JP6889466B2 - A salt of an isolated compound containing an amide group, a method for producing the salt, and a method for synthesizing an amide compound using the salt. - Google Patents
A salt of an isolated compound containing an amide group, a method for producing the salt, and a method for synthesizing an amide compound using the salt. Download PDFInfo
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Description
本明細書は、アミド基を含む単離された化合物の塩、その製造方法及びこれを用いたアミド化合物の合成方法に関する。 The present specification relates to a salt of an isolated compound containing an amide group, a method for producing the same, and a method for synthesizing an amide compound using the same.
ハロゲン化アルキルやスルホン酸アルキル類へアセトアミド基を導入する手法としては、アジド化後の還元により第一級アミンを合成した後に、これをアセチル化する手法が広く採用されている。上記の手法では、爆発性を有するアルキルアジドを中間生成物として経由する上、工程数を要し、改善の余地があった。 As a method for introducing an acetamide group into an alkyl halide or an alkyl sulfonate, a method of acetylating a primary amine after synthesizing a primary amine by reduction after azidation is widely adopted. In the above method, an explosive alkyl azide is passed through as an intermediate product, and the number of steps is required, so there is room for improvement.
本発明者らは、これまで、従来に代わるアセトアミド基の導入法として、Ｎ−Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）-アセトアミドを反応系中で脱プロトン化し、生じたカリウム塩をトリフルオロメタンスルホン酸エステルに対して求核置換させる方法を報告している（非特許文献１）。 The present inventors have so far deprotonated N-Cbz (benzyloxycarbonyl) -acetamide in a reaction system as an alternative method for introducing an acetamido group, and transferred the resulting potassium salt to trifluoromethanesulfonic acid ester. Reported a method for nucleophilic substitution (Non-Patent Document 1).
しかしながら、非特許文献１の反応は、無水、無酸素条件で行うことを要する。さらに、アセトアミド基を導入するための化合物の塩を単離して用いた合成例は知られていない。本明細書は、アミド基を容易に導入することができるアミド基を含む単離された化合物の塩、その製造方法及びこれを用いたアミド化合物の合成方法を提供する。 However, the reaction of Non-Patent Document 1 needs to be carried out under anhydrous and oxygen-free conditions. Furthermore, no synthetic example is known in which a salt of a compound for introducing an acetamide group is isolated and used. The present specification provides a salt of an isolated compound containing an amide group into which an amide group can be easily introduced, a method for producing the same, and a method for synthesizing an amide compound using the same.
本発明者らは、アミド基を導入するためのより簡便な方法として、アミド基を含む化合物の塩を反応系中で発生させるのではなく、アミド基を含む化合物の塩を単離精製する方法について種々検討した。その結果、アミド基を含む化合物の塩を簡便に大量合成し、単離することが可能であるという知見を得た。本開示によれば、以下の手段が提供される。 As a simpler method for introducing an amide group, the present inventors, instead of generating a salt of a compound containing an amide group in a reaction system, isolate and purify a salt of the compound containing an amide group. Was examined in various ways. As a result, it was found that salts of compounds containing amide groups can be easily synthesized in large quantities and isolated. According to the present disclosure, the following means are provided.
（１）以下の式（１）で表されるアミド基を含む単離された化合物の塩。
（２）式（２）および（３）中のＲ１、Ｒ２が、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基である、（１）に記載のアミド基を含む単離された化合物の塩。
（３）式（１）中のＰが、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基、Ｔｒｏｃ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）基又はＡｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）基である、（１）又は（２）に記載のアミド基を含む単離された化合物の塩。
（４）式（３）中のＲ２が、炭素数１以上４以下のアルキル基である、（１）〜（３）のいずれかに記載のアミド基を含む単離された化合物の塩。
（５）（１）〜（４）のいずれかに記載のアミド基を含む単離された化合物の塩である、アミド基導入用試薬。
（６）（１）〜（４）のいずれかに記載のアミド基を含む単離された化合物の塩の製造方法であって、
以下の式（４）で表される化合物と、以下の式（５）で表される化合物を反応させて、
以下の式（６）で表される化合物へ変換する工程と、
（７）（１）〜（４）のいずれかに記載のアミド基を含む単離された化合物の塩と、電子求引基を有する化合物を反応させる工程、を備える、アミド基を含む単離された化合物の塩を用いたアミド化合物の合成方法。
（８）前記電子求引基は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基である、（７）に記載の合成方法。
(1) A salt of an isolated compound containing an amide group represented by the following formula (1).
(2) R 1 and R 2 in the formulas (2) and (3) are independently alkyl groups which may have a substituent, alkenyl groups which may have a substituent, and substitutions. Isolated containing the amide group according to (1), which is an alkynyl group which may have a group, an aryl group which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent. The salt of the compound.
(3) P in the formula (1) is a Cbz (benzyloxycarbonyl) group, a Boc (tert-butoxycarbonyl) group, a Troc (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) group or an Alloc (allyloxycarbonyl) group. A salt of an isolated compound containing the amide group according to (1) or (2).
(4) A salt of an isolated compound containing the amide group according to any one of (1) to (3) , wherein R 2 in the formula (3) is an alkyl group having 1 or more and 4 or less carbon atoms.
(5) A reagent for introducing an amide group, which is a salt of an isolated compound containing the amide group according to any one of (1) to (4).
(6) A method for producing a salt of an isolated compound containing the amide group according to any one of (1) to (4).
The compound represented by the following formula (4) is reacted with the compound represented by the following formula (5).
The step of converting to the compound represented by the following formula (6) and
(7) Isolation containing an amide group, comprising a step of reacting a salt of the isolated compound containing the amide group according to any one of (1) to (4) with a compound having an electron attracting group. A method for synthesizing an amide compound using a salt of the compound.
(8) The synthesis method according to (7), wherein the electron attractant is a halogen atom, an alkylsulfonyl group which may have a substituent or an arylsulfonyl group which may have a substituent.
本明細書の開示は、アミド基を含む単離された化合物の塩、その製造方法及びこれを用いたアミド化合物の合成方法等に関する。本明細書に開示されるアミド基を含む単離された化合物の塩は、種々な化合物に対してアミド基を導入することが可能であり、アミド基導入試薬として有用な化合物の塩である。 The disclosure of the present specification relates to a salt of an isolated compound containing an amide group, a method for producing the same, a method for synthesizing an amide compound using the same, and the like. The salts of isolated compounds containing amide groups disclosed herein are salts of compounds that can introduce amide groups into various compounds and are useful as reagents for introducing amide groups.
以下、本開示を詳細に説明する。なお、本明細書において、各種官能基の炭素数は、当該官能基が置換基を有する場合、その置換基を含めた合計の炭素数を表す。 Hereinafter, the present disclosure will be described in detail. In addition, in this specification, the carbon number of each functional group represents the total carbon number including the substituent when the functional group has a substituent.
（アミド基を含む化合物の塩）
本開示のアミド基を含む化合物の塩（以下、本化合物の塩ともいう。）は、以下の一般式（１）で表される。本化合物の塩は、１つの窒素原子（Ｎ）に、第１の保護基（Ｐ）と第２の保護基（Ｑ）が結合した構造を有する。第１の保護基は、アミンの保護基であり、以下の式（２）で表される。すなわち、Ｐはカルバメート系の保護基である。第２の保護基は、アミンの保護基であり、以下の式（３）で表される。すなわち、Ｑはアミド系の保護基である。式（２）および（３）中のＲ１、Ｒ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基Ｒ１、Ｒ２が結合している。
(Salt of compound containing amide group)
The salt of the compound containing the amide group of the present disclosure (hereinafter, also referred to as the salt of the present compound) is represented by the following general formula (1). The salt of this compound has a structure in which a first protecting group (P) and a second protecting group (Q) are bonded to one nitrogen atom (N). The first protecting group is an amine protecting group and is represented by the following formula (2). That is, P is a carbamate-based protecting group. The second protecting group is an amine protecting group and is represented by the following formula (3). That is, Q is an amide-based protecting group. R 1, R 2 in the formula (2) and (3) are each independently may be substituted hydrocarbon radicals R 1, R 2 are attached.
［Ｒ１］
Ｒ１で表される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びアラルキル基が挙げられる。
[R 1 ]
Examples of the hydrocarbon group which may have a substituent represented by R 1 include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group and an aralkyl group.
（アルキル基）
Ｒ１で表されるアルキル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい。アルキル基としては、例えば、炭素数１〜２０、また例えば、炭素数５〜２０、また例えば、炭素数５〜１０の直鎖又は分岐若しくは環状のアルキル基が挙げられる。また例えば、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、セチル基、ステアリル基等の直鎖又は分岐のアルキル基；シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基等が挙げられる。
(Alkyl group)
The alkyl group represented by R 1 may be linear, branched or cyclic. Examples of the alkyl group include linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, for example, 5 to 20 carbon atoms, and for example, 5 to 10 carbon atoms. Further, for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms can be mentioned. Specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, Linear or branched alkyl groups such as hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, cetyl group, stearyl group; cyclopentyl group, methylcyclopentyl group, cyclohexyl group, methylcyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group. Cycloalkyl groups such as groups can be mentioned.
（アルキル基の置換基）
これらアルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、炭化水素基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、ニトロ基、メルカプト基、三置換シリル基及びハロゲン原子等が挙げられる。
(Alkyl substituent)
These alkyl groups may have a substituent, and the substituents include a hydrocarbon group, an aliphatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group, an alkoxy group, an alkylenedioxy group, an aryloxy group, and an aralkyloxy. Group, heteroaryloxy group, alkylthio group, arylthio group, aralkylthio group, heteroarylthio group, amino group, substituted amino group, cyano group, hydroxyl group, oxo group, nitro group, mercapto group, trisubstituted silyl group and halogen atom And so on.
アルキル基に置換する炭化水素基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。 Examples of the hydrocarbon group to be substituted with the alkyl group include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group and the like.
アルキル基に置換するアルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよく、例えば、炭素数１〜２０の直鎖又は分岐もしくは環状のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、セチル基、ステアリル基等の直鎖又は分岐のアルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等のシクロアルキル基等が挙げられる。 The alkyl group to be substituted with the alkyl group may be linear, branched or cyclic, and for example, a linear or branched or cyclic alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is preferable, and specifically, a methyl group. , Ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl Linear or branched alkyl groups such as groups, nonyl groups, decyl groups, cetyl groups and stearyl groups; cycloalkyl groups such as cyclopentyl groups, cyclohexyl groups and cyclooctyl groups can be mentioned.
アルキル基に置換するアルケニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられ、具体的には、エテニル基、プロペニル基、１−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。 The alkenyl group to be substituted with the alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, and more preferably 2 to 6 carbon atoms. Examples thereof include an ethenyl group, a propenyl group, a 1-butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group and the like.
アルキル基に置換するアルキニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。 The alkynyl group to be substituted with the alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include an alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, and more preferably 2 to 6 carbon atoms. Examples thereof include an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 3-butynyl group, a pentynyl group, a hexynyl group and the like.
アルキル基に置換するアリール基としては、例えば炭素数６〜２０のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナンスリル基、ビフェニル基、ターフェニル基等が挙げられる。 Examples of the aryl group to be substituted with the alkyl group include an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, a biphenyl group and a terphenyl group.
アルキル基に置換するアラルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも１個の水素原子が上記アリール基で置換された基が挙げられ、例えば炭素数７〜１２のアラルキル基が好ましく、具体的にはベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、３−ナフチルプロピル基等が挙げられる。 Examples of the aralkyl group substituted with the alkyl group include a group in which at least one hydrogen atom of the alkyl group is substituted with the aryl group, and for example, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms is preferable, and specifically, benzyl. Examples thereof include a group, a 2-phenylethyl group, a 1-phenylpropyl group, a 3-naphthylpropyl group and the like.
アルキル基に置換する脂肪族複素環基としては、例えば炭素数２〜１４で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、５〜８員、好ましくは５又は６員の、単環の脂肪族複素環基、或いは多環又は縮合環の脂肪族複素環基が挙げられる。脂肪族複素環基の具体例としては、例えば、ピロリジル−２−オン基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基等が挙げられる。 The aliphatic heterocyclic group to be substituted with the alkyl group has, for example, 2 to 14 carbon atoms and contains at least 1 heteroatom, preferably 1 to 3 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. Examples thereof include 5- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic groups, or polycyclic or fused ring aliphatic heterocyclic groups. Specific examples of the aliphatic heterocyclic group include a pyrrolidyl-2-one group, a piperidino group, a piperazinyl group, a morpholino group, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrothienyl group and the like.
アルキル基に置換する芳香族複素環基としては、例えば炭素数２〜１５で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、５〜８員、好ましくは５又は６員の、単環式ヘテロアリール基、或いは多環式又は縮合環式のヘテロアリール基が挙げられ、具体的にはフリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、フタラジル基、キナゾリル基、ナフチリジル基、シンノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。 The aromatic heterocyclic group to be substituted with the alkyl group has, for example, 2 to 15 carbon atoms and contains at least 1 heteroatom, preferably 1 to 3 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. Examples thereof include a 5- to 8-membered, preferably 5 or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a polycyclic or fused cyclic heteroaryl group, and specific examples thereof include a frill group, a thienyl group and a pyridyl group. , Pyrimidyl group, pyrazil group, pyridadyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, benzofuryl group, benzothienyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalyl group, phthalazyl group, quinazolyl group, naphthylyl group, synnolyl group, Examples thereof include a benzoimidazolyl group, a benzoxazolyl group, and a benzothiazolyl group.
アルキル基に置換するアルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよく、例えば炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、５−メチルペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メトキシメトキシ基、２−エトキシエトキシ基等が挙げられる。 The alkoxy group to be substituted with the alkyl group may be linear, branched or cyclic, and examples thereof include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and the like. Isopropoxy group, n-butoxy group, 2-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, 2-methylbutoxy group, 3-methylbutoxy group, 2,2-dimethylpropyloxy group, n -Hexyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 4-methylpentyloxy group, 5-methylpentyloxy group, cyclohexyloxy group, methoxymethoxy group, 2-ethoxyethoxy group and the like can be mentioned. ..
アルキル基に置換するアルキレンジオキシ基としては、例えば炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基が挙げられ、具体的にはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、イソプロピリデンジオキシ基等が挙げられる。 Examples of the alkylenedioxy group to be substituted with the alkyl group include an alkylenedioxy group having 1 to 3 carbon atoms, and specifically, a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, a trimethylenedioxy group, and a propylenedioxy group. Examples include a group and an isopropyridenedioxy group.
アルキル基に置換するアリールオキシ基としては、例えば炭素数６〜１４のアリールオキシ基が挙げられ、具体的にはフェノキシ基、トリルオキシ基、キシリルオキシ基、ナフトキシ基、アントリルオキシ基等が挙げられる。 Examples of the aryloxy group to be substituted with the alkyl group include an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenoxy group, a triloxy group, a xylyloxy group, a naphthoxy group and an anthryloxy group.
アルキル基に置換するアラルキルオキシ基としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基が挙げられ、具体的にはベンジルオキシ基、４−メトキシフェニルメトキシ基、１−フェニルエトキシ基、２−フェニルエトキシ基、１−フェニルプロポキシ基、２−フェニルプロポキシ基、３−フェニルプロポキシ基、１−フェニルブトキシ基、３−フェニルブトキシ基、４−フェニルブトキシ基、１−フェニルペンチルオキシ基、２−フェニルペンチルオキシ基、３−フェニルペンチルオキシ基、４−フェニルペンチルオキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基、１−フェニルヘキシルオキシ基、２−フェニルヘキシルオキシ基、３−フェニルヘキシルオキシ基、４−フェニルヘキシルオキシ基、５−フェニルヘキシルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。 Examples of the aralkyloxy group to be substituted with the alkyl group include an aralkyloxy group having 7 to 12 carbon atoms, and specifically, a benzyloxy group, a 4-methoxyphenyl methoxy group, a 1-phenylethoxy group and a 2-phenylethoxy group. Group, 1-Phenylpropoxy Group, 2-Phenylpropoxy Group, 3-Phenylpropoxy Group, 1-Phenylbutoxy Group, 3-Phenylbutoxy Group, 4-Phenylbutoxy Group, 1-Phenylpentyloxy Group, 2-Phenylpentyloxy Group, 3-Phenylpentyloxy Group, 4-Phenylpentyloxy Group, 5-Phenylpentyloxy Group, 1-Phenylhexyloxy Group, 2-Phenylhexyloxy Group, 3-Phenylhexyloxy Group, 4-Phenylhexyloxy Group , 5-Phenylhexyloxy group, 6-Phenylhexyloxy group and the like.
アルキル基に置換するヘテロアリールオキシ基としては、例えば、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、炭素数２〜１４のヘテロアリールオキシ基が挙げられ、具体的には、２−ピリジルオキシ基、２−ピラジルオキシ基、２−ピリミジルオキシ基、２−キノリルオキシ基等が挙げられる。 The heteroaryloxy group to be substituted with the alkyl group includes, for example, at least 1 heteroatom, preferably 1 to 3 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom as heteroatoms, and has 2 to 14 carbon atoms. Heteroaryloxy group is mentioned, and specific examples thereof include 2-pyridyloxy group, 2-pyrazyloxy group, 2-pyrimidyloxy group, 2-quinolyloxy group and the like.
アルキル基に置換するアルキルチオ基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよく、例えば炭素数１〜６のアルキルチオ基が挙げられ、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。 The alkylthio group to be substituted with the alkyl group may be linear, branched or cyclic, and examples thereof include an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, and the like. Examples thereof include an isopropylthio group, an n-butylthio group, a 2-butylthio group, an isobutylthio group, a tert-butylthio group, a pentylthio group, a hexylthio group and a cyclohexylthio group.
アルキル基に置換するアリールチオ基としては、例えば炭素数６〜１４のアリールチオ基が挙げられ、具体的にはフェニルチオ基、トリルチオ基、キシリルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられる。 Examples of the arylthio group to be substituted with the alkyl group include an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenylthio group, a trilthio group, a xsilylthio group, and a naphthylthio group.
アルキル基に置換するアラルキルチオ基としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキルチオ基が挙げられ、具体的にはベンジルチオ基、２−フェネチルチオ基等が挙げられる。 Examples of the aralkylthio group to be substituted with the alkyl group include an aralkylthio group having 7 to 12 carbon atoms, and specific examples thereof include a benzylthio group and a 2-phenethylthio group.
アルキル基に置換するヘテロアリールチオ基としては、例えば、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、炭素数２〜１４のヘテロアリールチオ基が挙げられ、具体的には、４−ピリジルチオ基、２−ベンズイミダゾリルチオ基、２−ベンズオキサゾリルチオ基、２−ベンズチアゾリルチオ基等が挙げられる。 The heteroarylthio group to be substituted with the alkyl group includes, for example, at least 1 heteroatom, preferably 1 to 3 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom as heteroatoms, and has 2 to 14 carbon atoms. Heteroarylthio group is mentioned, and specific examples thereof include 4-pyridylthio group, 2-benzimidazolylthio group, 2-benzoxazolylthio group, 2-benzthiazolylthio group and the like.
アルキル基に置換する置換アミノ基としては、アミノ基の１個又は２個の水素原子がアルキル基、アリール基又はアラルキル基等の置換基で置換されたアミノ基が挙げられる。アルキル基で置換されたアミノ基、即ちアルキル基置換アミノ基の具体例としては、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノ基等のモノ又はジアルキルアミノ基が挙げられる。 アリール基で置換されたアミノ基、即ちアリール基置換アミノ基の具体例としては、Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジトリルアミノ基、Ｎ−ナフチルアミノ基、Ｎ−ナフチル−Ｎ−フェニルアミノ基等のモノ又はジアリールアミノ基が挙げられる。 アラルキル基で置換されたアミノ基、即ちアラルキル基置換アミノ基の具体例としては、Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基等のモノ又はジアラルキルアミノ基が挙げられる。 Examples of the substituted amino group substituted with an alkyl group include an amino group in which one or two hydrogen atoms of the amino group are substituted with a substituent such as an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group. Specific examples of the alkyl-substituted amino group, that is, the alkyl group-substituted amino group include N-methylamino group, N, N-dimethylamino group, N, N-diethylamino group, N, N-diisopropylamino group, and the like. Examples thereof include mono or dialkylamino groups such as N-cyclohexylamino group. Specific examples of the aryl group-substituted amino group, that is, the aryl group-substituted amino group include N-phenylamino group, N, N-diphenylamino group, N, N-ditrilamino group, N-naphthylamino group, and N-. Examples include mono- or diallylamino groups such as naphthyl-N-phenylamino groups. Specific examples of the amino group substituted with the aralkyl group, that is, the aralkyl group-substituted amino group include mono- or dialalkylamino groups such as N-benzylamino group and N, N-dibenzylamino group.
アルキル基に置換する三置換シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。 Examples of the trisubstituted silyl group substituted with an alkyl group include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group and a triphenylsilyl group.
アルキル基に置換するハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、ハロゲン化されたアルキル基としては、例えばモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。 Examples of the halogen atom to be substituted with the alkyl group include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and examples of the halogenated alkyl group include a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group and a penta. Fluoroethyl group and the like can be mentioned.
これらの置換基のうち、炭化水素基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基又は置換アミノ基は、上記置換基の群から選ばれる基によってさらに置換基を有していてもよい。 Among these substituents, hydrocarbon group, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, alkoxy group, alkylenedioxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, heteroaryloxy group, alkylthio group, arylthio group, The aralkylthio group, heteroarylthio group or substituted amino group may further have a substituent depending on the group selected from the above group of substituents.
（アルケニル基）
Ｒ１で表されるアルケニル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい。アルケニル基としては、例えば、炭素数２〜１５、また例えば、炭素数５〜１５、また例えば、炭素数５〜１０の直鎖又は分岐若しくは環状のアルケニル基が挙げられる。また、例えば、炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられる。具体的にはビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基等が挙げられる。
(Alkenyl group)
The alkenyl group represented by R 1 may be linear, branched or cyclic. Examples of the alkenyl group include a linear or branched or cyclic alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, for example, 5 to 15 carbon atoms, and for example, 5 to 10 carbon atoms. Further, for example, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms can be mentioned. Specifically, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl Group, 1-cyclopentenyl group, 3-cyclopentenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group, 5-hexenyl group, 1-cyclohexenyl group, 3-cyclohexenyl group And so on.
また、これらのアルケニル基は置換基を有していてもよく、該置換基としてはアルキル基、アリール基、複素環基（脂肪族複素環基、芳香族複素環基）、ハロゲン原子等が挙げられ、その具体例としては、アルキル基の置換基として前記したようなものが挙げられる。 Further, these alkenyl groups may have a substituent, and examples of the substituent include an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group), a halogen atom and the like. Specific examples thereof include those described above as substituents for alkyl groups.
（アルキニル基）
Ｒ１で表されるアルキニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい。アルキニル基としては、例えば、炭素数２〜１５、また例えば、炭素数５〜１５、また例えば、炭素数５〜１０の、直鎖又は分岐状のアルキニル基が挙げられる。また例えば、炭素数２〜４のアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。
(Alkynyl group)
The alkynyl group represented by R 1 may be linear or branched. Examples of the alkynyl group include a linear or branched alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms, for example, 5 to 15 carbon atoms, and for example, 5 to 10 carbon atoms. Further, for example, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms can be mentioned. Specifically, ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4- Examples thereof include a pentynyl group, a 1-hexynyl group, a 2-hexynyl group, a 3-hexynyl group, a 4-hexynyl group, a 5-hexynyl group and the like.
また、これらアルキニル基は置換基を有していてもよく、該置換基としてはアルキル基、アリール基、複素環基（脂肪族複素環基、芳香族複素環基）、三置換シリル基等が挙げられ、その具体例としては、アルキル基の置換基として前記したようなものが挙げられる。 Further, these alkynyl groups may have a substituent, and the substituents include an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group), a trisubstituted silyl group and the like. Specific examples thereof include those described above as substituents for alkyl groups.
（アリール基）
Ｒ１で表されるアリール基としては、具体的には、アルキル基の置換基としてのアリール基として前記したようなアリール基が挙げられる。
(Aryl group)
Specific examples of the aryl group represented by R 1 include the above-mentioned aryl group as the aryl group as a substituent of the alkyl group.
また、これらアリール基は置換基を有してもよく、該置換基としてはアルキル基、アリール基、複素環基（脂肪族複素環基、芳香族複素環基）、ハロゲン原子等が挙げられ、その具体例としては、アルキル基の置換基として前記したようなものが挙げられる。 Further, these aryl groups may have a substituent, and examples of the substituent include an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group), a halogen atom and the like. Specific examples thereof include those described above as substituents for alkyl groups.
（アラルキル基）
Ｒ１で表されるアラルキル基としては、炭素数７〜１５、好ましくは炭素数７〜１０のアラルキル基が挙げられ、具体的には、ベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、３−ナフチルプロピル基等が挙げられる。
(Aralkill group)
Examples of the aralkyl group represented by R 1 include an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms, preferably 7 to 10 carbon atoms, and specifically, a benzyl group, a 2-phenylethyl group and a 1-phenylpropyl group. , 3-naphthylpropyl group and the like.
また、これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、該置換基としてはアルキル基、アリール基、複素環基（脂肪族複素環基、芳香族複素環基）、ハロゲン原子等が挙げられ、その具体例としては、アルキル基の置換基として前記したようなものが挙げられる。 Further, these aralkyl groups may have a substituent, and examples of the substituent include an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group), a halogen atom and the like. Specific examples thereof include those described above as substituents for alkyl groups.
以上に挙げた中でも、Ｒ１としては、例えば、炭素数１〜８の直鎖、分岐、或いは環状の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましい。また例えば、炭素数１〜４の直鎖又は分岐状の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基が好ましい。より具体的には、Ｒ１としては、例えば、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、アリル基等が好ましい。すなわち、第１の保護基Ｐとしては、例えば、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基、Ｔｒｏｃ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）基又はＡｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）基等が好ましい。また、Ｒ１としては、例えば、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基が挙げられる。 Among the above, as R 1 , for example, an alkyl group which may have a linear, branched or cyclic substituent having 1 to 8 carbon atoms, and an alkenyl group which may have a substituent may be used. , An aryl group which may have a substituent and an aralkyl group which may have a substituent are preferable. Further, for example, an alkyl group which may have a linear or branched substituent having 1 to 4 carbon atoms and an alkenyl group which may have a substituent are preferable. More specifically, as R 1 , for example, a benzyl group, a tert-butyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, an allyl group and the like are preferable. That is, as the first protecting group P, for example, a Cbz (benzyloxycarbonyl) group, a Boc (tert-butoxycarbonyl) group, a Troc (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) group or an Alloc (allyloxycarbonyl) group. Groups and the like are preferred. Further , examples of R 1 include a 4-methoxybenzyl group and a 2,4-dimethoxybenzyl group.
［Ｒ２］
Ｒ２で表される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びアラルキル基が挙げられる。
[R 2 ]
Examples of the hydrocarbon group which may have a substituent represented by R 2 include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, and an aralkyl group.
（アルキル基）
Ｒ２で表されるアルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよい。アルキル基としては、例えば、炭素数１〜２０、また例えば、炭素数１〜１０、また例えば、炭素数１〜６の直鎖又は分岐若しくは環状のアルキル基が挙げられる。また例えば、炭素数１〜４の直鎖又は分岐状のアルキル基が挙げられる。Ｒ２のアルキル基は、Ｒ１のアルキル基と同様に例示される。Ｒ２は、Ｒ１と比較して相対的に立体障害が小さいことが好ましい。好ましくは、Ｒ２は、メチル基である。すなわち、第２の保護基Ｑとしては、アセチル基が好ましい。
(Alkyl group)
The alkyl group represented by R 2 may be linear, branched or cyclic. Examples of the alkyl group include linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, for example, 1 to 10 carbon atoms, and for example, 1 to 6 carbon atoms. Further, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms can be mentioned. The alkyl group of R 2 is exemplified in the same manner as the alkyl group of R 1. It is preferable that R 2 has relatively small steric hindrance as compared with R 1. Preferably, R 2 is a methyl group. That is, the second protecting group Q is preferably an acetyl group.
（その他の官能基）
Ｒ２で表されるその他の官能基（アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、及びアリール基）については、Ｒ１におけるのと同様に例示される。なお、Ｒ２で表されるアルケニル基の炭素数は、２〜１５、好ましくは２〜１０、より好ましくは２〜６である。Ｒ２で表されるアルキニル基の炭素数は、２〜１５、好ましくは２〜１０、より好ましくは２〜６である。Ｒ２で表されるアラルキル基の炭素数は、例えば、７〜１２である。Ｒ２で表されるアリール基の炭素数は、例えば、６〜２０である。Ｒ２で表されるこれらの官能基は、上記同様、Ｒ１と比較して相対的に立体障害が小さいことが好ましい。
(Other functional groups)
Other functional groups represented by R 2 (alkenyl group, alkynyl group, aralkyl group, and aryl group) are exemplified in the same manner as in R 1. The alkenyl group represented by R2 has 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, and more preferably 2 to 6 carbon atoms. The alkynyl group represented by R2 has 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, and more preferably 2 to 6 carbon atoms. The number of carbon atoms of the aralkyl group represented by R 2 is, for example, 7-12. The number of carbon atoms of the aryl group represented by R 2, for example, 6 to 20. Similar to the above, it is preferable that these functional groups represented by R 2 have relatively small steric hindrance as compared with R 1.
以上に挙げた中でも、Ｒ２としては、例えば、炭素数１〜４の直鎖又は分岐状の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基が好ましい。より具体的には、Ｒ２としては、例えば、メチル基、エチル基、フェニル基等が好ましい。すなわち、第２の保護基Ｑとしては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等が好ましい。 Among the above, as R 2 , for example, an alkyl group which may have a linear or branched substituent having 1 to 4 carbon atoms and an alkenyl group which may have a substituent are preferable. .. More specifically, as R 2 , for example, a methyl group, an ethyl group, a phenyl group and the like are preferable. That is, as the second protecting group Q, for example, an acetyl group, a propionyl group, a benzoyl group and the like are preferable.
本発明において、第２の保護基Ｑとしては、強酸又は強塩基を作用させる等、比較的厳しい条件により脱離する置換基が好ましい。 In the present invention, as the second protecting group Q, a substituent that is eliminated under relatively severe conditions such as the action of a strong acid or a strong base is preferable.
［Ｍ］
Ｍは、周期表第１族の元素（アルカリ金属元素）を表す。Ｍで表されるアルカリ金属元素は、特に限定するものではなく、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ及びＲｂ等のアルカリ金属元素が挙げられる。Ｍで表されるアルカリ金属元素は、Ｋを用いることが好ましい。
[M]
M represents an element (alkali metal element) of Group 1 of the periodic table. The alkali metal element represented by M is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal elements such as Li, Na, K and Rb. It is preferable to use K as the alkali metal element represented by M.
本化合物の塩は、後述するように、種々の化合物にアミド基を導入するのに有用な試薬である。本化合物の塩を適用できるアミド化反応は特に限定されるものではないが、ハロゲン化アルキルやスルホン酸アルキル類を基質とすることができる。アミド化反応における各種態様は後段で詳述する。 The salt of this compound is a useful reagent for introducing an amide group into various compounds, as will be described later. The amidation reaction to which the salt of this compound can be applied is not particularly limited, but an alkyl halide or an alkyl sulfonate can be used as a substrate. Various aspects of the amidation reaction will be described in detail later.
（本化合物の塩の製造方法）
本化合物の塩は、当業者であれば、適宜公知の合成方法に倣って合成することができる。
(Method for producing salt of this compound)
A person skilled in the art can appropriately synthesize the salt of this compound according to a known synthesis method.
例えば、以下のスキーム１に示すように、Ｒ１を備えるカルバミン酸エステルと、Ｒ２を備える酸無水物とを反応させることにより、Ｒ１、Ｒ２を備えるイミドを合成し、これに対してtert-ブチルアルコールのアルカリ金属塩を作用させることにより得ることができる。原料となるカルバミン酸エステル及び酸無水物は、得ようとする目的化合物に応じて適宜選択することができる。Ｒ１、Ｒ２は同一であっても異なっていてもよい。 For example, as shown in Scheme 1 below, the carbamic acid ester with a R 1, by reacting the acid anhydride with a R 2, synthesized an imide comprising R 1, R 2, contrast It can be obtained by reacting with an alkali metal salt of tert-butyl alcohol. The carbamic acid ester and acid anhydride used as raw materials can be appropriately selected depending on the target compound to be obtained. R 1 and R 2 may be the same or different.
より具体的には、本化合物の塩の合成は、カルバミン酸エステルと酸無水物にアンバーリストを加えて１時間撹拌する。撹拌後、アンバーリストをろ去し、ろ液を濃縮して析出した固体を再結晶（例えば、トルエン／ヘキサン＝１：１）して中間生成物であるイミドを得る。このイミドをジメトキシエタンに溶解後、冷却してtert-ブチルアルコールのアルカリ金属塩を加えて１０分撹拌する。生じた沈殿を吸引ろ取した後、ジエチルエーテルで洗浄することにより本化合物の塩を得ることができる。この製造方法によれば、各工程の生成物のカラムによる精製が不要であり、各工程の精製を再結晶と再沈殿の簡易な工程により行うことができる。 More specifically, in the synthesis of the salt of this compound, amberlist is added to the carbamic acid ester and acid anhydride, and the mixture is stirred for 1 hour. After stirring, the amber list is removed by filtration, the filtrate is concentrated and the precipitated solid is recrystallized (for example, toluene / hexane = 1: 1) to obtain an imide as an intermediate product. After dissolving this imide in dimethoxyethane, the mixture is cooled, an alkali metal salt of tert-butyl alcohol is added, and the mixture is stirred for 10 minutes. A salt of this compound can be obtained by suction-filtering the generated precipitate and then washing with diethyl ether. According to this production method, purification of the product of each step by a column is not required, and purification of each step can be performed by a simple step of recrystallization and reprecipitation.
（本化合物の塩を用いたアミド化合物の合成方法）
本化合物の塩を用いたアミド化合物（以下、本アミド化合物ともいう。）は、当業者であれば、適宜公知の合成方法に倣って合成することができる。
(Method for synthesizing amide compound using salt of this compound)
An amide compound using a salt of the present compound (hereinafter, also referred to as the present amide compound) can be synthesized by a person skilled in the art according to a known synthesis method as appropriate.
例えば、以下のスキーム２に示すように、本化合物の塩と、電子求引基を有する基質化合物（例えば、以下のスキーム２に示すベンジル 3-ブロモプロピルエーテル）とを反応させることにより、本アミド化合物を得ることができる。原料となる基質化合物は、得ようとする目的化合物に応じて適宜選択することができる。 For example, as shown in Scheme 2 below, the amide is present by reacting a salt of the compound with a substrate compound having an electron attracting group (for example, the benzyl 3-bromopropyl ether shown in Scheme 2 below). Compounds can be obtained. The substrate compound as a raw material can be appropriately selected depending on the target compound to be obtained.
より具体的には、本アミド化合物は、本化合物の塩と18-crown-6をジメチルホルムアミドに溶解後、基質化合物を加えて２０時間撹拌する。撹拌後、本アミド化合物を含む有機層を分離する。分離した有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (２０％酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製することで、本アミド化合物を得ることができる。 More specifically, the present amide compound is prepared by dissolving the salt of the present compound and 18-crown-6 in dimethylformamide, adding the substrate compound, and stirring for 20 hours. After stirring, the organic layer containing the amide compound is separated. The separated organic layer is washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and purified by flash silica gel chromatography (20% ethyl acetate / n-hexane) to obtain the amide compound.
（基質化合物）
本アミド化合物の合成においては、電子求引基を有する様々な化合物を基質化合物として用いることができる。電子求引基を有する化合物であれば、好適にアミド基を導入することができ、基質化合物に対応するアミド化合物を得ることができる。
(Substrate compound)
In the synthesis of this amide compound, various compounds having an electron attracting group can be used as the substrate compound. Any compound having an electron-withdrawing group can preferably introduce an amide group, and an amide compound corresponding to the substrate compound can be obtained.
［電子求引基］
電子求引基は、例えば、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基等が挙げられる。
[Electronic attracting group]
Examples of the electron attracting group include a halogen atom, an alkylsulfonyl group which may have a substituent, an arylsulfonyl group which may have a substituent, and the like.
ハロゲン原子は、特に限定するものではなく、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン原子が挙げられる。ハロゲン原子としては、反応性の高いＩ、Ｂｒを用いることが好ましい。 The halogen atom is not particularly limited, and examples thereof include halogen atoms such as Cl, Br and I. As the halogen atom, it is preferable to use highly reactive I and Br.
置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基としては、例えば、炭素数１〜２０のアルキルスルホニル基が挙げられる。具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、ウンデシルスルホニル、ドデシルスルホニル等が挙げられる。 Examples of the alkylsulfonyl group which may have a substituent include an alkylsulfonyl group having 1 to 20 carbon atoms. Specifically, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, hexylsulfonyl, heptylsulfonyl, Examples thereof include octylsulfonyl, nonylsulfonyl, decylsulfonyl, undecylsulfonyl and dodecylsulfonyl.
また、これらのアルキルスルホニル基は、そのアルキル基上に置換基を有していてもよく、該置換基としては、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられ、その具体例としては、Ｒ１におけるアルキル基の置換基と同様である。なお、アルキルスルホニル基としては、トリフルオロメチルスルホニル基が好ましい。 Further, these alkylsulfonyl groups may have a substituent on the alkyl group, and examples of the substituent include an alkyl group, an aryl group, an alkoxy group, a halogen atom and the like, and specific examples thereof include. is the same as the substituent of the alkyl group in R 1. The alkylsulfonyl group is preferably a trifluoromethylsulfonyl group.
置換基を有していてもよいアリールスルホニル基としては、例えば、炭素数６〜２０のアリールスルホニル基が挙げられる。具体的には、フェニルスルホニル基、１−ナフチルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基等が挙げられる。 Examples of the arylsulfonyl group which may have a substituent include an arylsulfonyl group having 6 to 20 carbon atoms. Specific examples thereof include a phenylsulfonyl group, a 1-naphthylsulfonyl group, a 2-naphthylsulfonyl group and the like.
また、これらのアリールスルホニル基は、そのアリール基上に置換基を有していてもよく、該置換基としては、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられ、その具体例としては、Ｒ１におけるアルキル基の置換基と同様である。なお、アリールスルホニル基としては、ｐ−トルエンスルホニル基が好ましい。 Further, these arylsulfonyl groups may have a substituent on the aryl group, and examples of the substituent include an alkyl group, an aryl group, an alkoxy group, a halogen atom and the like, and specific examples thereof include. is the same as the substituent of the alkyl group in R 1. The arylsulfonyl group is preferably a p-toluenesulfonyl group.
基質化合物において、電子求引基に結合する炭素原子は第１級炭素原子であることが好ましい。立体障害を小さくすることで、本アミド化合物を好適に得ることができる。また、同様に、基質化合物は比較的嵩が小さい化合物であることが好ましい。 In the substrate compound, the carbon atom bonded to the electron attractant group is preferably a primary carbon atom. By reducing the steric hindrance, the present amide compound can be preferably obtained. Similarly, the substrate compound is preferably a compound having a relatively small volume.
（溶媒）
本アミド化合物の合成には、必要に応じて、本アミド化合物の合成を阻害しない範囲で溶媒を用いることができる。溶媒としては、当業者であれば公知の溶媒から適宜選択して用いることができる。特に限定するものではないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、含シアノ有機化合物類等が挙げられる。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いても２種以上組み合わせて用いてもよい。
(solvent)
If necessary, a solvent can be used for the synthesis of the amide compound as long as it does not inhibit the synthesis of the amide compound. As the solvent, those skilled in the art can appropriately select and use from known solvents. Although not particularly limited, examples thereof include halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters, cyano-containing organic compounds and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
溶媒を用いる場合、その使用量は、当該溶媒の種類や、用いる本化合物の塩、基質化合物等により異なるため、反応によって適宜選択すればよいが、中でも、極性溶媒である、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドを用いることが好ましい。 When a solvent is used, the amount used varies depending on the type of the solvent, the salt of the present compound used, the substrate compound, etc., and therefore may be appropriately selected depending on the reaction. Among them, acetonitrile and dimethylformamide, which are polar solvents, are used. It is preferable to use it.
本アミド化合物の合成は、大気中あるいは不活性ガス雰囲気下で行うことができる。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等の１種又は２種以上が挙げられる。また、常圧でもよいし、加圧あるいは減圧条件も適宜選択することができる。 The synthesis of this amide compound can be carried out in the air or in an atmosphere of an inert gas. Examples of the inert gas include one type or two or more types of nitrogen gas, argon gas and the like. Further, normal pressure may be used, and pressurization or depressurization conditions can be appropriately selected.
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜８０℃、より好ましくは室温付近〜８０℃の範囲から適宜選択される。反応時間は、通常数分〜数日程度、好ましくは数分〜３０時間程度、より好ましくは１時間〜２０時間程度とすることができる。反応中、必要に応じて撹拌してもよい。 The reaction temperature is usually appropriately selected from the range of 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C., more preferably around room temperature to 80 ° C. The reaction time is usually about several minutes to several days, preferably about several minutes to 30 hours, and more preferably about 1 hour to 20 hours. During the reaction, stirring may be performed if necessary.
以下、実施例により本明細書の開示をより具体的に説明するが、本明細書の開示はその要旨を超えない限り以下の実施例によって限定されるものではない。 Hereinafter, the disclosure of the present specification will be described in more detail with reference to Examples, but the disclosure of the present specification is not limited to the following Examples as long as the gist thereof is not exceeded.
［アミド基を含む単離された化合物の塩の合成］
（N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩の合成）
本実施例では、スキーム３に従い、ベンジルカルバメートをアセチル化した後、カリウムtert-ブトキシドを作用させることによりN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を合成した。すなわち、ベンジルカルバメートに対し、アンバーリスト存在下、無水酢酸を作用させる条件にて反応させN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドを合成した後、得られたN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドに対し、dryジメトキシエタン中、カリウム tert-ブトキシドを加えることで、目的のN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を合成した。
[Synthesis of salts of isolated compounds containing amide groups]
(Synthesis of N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt)
In this example, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt was synthesized by acetylating benzylcarbamate and then reacting with potassium tert-butoxide according to Scheme 3. That is, benzylcarbamate was reacted with acetic anhydride in the presence of amberlist to synthesize N- (benzyloxycarbonyl) acetamide, and then the obtained N- (benzyloxycarbonyl) acetamide was dried. The desired N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt was synthesized by adding potassium tert-butoxide in dimethoxyethane.
（合成方法）
ベンジルカルバメート (10 g, 66.2 mmol)を無水酢酸 (100 mL)に溶解し、アンバーリスト 15DRY(1 g, 原料の1/10量)を加え、室温で１時間撹拌した。アンバーリストをろ去し、ろ液を減圧下濃縮して反応を停止させた。析出した固体にトルエン/ヘキサン＝１：１溶液を約100 mL用いて再結晶により、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (11.4 g, 89%)を得た。得られたN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (11.4 g, 59.1 mmol)のジメトキシエタン(60 mL)の溶液を０ ℃に冷却し、カリウム tert-ブトキシド (6.63 g, 59.1 mmol)を加えて０ ℃で１０分攪拌した。生じた沈殿を吸引ろ取したのちジエチルエーテルでよく洗浄し、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩(13.5 g, 99%)の粉末状白色固体を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) d 7.33-7.30 (4H, m), 7.24 (1H, m), 4.85 (2H, s), 1.80 (3H, s); 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) d 178.5, 161.7, 139.3, 128.0, 127.2, 126.9, 64.3, 26.6; IR (KBr disk) 1676, 1569, 1398, 1344, 1231 cm-1;
(Synthesis method)
Benzyl carbamate (10 g, 66.2 mmol) was dissolved in acetic anhydride (100 mL), Amberlist 15 DRY (1 g, 1/10 of the raw material) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The amber list was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to stop the reaction. N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (11.4 g, 89%) was obtained by recrystallization from the precipitated solid using about 100 mL of a toluene / hexane = 1: 1 solution. The resulting solution of N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (11.4 g, 59.1 mmol) in dimethoxyethane (60 mL) was cooled to 0 ° C., potassium tert-butoxide (6.63 g, 59.1 mmol) was added to 0 ° C. Stirred for 10 minutes. The resulting precipitate was collected by suction filtration and washed well with diethyl ether to obtain a powdery white solid of N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (13.5 g, 99%).
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) d 7.33-7.30 (4H, m), 7.24 (1H, m), 4.85 (2H, s), 1.80 (3H, s); 13 C NMR (DMSO-d) 6 , 150 MHz) d 178.5, 161.7, 139.3, 128.0, 127.2, 126.9, 64.3, 26.6; IR (KBr disk) 1676, 1569, 1398, 1344, 1231 cm -1 ;
（N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩の合成）
本実施例では、スキーム４に従い、tert-ブチルカルバメートおよび各種リガンドを用いて、N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドを合成した後、得られたN-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドに対し、ジメトキシエタン中、カリウム tert-ブトキシドを加えることで、目的のN-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を合成した。
(Synthesis of N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide potassium salt)
In this example, N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide was synthesized using tert-butyl carbamate and various ligands according to Scheme 4, and then dimethoxy was compared to the obtained N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide. The desired N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide potassium salt was synthesized by adding potassium tert-butoxide in ethane.
（合成方法）
tert-ブチルカルバメート (2.19 g, 18.7 mmol)とDMAP (228 mg, 1.87 mmol)に無水酢酸 (8.8mL, 43mmol)とピリジン (18 mL)を加え、７０ ℃で２３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20%→30% ジエチルエーテル/ヘキサン)で精製し、N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドを(1.25 g, 52%)得た。得られたN-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミド (200 mg, 1.26 mmol)のジメトキシエタン(1.3 mL)の溶液を０ ℃に冷却し、カリウム tert-ブトキシド (141 mg, 1.26 mmol)を加えて０ ℃で５分攪拌した。生じた沈殿を吸引ろ取したのちジエチルエーテルでよく洗浄し、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩(204 g, 82%)の粉末状白色固体を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) d 1.31 (9H, s), 1.75 (3H, s)13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) d 175.2, 159.2, 75.3, 28.4, 25.9.
(Synthesis method)
Acetic anhydride (8.8 mL, 43 mmol) and pyridine (18 mL) were added to tert-butyl carbamate (2.19 g, 18.7 mmol) and DMAP (228 mg, 1.87 mmol), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 23 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution to the reaction mixture, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine in this order, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by flash silica gel chromatography (20% → 30% diethyl ether / hexane) gave N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide (1.25 g, 52%). The resulting solution of N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide (200 mg, 1.26 mmol) in dimethoxyethane (1.3 mL) was cooled to 0 ° C. and potassium tert-butoxide (141 mg, 1.26 mmol) was added to 0. The mixture was stirred at ° C. for 5 minutes. The resulting precipitate was collected by suction filtration and washed well with diethyl ether to obtain a powdery white solid of N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (204 g, 82%).
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) d 1.31 (9H, s), 1.75 (3H, s) 13 C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) d 175.2, 159.2, 75.3, 28.4, 25.9.
実施例１と比較して、中間生成物（N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミド）の収率は低下したものの、目的とするアミド基を含む単離された化合物の塩（N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩）を得ることができた。 Although the yield of the intermediate product (N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide) was lower than that of Example 1, the salt of the isolated compound containing the desired amide group (N- (tert-tert-)). Butoxycarbonyl) acetamide potassium salt) could be obtained.
［基質検討］
（N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド（アミド基を含む化合物の塩を用いたアミド化合物）の合成）
実施例１で合成したN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩及びベンジル 3-ブロモプロピルエーテルを用いて、以下に示すスキーム５に従い、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を用いたアミド化合物を合成した。
[Substrate study]
(Synthesis of N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (amide compound using a salt of a compound containing an amide group))
Using the N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt and benzyl 3-bromopropyl ether synthesized in Example 1, an amide compound using the N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt was prepared according to Scheme 5 shown below. Synthesized.
エントリ１５では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (76 mg, 0.33 mmol)および18-crown-6 (79 mg, 0.30 mmol) をジメチルホルムアミド(1.7 mL)に溶解した。ベンジル 3-ブロモプロピルエーテル (50 mL, 0.30 mmol) を加えた後、室温で２０時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (91 mg, 89%)の無色オイルを得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.39-7.25 (10H, m), 5.21 (2H, s), 4.43 (2H, s), 3.88 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.48 (3H, s), 1.85 (2H, tt, J = 7.3, 6.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) d 172.9, 154.5, 138.4, 135.1, 128.7, 128.5, 128.3, 128.2, 127.52, 127.46, 72.7, 68.4, 68.0, 41.9, 28.8, 26.8; IR (film) 1738, 1702, 1349, 1197 cm-1; HRFABMS m/z calcd for C20H23NO4Na (MNa+) 364.1525, found 364.1530.
In entry 15, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (76 mg, 0.33 mmol) and 18-crown-6 (79 mg, 0.30 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1.7 mL). After adding benzyl 3-bromopropyl ether (50 mL, 0.30 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (20% ethyl acetate / n-hexane) to give N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (91 mg, 89%) colorless oil It was.
1 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz) d 7.39-7.25 (10H, m), 5.21 (2H, s), 4.43 (2H, s), 3.88 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.47 (2H, s) t, J = 6.2 Hz), 2.48 (3H, s), 1.85 (2H, tt, J = 7.3, 6.2 Hz); 13 C NMR (CDCl 3 , 125 MHz) d 172.9, 154.5, 138.4, 135.1, 128.7, 128.5, 128.3, 128.2, 127.52, 127.46, 72.7, 68.4, 68.0, 41.9, 28.8, 26.8; IR (film) 1738, 1702, 1349, 1197 cm -1 ; HRFABMS m / z calcd for C 20 H 23 NO 4 Na (MNa + ) 364.1525, found 364.1530.
以下、スキーム５及びエントリ１〜１４で規定する条件に従い、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドを合成した。これらの結果（エントリ１〜１５）を併せて以下に示す。 Hereinafter, N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide was synthesized according to the conditions specified in Scheme 5 and entries 1 to 14. These results (entries 1 to 15) are also shown below.
以上に示すように、電子求引基として臭素を採用し、各種溶媒を用いて目的とするアミド基を含む化合物の塩のN-アミド化合物（すなわち、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド）を合成することができた。特に、極性溶媒を用いた場合、反応が速やかに進行し、高収率で目的化合物を得ることができた（エントリ８、９）。極性溶媒を用いたN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩および18-crown-6の当量検討（エントリ１０〜１５）では、溶媒としてアセトニトリルを用いて18-crown-6を触媒量としたところ収率が低下した（エントリ１１）が、その他は概ね高収率で目的化合物が得られる結果となった。 As shown above, an N-amide compound (that is, N- (3- (benzyloxy) propyl), which is a salt of a compound containing a target amide group, using bromine as an electron attracting group and using various solvents. -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide) could be synthesized. In particular, when a polar solvent was used, the reaction proceeded rapidly and the target compound could be obtained in high yield (entries 8 and 9). In the equivalent study of N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt and 18-crown-6 using a polar solvent (entries 10 to 15), acetonitrile was used as the solvent and 18-crown-6 was used as the catalytic amount. Although the rate decreased (entry 11), the other results showed that the target compound was obtained in a generally high yield.
（N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド（アミド基を含む化合物の塩を用いたアミド化合物）の合成）
実施例１で合成したN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩及びベンジル 3-ブロモプロピルエーテルを用いて、以下に示すスキーム６、７に従い、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を用いたアミド化合物を合成した。
(Synthesis of N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (amide compound using a salt of a compound containing an amide group))
Amide with N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt using N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt and benzyl 3-bromopropyl ether synthesized in Example 1 according to Schemes 6 and 7 shown below. The compound was synthesized.
ベンジル-3-ブロモプロピルエーテル(175 mL, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解した。N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (256 mg, 1.10 mmol)を加えた後、室温で２３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (１０％酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (311 mg, 91%)の無色オイルを得た。 Benzyl-3-bromopropyl ether (175 mL, 1.00 mmol) was dissolved in dimethylformamide (1 mL). After adding N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (256 mg, 1.10 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (10% ethyl acetate / n-hexane) to obtain N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (311 mg, 91%) colorless oil. It was.
ベンジル-3-ブロモプロピルエーテル(175 mL, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解した。N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (256 mg, 1.10 mmol)を加えた後、８０℃で０．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (10% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (307 mg, 90%)の無色オイルを得た。 Benzyl-3-bromopropyl ether (175 mL, 1.00 mmol) was dissolved in dimethylformamide (1 mL). After adding N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (256 mg, 1.10 mmol), the mixture was stirred at 80 ° C. for 0.5 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (10% ethyl acetate / n-hexane) to give N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (307 mg, 90%) colorless oil It was.
上記の通り、18-crown-6を用いない条件においても高収率で目的化合物が得られる結果となった。 As described above, the target compound was obtained in high yield even under the condition that 18-crown-6 was not used.
（N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド（アミド基を含む化合物の塩を用いたアミド化合物）の合成）
実施例１で合成したN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩及びベンジル 3-ヨードプロピルエーテルを用いて、以下に示すスキーム８に従い、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を用いたアミド化合物を合成した。
(Synthesis of N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (amide compound using a salt of a compound containing an amide group))
Using the N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt and benzyl 3-iodopropyl ether synthesized in Example 1, an amide compound using the N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt was prepared according to Scheme 8 shown below. Synthesized.
エントリ４では、ベンジル 3-ヨードプロピルエーテル (83 mg, 0.30 mmol)および18-crown-6 (79 mg, 0.30 mmol) をジメチルホルムアミド (1.7 mL)に溶解した。N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (69 mg, 0.30 mmol)を加えた後、室温で1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (94 mg, 91%)の無色オイルを得た。 In entry 4, benzyl 3-iodopropyl ether (83 mg, 0.30 mmol) and 18-crown-6 (79 mg, 0.30 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1.7 mL). After adding N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (69 mg, 0.30 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (20% ethyl acetate / n-hexane) to give N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (94 mg, 91%) colorless oil It was.
以下、スキーム８及びエントリ１〜３で規定する条件に従い、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドを合成した。これらの結果（エントリ１〜４）を併せて以下に示す。 Hereinafter, N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide was synthesized according to the conditions specified in Scheme 8 and entries 1 to 3. These results (entries 1 to 4) are also shown below.
以上に示すように、電子求引基としてヨウ素を採用したところ、実施例３と比較して、反応時間、収率ともに概ね良好な結果を示した。 As shown above, when iodine was adopted as the electron attracting group, the reaction time and the yield were generally good as compared with Example 3.
（N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド（アミド基を含む化合物の塩を用いたアミド化合物）の合成）
実施例１で合成したN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩及びp-トルエンスルホン酸 3-(ベンジルオキシ)プロピルを用いて、以下に示すスキーム９に従い、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を用いたアミド化合物を合成した。
(Synthesis of N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (amide compound using a salt of a compound containing an amide group))
Using the N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt and p-toluenesulfonic acid 3- (benzyloxy) propyl synthesized in Example 1, the N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt was used according to Scheme 9 shown below. An amide compound was synthesized using.
エントリ４では、p-トルエンスルホン酸3-(ベンジルオキシ)プロピル(96 mg, 0.30 mmol)および18-crown-6 (79 mg, 0.30 mmol) をジメチルホルムアミド (1.7 mL)に溶解した。N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (76 mg, 0.33 mmol)を加えた後、室温で７時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (87 mg, 85%)の無色オイルを得た。 In entry 4, p-toluenesulfonic acid 3- (benzyloxy) propyl (96 mg, 0.30 mmol) and 18-crown-6 (79 mg, 0.30 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1.7 mL). After adding N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (76 mg, 0.33 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (20% ethyl acetate / n-hexane) to obtain N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (87 mg, 85%) colorless oil. It was.
以下、スキーム９及びエントリ１〜３で規定する条件に従い、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドを合成した。これらの結果（エントリ１〜４）を併せて以下に示す。 Hereinafter, N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide was synthesized according to the conditions specified in Scheme 9 and entries 1 to 3. These results (entries 1 to 4) are also shown below.
以上に示すように、電子求引基としてトシル基を採用したところ、実施例３と比較して反応時間の延長は見られたが、概ね同等程度の収率で目的化合物が得られた。 As shown above, when a tosyl group was adopted as the electron attracting group, the reaction time was prolonged as compared with Example 3, but the target compound was obtained in a yield of about the same level.
（N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミド（アミド基を含む化合物の塩のN-アミド化合物）の合成）
実施例２で合成したN-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩及びベンジル 3-ヨードプロピルエーテルを用いて、以下に示すスキーム１０に従い、N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を用いたアミド化合物を合成した。
(Synthesis of N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide (N-amide compound of a salt of a compound containing an amide group))
Using the N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide potassium salt and benzyl 3-iodopropyl ether synthesized in Example 2, an amide using the N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide potassium salt according to Scheme 10 shown below. The compound was synthesized.
エントリでは、ベンジル 3-ヨードプロピルエーテル (83 mg, 0.300 mmol)と18-crown-6 (79 mg, 0.300 mmol)をジメチルホルムアミド (1.7 mL)に溶解後、N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩(59 mg 0.300 mmol)を加え、室温で6.5時間撹拌したが、反応が終了していなかった為、N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩(30 mg)を加えて、室温で合計７時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (1% ジエチルエーテル/ジクロロメタン)にて精製し、N-アルキル化体をNMR比より40% (単離 : 36.6 mg)、副生成物を37% (単離 : 13.5 mg)得た。 In the entry, benzyl 3-iodopropyl ether (83 mg, 0.300 mmol) and 18-crown-6 (79 mg, 0.300 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1.7 mL) and then N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide potassium. A salt (59 mg 0.300 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours, but the reaction was not completed. Therefore, N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide potassium salt (30 mg) was added, and a total of 7 was added at room temperature. Stirred for hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by flash silica gel chromatography (1% diethyl ether / dichloromethane) gives 40% (isolation: 36.6 mg) of N-alkylated product and 37% (isolation: 13.5 mg) of by-product by NMR ratio. It was.
以下、スキーム１０及びエントリ２で規定する条件に従い、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アセトアミドを合成した。これらの結果（エントリ１、２）を併せて以下に示す。 Hereinafter, N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) acetamide was synthesized according to the conditions specified in Scheme 10 and entry 2. These results (entries 1 and 2) are also shown below.
以上に示すように、開放系で反応を行うと目的化合物の収率がやや低下する結果となった（エントリ１）。一方、Ａｒ雰囲気下で反応を行ったところ、目的化合物の収率が向上する結果となった。 As shown above, the reaction in an open system resulted in a slight decrease in the yield of the target compound (entry 1). On the other hand, when the reaction was carried out in an Ar atmosphere, the yield of the target compound was improved.
（各種基質を用いたアミド基を含む化合物の塩を用いたアミド化合物の合成）
実施例１で合成したN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩及び各種基質を用いて、以下に示すスキーム１１に従い、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩を用いたアミド化合物をそれぞれ合成した。これらの結果（エントリ１〜１３）を併せて以下に示す。
(Synthesis of amide compounds using salts of compounds containing amide groups using various substrates)
Using the N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt synthesized in Example 1 and various substrates, amide compounds using the N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt were synthesized according to Scheme 11 shown below. These results (entries 1 to 13) are also shown below.
エントリ１では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (76 mg, 0.33 mmol)および18-crown-6 (79 mg, 0.33 mmol) をジメチルホルムアミド (0.3 mL)に溶解した。ベンジル 3-ブロモプロピルエーテル (52 mL, 0.30 mmol) を加えた後、室温で１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (10→20% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (87 mg, 85%)の無色オイルを得た。 In entry 1, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (76 mg, 0.33 mmol) and 18-crown-6 (79 mg, 0.33 mmol) were dissolved in dimethylformamide (0.3 mL). After adding benzyl 3-bromopropyl ether (52 mL, 0.30 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. A colorless oil of N- (3- (benzyloxy) propyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (87 mg, 85%) purified by flash silica gel chromatography (10 → 20% ethyl acetate / n-hexane). Got
エントリ２では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (254 mg, 1.10 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解した。臭化n-ドデシル (250 mL, 1.00 mmol) を加えた後、室温で２４．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (10% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(ベンジルオキシカルボニル)-N-ドデシルアセトアミド(361 mg, 100%)の無色オイルを得た。 In entry 2, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (254 mg, 1.10 mmol) and 18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1 mL). After adding n-dodecyl bromide (250 mL, 1.00 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 24.5 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (10% ethyl acetate / n-hexane) gave N- (benzyloxycarbonyl) -N-dodecylacetamide (361 mg, 100%) colorless oil.
エントリ３では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (255 mg, 1.10 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解した。臭化アリル (120 mL, 1.00 mmol) を加えた後、室温で0.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (10% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-アリル-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (209 mg, 90%)の無色オイルを得た。 In entry 3, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (255 mg, 1.10 mmol) and 18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1 mL). After adding allyl bromide (120 mL, 1.00 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (10% ethyl acetate / n-hexane) gave a colorless oil of N-allyl-N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (209 mg, 90%).
エントリ４では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (255 mg, 1.10 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解した。ブロモ酢酸エチル (111 mL, 1.00 mmol) を加えた後、室温で10分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (10% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-アセチル-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ酢酸エチルの合成(270 mg, 97%)の無色オイルを得た。 In entry 4, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (255 mg, 1.10 mmol) and 18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1 mL). After adding ethyl bromoacetate (111 mL, 1.00 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (10% ethyl acetate / n-hexane) gave a synthetic (270 mg, 97%) colorless oil of N-acetyl-N- (benzyloxycarbonyl) aminoethyl acetate.
エントリ５では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (255 mg, 1.10 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解した。臭化ベンジル (120 mL, 1.00 mmol) を加えた後、室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-ベンジル-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (283 mg, 100%)の無色オイルを得た。 In entry 5, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (255 mg, 1.10 mmol) and 18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1 mL). After adding benzyl bromide (120 mL, 1.00 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (20% ethyl acetate / n-hexane) gave a colorless oil of N-benzyl-N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (283 mg, 100%).
エントリ６では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (231 mg, 1.00 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解した。1-ブロモ-2-クロロエタン (83 mL, 1.00 mmol) を加えた後、室温で19.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20%→40% 酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(ベンジルオキシカルボニル)-N-(2-クロロエチル)アセトアミド(137 mg, 54%)の無色オイルを得た。 In entry 6, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (231 mg, 1.00 mmol) and 18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1 mL). After adding 1-bromo-2-chloroethane (83 mL, 1.00 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 19.5 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (20% → 40% ethyl acetate / n-hexane) gave N- (benzyloxycarbonyl) -N- (2-chloroethyl) acetamide (137 mg, 54%) colorless oil. ..
エントリ７では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (231 mg, 1.00 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol)をジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解した。ネオペンチルブロミド (140 μL 1.11 mmol) を加え、室温で５時間撹拌したが反応が進行していなかった為、ネオペンチルブロミド (50 μL 0.4 mmol) を追加、８０℃に昇温し合計３６．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液.を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水.で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/ベンゼン) にて精製し、N-アルキル化体 (24.7 mg, 9%)を得た。 In entry 7, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (231 mg, 1.00 mmol) and 18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1 mL). Neopentyl bromide (140 μL 1.11 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours, but the reaction did not proceed. Therefore, neopentyl bromide (50 μL 0.4 mmol) was added and the temperature was raised to 80 ° C. for a total of 36.5. Stirred for hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to terminate the reaction, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (20% ethyl acetate / benzene) gave an N-alkylated product (24.7 mg, 9%).
エントリ８では、トリフラート (105.7 mg, 0.332 mmol) と18-crown-6 (83 mg, 0.314 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解後、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (109 mg, 0.472 mmol) を加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (5 → 20% 酢酸エチル/ヘキサン)にて精製したところ、N-アルキル化体は得られず、副生成物であるアルデヒド体が21.4 mg, (30%)、ラウリルアルコールが34 mg, (55%) 得られた。 In entry 8, triflate (105.7 mg, 0.332 mmol) and 18-crown-6 (83 mg, 0.314 mmol) are dissolved in dimethylformamide (1 mL) and then N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (109 mg, 109 mg,). 0.472 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (5 → 20% ethyl acetate / hexane) did not give an N-alkylated product, but the by-product aldehyde was 21.4 mg, (30%) and lauryl alcohol was 34. mg, (55%) was obtained.
エントリ９では、トリフラート (105.7 mg, 0.332 mmol)と18-crown-6 (70 mg, 0.265 mmol)をアセトニトリル (1 mL)に溶解後、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (92 mg, 0.396 mmol)を加え、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (5% 酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、N-アルキル化体が67.5 mg, (71%) 、分解物であるラウリルアルコールが3.3mg, (2%) 得られた。 In entry 9, triflate (105.7 mg, 0.332 mmol) and 18-crown-6 (70 mg, 0.265 mmol) are dissolved in acetonitrile (1 mL) and then N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (92 mg, 0.396). mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by flash silica gel chromatography (5% ethyl acetate / hexane) gave 67.5 mg, (71%) of the N-alkylated product and 3.3 mg, (2%) of the decomposition product, lauryl alcohol.
エントリ１０では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (255 mg, 1.104 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol)をジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解した。臭化イソプロピル (94 μL 1.00 mmol) を加えた後、室温で２３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (30% ジエチルエーテル/ヘキサン) にて精製し、N-アルキル化体をNMR比より32% (単離 : 57.3 mg) 、O-アルキル化体を5% (単離 : 2.9 mg) 得た。 In entry 10, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (255 mg, 1.104 mmol) and 18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1 mL). After adding isopropyl bromide (94 μL 1.00 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Purified by flash silica gel chromatography (30% diethyl ether / hexane), N-alkylated product was 32% (isolated: 57.3 mg) and O-alkylated product was 5% (isolated: 2.9 mg) by NMR ratio. ) Obtained.
エントリ１１では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (231 mg, 1.00 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解した。ヨウ化イソプロピル (110 mL, 1.10 mmol) を加えた後、室温で18.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (5→10%酢酸エチル/ベンゼン)で精製し、N-(ベンジルオキシカルボニル)-N-イソプロピルアセトアミド (105 mg, 47%)の無色オイルを得た。同時に、O-アルキル化体であるN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトイミド酸イソプロピル(26 mg, 9%)の無色オイルも得られた。 In entry 11, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (231 mg, 1.00 mmol) and 18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1 mL). After adding isopropyl iodide (110 mL, 1.10 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 18.5 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (5 → 10% ethyl acetate / benzene) gave a colorless oil of N- (benzyloxycarbonyl) -N-isopropylacetamide (105 mg, 47%). At the same time, a colorless oil of isopropyl N- (benzyloxycarbonyl) acetimide acid (26 mg, 9%), which is an O-alkylated product, was also obtained.
エントリ１２では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (254 mg, 1.10 mmol)および18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) をジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解した。2-ブロモプロピオン酸メチル (111 mL, 1.00 mmol) を加えた後、室温で19.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (20%酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-(N-アセチル-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ)プロピオン酸メチル(217 mg, 80%)の無色オイルを得た。同時に、O-アルキル化体である2-(1-((ベンジルオキシカルボニル)イミノ)エトキシ)プロピオン酸メチル(41 mg, 19%)の無色オイルも得られた。 In entry 12, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (254 mg, 1.10 mmol) and 18-crown-6 (264 mg, 1.00 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1 mL). After adding methyl 2-bromopropionate (111 mL, 1.00 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 19.5 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (20% ethyl acetate / n-hexane) gave methyl 2- (N-acetyl-N- (benzyloxycarbonyl) amino) propionate (217 mg, 80%) colorless oil. .. At the same time, a colorless oil of methyl 2- (1-((benzyloxycarbonyl) imino) ethoxy) propionate (41 mg, 19%), which is an O-alkylated product, was also obtained.
エントリ１３では、N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドカリウム塩 (150 mg, 0.761 mmol)および18-crown-6 (134 mg, 0.507 mmol) をジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解した。o-ニトロベンゼンスルホン酸2-ドデカノイル (188 mg, 0.507 mmol) を加えた後、室温で１．２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(約3 mL)を加えて反応を停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水並びに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (80%ベンゼン/n-ヘキサン)で精製し、N-(ベンジルオキシカルボニル)-N-(2-ドデカニル)アセトアミド (84 mg, 46%)の無色オイルを得た。同時に、O-アルキル化体であるN-(ベンジルオキシカルボニル)アセトイミド酸２-ドデカニル(22 mg, 12%)の無色オイルも得られた。 In entry 13, N- (benzyloxycarbonyl) acetamide potassium salt (150 mg, 0.761 mmol) and 18-crown-6 (134 mg, 0.507 mmol) were dissolved in dimethylformamide (1 mL). After adding o-nitrobenzene sulfonic acid 2-dodecanoyl (188 mg, 0.507 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 1.2 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (about 3 mL), and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification by flash silica gel chromatography (80% benzene / n-hexane) gave a colorless oil of N- (benzyloxycarbonyl) -N- (2-dodecanyl) acetamide (84 mg, 46%). At the same time, a colorless oil of 2-dodecanyl (22 mg, 12%) of N- (benzyloxycarbonyl) acetimide acid, which is an O-alkylated product, was also obtained.
以上の通り、第１級ハロゲン化アルキルを基質として用いた場合、目的とするＮ−アミド化合物が単一で高収率で得られた（エントリ１〜５）。1-ブロモ-2-クロロエタンを基質として反応の選択性について検討したところ、臭素が置換したＮ−アルキル化体が得られた（エントリ６）。立体障害の大きな基質では、反応性が低下した（エントリ７）。より脱離能が高いトリフラートを基質として用いたところ、溶媒（ＤＭＦ）と反応してしまった（エントリ８）ため、溶媒をアセトニトリルに変更して再度検討し（エントリ９）、目的化合物を得ることができた。 As described above, when the primary alkyl halide was used as a substrate, the desired N-amide compound was obtained as a single substance in a high yield (entries 1 to 5). When the selectivity of the reaction was examined using 1-bromo-2-chloroethane as a substrate, a bromine-substituted N-alkylated product was obtained (entry 6). Substrate with large steric hindrance reduced reactivity (entry 7). When triflate with higher desorption ability was used as a substrate, it reacted with the solvent (DMF) (entry 8), so the solvent was changed to acetonitrile and examined again (entry 9) to obtain the target compound. Was made.
第２級ハロゲン化アルキルを基質として用いた場合、第１級ハロゲン化アルキルを基質として用いた場合と比較して、反応時間の延長および収率の低下は見られたものの目的化合物を得ることができた。また、副生成物としてＯ−アルキル体が得られた（エントリ１０〜１３）。 When the secondary alkyl halide is used as the substrate, the target compound can be obtained although the reaction time is extended and the yield is lowered as compared with the case where the primary alkyl halide is used as the substrate. did it. In addition, an O-alkyl compound was obtained as a by-product (entries 10 to 13).
［第１の保護基及び第２の保護基の選択的脱保護の検討］
（第２の保護基の選択的脱保護）
以下に示すスキーム１２に従って、本化合物を用いたアミド化合物の選択的脱保護について検討した。
[Examination of selective deprotection of the first protecting group and the second protecting group]
(Selective deprotection of the second protecting group)
The selective deprotection of the amide compound using this compound was examined according to the scheme 12 shown below.
N-((2R, 3S)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (27.7 mg, 0.066 mmol)をメタノール(1 mL)に溶解後、炭酸カリウム(1.6 mg, 0.012 mmol)を加え、１５時間室温で攪拌した。炭酸カリウムを綿栓ろ過で除去した後、減圧下濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (6→20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、N-((2R, 3S)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)カルバミン酸ベンジル(19.7 mg, 79%)の無色オイルを得た。 N-((2R, 3S)-(3- (tert-butyldimethylsilyloxy) tetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (27.7 mg, 0.066 mmol) in methanol After dissolution in (1 mL), potassium carbonate (1.6 mg, 0.012 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Potassium carbonate was removed by cotton plug filtration, concentrated under reduced pressure, purified by flash silica gel chromatography (6 → 20% ethyl acetate / hexane), and N-((2R, 3S)-(3- (tert-tert-). A colorless oil of benzyl (butyldimethylsilyloxy) tetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) carbamate (19.7 mg, 79%) was obtained.
以下に得られた化合物のＮＭＲデータ、ＭＳデータ等を示す。
[a]24 D +47.7 (c 1.64, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) d 7.37-7.33 (4H, m), 7.30 (1H, m), 5.14 (1H, brs), 5.11 and 5.10 (each 1H, d, J = 12.3 Hz), 3.86 (1H, dtd, J = 10.3, 3.3, 1.5 Hz), 3.70 (1H, m), 3.37-3.27 (2H, m), 3.14-3.09 (2H, m), 2.00 (1H, m), 1.65--1.61 (2H, m), 1.43 (1H, qd, J = 10.8, 7.7 Hz), 0.89 (6H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) d 156.3, 136.7, 128.5, 128.1, 128.0, 81.1, 69.0, 67.6, 66.5, 42.8, 33.2, 25.8, 25.4, 17.9, -4.1, -4.9; IR (film) 3345, 2951, 2929, 2856, 1728, 1508, 1252, 1098 cm-1; HRFABMS m/z calcd for C20H34NO4Si (MH+) 380.2257, found 380.2241
The NMR data, MS data, etc. of the obtained compound are shown below.
[a] 24 D + 47.7 (c 1.64, CHCl 3 ); 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) d 7.37-7.33 (4H, m), 7.30 (1H, m), 5.14 (1H, brs), 5.11 and 5.10 (each 1H, d, J = 12.3 Hz), 3.86 (1H, dtd, J = 10.3, 3.3, 1.5 Hz), 3.70 (1H, m), 3.37-3.27 (2H, m), 3.14-3.09 ( 2H, m), 2.00 (1H, m), 1.65--1.61 (2H, m), 1.43 (1H, qd, J = 10.8, 7.7 Hz), 0.89 (6H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz) d 156.3, 136.7, 128.5, 128.1, 128.0, 81.1, 69.0, 67.6, 66.5, 42.8, 33.2, 25.8, 25.4, 17.9, -4.1,- 4.9; IR (film) 3345, 2951, 2929, 2856, 1728, 1508, 1252, 1098 cm -1 ; HRFABMS m / z calcd for C 20 H 34 NO 4 Si (MH + ) 380.2257, found 380.2241
なお、N-((2R, 3S)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドは文献（Sakai, T.; Fukuta, A.; Nakamura, K.; Nakano, M.; Mori, Y. J. Org. Chem. 2016, 81, 3799-3808.）の方法に従い合成した。 N-((2R, 3S)-(3- (tert-butyldimethylsilyloxy) tetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide is available in the literature (Sakai, T.I. ; Fukuta, A .; Nakamura, K .; Nakano, M .; Mori, YJ Org. Chem. 2016, 81, 3799-3808.).
上記の通り、第１の保護基（Ｃｂｚ基）および第２の保護基（アセチル基）の存在下において、一般的な加水分解反応により、アセチル基を選択的に脱保護することができた。 As described above, the acetyl group could be selectively deprotected by a general hydrolysis reaction in the presence of the first protecting group (Cbz group) and the second protecting group (acetyl group).
（第１の保護基の選択的脱保護）
以下に示すスキーム１３に従って、本化合物を用いたアミド化合物の選択的脱保護について検討した。
(Selective deprotection of the first protecting group)
The selective deprotection of the amide compound using this compound was examined according to the scheme 13 shown below.
N-((2R, 3S)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミド (20.0 mg, 0.048 mmol)を酢酸エチル(1.5 mL)に溶解後、5%パラジウム-炭素(2.0 mg)を加え、水素雰囲気下18時間室温で攪拌した。5%パラジウム-炭素をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル)で精製し、N-((2R, 3S)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド (13.9 mg, 100%)の無色非晶質固体を得た。 N-((2R, 3S)-(3- (tert-butyldimethylsilyloxy) tetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide (20.0 mg, 0.048 mmol) in acetate After dissolving in ethyl (1.5 mL), 5% palladium-carbon (2.0 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours under a hydrogen atmosphere. 5% Palladium-carbon is removed by Celite filtration, concentrated under reduced pressure, purified by flash silica gel chromatography (ethyl acetate), and N-((2R, 3S)-(3- (tert-butyldimethylsilyloxy)). A colorless amorphous solid of tetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) acetamide (13.9 mg, 100%) was obtained.
以下に得られた化合物のＮＭＲデータ、ＭＳデータ等を示す。
[a]24 D +54.8 (c 1.15, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) d 5.82 (1H, brs), 3.89 (1H, dtd, J = 10.6, 3.3, 1.5 Hz), 3.80 (1H, m), 3.38-3.30 (2H, m), 3.14-3.08 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.98 (3H, s), 1.68-1.63 (2H, m), 1.44 (1H, dtd, J = 12.8, 10.6, 7.7 Hz), 0.89 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) d 169.8, 80.9, 69.3, 67.7, 41.3, 33.2, 25.8, 25.4, 23.3, 17.9, -4.1, -4.9; IR (film) 3294, 2952, 2930, 2857, 1652, 1550, 1252, 1096 cm-1; HRFABMS m/z calcd for C14H30NO3Si (MH+) 288.1995, found 288.1984
The NMR data, MS data, etc. of the obtained compound are shown below.
[a] 24 D + 54.8 (c 1.15, CHCl 3 ); 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) d 5.82 (1H, brs), 3.89 (1H, dtd, J = 10.6, 3.3, 1.5 Hz), 3.80 (1H, m), 3.38-3.30 (2H, m), 3.14-3.08 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.98 (3H, s), 1.68-1.63 (2H, m), 1.44 (1H) , dtd, J = 12.8, 10.6, 7.7 Hz), 0.89 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz) d 169.8, 80.9, 69.3 , 67.7, 41.3, 33.2, 25.8, 25.4, 23.3, 17.9, -4.1, -4.9; IR (film) 3294, 2952, 2930, 2857, 1652, 1550, 1252, 1096 cm -1 ; HRFABMS m / z calcd for C 14 H 30 NO 3 Si (MH + ) 288.1995, found 288.1984
N-((2R, 3S)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-N-(ベンジルオキシカルボニル)アセトアミドは文献（Sakai, T.; Fukuta, A.; Nakamura, K.; Nakano, M.; Mori, Y. J. Org. Chem. 2016, 81, 3799-3808.）の方法に従い合成した。 N-((2R, 3S)-(3- (tert-butyldimethylsilyloxy) tetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) -N- (benzyloxycarbonyl) acetamide is available in the literature (Sakai, T .; Fukuta). , A .; Nakamura, K .; Nakano, M .; Mori, YJ Org. Chem. 2016, 81, 3799-3808.).
上記の通り、第１の保護基（Ｃｂｚ基）および第２の保護基（アセチル基）の存在下において水素雰囲気下で還元すると、Ｃｂｚ基を選択的に脱保護することができた。 As described above, the Cbz group could be selectively deprotected by reduction in a hydrogen atmosphere in the presence of the first protecting group (Cbz group) and the second protecting group (acetyl group).
（ベンジルエーテル存在下での第１の保護基の選択的脱保護）
以下に示すスキーム１４に従って、本化合物を用いたアミド化合物の選択的脱保護について検討した。
(Selective deprotection of the first protecting group in the presence of benzyl ether)
The selective deprotection of the amide compound using this compound was examined according to the scheme 14 shown below.
N-(ベンジルオキシカルボニル)-N-(((2R,3S,5S,6S)-6-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド(57.0 mg, 0.098 mmol)を酢酸エチルに溶解し、5%Pd-C (6.0 mg) を加えて水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。5%パラジウム-炭素をセライトろ過で除去し、減圧下濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (70→80% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、N-(((2R,3S,5S,6S)-6-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミド (34.5 mg, 79%)の無色非晶質固体を得た。 N- (benzyloxycarbonyl) -N-(((2R, 3S, 5S, 6S) -6- (3- (benzyloxy) propyl) -3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -5-methyltetrahydro- 2H-pyran-2-yl) methyl) acetamide (57.0 mg, 0.098 mmol) was dissolved in ethyl acetate, 5% Pd-C (6.0 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. 5% Palladium-carbon is removed by Celite filtration, concentrated under reduced pressure, purified by flash silica gel chromatography (70 → 80% ethyl acetate / hexane), and N-(((2R, 3S, 5S, 6S)-) Colorless amorphous of 6- (3- (benzyloxy) propyl) -3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) acetamide (34.5 mg, 79%) A quality solid was obtained.
以下に得られた化合物のＮＭＲデータ、ＭＳデータ等を示す。
[a]26 D +24.6 (c 1.11, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) d 7.36-7.32 (4H, m), 7.28 (1H, m), 5.83 (1H, brs), 4.51 (2H, s), 3.75 (1H, m), 3.53 (1H, ddd, J = 11.0, 8.6, 4.6 Hz), 3.48 (1H, dt, J = 9.1, 6.3 Hz), 3.51 (1H, dt, J = 9.1, 6.3 Hz), 3.40 (1H, ddd, J = 7.9, 5.3, 2.2 Hz), 3.14-3.07 (2H, m), 1.95 (3H, s), 1.87 (1H, ddd, J = 12.7, 4.8, 2.6 Hz), 1.83 (1H, qdt, J = 7.0, 4.5, 2.2 Hz), 1.71 (1H, m), 1.65-1.54 (3H, m), 1.42 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.88 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) d 169.7, 138.4, 128.3, 127.61, 127.55, 81.2, 79.5, 72.9, 70.1, 65.7, 41.4, 40.8, 32.5, 29.3, 26.5, 25.7, 23.3, 17.9, 12.6, -4.2, -4.8; IR (film) 3302, 3031, 2928, 2883, 2856, 1652, 1254, 1104 cm-1; HRFABMS m/z calcd for C25H44NO4Si (MH+) 450.3040, found 450.3022
The NMR data, MS data, etc. of the obtained compound are shown below.
[a] 26 D + 24.6 (c 1.11, CHCl 3 ); 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz) d 7.36-7.32 (4H, m), 7.28 (1H, m), 5.83 (1H, brs), 4.51 (2H, s), 3.75 (1H, m), 3.53 (1H, ddd, J = 11.0, 8.6, 4.6 Hz), 3.48 (1H, dt, J = 9.1, 6.3 Hz), 3.51 (1H, dt, J = 9.1, 6.3 Hz), 3.40 (1H, ddd, J = 7.9, 5.3, 2.2 Hz), 3.14-3.07 (2H, m), 1.95 (3H, s), 1.87 (1H, ddd, J = 12.7, 4.8) , 2.6 Hz), 1.83 (1H, qdt, J = 7.0, 4.5, 2.2 Hz), 1.71 (1H, m), 1.65-1.54 (3H, m), 1.42 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.88 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz) d 169.7, 138.4, 128.3, 127.61, 127.55, 81.2, 79.5, 72.9, 70.1, 65.7, 41.4, 40.8, 32.5, 29.3, 26.5, 25.7, 23.3, 17.9, 12.6, -4.2, -4.8; IR (film) 3302, 3031, 2928, 2883, 2856, 1652, 1254, 1104 cm -1 ; HRFABMS m / z calcd for C 25 H 44 NO 4 Si (MH + ) 450.3040, found 450.3022
N-(ベンジルオキシカルボニル)-N-(((2R,3S,5S,6S)-6-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アセトアミドは文献（Sakai, T.; Fukuta, A.; Nakamura, K.; Nakano, M.; Mori, Y. J. Org. Chem. 2016,81, 3799-3808.）の方法に従い合成した。 N- (benzyloxycarbonyl) -N-(((2R, 3S, 5S, 6S) -6- (3- (benzyloxy) propyl) -3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -5-methyltetrahydro- 2H-pyran-2-yl) methyl) acetamide is the literature (Sakai, T .; Fukuta, A .; Nakamura, K .; Nakano, M .; Mori, YJ Org. Chem. 2016,81, 3799-3808.) It was synthesized according to the method of.
上記の通り、第１の保護基（Ｃｂｚ基）、第２の保護基（アセチル基）およびベンジルエーテル基の存在下において水素雰囲気下で還元すると、Ｃｂｚ基のみを選択的に脱保護することができた。
As described above, reduction in the presence of a first protecting group (Cbz group), a second protecting group (acetyl group) and a benzyl ether group in a hydrogen atmosphere can selectively deprotect only the Cbz group. did it.
Claims (5)
以下の式（４）で表される化合物と、以下の式（５）で表される化合物を反応させて、
以下の式（６）で表される化合物へ変換する工程と、
を備える製造方法。 The method for producing a salt of a compound containing an amide group according to claim 1.
The compound represented by the following formula (4) is reacted with the compound represented by the following formula (5).
The step of converting to the compound represented by the following formula (6) and
A manufacturing method comprising.
を備える、アミド基を含む単離された化合物の塩を用いたアミド化合物の合成方法。 A step of reacting a salt of a compound containing an amide group according to claim 1 with a substrate compound having an electron-withdrawing group.
A method for synthesizing an amide compound using a salt of an isolated compound containing an amide group.
The synthesis method according to claim 4 , wherein the electron attractant is a halogen atom, an alkylsulfonyl group which may have a substituent or an arylsulfonyl group which may have a substituent.
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