JP6890581B2 - Cd37の検出のための抗体およびアッセイ - Google Patents
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Description
本発明の分野
本発明の分野は、一般に、CD37に基づく治療法のための診断アッセイおよびキットならびにヒトCD37に結合する抗体に関する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
配列番号9のポリペプチドおよび配列番号10のポリペプチドを含む抗体と同じCD37エピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片。
(項目2)
配列番号9のポリペプチドおよび配列番号10のポリペプチドを含む抗体のCD37に対する結合を競合的に阻害する、CD37に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片。
(項目3)
それぞれ配列番号3〜5の重鎖可変領域(VH)CDR1、CDR2およびCDR3配列ならびにそれぞれ配列番号6〜8の軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、項目1または2に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目4)
それぞれ配列番号3〜5のVH CDR1、CDR2およびCDR3配列ならびに配列番号6〜8のVL CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、CD37に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片。
(項目5)
配列番号9および10のポリペプチド配列と少なくとも90%同一であるポリペプチド配列を含む、項目1から4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目6)
前記ポリペプチド配列が、配列番号9および10のポリペプチド配列と少なくとも95%同一である、項目5に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目7)
前記ポリペプチド配列が、配列番号9および10のポリペプチド配列と少なくとも99%同一である、項目6に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目8)
配列番号9および10の配列のアミノ酸を含むポリペプチド配列を含む、項目7に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目9)
配列番号9を含む重鎖可変領域を含む、CD37に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片。
(項目10)
配列番号10を含む重鎖可変領域を含む、CD37に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片。
(項目11)
前記抗体が、組換えにより作製される、項目1から10のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目12)
マウス、非ヒト、ヒト化、キメラ、またはヒトのものである、項目1から11のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目13)
前記ヒト化抗体が、表面再構成されたものである、項目12に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目14)
全長抗体である、項目1から13のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目15)
抗原結合性断片である、項目1から13のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目16)
Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、一本鎖FvもしくはscFv、ジスルフィド連結されたFv、V−NARドメイン、IgNar、細胞内抗体、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、DVD−Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2またはscFv−Fcを含む、項目15に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目17)
Fab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖FvもしくはscFv、ジスルフィド連結されたFv、細胞内抗体、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、DVD−Ig、mAb2、(scFv)2またはscFv−Fcを含む、項目15に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目18)
約0.5〜約10nMのKdでヒトCD37に結合する、項目1から17のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目19)
約1.0nMまたはより良いKdでヒトCD37に結合する、項目1から17のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目20)
CD37のアミノ酸107〜242(配列番号20)を含むポリペプチドに結合する、項目2から19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目21)
CD37のアミノ酸107〜235(配列番号19)を含むポリペプチドに結合する、項目2から20のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目22)
配列番号15に示す配列に結合する、項目2から21のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目23)
配列番号16に示す配列に結合する、項目2から22のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目24)
配列番号17に示す配列に結合する、項目2から23のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目25)
CD37のアミノ酸107〜242(配列番号20)を含むポリペプチドに結合するが、CD37のアミノ酸138〜235からなるポリペプチドに結合しない、項目2から24のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目26)
CD37のアミノ酸107〜235(配列番号19)を含むポリペプチドに結合するが、CD37のアミノ酸138〜235からなるポリペプチドに結合しない、項目2から25のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目27)
配列番号15のポリペプチドに結合するが、配列番号18のポリペプチドに結合しない、項目2から26のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目28)
配列番号16のポリペプチドに結合するが、配列番号18のポリペプチドに結合しない、項目2から27のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目29)
配列番号17のポリペプチドに結合するが、配列番号18のポリペプチドに結合しない、項目2から28のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目30)
CD37のアミノ酸110〜137中の少なくとも1つのアミノ酸に結合する、項目2から29のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目31)
結合親和性が、フローサイトメトリー、Biacore、ELISAまたはラジオイムノアッセイによって測定される、項目18から30のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目32)
検出可能に標識されている、項目1から31のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目33)
項目1から32のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を産生する細胞。
(項目34)
単離されている、項目33に記載の細胞。
(項目35)
項目1から32のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を作製する方法であって、(a)項目33または34に記載の細胞を培養するステップと;(b)前記培養細胞から前記抗体またはその抗原結合性断片を単離するステップとを含む方法。
(項目36)
項目1から32のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片ならびにIHC緩衝液、ELISA緩衝液およびFACS緩衝液からなる群から選択される緩衝液を含む組成物。
(項目37)
サンプル中のCD37発現を検出する方法であって、前記サンプルを項目1から32のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または項目36に記載の組成物と接触させるステップを含む、方法。
(項目38)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、検出可能に標識されている、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記標識が、免疫蛍光標識、化学発光標識、リン光標識、酵素標識、放射性標識、アビジン/ビオチン、コロイド金粒子、着色粒子および磁気粒子からなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記標識が、酵素標識である、項目39に記載の方法。
(項目41)
CD37発現が、ラジオイムノアッセイ、ウェスタンブロットアッセイ、細胞数測定、免疫蛍光アッセイ、酵素イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、化学発光アッセイまたは免疫組織化学アッセイによって決定される、項目37から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
CD37発現が、免疫組織化学(IHC)アッセイによって決定される、項目41に記載の方法。
(項目43)
抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤によるがん治療の有効性を増大させるための方法であって、前記方法が、がんを有する対象に前記治療活性剤を投与するステップを含み、前記対象由来のがん性サンプルにおいてCD37の発現の増大が、項目1から32のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または項目36に記載の組成物を使用して検出されている、方法。
(項目44)
抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤に応答する可能性が高いがんを同定するための方法であって、
a.前記がん由来細胞を含む生体サンプルを項目1から32のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または項目36に記載の組成物と接触させるステップと;
b.(a)の前記生体サンプルにおける、CD37に対する前記抗体またはその抗原結合性断片の結合を検出するステップと;
c.ステップ(b)の前記結合にスコアを割り当てるステップであって、前記スコアが1つまたは複数の参照サンプルとの比較に基づいて割り当てられる、ステップと;
d.ステップ(c)における前記スコアを参照組織または細胞のスコアと比較するステップであって、正常もしくは低CD37発現参照サンプルのスコアより大きい前記がんCD37レベルのスコアまたは高CD37発現参照サンプルのスコアと等しいもしくはより大きい前記がんCD37レベルのスコアが、前記がんを抗CD37抗体に応答する可能性が高いと同定する、ステップと
を含む方法。
(項目45)
がんを有する患者を処置する方法であって、
a.前記患者から得たがん性サンプル中のCD37発現の検出からCD37発現スコアを決定するステップであって、前記検出が、項目1から32のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または項目36に記載の組成物を使用して実施される、ステップと;
b.前記スコアが、前記患者が、治療活性剤の投与から利益を得ることになることを示す場合に、前記患者に抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む前記治療活性剤を投与するステップと
を含む方法。
(項目46)
がんを有する患者を処置する方法であって、
a.前記患者から得たがん性サンプル中のCD37発現の検出からCD37発現スコアを決定するステップであって、前記検出が、項目1から32のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または項目36に記載の組成物を使用して実施される、ステップと;
b.前記スコアが、前記患者が、治療活性剤の投与から利益を得ることになることを示す場合に、前記患者に抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む前記治療活性剤を投与するように保健医療提供者に指示するステップと
を含む方法。
(項目47)
がんを有する患者を処置する方法であって、
a.がんを有する患者から採取したがん性サンプルを提出して、項目1から32のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または項目36に記載の組成物を使用するCD37発現の検出からCD37発現スコアを決定するステップと;
b.前記スコアが、前記患者が、治療活性剤の投与から利益を得ることになることを示す場合に、前記患者に抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む前記治療活性剤を投与するステップと
を含む方法。
(項目48)
がんを有する患者を処置する方法であって、
a.前記患者から得たがん性サンプル中のCD37発現を検出するステップであって、前記検出が、項目1から32のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または項目36に記載の組成物を使用して実施される、ステップと;
b.前記がん性サンプルのCD37発現スコアを決定するステップと;
c.前記スコアが、前記患者が、治療活性剤の投与から利益を得ることになることを示す場合に、前記患者に抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む前記治療活性剤を投与するステップと
を含む方法。
(項目49)
がんを抗CD37活性がある薬剤による処置に感受性があると同定する方法であって、
a.項目1から32のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または項目36に記載の組成物を使用して前記がん由来がん性サンプル中のCD37発現のレベルを検出するステップであって、前記検出が、1つまたは複数の参照サンプルにおける染色強度または染色均一性と比較してCD37発現がん性サンプルにおける染色強度または染色均一性を区別する方法の使用を含むステップと;
b.前記がん性サンプルのCD37染色強度または染色均一性スコアを決定するステップと;
c.ステップ(b)において決定した前記CD37染色強度または染色均一性スコアを、少なくとも1つの参照サンプルにおいてCD37タンパク質発現を測定することによって決定した相対値と比較するステップであって、前記少なくとも1つの参照サンプルが、抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤による処置に感受性がない組織、細胞もしくは細胞ペレットサンプルであり、前記相対値より高い、ステップ(b)において決定した前記がん性サンプルのCD37染色強度スコアが、前記がんを前記治療活性剤による処置に感受性があると同定する、ステップと
を含む方法。
(項目50)
がんを抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤による処置に感受性があると同定する方法であって、
a.項目1から32のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または項目36に記載の組成物を使用して前記がん由来がん性サンプル中のCD37発現のレベルを検出するステップであって、前記検出が、1つまたは複数の参照サンプルにおける染色強度または染色均一性と比較してCD37発現がん性サンプルにおける染色強度または染色均一性を区別する方法の使用を含むステップと;
b.前記がん性サンプルのCD37染色強度または染色均一性スコアを決定するステップと;
c.ステップ(b)において決定した前記CD37染色強度または染色均一性スコアを、少なくとも1つの参照サンプルにおいてCD37タンパク質発現を測定することによって決定した相対値と比較するステップであって、前記少なくとも1つの参照サンプルが、抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤による処置に感受性がある組織、細胞もしくは細胞ペレットサンプルであり、前記相対値より大きいまたは等しい、ステップ(b)において決定した前記がん性サンプルのCD37染色強度スコアが、前記がんを前記治療活性剤による処置に感受性があると同定する、ステップと
を含む方法。
(項目51)
前記がん性サンプルまたは生体サンプルを得た前記対象に抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤を投与するステップをさらに含む、項目43から50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記患者のCD37レベルが、前記患者から得たがん性サンプルまたは生体サンプルにおいて検出される、項目43から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記がん性サンプルまたは生体サンプルが、体液抽出物、血液、血漿、血清、脊髄液、リンパ液または脾臓調製物である、項目43から52のいずれかに記載の方法。
(項目54)
前記検出するステップが、免疫組織化学(IHC)による、項目44から53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記IHCが、CD37発現の異なるレベルを区別することができる較正されたIHCである、項目42または54に記載の方法。
(項目56)
前記IHCによって、低CD37発現、中CD37発現または高CD37発現を有するサンプルについての染色強度の範囲が得られる、項目42、54または55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記IHCが、参照サンプルと比較してCD37発現がん性サンプルまたは生体サンプルにおける染色強度および染色均一性を区別する、項目42または54から56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記IHCが、手作業で実施される、項目42または54から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記IHCが、自動システムを使用して実施される、項目42または54から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
CD37スコアが、前記IHCから決定される、項目42または54から59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記検出するステップが、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)による、項目44から53のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記参照サンプルが、陽性参照サンプルまたは陰性参照サンプルである、項目44、49または50のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記参照サンプルが、細胞、細胞ペレットまたは組織を含む、項目44、49、50または51のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
項目1から32のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片が、免疫蛍光標識、化学発光標識、リン光標識、酵素、放射性標識、アビジン/ビオチン、コロイド金粒子、着色粒子および磁気粒子からなる群から選択される検出試薬をさらに含む、項目43から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記検出試薬が、酵素である、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記がんが、CD37陽性がんである、項目43から65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記がんが、白血病またはリンパ腫である、項目43から66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記がんが、B細胞リンパ腫、NHL、前駆体B細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫、および成熟B細胞新生物、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、低悪性度、中悪性度および高悪性度(FL)、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、MALT型辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾型辺縁帯B細胞リンパ腫、毛様細胞性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞骨髄腫、移植後リンパ増殖性疾患、ワルデンストレームマクログロブリン血症ならびに未分化大細胞リンパ腫(ALCL)からなる群から選択される、項目43から66のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記CD37発現が、少なくとも1つの追加の抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を使用して検出される、項目37から68のいずれかに記載の方法。
(項目70)
前記CD37発現が、2つの抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を使用して測定される、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記少なくとも1つの追加の抗体またはその抗原結合性断片が、検出薬剤を含む、項目69または70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記検出薬剤が、発色性検出薬剤、発蛍光性検出薬剤、酵素的検出薬剤または電気化学発光検出薬剤である、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記検出薬剤が、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)である、項目71または72に記載の方法。
(項目74)
前記少なくとも1つの追加の抗体またはその抗原結合性断片が、固体支持体に結合している、項目70から73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記少なくとも1つの追加の抗体またはその抗原結合性断片が、マイクロタイタープレートに結合している、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記ELISAが、サンドイッチELISAである、項目41または61に記載の方法。
(項目77)
前記治療活性剤が、CD37抗体huCD37−3を含む、項目43から76のいずれかに記載の方法。
(項目78)
前記治療活性剤が、CD37抗体huCD37−3、マイタンシノイドDM1および切断不能なSMCCリンカー(IMGN529)を含む抗体マイタンシノイドコンジュゲートである、項目77に記載の方法。
(項目79)
診断に使用するための、項目1から32のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または項目36に記載の組成物および治療に使用するための抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤を含む組合せ診断および医薬品キット。
(項目80)
前記検出抗体が、IHCによってCD37発現を検出することができる、項目79に記載の組合せ診断および医薬品キット。
(項目81)
前記検出抗体が、ELISAによってCD37発現を検出することができる、項目79または80に記載の組合せ診断および医薬品キット。
(項目82)
前記治療活性剤中の前記抗CD37抗体が、細胞毒素にコンジュゲートされている、項目79から81のいずれか一項に記載の組合せ診断および医薬品キット。
(項目83)
項目1から32のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片、IHC用の試薬および1つまたは複数の標準化された参照サンプルを含む診断キットであって、前記標準化された参照サンプルが、細胞、細胞ペレットまたはホルマリン固定したパラフィン包埋組織サンプルを含み、前記1つまたは複数の標準化され参照されたサンプルが、CD37を発現しない、低CD37発現、または高CD37発現細胞、細胞ペレットまたは組織由来である、診断キット。
I.定義
II.CD37結合剤
MSAQESCLSLIKYFLFVFNLFFFVLGSLIFCFGIWILIDKTSFVSFVGLAFVPLQIWSKVLAISGIFTMGIALLGCVGALKELRCLLGLYFGMLLLLFATQITLGILISTQRAQLERSLRDVVEKTIQKYGTNPEETAAEESWDYVQFQLRCCGWHYPQDWFQVLILRGNGSEAHRVPCSCYNLSATNDSTILDKVILPQLSRLGHLARSRHSADICAVPAESHIYREGCAQGLQKWLHNNLISIVGICLGVGLLELGFMTLSIFLCRNLDHVYNRLARYR(配列番号1)
atgtcagcccaggagagctgcctcagcctcatcaagtacttcctcttcgttttcaacctcttcttcttcgtcctcggcagcctgatcttctgcttcggcatctggatcctcattgacaagaccagcttcgtgtcctttgtgggcttggccttcgtgcctctgcagatctggtccaaagtcctggccatctcaggaatcttcaccatgggcatcgccctcctgggttgtgtgggggccctcaaggagctccgctgcctcctgggcctgtattttgggatgctgctgctcctgtttgccacacagatcaccctgggaatcctcatctccactcagcgggcccagctggagcgaagcttgcgggacgtcgtagagaaaaccatccaaaagtacggcaccaaccccgaggagaccgcggccgaggagagctgggactatgtgcagttccagctgcgctgctgcggctggcactacccgcaggactggttccaagtcctcatcctgagaggtaacgggtcggaggcgcaccgcgtgccctgctcctgctacaacttgtcggcgaccaacgactccacaatcctagataaggtgatcttgccccagctcagcaggcttggacacctggcgcggtccagacacagtgcagacatctgcgctgtccctgcagagagccacatctaccgcgagggctgcgcgcagggcctccagaagtggctgcacaacaaccttatttccatagtgggcatttgcctgggcgtcggcctactcgagctcgggttcatgacgctctcgatattcctgtgcagaaacctggaccacgtctacaaccggctcgctcgataccgt(配列番号2)
muCD37−1B11−2 VH−CDR1
GYFMN(配列番号3)
muCD37−1B11−2 VH−CDR2(Kabat)
RINPYNGDTFYNQKFKG(配列番号4)
muCD37−1B11−2 VH−CDR2(AbM)
RINPYNGDTF(配列番号34)
muCD37−1B11−2 VH−CDR3
RGIVASSRFFDV(配列番号5)
muCD37−1B11−2 VL−CDR1
KASQGVSNDVD(配列番号6)
muCD37−1B11−2 VL−CDR2
YASNRYT(配列番号7)
muCD37−1B11−2 VL−CDR3
CHQDYTSPT(配列番号8)
muCD37−1B11−2 重鎖可変領域(VH)
EVQLLQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTGYFMNWVIQSHGKGLEWIGRINPYNGDTFYNQKFKGKATLTVDKSSTTAHMELLSLTSEDSAVYYCGSRGIVASSRFFDVWGAGTSVIVSS(配列番号9)
muCD37−1B11−2 軽鎖可変領域(VL)
SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQGVSNDVDWYQQKPGQSPKLLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFSISTVQAEDLAVYFCHQDYTSPTFGGGTKLEIKR(配列番号10)
muCD37−1B11−2 完全長重鎖(HC)
EVQLLQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTGYFMNWVIQSHGKGLEWIGRINPYNGDTFYNQKFKGKATLTVDKSSTTAHMELLSLTSEDSAVYYCGSRGIVASSRFFDVWGAGTSVIVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLESDLYTLSSSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK(配列番号11)
muCD37−1B11−2 完全長軽鎖
SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQGVSNDVDWYQQKPGQSPKLLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFSISTVQAEDLAVYFCHQDYTSPTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(配列番号12)
CD37抗原配列
hCD37−LEL(下線を引いたCD37 AA107〜242)
TMELLISTQRAQLERSLRDVVEKTIQKYGTNPEETAAEESWDYVQFQLRCCGWHYPQDWFQVLILRGNGSEAHRVPCSCYNLSATNDSTILDKVILPQLSRLGHLARSRHSADICAVPAESHIYREGCAQGLQKWLHNNLSFLEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH(配列番号15)
hCD37−ECD−Fc(下線を引いたhCD37 AA107〜235)
GPEFLISTQRAQLERSLRDVVEKTIQKYGTNPEETAAEESWDYVQFQLRCCGWHYPQDWFQVLILRGNGSEAHRVPCSCYNLSATNDSTILDKVILPQLSRLGHLARSRHSADICAVPAESHIYREGCAQGLQGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK(配列番号16)
hCD37−Fc−LAGA(下線を引いたhCD37 AA107〜235)
GPEFLISTQRAQLERSLRDVVEKTIQKYGTNPEETAAEESWDYVQFQLRCCGWHYPQDWFQVLILRGNGSEAHRVPCSCYNLSATNDSTILDKVILPQLSRLGHLARSRHSADICAVPAESHIYREGCAQGLQGSDKTHTCPPCPAPELAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号17)
hCD37−ECD−S2−Fc(二重下線を引いたhCD37 AA107〜109および下線を引いたAA138〜235)
GPEFLISAAEESWDYVQFQLRCCGWHYPQDWFQVLILRGNGSEAHRVPCSCYNLSATNDSTILDKVILPQLSRLGHLARSRHSADICAVPAESHIYREGCAQGLQGSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK(配列番号18)
hCD37(AA 107−235)
LISTQRAQLERSLRDVVEKTIQKYGTNPEETAAEESWDYVQFQLRCCGWHYPQDWFQVLILRGNGSEAHRVPCSCYNLSATNDSTILDKVILPQLSRLGHLARSRHSADICAVPAESHIYREGCAQGLQ(配列番号19)
hCD37(AA 107−242)
LISTQRAQLERSLRDVVEKTIQKYGTNPEETAAEESWDYVQFQLRCCGWHYPQDWFQVLILRGNGSEAHRVPCSCYNLSATNDSTILDKVILPQLSRLGHLARSRHSADICAVPAESHIYREGCAQGLQKWLHNNL(配列番号20)
hCD37(AA 107−109および138−235)
LISAAEESWDYVQFQLRCCGWHYPQDWFQVLILRGNGSEAHRVPCSCYNLSATNDSTILDKVILPQLSRLGHLARSRHSADICAVPAESHIYREGCAQGLQ(配列番号21)
III.ポリヌクレオチド
muCD37−1B11−2 VH核酸配列
gaggttcaactgctgcagtctggacctgagctggtgaagcctggggcttcagtgaagatatcctgcaaggcttctggttactcatttactggctactttatgaactgggtgatacagagccatggaaagggccttgagtggattggacgtattaatccttacaatggtgataccttctacaaccagaagttcaagggcaaggccacattgactgtagacaaatcctctaccacagcccacatggagctcctgagcctgacatctgaggactctgccgtctattattgtggatcccgggggatagtggcttcctctaggttcttcgatgtctggggcgcagggacctcggtcatcgtctcctcagccaaaacgacac(配列番号13)
muCD37−1B11−2 VL核酸配列
agtattgtgatgacccagactcccaaattcctgcttgtatcagcaggagacagggttaccataacctgcaaggccagtcagggtgtgagtaatgatgtagattggtaccaacagaagccagggcagtctcctaaactgctgatatactatgcatccaatcgctacactggagtccctgatcgcttcactggcagtggatatgggacggatttcactttcagcatcagcactgtgcaggctgaagacctggcagtttatttctgtcaccaggattatacctctccgacgttcggtggaggcaccaagctggaaatcaaacgggctgat(配列番号14)
IV.生体サンプル
V.CD37発現および治療的有効性の相関
huCD37−3 VH−CDR1:TSGVS(配列番号22)
huCD37−3 VH−CDR2:VIWGDGSTN(配列番号23)
huCD37−3 VH−CDR3:GGYSLAH(配列番号24)
huCD37−3 VL−CDR1:RASENIRSNLA(配列番号25)
huCD37−3 VL−CDR2:VATNLAD(配列番号26)
huCD37−3 VL−CDR3:QHYWGTTWT(配列番号27)
huCD37−3 VH v.1.0:
QVQVQESGPGLVAPSQTLSITCTVSGFSLTTSGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTNYHPSLKSRLSIKKDHSKSQVFLKLNSLTAADTATYYCAKGGYSLAHWGQGTLVTVSS(配列番号28)
huCD37−3 VH v.1.1:
QVQVQESGPGLVAPSQTLSITCTVSGFSLTTSGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTNYHSSLKSRLSIKKDHSKSQVFLKLNSLTAADTATYYCAKGGYSLAHWGQGTLVTVSS(配列番号32)
huCD37−3 VL:
DIQMTQSPSSLSVSVGERVTITCRASENIRSNLAWYQQKPGKSPKLLVNVATNLADGVPSRFSGSGSGTDYSLKINSLQPEDFGTYYCQHYWGTTWTFGQGTKLEIKR(配列番号29)
huCD37−3重鎖(HC)v.1.0:
QVQVQESGPGLVAPSQTLSITCTVSGFSLTTSGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTNYHPSLKSRLSIKKDHSKSQVFLKLNSLTAADTATYYCAKGGYSLAHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号30)
huCD37−3重鎖(HC)v.1.1:
QVQVQESGPGLVAPSQTLSITCTVSGFSLTTSGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTNYHSSLKSRLSIKKDHSKSQVFLKLNSLTAADTATYYCAKGGYSLAHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号33)
huCD37−3軽鎖(LC):
DIQMTQSPSSLSVSVGERVTITCRASENIRSNLAWYQQKPGKSPKLLVNVATNLADGVPSRFSGSGSGTDYSLKINSLQPEDFGTYYCQHYWGTTWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号31)
VI.免疫検出法
Hスコア=[0*(強度0で染色された細胞のパーセンテージ)]+[1*(強度1で染色された細胞のパーセンテージ)]+[2*(強度2で染色された細胞のパーセンテージ)]+[3*(強度3で染色された細胞のパーセンテージ)]。したがって、Hスコアは、0(細胞膜染色なし)〜300(全ての細胞膜が強度3で染色されている)の範囲にあり得る。
Hスコア=(強度0が75%)+(強度1が0%)+(強度2が0%)+(強度3が25%)=75;または
Hスコア=(強度0が0%)+(強度1が75%)+(強度2が0%)+(強度3が25%)=150。
別の例では、がんを有する対象におけるHスコアは、以下の通りであり得る:
Hスコア=(強度0が75%)+(強度1が0%)+(強度2が25%)+(強度3が0%)=50;または
Hスコア=(強度0が0%)+(強度1が75%)+(強度2が25%)+(強度3が0%)=125。
VII.検出薬剤
VIII.組成物およびキット
本明細書で説明する実施例および実施形態は、単に例示の目的のためであること、ならびにこれに照らした様々な改変または変更が当技術分野において示唆され、本出願の趣旨および範囲内に含まれるべきであることが理解される。
(実施例1)
CD37ハイブリドーマの生成
(実施例2)
ELISAによる抗CD37抗体の特徴付け
(実施例3)
抗原エピトープの特徴付け
(実施例4)
抗CD37抗体の免疫組織化学的評価
FFPE CD37 IHC
(実施例5)
ヒト腫瘍サンプルを使用した1B11−2 CD37抗体のIHC評価
ドメインマッピング
変性SDS PAGEウェスタンブロッティングによるドメインマッピング
未変性PAGEウェスタンブロッティングによるドメインマッピング
(実施例7)
抗ヒトCD37抗体のVLおよびVH領域のクローニングおよび配列決定
Claims (78)
- 配列番号9のポリペプチドおよび配列番号10のポリペプチドを含む抗体と同じCD37エピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、それぞれ配列番号3〜5の重鎖可変領域(VH)CDR1、CDR2およびCDR3配列ならびにそれぞれ配列番号6〜8の軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号9のポリペプチドおよび配列番号10のポリペプチドを含む抗体のCD37に対する結合を競合的に阻害する、CD37に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片であって、それぞれ配列番号3〜5の重鎖可変領域(VH)CDR1、CDR2およびCDR3配列ならびにそれぞれ配列番号6〜8の軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片。
- それぞれ配列番号3〜5のVH CDR1、CDR2およびCDR3配列ならびに配列番号6〜8のVL CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、CD37に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号9および10のポリペプチド配列と少なくとも90%同一であるポリペプチド配列を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記ポリペプチド配列が、配列番号9および10のポリペプチド配列と少なくとも95%同一である、請求項4に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記ポリペプチド配列が、配列番号9および10のポリペプチド配列と少なくとも99%同一である、請求項5に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号9および10の配列のアミノ酸を含むポリペプチド配列を含む、請求項6に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号9を含む重鎖可変領域および配列番号10を含む軽鎖可変領域を含む、CD37に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体が、組換えにより作製される、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- マウス、非ヒト、ヒト化、キメラ、またはヒトのものである、請求項1から9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記ヒト化抗体が、表面再構成されたものである、請求項10に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 全長抗体である、請求項1から11のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 抗原結合性断片である、請求項1から11のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、一本鎖FvもしくはscFv、ジスルフィド連結されたFv、V−NARドメイン、IgNar、細胞内抗体、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、DVD−Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2またはscFv−Fcを含む、請求項13に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- Fab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖FvもしくはscFv、ジスルフィド連結されたFv、細胞内抗体、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、DVD−Ig、mAb2、(scFv)2またはscFv−Fcを含む、請求項13に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 約0.5〜約10nMのKdでヒトCD37に結合する、請求項1から15のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 約1.0nMまたはより良いKdでヒトCD37に結合する、請求項1から15のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- CD37のアミノ酸107〜242(配列番号20)を含むポリペプチドに結合する、請求項2から17のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- CD37のアミノ酸107〜235(配列番号19)を含むポリペプチドに結合する、請求項2から18のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号15に示す配列に結合する、請求項2から19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号16に示す配列に結合する、請求項2から20のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号17に示す配列に結合する、請求項2から21のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- CD37のアミノ酸107〜242(配列番号20)を含むポリペプチドに結合するが、CD37のアミノ酸138〜235からなるポリペプチドに結合しない、請求項2から22のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- CD37のアミノ酸107〜235(配列番号19)を含むポリペプチドに結合するが、CD37のアミノ酸138〜235からなるポリペプチドに結合しない、請求項2から23のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号15のポリペプチドに結合するが、配列番号18のポリペプチドに結合しない、請求項2から24のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号16のポリペプチドに結合するが、配列番号18のポリペプチドに結合しない、請求項2から25のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 配列番号17のポリペプチドに結合するが、配列番号18のポリペプチドに結合しない、請求項2から26のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- CD37のアミノ酸110〜137中の少なくとも1つのアミノ酸に結合する、請求項2から27のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 結合親和性が、フローサイトメトリー、Biacore、ELISAまたはラジオイムノアッセイによって測定される、請求項16から28のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 検出可能に標識されている、請求項1から29のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を産生する細胞。
- 単離されている、請求項31に記載の細胞。
- 請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を作製する方法であって、(a)請求項31または32に記載の細胞を培養するステップと;(b)前記培養細胞から前記抗体またはその抗原結合性断片を単離するステップとを含む方法。
- 請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片ならびにIHC緩衝液、ELISA緩衝液およびFACS緩衝液からなる群から選択される緩衝液を含む組成物。
- サンプル中のCD37発現を検出する方法であって、前記サンプルを請求項1から30のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または請求項34に記載の組成物と接触させるステップを含む、方法。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、検出可能に標識されている、請求項35に記載の方法。
- 前記標識が、免疫蛍光標識、化学発光標識、リン光標識、酵素標識、放射性標識、アビジン/ビオチン、コロイド金粒子、着色粒子および磁気粒子からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記標識が、酵素標識である、請求項37に記載の方法。
- CD37発現が、ラジオイムノアッセイ、ウェスタンブロットアッセイ、細胞数測定、免疫蛍光アッセイ、酵素イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、化学発光アッセイまたは免疫組織化学アッセイによって決定される、請求項35から38のいずれか一項に記載の方法。
- CD37発現が、免疫組織化学(IHC)アッセイによって決定される、請求項39に記載の方法。
- 抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤を含む、がん治療の有効性を増大させるための組成物であって、前記組成物が、がんを有する対象に投与されることを特徴とし、前記対象由来のがん性サンプルにおいてCD37の発現の増大が、請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または請求項34に記載の組成物を使用して検出されている、組成物。
- CD37に対する請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片の結合を、抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤に応答する可能性が高いがんを同定するための指標とする方法であって、
a.前記がん由来細胞を含む生体サンプルを請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または請求項34に記載の組成物と接触させるステップと;
b.(a)の前記生体サンプルにおける、CD37に対する前記抗体またはその抗原結合性断片の前記結合を検出するステップと;
c.ステップ(b)の前記結合にスコアを割り当てるステップであって、前記スコアが1つまたは複数の参照サンプルとの比較に基づいて割り当てられる、ステップと;
d.ステップ(c)における前記スコアを参照組織または細胞のスコアと比較するステップと
を含み、正常もしくは低CD37発現参照サンプルのスコアより大きい前記がんCD37レベルのスコアまたは高CD37発現参照サンプルのスコアと等しいもしくはより大きい前記がんCD37レベルのスコアが、前記がんが、抗CD37抗体に応答する可能性が高いことを示す、方法。 - 抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤を含む、がんを有する患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、CD37発現スコアが、前記患者が前記組成物の投与から利益を得ることになることを示す場合に、前記患者に投与されることを特徴とし、前記CD37発現スコアは、前記患者から得たがん性サンプル中のCD37発現の検出から決定され、前記検出が、請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または請求項34に記載の組成物を使用して実施される、組成物。
- CD37発現のレベルを、がんが、抗CD37活性がある薬剤による処置に感受性があると同定するための指標とする方法であって、
a.請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または請求項34に記載の組成物を使用して前記がん由来がん性サンプル中のCD37発現のレベルを検出するステップであって、前記検出が、1つまたは複数の参照サンプルにおける染色強度または染色均一性と比較してCD37発現がん性サンプルにおける染色強度または染色均一性を区別する方法の使用を含むステップと;
b.前記がん性サンプルのCD37染色強度または染色均一性スコアを決定するステップと;
c.ステップ(b)において決定した前記CD37染色強度または染色均一性スコアを、少なくとも1つの参照サンプルにおいてCD37タンパク質発現を測定することによって決定した相対値と比較するステップと
を含み、前記少なくとも1つの参照サンプルが、抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤による処置に感受性がない組織、細胞もしくは細胞ペレットサンプルであり、前記相対値より高い、ステップ(b)において決定した前記がん性サンプルのCD37染色強度スコアが、前記がんが、前記治療活性剤による処置に感受性があることを示す、方法。 - CD37発現のレベルを、がんが、抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤による処置に感受性があると同定するための指標とする方法であって、
a.請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または請求項34に記載の組成物を使用して前記がん由来がん性サンプル中のCD37発現のレベルを検出するステップであって、前記検出が、1つまたは複数の参照サンプルにおける染色強度または染色均一性と比較してCD37発現がん性サンプルにおける染色強度または染色均一性を区別する方法の使用を含むステップと;
b.前記がん性サンプルのCD37染色強度または染色均一性スコアを決定するステップと;
c.ステップ(b)において決定した前記CD37染色強度または染色均一性スコアを、少なくとも1つの参照サンプルにおいてCD37タンパク質発現を測定することによって決定した相対値と比較するステップと
を含み、前記少なくとも1つの参照サンプルが、抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤による処置に感受性がある組織、細胞もしくは細胞ペレットサンプルであり、前記相対値より大きいまたは等しい、ステップ(b)において決定した前記がん性サンプルのCD37染色強度スコアが、前記がんが、記治療活性剤による処置に感受性があることを示す、方法。 - 前記がん性サンプルまたは生体サンプルを得た前記対象に抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤が投与される、請求項42、44および45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者のCD37レベルが、前記患者から得たがん性サンプルまたは生体サンプルにおいて検出される、請求項42および44から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がん性サンプルまたは生体サンプルが、体液抽出物、血液、血漿、血清、脊髄液、リンパ液または脾臓調製物である、請求項42および44から47のいずれかに記載の方法。
- 前記検出するステップが、免疫組織化学(IHC)による、請求項42および44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IHCが、CD37発現の異なるレベルを区別することができる較正されたIHCである、請求項40または49に記載の方法。
- 前記IHCによって、低CD37発現、中CD37発現または高CD37発現を有するサンプルについての染色強度の範囲が得られる、請求項40、49および50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IHCが、参照サンプルと比較してCD37発現がん性サンプルまたは生体サンプルにおける染色強度および染色均一性を区別する、請求項40および49から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IHCが、手作業で実施される、請求項40および49から52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IHCが、自動システムを使用して実施される、請求項40および49から52のいずれか一項に記載の方法。
- CD37スコアが、前記IHCから決定される、請求項40および49から54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出するステップが、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)による、請求項42および44から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照サンプルが、陽性参照サンプルまたは陰性参照サンプルである、請求項42、44および45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照サンプルが、細胞、細胞ペレットまたは組織を含む、請求項42および44から46のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片が、免疫蛍光標識、化学発光標識、リン光標識、酵素、放射性標識、アビジン/ビオチン、コロイド金粒子、着色粒子および磁気粒子からなる群から選択される検出試薬をさらに含む、請求項42および44から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出試薬が、酵素である、請求項59に記載の方法。
- 前記がんが、CD37陽性がんである、請求項42および44から60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、白血病またはリンパ腫である、請求項42および44から61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、B細胞リンパ腫、NHL、前駆体B細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫、および成熟B細胞新生物、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、低悪性度、中悪性度および高悪性度(FL)、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、MALT型辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾型辺縁帯B細胞リンパ腫、毛様細胞性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞骨髄腫、移植後リンパ増殖性疾患、ワルデンストレームマクログロブリン血症ならびに未分化大細胞リンパ腫(ALCL)からなる群から選択される、請求項42および44から61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CD37発現が、少なくとも1つの追加の抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を使用して検出される、請求項35から40、42および44から63のいずれかに記載の方法。
- 前記CD37発現が、2つの抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を使用して測定される、請求項64に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の抗体またはその抗原結合性断片が、検出薬剤を含む、請求項64または65に記載の方法。
- 前記検出薬剤が、発色性検出薬剤、発蛍光性検出薬剤、酵素的検出薬剤または電気化学発光検出薬剤である、請求項66に記載の方法。
- 前記検出薬剤が、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)である、請求項66または67に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の抗体またはその抗原結合性断片が、固体支持体に結合している、請求項65から68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の抗体またはその抗原結合性断片が、マイクロタイタープレートに結合している、請求項69に記載の方法。
- 前記ELISAが、サンドイッチELISAである、請求項39または56に記載の方法。
- 前記治療活性剤が、CD37抗体huCD37−3を含む、請求項42および44から71のいずれかに記載の方法。
- 前記治療活性剤が、CD37抗体huCD37−3、マイタンシノイドDM1および切断不能なSMCCリンカー(IMGN529)を含む抗体マイタンシノイドコンジュゲートである、請求項72に記載の方法。
- 診断に使用するための、請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または請求項34に記載の組成物および治療に使用するための抗CD37抗体またはその抗原結合性断片を含む治療活性剤を含む組合せ診断および医薬品キット。
- 前記検出抗体が、IHCによってCD37発現を検出することができる、請求項74に記載の組合せ診断および医薬品キット。
- 前記検出抗体が、ELISAによってCD37発現を検出することができる、請求項74または75に記載の組合せ診断および医薬品キット。
- 前記治療活性剤中の前記抗CD37抗体が、細胞毒素にコンジュゲートされている、請求項74から76のいずれか一項に記載の組合せ診断および医薬品キット。
- 請求項1から30のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片、IHC用の試薬および1つまたは複数の標準化された参照サンプルを含む診断キットであって、前記標準化された参照サンプルが、細胞、細胞ペレットまたはホルマリン固定したパラフィン包埋組織サンプルを含み、前記1つまたは複数の標準化され参照されたサンプルが、CD37を発現しない、低CD37発現、または高CD37発現細胞、細胞ペレットまたは組織由来である、診断キット。
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