JP6894097B2 - 腎性貧血改善用組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、腎性貧血を改善するための手段及び方法に関する。具体的には、本発明は、乳酸菌及び／又はその処理物を有効成分として含有する腎性貧血改善用組成物に関する。
血中ヘモグロビンは貧血の指標として知られており、貧血の原因は、鉄欠乏性（吸収抑制）又は腎性（腎臓からの造血ホルモン分泌阻害）が知られている。従来技術において、乳酸菌投与による吸収鉄の促進や、***に関する腎機能の改善は報告されている。
具体的には、特許文献１には、ラクトバチルス・アシドフィルスに属する乳酸菌で発酵した発酵乳と鉄塩を有効成分とする鉄欠乏性貧血治療用組成物が開示されている。
特許文献２には、ラクトバチルスなどのプロバイオティックス細菌が動物及びヒトの腎臓における***機能を増大させる組成物が開示されている。
特許文献３には、ラクトバチルス・ガセリの生菌が腎臓機能（腎臓の代謝機能）の低下や悪化を抑制する旨が記載されている。
特許文献４には、ラクトバチルス・プランタラムの一定の株が哺乳動物の金属イオン吸収を増大させることが記載されている。
非特許文献１には、ラクトバチルス・ブルガリクス及びストレプトコッカス・サーモフィルスに属する乳酸菌を用いた発酵乳は鉄の吸収を抑制し、鉄欠乏性貧血には有効ではないことが記載されている。
特開平7-53391号公報 特表2007-507526号公報 特開2014-55195号公報 特表2008-544753号公報
G.Schaafsma et al.,Neth.Milk Dairy J .,Vol.42,135-146,1988
本発明の目的は、特に腎臓の造血機能が低下した対象に対して、腎性貧血を改善するための有効な手段及び方法を提供することである。
本発明者は上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ラクトバチルス属に属する乳酸菌、特にラクトバチルス・ガセリ又はラクトバチルス・アミロボラスを投与することにより、対象において腎性貧血を改善できることを見出した。具体的には、乳酸菌の投与が、ヘモグロビン、赤血球及びヘマトクリットを増加させる又はそれらの低下を防止するという知見を得た。
本発明は、限定されるものではないが、以下を包含する：
[1] ラクトバチルス属に属する乳酸菌及び／又はその処理物を有効成分として含有する腎性貧血改善用組成物。
[2] 乳酸菌が、ラクトバチルス・ガセリ及びラクトバチルス・アミロボラスからなる群より選択される少なくとも1種である、[1]に記載の組成物。
[3] 乳酸菌が、ラクトバチルス・ガセリCP2305株（受託番号FERM BP-11331）若しくはその変異株、ラクトバチルス・ガセリCP2305s株（受託番号NITE BP-1405）若しくはその変異株、又はラクトバチルス・アミロボラスCP1563株（受託番号FERM BP-11255）若しくはその変異株である、[1]又は[2]に記載の組成物。
[4] 乳酸菌が死菌である、[1]〜[3]のいずれかに記載の組成物。
[5] 乳酸菌処理物が菌体破砕処理物である、[1]〜[4]のいずれかに記載の組成物。
[5-1] 投与対象が腎臓の造血機能が低下した対象である、[1]〜[5]のいずれかに記載の組成物。
[5-2] 投与対象がヘモグロビンが低下した対象である、[1]〜[5]のいずれかに記載の組成物。
[6] 組成物が、飲食品、飼料、栄養補助剤及び医薬からなる群より選択される、[1]〜[5]のいずれかに記載の組成物。
[7] 飲食品が、発酵乳飲料、ヨーグルト、粉ミルク、ベビーフード、味噌汁、レトルト食品及びタブレットを含む、[6]に記載の組成物。
[8] 乳酸菌及び／又はその処理物を対象に投与するステップを含む、対象において腎性貧血を改善する方法。
[8-1] 上記乳酸菌及び／又はその処理物を投与していない対照と比較して、上記対象における腎性貧血を改善する、[8]に記載の方法。
[9] 乳酸菌及び／又はその処理物を対象に投与し、対象において腎性貧血を改善するステップを含む、対象の腎性貧血を改善する方法。
[10] 腎性貧血の改善に使用するためのラクトバチルス属に属する乳酸菌及び／又はその処理物。
本発明により、腎性貧血改善用組成物が提供される。本発明の組成物は、特に腎臓の造血機能が低下した対象において腎性貧血を改善するために有効である。また、有効成分である乳酸菌は安全かつ安価であり、飲食品や栄養補助剤として容易に摂取することができる。
乳酸菌による血中ヘモグロビンの改善効果を示すグラフである。 乳酸菌による腎機能の改善効果を示すグラフである。a）〜c）は、それぞれナトリウムイオン、塩化物イオン及びカリウムイオンの変化を示す。 乳酸菌による貧血の改善効果を示すグラフである。a）〜c）は、それぞれ赤血球、ヘモグロビン及びヘマトクリットの変化を示す。
本発明は、乳酸菌の投与によって、腎性貧血を改善することができるという知見に基づいている。具体的には、中高齢者（40〜90歳代）を対象として、乳酸菌（ラクトバチルス・ガセリCP2305株又はラクトバチルス・アミロボラスCP1563株）を投与した結果、プラセボと比較してヘモグロビンの改善などの効果が認められ、乳酸菌の腎性貧血改善効果を確認したことに基づいている。
したがって、本発明は、乳酸菌及び／又はその処理物を有効成分として含有する腎性貧血改善用組成物に関する。また本発明は、乳酸菌及び／又はその処理物を対象に投与するステップを含む、対象において腎性貧血を改善する方法に関する。
本発明において使用する乳酸菌とは、発酵によって糖類から乳酸を産生する細菌であり、特にラクトバチルス（Lactobacillus）属に属する細菌が含まれる。本発明においては、乳酸菌の菌体又はその処理物が以下に具体的に記載する腎性貧血の改善作用を示すものであれば、当技術分野で公知の乳酸菌株を使用することができる。なお、動物への投与・摂取を考慮して、動物において安全性が確認されている菌株であることが好ましい。
乳酸菌のより具体的な種としては、ラクトバチルス属に属する細菌として、ラクトバチルス・ガセリ、ラクトバチルス・アミロボラス、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・ゼアエ、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・クリスパタス、ラクトバチルス・ガリナーラム、ラクトバチルス・ブレビス、ラクトバチルス・ファーメンタム、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・デルブルッキ サブスピーシーズ ブルガリカス、及びラクトバチルス・ジョンソニーなどがある。
本発明に関して腎性貧血の改善作用とは、対象において腎性貧血を改善する作用を意味する。腎性貧血とは、赤血球の産生に寄与する造血ホルモンであるエリスロポエチンが腎臓の機能低下により十分に産生されず、その結果、赤血球が十分に産生されずに生じる貧血である。例えば、ヘモグロビン値が成人男性では12.7 g/dL以下、成人女性では11.0 g/dL以下であり、かつエリスロポエチンの産生低下以外に貧血の原因疾患が認められない場合には、腎性貧血と診断される。腎性貧血の症状としては、動悸、息切れ、めまい、倦怠感などがある。腎性貧血は、鉄の不足によりヘモグロビンが十分に産生されないことにより生じる鉄欠乏性貧血とは異なるが、腎性貧血と鉄欠乏性貧血の両方を患うこともある。本発明において、「改善」とは、腎性貧血の症状の少なくとも1つを改善すること、ヘモグロビン及び／又はエリスロポエチンを増加させること、ヘモグロビン及び／又はエリスロポエチンを正常値（ヘモグロビンに関しては、成人男性12.7〜16．４g/dL、成人女性11.0〜14.8g/dL、エリスロポエチンに関しては50 mIU/mL以上）に近似させること、赤血球及び／又はエリスロポエチンの低下を防止することを意味する。腎性貧血の改善は、当技術分野で公知の任意の方法により判定することができる。例えば、血中のヘモグロビン、エリスロポエチン及び／又はヘマトクリットを測定することにより、腎性貧血について判定することができる。
乳酸菌の菌体又はその処理物が目的の腎性貧血改善作用を有するか否かは、ラクトバチルス属に属する乳酸菌の菌体又はその処理物を、実験動物又は被験ボランティアなどに投与し、投与前後の腎性貧血の改善を確認することによって、例えばヘモグロビン値、赤血球数、ヘマトクリット値の測定により、又は腎性貧血の症状の判定により腎性貧血の改善を確認することによって評価することができる。
本発明においては、上述したような方法により菌体又は処理物が腎性貧血改善作用を有すると評価された乳酸菌であれば、任意の乳酸菌を用いることができる。そのような作用を有する好ましい乳酸菌としては、ラクトバチルス・ガセリCP2305株、ラクトバチルス・ガセリCP2305s株及びラクトバチルス・アミロボラスCP1563株が挙げられる。なお、ラクトバチルス・ガセリCP2305株は、本出願人により、特許微生物の寄託のためのブダペスト条約の規定に基づく国際寄託当局である独立行政法人 産業技術総合研究所 特許生物寄託センター（日本国茨城県つくば市東1丁目1番地1中央第6）に、2007年9月11日付で受託番号FERM BP-11331として国際寄託されている。なお、この株は、現在、国際寄託当局である独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許生物寄託センター（日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 120号室）に移されて保管されている。またラクトバチルス・ガセリCP2305s株は、本出願人により、特許微生物の寄託のためのブダペスト条約の規定に基づく国際寄託当局である独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター（日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室）に、2012年8月14日付で受託番号NITE BP-1405として国際寄託されている。さらにラクトバチルス・アミロボラスCP1563株は、本出願人により、特許微生物の寄託のためのブダペスト条約の規定に基づく国際寄託当局である独立行政法人 産業技術総合研究所 特許生物寄託センターに、2010年5月25日付で受託番号FERM BP-11255として国際寄託されている。なお、この株は、現在、国際寄託当局である独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許生物寄託センター（日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 120号室）に移されて保管されている。
本発明においては、上述した具体的な菌株の変異株も、腎性貧血改善作用を有する限り使用することができる。例えば、ラクトバチルス・ガセリCP2305s株はラクトバチルス・ガセリCP2305株から得られた変異株であり、CP2305株及びCP2305s株の変異株、そしてラクトバチルス・アミロボラスCP1563株も同様に腎性貧血改善作用を有している蓋然性が高く、そのような変異株も本発明において使用することができる。
本発明において、「変異株」とは、親株から得られた任意の株を意味する。具体的には、親株から自然突然変異や化学的若しくは物理的変異原による誘発変異によって人工的に突然変異の頻度を高める方法、又は特異的な突然変異誘発技術（例えば、遺伝子組換え）により得られる株を意味する。こうした方法により生じた微生物個体を、選別、分離を繰り返し、有用な微生物個体を育種することにより、腎性貧血改善作用を有する変異株を得ることができる。
例えば、ラクトバチルス・ガセリCP2305株若しくはCP2305s株又はラクトバチルス・アミロボラスCP1563株に由来する変異株は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法による乳酸菌のゲノムDNAの増幅断片の分子量分布により、他の乳酸菌株と容易に識別することができる。簡単に説明すると、目的とする乳酸菌について、DNA試料を調製し、特徴的な配列（例えば16S rDNA塩基配列）を有するプライマーを用いたPCR法により遺伝子増幅を行い、得られた断片の電気泳動パターンを分析することにより、CP2305株若しくはCP2305s株又はCP1563株に由来する変異株であるか否かを判定することができる。ただし、変異株であるか否かを確認する方法はこの方法に限定されるものではなく、菌学的性質などの当技術分野で公知の手法により変異株であるかどうかを確認することができる。
乳酸菌は、乳酸菌の培養に通常用いられる培地を使用して、適当な条件下で培養することにより調製することができる。培養に用いる培地は、炭素源、窒素源、無機塩類等を含有し、乳酸菌の培養を効率的に行うことができる培地であれば、天然培地、合成培地のいずれを用いてもよく、当業者であれば使用する菌株に適切な公知の培地を適宜選ぶことができる。炭素源としてはラクトース、グルコース、スクロース、フラクトース、ガラクトース、廃糖蜜などを使用することができ、窒素源としてはカゼインの加水分解物、ホエータンパク質加水分解物、大豆タンパク質加水分解物等の有機窒素含有物を使用することができる。また無機塩類としては、リン酸塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどを用いることができる。乳酸菌の培養に適した培地としては、例えばMRS液体培地、GAM培地、BL培地、Briggs Liver Broth、獣乳、脱脂乳、乳性ホエーなどが挙げられる。好ましくは、滅菌されたMRS培地を使用することができる。
また乳酸菌の培養は、20℃から50℃、好ましくは25℃から42℃、より好ましくは約37℃において、嫌気条件下で行う。温度条件は、恒温槽、マントルヒーター、ジャケットなどにより調整することができる。また、嫌気条件下とは、乳酸菌が増殖可能な程度の低酸素環境下のことであり、例えば嫌気チャンバー、嫌気ボックス又は脱酸素剤を入れた密閉容器若しくは袋などを使用することにより、あるいは単に培養容器を密閉することにより、嫌気条件とすることができる。培養の形式は、静置培養、振とう培養、タンク培養などである。また、培養時間は3時間から96時間とすることができる。培養開始時の培地のpHは4.0〜8.0に維持することが好ましい。
乳酸菌の具体的な調製例を簡単に説明する。例えば乳酸菌としてラクトバチルス・ガセリCP2305株若しくはCP2305s株又はラクトバチルス・アミロボラスCP1563株を用いる場合には、乳酸菌用培地（例えばMRS液体培地）、好ましくは食品グレードの乳酸菌用培地に乳酸菌を植菌し、約37℃で一晩（約18時間）かけて培養を行う。
培養後、得られる乳酸菌培養物をそのまま使用してもよいし、さらに必要に応じて遠心分離などによる粗精製及び／又は濾過等による固液分離や滅菌操作を行ってもよい。なお、本発明において使用する乳酸菌は、生菌体であっても又は死菌体であってもよいし、湿潤菌体であっても又は乾燥菌体であってもよい。好ましくは、乳酸菌の死菌体を使用する。
また、腎性貧血改善作用を有する限り、乳酸菌の菌体に処理を行って得られる乳酸菌の処理物を用いてもよいし、乳酸菌の処理物にさらなる処理を行ってもよい。そのような処理の例を以下に記載する。
乳酸菌の菌体及び／又は処理物を適当な溶媒に懸濁又は希釈することによって、懸濁物又は希釈物として調製することができる。使用することができる溶媒としては、例えば水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）などが挙げられる。
乳酸菌の菌体及び／又は処理物を用いて生乳、脱脂粉乳又は豆乳を発酵することにより、発酵産物を調製することができる。例えば、乳酸菌又は他の処理を行った乳酸菌を、生乳、脱脂粉乳又は豆乳などに接種し、当技術分野で公知の乳酸菌発酵条件（上述した乳酸菌培養の条件とほぼ同じである）にて発酵を行う。得られる発酵産物は、そのまま使用してもよいし、又は濾過、滅菌、希釈、濃縮などの他の処理を行ってもよい。
乳酸菌の菌体及び／又は処理物を滅菌処理によって、滅菌処理物として調製することができる。乳酸菌の菌体及び／又は処理物を滅菌処理するには、例えば、濾過滅菌、放射性殺菌、加熱式殺菌、加圧式殺菌などの公知の滅菌処理を行うことができる。
また、乳酸菌の菌体及び／又は処理物を加熱処理することにより、加熱処理物として調製することができる。加熱処理物を調製するには、乳酸菌の菌体及び／又は処理物を、一定時間、例えば約10分〜1時間（例えば約10〜20分）にわたり、高温処理（例えば80〜150℃）する。
乳酸菌の菌体及び／又は処理物を破砕、細砕又は磨砕することによって、破砕物、無細胞抽出物を調製することができる。本発明において「菌体破砕処理物」は、破砕、磨砕、酵素処理、薬品処理、溶解などによって菌体が損傷するように処理された菌体を含む。また「破砕物」には、例えば、菌体の損傷後に得られる水可溶性画分、有機溶媒可溶性画分、有機溶媒及び水難溶性画分、有機溶媒及び水不溶性画分が含まれる。菌体の損傷は、当技術分野で公知の方法及び機器を使用して、例えば物理的破砕、酵素溶解処理、薬品処理、あるいは自己溶解処理などによって行うことができる。
物理的破砕は、湿式（菌体懸濁液の状態で処理）又は乾式（菌体粉末の状態で処理）のいずれで行ってもよく、ホモゲナイザー、ボールミル、ビーズミル、ダイノミル、遊星ミル等を使用した撹拌により、ジェットミル、フレンチプレス、細胞破砕機等を使用した圧力により、あるいはフィルター濾過により、菌体の損傷を行うことができる。
酵素溶解処理は、例えばリゾチームなどの酵素を用いて、乳酸菌の細胞構造を破壊することができる。
薬品処理は、グリセリン脂肪酸エステル、ダイズリン脂質などの界面活性剤を使用して、乳酸菌の細胞構造を破壊することができる。
自己溶解処理は、一部の乳酸菌自身の酵素により菌体を溶解することができる。
なお、本発明においては、他の試薬又は成分を添加する必要がないため物理的破砕が好ましい。例えば撹拌による物理的破砕を行う場合には、菌体懸濁液又は菌体粉末を、50〜10,000rpm、好ましくは100〜1,000rpmにて撹拌を行う。
破砕物を調製するための具体的な方法は、例えば、乳酸菌の懸濁液を、公知のダイノミル細胞破砕機（DYNO-MILL破砕装置など）において、ガラスビーズを使用して、周速10.0〜20.0m/s（例えば約14.0m/s）、処理流速0.1〜10L/10min（例えば約1L/10min）にて、破砕槽温度10〜30℃（例えば約15℃）で1〜7回（例えば3〜5回）処理することによって、菌体を破砕する。また例えば、乳酸菌の懸濁液を、公知の湿式ジェットミル細胞破砕機（JN20 ナノジェットパルなど）において、吐出圧力50〜1000Mpa（例えば270MPa）、処理流速50〜1000（例えば300ml／min）にて、1〜30回（例えば10回）処理することによって、菌体を破砕する。また、公知の乾式遊星ミル細胞破砕機（GOT5 ギャラクシー5など）において、乳酸菌の菌体粉末を各種ボール（例えばジルコニア製10mmボール、ジルコニア製5mmボール、アルミナ製1mmボール）共存下で、回転数50〜10,000rpm（例えば240rpm、190rpm）で30分〜20時間（例えば5時間）処理することによって、菌体を破砕することも可能である。乳酸菌の菌体粉末を公知の乾式ジェットミル細胞破砕機（ジェットOマイザーなど）において、供給速度0.01〜10000g/min（例えば0.5g/min）、吐出圧力1〜1000kg/cm2（例えば6kg/cm2）の圧力にて、1〜10回（例えば1回）処理することによって、菌体を破砕してもよい。
本発明においては、菌体破砕処理物は、菌体に穴が開く程度でも効果を発揮するが、菌体の平均長径が破砕処理前の90％以下となるように調製することが望ましい。例えば溶解処理により菌体を破砕する場合には、菌体の平均長径は0％となることもある。従って、菌体破砕処理物における菌体の平均長径が破砕前の0〜90％、好ましくは0〜80％、0〜70％、0〜50％、さらに好ましくは0〜20％となるように乳酸菌を破砕する。また菌体破砕処理物における菌体の平均長径は、使用する乳酸菌の種類によって異なるが、例えば0〜2.5μm、好ましくは0〜2μm、さらに好ましくは0〜1.5μm、0〜1μm、よりさらに好ましくは0〜0.5μmである。平均長径は、例えば菌体（粒子状を含む）100個以上の長径を測定し、その平均値を平均長径として算出することができる。
また、乳酸菌の菌体及び／又は処理物を、適当な水性溶媒又は有機溶媒を用いて抽出することによって、抽出物を得ることができる。抽出方法としては、水性溶媒又は有機溶媒を抽出溶媒として用いる抽出方法であれば特に制限されないが、上記の乳酸菌又は乳酸菌に他の処理を行った処理物を、水性又は有機溶媒（例えば水、メタノール、エタノールなど）中に浸漬、攪拌又は還流する方法など公知の方法を挙げることができる。
さらに、乳酸菌の菌体及び／又は処理物を乾燥して粉状物（粉末）又は粒状物とすることができる。具体的な乾燥方法としては、特に制限されないが、例えば、噴霧乾燥、ドラム乾燥、真空乾燥、凍結乾燥などが挙げられ、これらを単独で又は組み合わせて採用できる。その際、必要に応じて通常用いられる賦形剤を添加してもよい。
乳酸菌の菌体及び／又は処理物から、公知の分離・精製法を用いて、腎性貧血改善作用を有する成分又は画分を精製してもよい。そのような分離・精製法としては、塩沈殿及び有機溶媒沈殿などの溶解性を利用する方法、透析、限外濾過、ゲル濾過などの分子量の差を利用する方法、イオン交換クロマトグラフィーのような電荷の差を利用する方法、アフィニティクロマトグラフィーのような特異的結合を利用する方法、疎水クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーなどの疎水性を利用する方法などが挙げられ、これらの方法の1種を、又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
上述した処理は、単一の処理を行ってもよいし、あるいは複数を適宜組み合わせて行ってもよい。本発明においては、このような処理物も本発明の組成物に用いることができる。
上記で得られた乳酸菌の菌体及び／又は処理物は、単独で又は他の成分と共に、本発明の組成物として又は飲食品、飼料、栄養補助剤若しくは医薬組成物に配合して継続的に摂取すると、腎性貧血改善効果が期待される。
本発明の組成物は、有効成分として上述した乳酸菌の菌体及び／又は処理物を含むものであるが、1種の乳酸菌の菌体及び／又は処理物を含んでもよいし、複数の異なる乳酸菌の菌体及び／又は処理物、さらには異なる処理を行った複数の乳酸菌処理物を組み合わせて含んでもよい。
また本発明の組成物には、有効成分である乳酸菌の菌体及び／又は処理物に加えて、目的とする腎性貧血改善作用を阻害しない限り、後述する添加剤、他の公知の薬剤、栄養補助剤などを単独又は複数組み合わせて添加してもよい。
本発明の組成物の形態は特に制限されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、液剤、懸濁剤、吸入剤などの経口剤、坐剤などの経腸製剤、点滴剤、注射剤などの剤型としてもよい。これらのうちでは、経口剤とするのが好ましい。なお、液剤、懸濁剤などの液体製剤は、服用直前に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよく、また錠剤、顆粒剤の場合には周知の方法でその表面をコーティングしてもよい。さらに、本発明の組成物は、当技術分野で公知の技術を使用して、徐放性製剤、遅延放出製剤又は即時放出製剤などの放出が制御された製剤としてもよい。
このような剤型の組成物は、上述した成分に、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、安定剤、緩衝剤、滑沢剤、保存剤、界面活性剤、甘味料、矯味剤、芳香剤、酸味料、着色剤などの添加剤を剤型に応じて配合し、常法に従って製造することができる。例えば、本発明の組成物を医薬組成物とする場合には、薬学的に許容される担体又は添加剤を配合することができる。そのような薬学的に許容される担体及び添加物の例として、水、薬学的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、水溶性デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、医薬添加物として許容される界面活性剤などの他、リポゾームなどの人工細胞構造物などが挙げられる。
本発明の組成物が、上記添加剤や他の薬剤などを含む場合、有効成分である乳酸菌の菌体及び／又は処理物の含有量は、その剤型により異なるが、乳酸菌の量として、通常は、0.0001〜99質量％、好ましくは0.001〜80質量％、より好ましくは0.001〜75質量％の範囲であり、有効成分の望ましい摂取量を摂取できるように、1日当たりの投与量が管理できる形にするのが望ましい。また、本発明の組成物に含まれる乳酸菌又は処理物は、約107個／g〜約1012個／gである（処理物の場合には処理前の乳酸菌数）。
本発明の組成物に添加又は配合することができる他の薬剤としては、限定されるものではないが、赤血球造血刺激因子製剤（ESA）が挙げられる。
さらに、本発明の組成物には、医薬、飲食品、飼料の製造に用いられる種々の添加剤やその他種々の物質を共存させてもよい。このような物質や添加剤としては、各種油脂（例えば、大豆油、コーン油、サフラワー油、オリーブ油などの植物油、牛脂、イワシ油などの動物油脂）、生薬（例えばロイヤルゼリー、人参など）、アミノ酸（例えばグルタミン、システイン、ロイシン、アルギニンなど）、多価アルコール（例えばエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、糖アルコール、例としてソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、マンニトールなど）、天然高分子（例えばアラビアガム、寒天、水溶性コーンファイバー、ゼラチン、キサンタンガム、カゼイン、グルテン又はグルテン加水分解物、レシチン、澱粉、デキストリンなど）、ビタミン（例えばビタミンC、ビタミンB群など）、ミネラル（例えばカルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄など）、食物繊維（例えばマンナン、ペクチン、ヘミセルロースなど）、界面活性剤（例えばグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなど）、精製水、賦形剤（例えばブドウ糖、コーンスターチ、乳糖、デキストリンなど）、安定剤、pH調製剤、酸化防止剤、甘味料、呈味成分、酸味料、着色料及び香料などが挙げられる。
これら添加剤の配合量は、添加剤の種類と所望すべき摂取量に応じて適宜決められるが、有効成分である乳酸菌の菌体及び／又は処理物の含有量は、その剤型により異なるが、処理物の場合には処理前の乳酸菌の量として、通常は、0.0001〜99質量％、好ましくは0.001〜80質量％、より好ましくは0.001〜75質量％の範囲となるよう配合することが望ましい。
本発明の組成物を投与又は摂取する対象は、脊椎動物、具体的には、哺乳動物、例えばヒト、霊長類（サル、チンパンジーなど）、家畜動物（ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ニワトリなど）、ペット用動物（イヌ、ネコなど）、実験動物（マウス、ラットなど）、さらには爬虫類及び鳥類（ニワトリなど）である。特に、腎性貧血の改善が望まれる対象、例えば腎臓の造血機能が低下したヒト、ヘモグロビン値が成人男性では13.5 g/dL以下、成人女性では11.5 g/dL以下であるヒトが対象として好ましい。
本発明の組成物の投与又は摂取量は、対象の年齢及び体重、投与・摂取経路、投与・摂取回数、投与目的などにより異なり、目的とする腎性貧血改善作用を達成できるように当業者の裁量によって広範囲に変更することができる。例えば、経口的に投与又は摂取する場合には、組成物に含まれる乳酸菌の菌体及び／又は処理物を、乳酸菌の量として、体重1kgあたり、通常約106個〜約1012個、好ましくは約107個〜約1011個投与することが望ましい。乳酸菌の菌体及び／又は処理物の含有割合は特に限定されず、製造の容易性や好ましい一日投与量等に合わせて適宜調節すればよい。本発明の組成物は安全性の高いものであるため、摂取量をさらに増やすこともできる。1日当たりの摂取量は、1回で摂取してもよいが、数回に分けて摂取してもよい。また、その投与又は摂取の頻度も、特に限定されず、投与・摂取経路、対象の年齢及び体重、目的とする効果の種々の条件に応じて適宜選択することが可能である。
本発明の組成物の投与・摂取経路は特に限定されず、経口投与若しくは摂取、又は非経口投与（例えば直腸内、皮下、筋肉内、静脈内投与）などが挙げられる。本発明の組成物は、特に経口的に投与又は摂取することが好ましい。
本発明の組成物は、おそらく腎機能の低下を改善することによって腎性貧血を効果的に改善することができる。具体的には、本発明の組成物（乳酸菌及び／又はその処理物）を投与していない対照と比較して、対象におけるヘモグロビン、赤血球又はヘマトクリットを増加させる又はそれらの低下を防止する。そのため、本発明の組成物は、対象、特に腎臓の造血機能が低下した対象において、腎性貧血を改善する効果がある。
本発明の組成物は、他の医薬、治療又は予防法等と併用してもよい。このような他の医薬は、本発明の組成物と共に一製剤を成していてもよいし、また、別々の製剤であって同時に又は間隔を空けて投与してもよい。
上述したように、本発明の組成物は、医薬組成物として、腎性貧血の改善などに使用することができる。
また、本発明の組成物は、安全性が高く長期間の継続的摂取が容易である。そのため、本発明の組成物は、飲食品、栄養補助剤及び飼料にも使用できる。本発明の組成物は、上述したような作用を有するうえ、食経験のある乳酸菌を含むものであり、安全性が高い。さらに、様々な飲食品に添加しても飲食品自体の風味を阻害しないため、種々の飲食品に添加して継続的に摂取することができ、目的の腎性貧血改善作用の発揮が期待される。
本発明の飲食品は、上述した本発明の組成物を含有する。本発明において、飲食品には飲料も包含される。本発明の組成物を含有する飲食品には、腎性貧血改善により健康増進を図る機能性飲食品（栄養補助剤、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等）などの他、本発明の組成物を配合できる、全ての飲食品が含まれる。
本発明の組成物を含有する飲食品として、機能性飲食品はとりわけ好ましい。本発明の「機能性飲食品」は、生体に対して一定の機能性を有する飲食品を意味し、例えば、特定保健用食品及び栄養機能食品を含む保健機能飲食品、機能性表示食品、特別用途食品、栄養補助剤、健康補助飲食品、サプリメント（例えば、錠剤、被覆錠、糖衣錠、カプセル及び液剤などの各種剤形のもの）及び美容飲食品（例えばダイエット飲食品）などのいわゆる健康飲食品全般を包含する。本発明の機能性飲食品はまた、コーデックス（FAO/WHO合同食品規格委員会）の食品規格に基づく健康強調表示（Health claim）が適用される健康飲食品を包含する。
飲食品の具体例としては、経管経腸栄養剤などの流動食、錠菓、錠剤、チュアブル錠、錠剤、粉剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤及びドリンク剤などの製剤形態の健康飲食品及び栄養補助飲食品；緑茶、ウーロン茶及び紅茶などの茶飲料、清涼飲料、ゼリー飲料、スポーツ飲料、乳飲料、炭酸飲料、野菜飲料、果汁飲料、醗酵野菜飲料、醗酵果汁飲料、発酵乳飲料（ヨーグルトなど）、乳酸菌飲料、乳飲料（コーヒー牛乳、フルーツ牛乳など）、粉末飲料（粉ミルクなど）、ココア飲料、牛乳並びに精製水などの飲料；バター、ジャム、ふりかけ及びマーガリンなどのスプレッド類；マヨネーズ、ショートニング、カスタードクリーム、ドレッシング類、パン類、米飯類、麺類、パスタ、味噌汁、豆腐、ヨーグルト、ベビーフード、スープ又はソース類、菓子（例えば、ビスケットやクッキー類、チョコレート、キャンディ、ケーキ、アイスクリーム、チューインガム、タブレット）などが挙げられる。
本発明の飲食品は、上記の有効成分のほかに、その飲食品の製造に用いられる他の食品素材、各種栄養素、各種ビタミン、ミネラル、食物繊維、種々の添加剤（例えば呈味成分、甘味料、有機酸などの酸味料、安定剤、フレーバー）などを配合して、常法に従って製造することができる。
本発明の飲食品において、有効成分である乳酸菌及び／又はその処理物の配合量は、飲食品の形態や求められる食味又は食感を考慮して、当業者が適宜定めることができる。通常は、添加される組成物中の乳酸菌の菌体及び／又は処理物の総量が、乳酸菌の量として、0.0001〜99質量％、好ましくは0.001〜80質量％、より好ましくは0.001〜75質量％となるような配合量が適当である。本発明の組成物は安全性の高いものであるため、飲食品におけるその配合量をさらに増やすこともできる。望ましい摂取量を飲食できるよう、1日当たりの摂取量が管理できる形にするのが好ましい。このように本発明の飲食品を、本発明の組成物の望ましい摂取量を管理できる形態で飲食することにより、該飲食品を用いた腎性貧血改善方法が提供される。
本発明の組成物は、当業者が利用可能である任意の適切な方法によって、飲食品に含有させればよい。例えば、本発明の組成物を、液体状、ゲル状、固体状、粉末状又は顆粒状に調製した後、それを飲食品に配合することができる。あるいは本発明の組成物を、飲食品の原料中に直接混合又は溶解してもよい。本発明の組成物は、飲食品に塗布、被覆、浸透又は吹き付けてもよい。本発明の組成物は、飲食品中に均一に分散させてもよいし、偏在させてもよい。本発明の組成物を入れたカプセルなどを調剤してもよい。本発明の組成物を、可食フィルムや食用コーティング剤などで包み込んでもよい。また本発明の組成物に適切な賦形剤等を加えた後、錠剤などの形状に成形してもよい。本発明の組成物を含有させた飲食品はさらに加工してもよく、そのような加工品も本発明の範囲に包含される。
本発明の飲食品の製造においては、飲食品に慣用的に使用されるような各種添加物を使用してもよい。
本発明の飲食品は、上述したとおり、有用な効果を奏する上に、安全性が高く副作用の心配がない。また、本発明の組成物は風味がよく、様々な飲食品に添加してもその飲食品の風味を阻害しないため、得られる飲食品は長期間の継続的摂取が容易であり、長期にわたってその有用な効果の発揮が期待される。
さらに本発明の組成物は、ヒト用の飲食品のみならず、家畜（ウシ、ブタ、ニワトリなど）、競走馬、ペット（イヌ、ネコなど）の動物の飼料にも配合することができる。飼料は、対象がヒト以外であることを除き飲食品とほぼ等しいことから、上記の飲食品に関する記載は、飼料についても同様に当てはめることができる。
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［試験例］
（１）乳酸菌の準備
乳酸菌として、ラクトバチルス・ガセリCP2305株（受託番号FERM BP-11331）及びラクトバチルス・ガセリCP2305s株（受託番号NITE BP-1405）を準備した。
（２）ヘモグロビンの測定
対象から血液を採取し、ラウリル硫酸ナトリウム-ヘモグロビン（SLS-Hb）法にてヘモグロビンを測定した。
（３）腎機能（Na+Cl-の排出）
対象からの血清を用いて、定法により電極法にて測定した。
（４）赤血球、ヘモグロビン及びヘマトクリットの測定
対象から血液を採取し、電気抵抗検出法にて赤血球数、ヘマトクリット値を測定し、ラウリル硫酸ナトリウム-ヘモグロビン（SLS-Hb）法にてヘモグロビン濃度を測定した。
［実施例１］
＜試験飲料の調製＞
ラクトバチルス・ガセリCP2305株及びラクトバチルス・ヘルベティカスを用いて、脱脂
粉乳及び酵母エキスを、32〜37℃にて12〜22時間発酵した後、得られた発酵乳に液糖、甘味料、酸味料、安定剤、香料で調合・殺菌した。
また、プラセボは、CP2305株を使用せずにラクトバチルス・ヘルベティカスを用いて同条件にて発酵した乳を用いて、上記と同様に調合・殺菌した。
殺菌液を紙容器に200ml充填し、試験飲料及びプラセボ飲料とした。
［実施例２］
＜ヒト飲用試験＞
中高齢者（40〜90歳代）34名を対象として2群に分け、ラクトバチルス・ガセリCP2305株を含有した試験飲料（菌体量として1010個）、又はCP2305株を含まないプラセボ飲料を、1日1本で12週間にわたり投与した。
その結果、CP2305株飲用群では、貧血の血中指標であるヘモグロビンの増加傾向も確認された（図１）。図１のグラフは、飲用時間（週）に対するヘモグロビン濃度の変化を示している。
［実施例３］
＜試験飲料の調製＞
ラクトバチルス・アミロボラスCP1563株をグルコース、ペプトン、酵母エキス、酢酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステルを用いた食添培地で37℃24時間発酵後、集菌、洗浄、殺菌後、凍結乾燥し、FS-4ジェットミル（セイシン企業）を用いて0.64MPa圧力下で0.5kg/hにて破砕菌体を得た。次に、脱脂粉乳、酸味料、甘味料、安定剤、乳化剤、香料、CP1563破砕菌体を混合、殺菌、充填し、試験飲料を調製した。
［実施例４］
＜ヒト飲用試験＞
BMIが25〜30 kg/m2の被験者200名を対象に、プラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。上記のCP1563破砕菌体200mgを含む500ml飲料、または含まない飲料を連日12週間摂取し、0、4、8、12週目で測定を実施した。
図２は、飲用時間（週）に対するそれぞれナトリウムイオン、塩化物イオン及びカリウムイオンの濃度変化を示している。これらの電解質の調節を司る臓器は腎臓であり、腎臓での一価のイオンの***、再吸収を制御するホルモン分泌を乳酸菌であるCP1563株が制御していると考えられる。
図３は、飲用時間（週）に対するそれぞれ赤血球数、ヘモグロビン濃度及びヘマトクリットの変化を示している。これらの赤血球の状態に関わる指標が乳酸菌であるCP1563株の摂取により維持されていることより、腎臓で産生される造血ホルモンの制御に乳酸菌（特にCP1563株）が関与していると考えられる。
受託番号FERM BP-11331（ラクトバチルス・ガセリCP2305株、2007年9月11日付寄託）
受託番号NITE BP-1405（ラクトバチルス・ガセリCP2305s株、2012年8月14日付寄託）
受託番号FERM BP-11255（ラクトバチルス・アミロボラスCP1563株、2010年5月25日付寄託）

Claims (6)

  1. ラクトバチルス属に属する乳酸菌及び／又はその処理物を有効成分として含有する腎性貧血改善用組成物であって、乳酸菌が、ラクトバチルス・アミロボラスCP1563株（受託番号FERM BP-11255）若しくはその変異株である、組成物。
  2. 投与対象が腎臓の造血機能が低下した対象である、請求項1に記載の組成物。
  3. 乳酸菌が死菌である、請求項1又は2に記載の組成物。
  4. 乳酸菌処理物が菌体破砕処理物である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
  5. 組成物が、飲食品、栄養補助剤及び医薬からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
  6. 飲食品が、発酵乳飲料、ヨーグルト、粉ミルク、ベビーフード、味噌汁、レトルト食品及びタブレットを含む、請求項5に記載の組成物。
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