in Example 36G Manufactured as.

中間体37K：10-ブロモ-N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例14Cで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 613 (M+1). ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.92 - 3.02 (m,2 H) 3.83-3.91 (m, 2 H)4.39 - 4.81 (m, 5 H) 7.19 (br d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.29- 7.49 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.85 - 7.98 (m, 4 H) 8.09 (s, 1 H) 8.49 (d, J=9.05 Hz, 1 H).
実施例37の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 483 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.86 - 2.96 (m, 1 H) 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 4.66 - 4.73 (m, 2 H) 7.10 (br d, J=2.13 Hz, 1 H) 7.14 - 7.29 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
実施例38 Intermediate 37K: 10-bromo-N-((S) -1- (3,4-difluorophenyl) -3- (1,3-phthalimide-2-yl) propan-2-yl) -5,6- Dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2-f] [1,4] Oxazepine-2-carbamide Produced as described in Example 14C. LCMS (ESI) m / z: 613 (M + 1). ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.92 --3.02 (m, 2 H) 3.83-3.91 (m, 2 H) 4.39 --4.81 (m) , 5 H) 7.19 (br d, J = 4.65 Hz, 1 H) 7.29-749 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.85 --7.98 (m, 4 H) 8.09 (s, 1 H) 8.49 (d, J = 9.05 Hz, 1 H).
Manufacture of Example 37:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 483 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.86 --2.96 (m, 1 H) 2.96 --3.05 (m, 1 H) 3.06 --3.15 ( m, 1 H) 3.17 --3.25 (m, 1 H) 4.42 --4.53 (m, 1 H) 4.56 --4.66 (m, 2 H) 4.66 --4.73 (m, 2 H) 7.10 (br d, J = 2.13 Hz , 1 H) 7.14 --7.29 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
Example 38

中間体38A:10-クロロ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸メチル
中間体37H（60 mg，239.74 μmol, 粗製品）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液にNCS（35 mg，263.71 μmol）を入れた後、当該混合物を40℃で1時間撹拌しながら反応させた。薄層クロマトグラフィーによる検出で完全に反応したら、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（10 mL）で希釈し、飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の標題の化合物を得（70 mg, 粗製品）、そのまま次の工程の反応に使用した。LCMS (ESI) m/z: 285 (M+1).
中間体38B:10-クロロ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
実施例14Bで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 271 (M+1).

中間体38C：10-クロロ-N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例14Cで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 569 (M+1).
実施例38の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 439 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 1 H) 4.61 - 4.64 (m, 2 H) 4.67 - 4.72 (m, 2 H) 7.08 (ddd, J=6.12, 4.11, 2.32 Hz, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.53 (br s, 1 H)
実施例39 Intermediate 38A: 10-Chloro-5,6-dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2, -f] [1,4] Methyl oxazepine-2-carboxylate Intermediate 37H (60 mg, 60 mg, After adding NCS (35 mg, 263.71 μmol) to a solution of 239.74 μmol (crude product) in tetrahydrofuran (3 mL), the mixture was reacted at 40 ° C. for 1 hour with stirring. After complete reaction by thin layer chromatography detection, the reaction is concentrated, the residue diluted with ethyl acetate (10 mL), washed with saturated brine (10 mL x 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. , Filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (70 mg, crude product), which was used as is in the reaction of the next step. LCMS (ESI) m / z: 285 (M + 1).
Intermediate 38B: 10-Chloro-5,6-dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2, -f] [1,4] Oxazepine-2-carboxylic acid The method described in Example 14B. Manufactured as. LCMS (ESI) m / z: 271 (M + 1).

Intermediate 38C: 10-Chloro-N-((S) -1- (3,4-difluorophenyl) -3- (1,3-phthalimide-2-yl) propan-2-yl) -5,6- Dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2-f] [1,4] Oxazepine-2-carbamide Produced as described in Example 14C. LCMS (ESI) m / z: 569 (M + 1).
Manufacture of Example 38:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 439 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.85 --2.95 (m, 1 H) 2.96 --3.03 (m, 1 H) 3.05 --3.14 ( m, 1 H) 3.16 --3.25 (m, 1 H) 4.42 --4.51 (m, 1 H) 4.61 --4.64 (m, 2 H) 4.67 --4.72 (m, 2 H) 7.08 (ddd, J = 6.12, 4.11) , 2.32 Hz, 1 H) 7.13 --7.28 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.53 (br s, 1 H)
Example 39

中間体39A:10-メチル-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸メチル
20℃で、窒素の保護下において、中間体37I(339 mg, 1.03 mmol)のDMF（6.00 mL）溶液にメチルボロン酸(493 mg, 8.24 mmol)、炭酸カリウム(854 mg, 6.18 mmol)およびPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(168 mg，206.00 μmol)を入れ、反応液を100℃で12時間反応させた。層クロマトグラフィーによる検出で、完全に反応したと示された。反応液をろ過し、ろ液に水（50 mL）を入れ、酢酸エチルで（30 mL×3）抽出し、飽和食塩水で（25 mL×2）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を薄層分取クロマトグラフィーによって黄色固体の標題の化合物を得た（180 mg）。LCMS (ESI) m/z: 265 (M+1).
中間体39B:10-メチル-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
実施例36Gで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 251 (M+1).
中間体39C：10-メチル-N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例14Cで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 549 (M+1).
実施例39の製造：
実施例14で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.88 - 3.04 (m, 2 H) 3.12 (br d, J=9.90 Hz, 1 H) 3.19 (br d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.45 (br s, 1 H) 4.56 - 4.67 (m, 4 H) 7.09 (br d, J=1.59 Hz, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.49 - 8.60 (m, 1 H)
実施例40 Intermediate 39A: 10-Methyl-5,6-dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2, -f] [1,4] Methyl oxazepine-2-carboxylate
At 20 ° C., under nitrogen protection, a solution of intermediate 37I (339 mg, 1.03 mmol) in DMF (6.00 mL) with methylboronic acid (493 mg, 8.24 mmol), potassium carbonate (854 mg, 6.18 mmol) and Pd ( dppf) Cl ₂ .CH ₂ Cl ₂ (168 mg, 206.00 μmol) was added, and the reaction solution was reacted at 100 ° C. for 12 hours. Detection by layer chromatography showed a complete reaction. The reaction mixture is filtered, water (50 mL) is added to the filtrate, extracted with ethyl acetate (30 mL × 3), washed with saturated brine (25 mL × 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. And concentrated. The residue was obtained by thin layer preparative chromatography to give the title compound as a yellow solid (180 mg). LCMS (ESI) m / z: 265 (M + 1).
Intermediate 39B: 10-Methyl-5,6-dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2, -f] [1,4] Oxazepine-2-carboxylic acid Method described in Example 36G Manufactured as. LCMS (ESI) m / z: 251 (M + 1).
Intermediate 39C: 10-Methyl-N-((S) -1- (3,4-difluorophenyl) -3- (1,3-phthalimide-2-yl) propan-2-yl) -5,6- Dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2-f] [1,4] Oxazepine-2-carbamide Produced as described in Example 14C. LCMS (ESI) m / z: 549 (M + 1).
Manufacture of Example 39:
Manufactured as described in Example 14. LCMS (ESI) m / z: 419 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.88 --3.04 (m, 2 H) 3.12 (br d, J) = 9.90 Hz, 1 H) 3.19 (br d, J = 3.79 Hz, 1 H) 4.45 (br s, 1 H) 4.56 --4.67 (m, 4 H) 7.09 (br d, J = 1.59 Hz, 1 H) 7.15 --7.26 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.49 --8.60 (m, 1 H)
Example 40

中間体40A：10-メチル-N-((S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
20℃で、窒素の保護下において、中間体39B（90 mg， 251.73 μmol）のDMF（5 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（99 mg，766.35 μmol）、TBTU (121 mg, 377.59 μmol)および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(100 mg，276.9 μmol)を入れた。混合物を20℃で20分間反応させた。LC-MSによる検出で完全に反応したら、酢酸エチル（100 mL）を入れ、飽和食塩水（50 mL×3）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をメタノール（30 mL）で洗浄して白色固体の標題の化合物を得た（50 mg）。LCMS (ESI) m/z: 549(M+1).

実施例40の製造：
実施例4で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.96 (br d, J=9.41 Hz, 1 H) 3.01 - 3.13 (m, 2 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 4.44 - 4.52 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 4 H) 6.83 (s, 1 H) 6.93 (br d, J=6.24 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
実施例41 Intermediate 40A: 10-Methyl-N-((S) -1- (3,5-difluorophenyl) -3- (1,3-phthalimide-2-yl) propan-2-yl) -5,6- Dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2-f] [1,4] Oxazepine-2-carbamide
Diisopropylethylamine (99 mg, 766.35 μmol), TBTU (121 mg, 377.59 μmol) and 2- [ (2S) -2-amino-3- (3,5-difluorophenyl) propyl] -1,3-phthalimide (100 mg, 276.9 μmol) was added. The mixture was reacted at 20 ° C. for 20 minutes. After complete reaction by detection by LC-MS, ethyl acetate (100 mL) was added, washed with saturated brine (50 mL × 3), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was washed with methanol (30 mL) to give the title compound as a white solid (50 mg). LCMS (ESI) m / z: 549 (M + 1).

Manufacture of Example 40:
Manufactured as described in Example 4. LCMS (ESI) m / z: 419 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.96 (br d, J = 9.41 Hz, 1 H) 3.01- 3.13 (m, 2 H) 3.17 --3.24 (m, 1 H) 4.44 --4.52 (m, 1 H) 4.56 --4.66 (m, 4 H) 6.83 (s, 1 H) 6.93 (br d, J = 6.24 Hz) , 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
Example 41

中間体41A：10-ブロモ-N-((S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
0℃で、窒素の保護下において、中間体37J（50 mg，158.66 μmol）および2-[(2S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロピル]-1,3-フタルイミド(62 mg, 174.53 μmol)のDMF（2 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（103 mg，766.35 μmol）およびTBTU(76 mg, 237.99 μmol)を入れた。混合物を25℃で2時間反応させた。LC-MSによる検出で完全に反応したら、水（10 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチル（10 mL×2）で抽出し、飽和食塩水（10 mL×2）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮して白色固体の標題の化合物を得た（90 mg, 粗製品）。LCMS (ESI) m/z: 613(M+1).
実施例41の製造：
中間体41A（90 mgの粗製品）のメタノール（5 mL）溶液に水加ヒドラジン(147 mg, 2.93 mmol)を入れ、混合溶液を25℃で2時間撹拌し、LC-MSによる検出で完全に反応したら、真空で溶液を除去し、残留物を分取型HPLCによって精製して標題の化合物を得た（36 mg，収率46.35％）。 LCMS (ESI) m/z: 483 (M+1). ¹H NMR (METHANOL-d4) δ ppm 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.12 (m, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 4.61 (s, 3 H) 4.68 - 4.74 (m, 2 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 6.93 (br d, J=6.15 Hz, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
実施例42 Intermediate 41A: 10-Bromo-N-((S) -1- (3,5-difluorophenyl) -3- (1,3-phthalimide-2-yl) propan-2-yl) -5,6- Dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2-f] [1,4] Oxazepine-2-carbamide
Intermediate 37J (50 mg, 158.66 μmol) and 2-[(2S) -2-amino-3- (3,5-difluorophenyl) propyl] -1,3-phthalimide at 0 ° C. under nitrogen protection Diisopropylethylamine (103 mg, 766.35 μmol) and TBTU (76 mg, 237.99 μmol) were added to a solution of (62 mg, 174.53 μmol) in DMF (2 mL). The mixture was reacted at 25 ° C. for 2 hours. After complete reaction by detection by LC-MS, add water (10 mL), quench, extract with ethyl acetate (10 mL x 2), wash with saturated brine (10 mL x 2), and organic layer. Was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound as a white solid (90 mg, crude product). LCMS (ESI) m / z: 613 (M + 1).
Manufacture of Example 41:
Add hydrazine (147 mg, 2.93 mmol) to a solution of intermediate 41A (90 mg crude) in methanol (5 mL), stir the mixture at 25 ° C. for 2 hours and complete by detection by LC-MS. After reaction, the solution was removed in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (36 mg, 46.35% yield). LCMS (ESI) m / z: 483 (M + 1). ¹ H NMR (METHANOL-d4) δ ppm 2.88 --2.97 (m, 1 H) 3.00 --3.12 (m, 2 H) 3.16 --3.24 (m, 1) H) 4.61 (s, 3 H) 4.68 --4.74 (m, 2 H) 6.79 --6.86 (m, 1 H) 6.93 (br d, J = 6.15 Hz, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.25 (s) , 1 H) 8.53 (s, 1 H)
Example 42

中間体42A:10-シアノ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸メチル
実施例26Aで記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 276 (M+1).
中間体42B:10-シアノ-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2,-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸
実施例14Bで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 262 (M+1).
中間体42C：10-シアノ-N-((S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例41Aで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 560 (M+1).
実施例42の製造：
実施例15で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.12 (m, 2 H) 3.16 - 3.22 (m, 1 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 4.68 (dd, J=5.08, 2.20 Hz, 2 H) 4.79 (dd, J=5.08, 1.94 Hz, 2 H) 6.77 - 6.85 (m, 1 H) 6.93 (dd, J=8.22, 2.20 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
実施例43 Intermediate 42A: 10-Cyano-5,6-dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2, -f] [1,4] Methyl Oxazepine-2-carboxylate Described in Example 26A Manufactured like the method. LCMS (ESI) m / z: 276 (M + 1).
Intermediate 42B: 10-Cyano-5,6-dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2, -f] [1,4] Oxazepine-2-carboxylic acid The method described in Example 14B. Manufactured as. LCMS (ESI) m / z: 262 (M + 1).
Intermediate 42C: 10-Cyano-N-((S) -1- (3,4-difluorophenyl) -3- (1,3-phthalimide-2-yl) propan-2-yl) -5,6- Dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2-f] [1,4] Oxazepine-2-carbamide Manufactured as described in Example 41A. LCMS (ESI) m / z: 560 (M + 1).
Manufacture of Example 42:
Manufactured as described in Example 15. LCMS (ESI) m / z: 430 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.89 --2.97 (m, 1 H) 3.00 --3.12 (m, 2 H) 3.16 --3.22 ( m, 1 H) 4.43 --4.52 (m, 1 H) 4.68 (dd, J = 5.08, 2.20 Hz, 2 H) 4.79 (dd, J = 5.08, 1.94 Hz, 2 H) 6.77 --6.85 (m, 1 H) ) 6.93 (dd, J = 8.22, 2.20 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)
Example 43

中間体43A：10-シアノ-N-((S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(1,3-フタルイミド-2-イル)プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロピラゾロ[1,5-d]チエノ[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバミド
実施例41Aで記載された方法のように製造した。LCMS (ESI) m/z: 560 (M+1).
実施例43の製造：
実施例15で記載された方法のように製造した。 LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 1 H) 4.43 (br dd, J=5.52, 4.27 Hz, 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 2 H) 4.75 - 4.82 (m, 2 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)

生物活性テスト：
研究内容1: Akt1、Akt2、Akt3酵素活性に対する化合物の抑制効果
試薬と資材：
ULight-CREBtide (PerkinElmer # TRF0107-M, lot2035700)
Europium-Anti-P-CREB（Ser-133）(PerkinElmer # TRF0200-M,lot2002391)
LANCE Detection Buffer, 10* (PerkinElmer #CR97-100)
ATP (Invitrogen #PV3227)
Akt1 protein (life technology# lot11629928C)
Akt2 protein (life technology# lot 28870GG)
Akt3 protein (life technology# lot 1715050B)
384ウェルプレート検出プレート(PerkinElmer #6007299)
実験原理：
本実験はホモジニアス時間分解の蛍光共鳴エネルギー転移（LANCE TR-FRET<登録商標>）方法を利用し、検出プレートにおいて、酵素、ビオチンで標識されたポリペプチド基質および被験化合物を混合し、ATPを入れて反応を開始してインキュベートした。反応後、EDTAを入れて反応を停止させ、同時にEuで標識された抗体を入れて反応させて検出した。検出プレートをPE社のEnvisionで分析し、分析モードはTR-FRETで、データはそれぞれ蛍光信号の665 nmと615 nmの読取り値で表示した。ここで、665 nm/615 nmの比が高いと、活性が高いことを示すが、665 nm/615 nmの比が低いと、活性が抑制されることを示す。 Intermediate 43A: 10-Cyano-N-((S) -1- (3,5-difluorophenyl) -3- (1,3-phthalimide-2-yl) propan-2-yl) -5,6- Dihydropyrazolo [1,5-d] Thieno [3,2-f] [1,4] Oxazepine-2-carbamide Manufactured as described in Example 41A. LCMS (ESI) m / z: 560 (M + 1).
Manufacture of Example 43:
Manufactured as described in Example 15. LCMS (ESI) m / z: 430 (M + 1). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.83 --2.92 (m, 1 H) 2.98 --3.10 (m, 2 H) 3.16 --3.23 ( m, 1 H) 4.43 (br dd, J = 5.52, 4.27 Hz, 1 H) 4.65 --4.72 (m, 2 H) 4.75 --4.82 (m, 2 H) 7.09 --7.14 (m, 1 H) 7.16 --7.25 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H)

Biological activity test:
Research content 1: Akt1, Akt2, Akt3 Suppressive effect of compounds on enzyme activity Reagents and materials:
ULight-CREBtide (PerkinElmer # TRF0107-M, lot 2035700)
Europium-Anti-P-CREB (Ser-133) (PerkinElmer # TRF0200-M, lot2002391)
LANCE Detection Buffer, 10 * (PerkinElmer # CR97-100)
ATP (Invitrogen # PV3227)
Akt1 protein (life technology # lot11629928C)
Akt2 protein (life technology # lot 28870GG)
Akt3 protein (life technology # lot 1715050B)
384-well plate detection plate (PerkinElmer # 6007299)
Experimental principle:
This experiment utilizes the fluorescent resonance energy transfer (LANCE TR-FRET <registered trademark>) method of homogenius temporal decomposition, mixes an enzyme, a polypeptide substrate labeled with biotin, and a test compound on a detection plate, and inserts ATP. The reaction was started and incubated. After the reaction, EDTA was added to stop the reaction, and at the same time, an antibody labeled with Eu was added to react and detect. The detection plate was analyzed by PE's Envision, the analysis mode was TR-FRET, and the data were displayed with readings of 665 nm and 615 nm of the fluorescence signal, respectively. Here, a high ratio of 665 nm / 615 nm indicates that the activity is high, but a low ratio of 665 nm / 615 nm indicates that the activity is suppressed.

実験方法：
化合物の調製：被験化合物と参照化合物を100％ DMSOで希釈し、化合物の初期濃度は10 μMで、3倍の勾配で10個の濃度に希釈した。化合物を細胞プレートに移し、2つの重複ウェルの実験を設けた。 experimental method:
Compound Preparation: The test compound and reference compound were diluted with 100% DMSO, with an initial concentration of 10 μM and diluted to 10 concentrations on a 3-fold gradient. Compounds were transferred to cell plates and two overlapping well experiments were performed.

キナーゼの検出：酵素および基質を希釈して調製しておいた異なる濃度の化合物と混合し、Akt1、Akt2、Akt3キナーゼの最終濃度はそれぞれ1.25 nM、2 nMおよび2 nMであった。室温で15分間置き、各濃度に2つの重複ウェルを設けた。ATPを入れ、Akt1、Akt2、Akt3キナーゼ反応において、最終濃度はそれぞれ36 μM、360 μMおよび160 μMで、室温で90分間反応させた（ここで、陰性・陽性対照を設けた）。反応終了後、抗体を入れて検出し、室温で60分間インキュベートした後、Evnvisionによって検出し、データを収集した。*Lfit5ソフトによってデータの分析およびグラフの作成を行った。 Kinase detection: The final concentrations of Akt1, Akt2, and Akt3 kinases were 1.25 nM, 2 nM, and 2 nM, respectively, when mixed with compounds of different concentrations prepared by diluting the enzyme and substrate. It was allowed to stand at room temperature for 15 minutes and provided with two overlapping wells at each concentration. ATP was added and the Akt1, Akt2, and Akt3 kinase reactions were reacted at room temperature for 90 minutes at final concentrations of 36 μM, 360 μM, and 160 μM, respectively (where negative and positive controls were provided). After completion of the reaction, the antibody was added and detected, and after incubating at room temperature for 60 minutes, it was detected by Evnvision and data was collected. * Data was analyzed and graphs were created using Lfit5 software.

実験結果：表1に示す。
結論：実施例の化合物はAkt1、Akt2、Akt3に強い抑制活性を有する。 Experimental results: Table 1 shows.
Conclusion: The compounds of the examples have strong inhibitory activity on Akt1, Akt2 and Akt3.

研究内容2: LNCaP細胞活性に対する被験化合物の抑制効果
試薬と資材：
1．細胞培養：RPMI-1640培地、牛胎児血清、Accutase、DPBS
2．細胞系：LNCaP
3．検出試薬：生存細胞検出キットCellTiter-Glo
4．ほかの主な資材および試薬：化合物希釈プレート、中間プレート、検出プレート、DMSO
実験原理：
ATPの含有量は直接に細胞の数および細胞の状態を反映し、ATPに対して定量的な測定を行うことによって生存細胞の数を検出することができる。生存細胞検出キットはルシフェラーゼおよびその基質を含み、ATPの関与によって、ルシフェラーゼが基質を触媒し、安定した光学信号を放出し、信号の強度を検出することによって細胞におけるATPの数量を測定する。ここで、光信号は細胞におけるATP量に正比例し、またATPは生存細胞数に正相関することで、細胞の増殖状況を検出することができる。検出プレートをPE社のEnvisionによって分析した。 Research content 2: Suppressive effect of test compound on LNCaP cell activity Reagents and materials:
1. 1. Cell culture: RPMI-1640 medium, fetal bovine serum, Accutase, DPBS
2. Cell line: LNCaP
3. 3. Detection Reagent: Surviving Cell Detection Kit CellTiter-Glo
Four. Other main materials and reagents: compound dilution plate, intermediate plate, detection plate, DMSO
Experimental principle:
The content of ATP directly reflects the number of cells and the state of cells, and the number of viable cells can be detected by making quantitative measurements on ATP. The viable cell detection kit contains luciferase and its substrate, and with the involvement of ATP, luciferase catalyzes the substrate, emits a stable optical signal, and measures the quantity of ATP in the cell by detecting the intensity of the signal. Here, the optical signal is directly proportional to the amount of ATP in the cell, and ATP is directly correlated with the number of viable cells, so that the proliferation status of the cell can be detected. The detection plate was analyzed by PE's Envision.

実験方法：
1．細胞プレートの調製
LNCaP細胞をそれぞれ384ウェルプレートに接種し、各ウェルに1000細胞が含まれた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。 experimental method:
1. 1. Preparation of cell plates
LNCaP cells were inoculated into 384-well plates, and each well contained 1000 cells. Cell plates were cultured overnight in a carbon dioxide incubator.

2．化合物の用意
Bravoで10個の化合物濃度に3倍希釈し、2つの重複ウェルの実験を設けた。
3．化合物による細胞の処理
化合物を細胞プレートに移し、化合物の初期濃度は10 μMであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで3日培養した。 2. Preparation of compound
Two overlapping well experiments were performed with Bravo diluted 3-fold to a concentration of 10 compounds.
3. 3. Treatment of cells with compound The compound was transferred to a cell plate and the initial concentration of compound was 10 μM. Cell plates were cultured in a carbon dioxide incubator for 3 days.

4．検出
細胞プレートにPromega CellTiter-Glo試薬を入れ、室温で10分間インキュベートすることによって発光信号を安定させた。PerkinElmer Envision多標識分析計によって数値を読み取った。 Four. The luminescence signal was stabilized by placing the Promega CellTiter-Glo reagent in the detection cell plate and incubating at room temperature for 10 minutes. Values were read by a PerkinElmer Envision multilabel analyzer.

実験結果：表2に示す。
結論：実施例の化合物はLNCaP細胞に対して優れた抑制活性を示した。 Experimental results: Table 2 shows.
CONCLUSIONS: The compounds of the example showed excellent inhibitory activity on LNCaP cells.

Claims

式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。

（ただし、
R₁はH、ハロゲン、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、シクロプロピル基、フェニル基及びピリジル基から選ばれ、
XはC及びNから選ばれ、
YはS、O、N及びN(CH₃)から選ばれ、
ZはC(R₂₁)(R₂₂)、C(=O)、O及びSから選ばれ、
WはC(R₆₁)(R₆₂)及びC(=O)から選ばれ、
下記式で表される式（Ｉ）中の構造単位

（式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）は5員ヘテロアリール基である。
Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、R₆₁およびＲ₆₂はそれぞれ独立にH、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、及びメトキシ基から選ばれ、
ｍは0、1または2であり、
R₃は、任意に1、2または3個のRで置換されたフェニル基及びピリジル基から選ばれ、
R₄およびR₅はそれぞれ独立にH及びCH₃から選ばれ、
RはF、Cl、CN及びCF₃から選ばれる。） A compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(However,
R ₁ is selected from H, halogen, CN, CH ₃ , CH ₂ CH ₃ , CF ₃ , cyclopropyl group, phenyl group and pyridyl group.
X is chosen from C and N,
Y is chosen from S, O, N and N (CH _3),
Z is selected from C (R ₂₁ ) (R ₂₂ ), C (= O), O and S,
W is selected from C (R ₆₁ ) (R ₆₂ ) and C (= O),
Structural unit in formula (I) represented by the following formula

(In the formula, the dotted line means a bond that can be formed with another atom.) Is a 5-membered heteroaryl group.
R ₂₁ , R ₂₂ , R ₆₁ and R ₆₂ are independently selected from H, halogen, hydroxy, amino and methoxy groups, respectively.
m is 0, 1 or 2
R ₃ is optionally selected from 1, 2 or 3 R-substituted phenyl and pyridyl groups.
R ₄ and R ₅ are independently selected from H and CH _{3, respectively.}
R is selected from F, Cl, CN and CF _3. )

R¹はF、Cl、Br、I、CN、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、並びに下記式で表される基

（式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）から選ばれる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 R ¹ is F, Cl, Br, I, CN, CH ₃ , CH ₂ CH ₃ , CF ₃ , and a group represented by the following formula.

(In the formula, the dotted line means a bond that can be formed with another atom.) The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

下記式で表される式（Ｉ）中の構造単位

（式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）は、下記式で表される基

（式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）
から選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 Structural unit in formula (I) represented by the following formula

(In the formula, the dotted line means a bond that can be formed with another atom.) Is a group represented by the following formula.

(In the formula, the dotted line means a bond that can be formed with another atom.)
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the above.

下記式で表される式（Ｉ）中の構造単位

（式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）から選ばれる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 Structural unit in formula (I) represented by the following formula

下記式で表される式（Ｉ）中の構造単位

（式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）から選ばれる、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 Structural unit in formula (I) represented by the following formula

(In the formula, the dotted line means a bond that can be formed with another atom.) The compound according to claim 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R₃は、下記式で表される基

（式中、点線は、他の原子との間で形成し得る結合を意味する。）から選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 R ₃ is a group represented by the following formula

下記式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）

（ただし、R、R₁、R₄、R₅の定義は、請求項1の通りである。）
から選ばれる化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 The following formulas (I-1) to (I-5)

(However, _{the definitions of R, R 1} , R ₄ , and R ₅ are as in claim 1. )
It is a compound selected from A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.

下記式

から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩。 The following formula

A compound selected from or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

下記式

It is selected from Ru of compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

治療有効量の請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。 A drug composition comprising a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

腫瘍、糖尿病、及び／又は関節リウマチの治療に用いるための、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of tumors, diabetes, and / or rheumatoid arthritis.

腫瘍、糖尿病、及び／又は関節リウマチの治療に用いるための、請求項10に記載の薬物組成物。
The drug composition according to claim 10, for use in the treatment of tumors , diabetes, and / or rheumatoid arthritis.