JP6886278B2 - Anti-cancer drug - Google Patents
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Description
本発明は、抗癌剤に関する。 The present invention relates to an anticancer agent.
近年、癌治療の分野において、癌免疫療法、あるいは免疫チェックポイント阻害剤が注目されている。例えば、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制性の受容体であるＰＤ−１分子はＴ細胞の活性化抑制に関与することから、癌細胞が体性免疫から逃れるために中心的な役割をになう分子と認識されている（非特許文献１）。実際にＰＤ−１を阻害することによって癌の免疫逃避機構をキャンセルするニボルマブ、ペンブロリズマブといった抗ＰＤ−１抗体が開発され、悪性黒色腫の治療剤として臨床の現場で用いられている（非特許文献２）。 In recent years, in the field of cancer treatment, cancer immunotherapy or immune checkpoint inhibitors have attracted attention. For example, the PD-1 molecule, which is an immunosuppressive receptor belonging to the CD28 family, is involved in the suppression of T cell activation, and thus plays a central role in allowing cancer cells to escape from somatic immunity. Is recognized (Non-Patent Document 1). Anti-PD-1 antibodies such as nivolumab and pembrolizumab, which actually inhibit PD-1 to cancel the immune escape mechanism of cancer, have been developed and are used in clinical practice as therapeutic agents for malignant melanoma (non-patent documents). 2).
一方、ピタバスタチンは、高脂血症治療の第一選択薬として用いられているＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のひとつであり（非特許文献３）、血漿中コレステロール濃度低下剤として有用であることが知られている。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤にはＬＤＬコレステロール低下作用とは独立した多面的作用（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ）が報告されており、皮膚癌、肺癌、乳がん、大腸癌、膀胱・腎癌、リンパ腫、子宮癌で発癌リスクが低下することが知られている（非特許文献４）。ピタバスタチンにおいては、神経膠芽腫（非特許文献５）、早期肝癌（非特許文献６）に対し治療効果を有することが報告されている。 On the other hand, pitavastatin is one of the HMG-CoA reductase inhibitors used as a first-line drug for the treatment of hyperlipidemia (Non-Patent Document 3), and is useful as a plasma cholesterol concentration lowering agent. Are known. HMG-CoA reductase inhibitors have been reported to have multifaceted effects independent of LDL cholesterol-lowering effects (Pleiotropic Effects) in skin cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer, bladder / kidney cancer, lymphoma, and uterine cancer. It is known that the risk of cancer is reduced (Non-Patent Document 4). It has been reported that pitavastatin has a therapeutic effect on glioblastoma (Non-Patent Document 5) and early liver cancer (Non-Patent Document 6).
本発明の課題は、より優れた抗腫瘍作用を有する新たな抗癌剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a new anticancer agent having a better antitumor effect.
上記実情に鑑み、本発明者らは、まず、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の一種であるピタバスタチンの癌細胞に対する直接的な増殖抑制作用ではなく、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞に対する作用を検討したところ、ピタバスタチンが単独で腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導を増強する作用を有することを見出した。当該腫瘍抗原特異的Ｔ細胞誘導増強作用は、癌免疫療法に関与することに鑑み、ピタバスタチンと抗ＰＤ−１抗体とを併用して、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導作用、及び抗腫瘍作用を検討したところ、当該併用により、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞誘導作用及び抗腫瘍作用が相乗的に増強されることを見出し、本発明を完成した。 In view of the above circumstances, the present inventors first examined the action of pitavastatin, which is a kind of HMG-CoA reductase inhibitor, on tumor antigen-specific T cells rather than the direct growth inhibitory action on cancer cells. , Pitavastatin alone has been found to have the effect of enhancing the induction of tumor antigen-specific T cells. Considering that the tumor antigen-specific T cell-inducing enhancing action is involved in cancer immunotherapy, pitabastatin and an anti-PD-1 antibody are used in combination to exert a tumor antigen-specific T cell-inducing action and an antitumor action. As a result of examination, it was found that the combination thereof synergistically enhances the tumor antigen-specific T cell-inducing action and the antitumor action, and completed the present invention.
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［３３］に関するものである。
［１］免疫チェックポイント阻害剤、及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わせてなる抗癌剤。
［２］免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群から選択される［１］に記載の抗癌剤。
［３］抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ又はペンブロリズマブである［２］に記載の抗癌剤。
［４］抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブである［２］に記載の抗癌剤。
［５］抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イピリムマブ又はトレメリムマブである［２］に記載の抗癌剤。
［６］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である［１］〜［５］のいずれかに記載の抗癌剤。
［７］ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である［６］に記載の抗癌剤。
［８］癌の予防及び／又は治療のために用いられる［１］〜［７］のいずれかに記載の抗癌剤。
［９］癌が卵巣癌である［８］に記載の抗癌剤。
［１０］癌が大腸癌である［８］に記載の抗癌剤。
［１１］免疫チェックポイント阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及び医薬として許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［１２］免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群から選択される［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ又はペンブロリズマブである［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブである［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イピリムマブ又はトレメリムマブである［１２］に記載の医薬組成物。
［１６］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である［１１］〜［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である［１６］に記載の医薬組成物。
［１８］腫瘍増殖抑制のために用いられる［１１］〜［１７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１９］癌の予防及び／又は治療のために用いられる［１１］〜［１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２０］癌が卵巣癌である［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］癌が大腸癌である［１９］に記載の医薬組成物。
［２２］免疫チェックポイント阻害剤、及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わせてなる癌の予防及び／又は治療のための医薬。
［２３］免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群から選択される［２２］に記載の医薬。
［２４］抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ又はペンブロリズマブである［２３］に記載の医薬。
［２５］抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブである［２３］に記載の医薬。
［２６］抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イピリムマブ又はトレメリムマブ）である［２３］に記載の医薬。
［２７］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である［２２］〜［２６］のいずれかに記載の医薬。
［２８］ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である［２７］に記載の医薬。
［２９］癌が卵巣癌である［２２］〜［２８］のいずれかに記載の医薬。
［３０］癌が大腸癌である［２２］〜［２８］のいずれかに記載の医薬。
［３１］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分とする腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強剤。
［３２］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である［３１］に記載の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強剤。
［３３］ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である［３２］に記載の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強剤。
That is, the present invention relates to the following [1] to [33].
[1] An anticancer agent obtained by combining an immune checkpoint inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor.
[2] The anticancer agent according to [1], wherein the immune checkpoint inhibitor is selected from the group consisting of an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, and an anti-CTLA-4 antibody.
[3] The anticancer agent according to [2], wherein the anti-PD-1 antibody is nivolumab or pembrolizumab.
[4] The anticancer agent according to [2], wherein the anti-PD-L1 antibody is atezolizumab, avelumab, or durvalumab.
[5] The anticancer agent according to [2], wherein the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab or tremelimumab.
[6] The anticancer agent according to any one of [1] to [5], wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof.
[7] The anticancer agent according to [6], wherein the pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof is pitavastatin calcium or pitavastatin calcium hydrate.
[8] The anticancer agent according to any one of [1] to [7] used for prevention and / or treatment of cancer.
[9] The anticancer agent according to [8], wherein the cancer is ovarian cancer.
[10] The anticancer agent according to [8], wherein the cancer is colorectal cancer.
[11] A pharmaceutical composition comprising an immune checkpoint inhibitor, an HMG-CoA reductase inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier.
[12] The pharmaceutical composition according to [11], wherein the immune checkpoint inhibitor is selected from the group consisting of an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, and an anti-CTLA-4 antibody.
[13] The pharmaceutical composition according to [12], wherein the anti-PD-1 antibody is nivolumab or pembrolizumab.
[14] The pharmaceutical composition according to [12], wherein the anti-PD-L1 antibody is atezolizumab, avelumab, or durvalumab.
[15] The pharmaceutical composition according to [12], wherein the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab or tremelimumab.
[16] The pharmaceutical composition according to any one of [11] to [15], wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof.
[17] The pharmaceutical composition according to [16], wherein the pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof is pitavastatin calcium or pitavastatin calcium hydrate.
[18] The pharmaceutical composition according to any one of [11] to [17] used for suppressing tumor growth.
[19] The pharmaceutical composition according to any one of [11] to [18] used for the prevention and / or treatment of cancer.
[20] The pharmaceutical composition according to [19], wherein the cancer is ovarian cancer.
[21] The pharmaceutical composition according to [19], wherein the cancer is colorectal cancer.
[22] A drug for the prevention and / or treatment of cancer, which is a combination of an immune checkpoint inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor.
[23] The medicament according to [22], wherein the immune checkpoint inhibitor is selected from the group consisting of an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, and an anti-CTLA-4 antibody.
[24] The medicament according to [23], wherein the anti-PD-1 antibody is nivolumab or pembrolizumab.
[25] The medicament according to [23], wherein the anti-PD-L1 antibody is atezolizumab, avelumab, or durvalumab.
[26] The medicament according to [23], wherein the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab or tremelimumab).
[27] The medicament according to any one of [22] to [26], wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof.
[28] The medicament according to [27], wherein the pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof is pitavastatin calcium or pitavastatin calcium hydrate.
[29] The medicament according to any one of [22] to [28], wherein the cancer is ovarian cancer.
[30] The medicament according to any one of [22] to [28], wherein the cancer is colorectal cancer.
[31] A tumor antigen-specific T cell induction enhancer containing an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient.
[32] The tumor antigen-specific T cell induction enhancer according to [31], wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof.
[33] The tumor antigen-specific T cell induction enhancer according to [32], wherein the pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof is pitavastatin calcium or pitavastatin calcium hydrate.
本発明によれば、優れた抗癌剤を提供することができる。 According to the present invention, an excellent anticancer agent can be provided.
本明細書における用語の定義は以下の通りである。なお、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、特に断らない限り、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味をもつ。 Definitions of terms herein are as follows. Unless otherwise specified, all technical terms and scientific terms used in the present specification have the same meanings as those generally understood by those skilled in the art to which the present invention belongs.
「免疫チェックポイント」は、当該分野で公知であり（国際公開第２０１６／０９１４８７号パンフレット）、当該用語は癌細胞が免疫細胞に対してブレーキをかけて免疫細胞の攻撃を阻止するポイントと理解されている。最もよく知られている免疫チェックポイントは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、および、そのリガンドＰＤ−Ｌ１である。さらに、ＴＩＭ−３、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡが含まれる。「免疫チェックポイント阻害剤」は、それら免疫チェックポイントの正常な免疫機能を阻害する薬である。例えば、免疫チェックポイントの分子の発現を負に制御するか、または、その分子に結合して、正常な受容体／リガンド相互作用をブロックすることによって阻害する薬である。免疫チェックポイントは、抗原に対する免疫系応答にブレーキをかけるようにするので、その阻害剤は、この免疫抑制効果を減少させ、免疫応答を増強する。免疫チェックポイント阻害剤は、当技術分野で公知であり、好ましいものとしては、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＰＤＲ−００１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＡＭＰ−２２４）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＬＹ−３３０００５４）並びに、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ））、等の抗−免疫チェックポイント抗体が挙げられる。 "Immune checkpoints" are well known in the art (Pamphlet 2016/091487), and the term is understood to be the point at which cancer cells brake immune cells to prevent them from attacking. ing. The most well-known immune checkpoints are CTLA-4, PD-1, and their ligand PD-L1. Further included are TIM-3, KIR, LAG-3, VISTA, BTLA. An "immune checkpoint inhibitor" is a drug that inhibits the normal immune function of these immune checkpoints. For example, a drug that negatively regulates the expression of an immune checkpoint molecule or binds to that molecule and inhibits it by blocking normal receptor / ligand interactions. The immune checkpoint causes the immune system response to the antigen to be braked, so that the inhibitor reduces this immunosuppressive effect and enhances the immune response. Immune checkpoint inhibitors are known in the art and preferably anti-PD-1 antibodies (eg nivolumab, pembrolizumab, PDR-001, REGN-2810, SHR-1210, PF). -06801591, AMP-224), anti-PD-L1 antibodies (eg, atezolizumab, avelumab, durvalumab, BMS-936559, LY-3300054), and anti-CTLA-4 antibodies (eg, ipilimumab). ), Tremelimumab), and other anti-immune checkpoint antibodies.
本発明の実施のために使用される抗体は、公知の方法で製造されたものを使用してもよく、あるいは市販品を使用してもよいが、特にこれらに限定されるものではない。 The antibody used for carrying out the present invention may be one produced by a known method, or a commercially available product may be used, but the antibody is not particularly limited thereto.
ニボルマブは、特に制限されないが例えば特許第４３６１５４５号公報に記載の方法により製造することができる。ペンブロリズマブは、特に制限されないが例えば特許第５１９１５３７号公報に記載の方法により製造することができる。アテゾリズマブは、特に制限されないが例えば国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載の方法により製造することができる。アベルマブは、特に制限されないが例えば国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに記載の方法により製造することができる。デュルバルマブは、特に制限されないが例えば国際公開第２０１１／０６６３８９号パンフレットに記載の方法により製造することができる。イピリムマブは、特に制限されないが例えば国際公開第０１／１４４２４号パンフレットに記載された方法により製造することができる。トレメリムマブは、特に制限されないが例えば国際公開第００／３７５０４号パンフレットに記載の方法により製造することができる。 Nivolumab can be produced, for example, by the method described in Japanese Patent No. 4361545, without particular limitation. Pembrolizumab is not particularly limited, but can be produced, for example, by the method described in Japanese Patent No. 5191537. Atezolizumab is not particularly limited, but can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2010/077634. Avelumab is not particularly limited, but can be produced, for example, by the method described in Pamphlet 2013/079174. Durvalumab is not particularly limited, but can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2011/066389. Ipilimumab is not particularly limited, but can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 01/14424. Tremelimumab is not particularly limited, but can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 00/37504.
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」とは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生物学的変換を阻害する化合物であり、ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。 The "HMG-CoA reductase inhibitor" is a compound that inhibits the biological conversion of hydroxymethylglutaryl-coase A to mevalonic acid catalyzed by HMG-CoA reductase, and is lovastatin or a salt thereof or a salt thereof. Their solvates, simvastatin or its salts or their solvates, fluvasstatin or its salts or their solvates, pravastatin or its salts or their solvates, pitabastatin or its salts or their solvates , Atorvastatin or a salt thereof or a solvate thereof, and lovastatin or a salt thereof or a solvate thereof, but the present invention is not particularly limited thereto.
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の一実施形態であるピタバスタチンには、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が含まれる。ピタバスタチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩又はアンモニウム塩等が挙げられ、特にカルシウム塩が好ましい。ピタバスタチン若しくはその塩の溶媒和物としては、水和物が好ましい。ピタバスタチンは、特に制限されないが例えば米国特許第５８５６３３６号公報、特開平１−２７９８６６号公報に記載の方法により製造することができる。 Pitavastatin, which is an embodiment of the HMG-CoA reductase inhibitor, includes pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof. Examples of the salt of pitabastatin include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; organic amine salts such as phenethylamine salt and ammonium salts, and calcium salt is particularly preferable. .. As a solvate of pitavastatin or a salt thereof, a hydrate is preferable. Pitavastatin is not particularly limited, but can be produced, for example, by the method described in US Pat. No. 5,856,336 and JP-A 1-279866.
本発明の別の実施形態として、ピタバスタチンには、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の誘導体が含まれる。ピタバスタチンの誘導体としては、無水物、ラクトン体等が挙げられる。 As another embodiment of the present invention, pitavastatin includes pitavastatin or a salt thereof or a derivative thereof and a solvate thereof. Derivatives of pitavastatin include anhydrides, lactones and the like.
後記実施例に示すように、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばピタバスタチンは、単独で腫瘍抗原特異的Ｔ細胞（腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞）の誘導を増強する作用を有し、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強剤として有用である。
また、免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせは、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強細胞及び抗腫瘍作用を相乗的に増強する作用を有し、抗癌剤又は医薬組成物として有用である。
As shown in Examples below, HMG-CoA reductase inhibitors, such as pitabastatin, have the effect of enhancing the induction of tumor antigen-specific T cells (tumor-specific cytotoxic T cells) by themselves, and tumor antigens. It is useful as an induction enhancer for specific T cells.
In addition, the combination of the immune checkpoint inhibitor and the HMG-CoA reductase inhibitor has an action of synergistically enhancing the induction-enhancing cells and antitumor action of tumor antigen-specific T cells, and is an anticancer agent or a pharmaceutical composition. It is useful as.
本発明の抗癌剤又は医薬組成物は、任意の投与形態で投与することができ、投与形態に合わせて製剤を選択することができる。経口投与製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等が挙げられる。非経口投与製剤としては、注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、皮膚外用剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。注射剤を選択する場合は、投与経路は皮下注射、筋肉内注射、嚢内注射、髄腔内注射、腹腔内注射、腫瘍内注射、経皮注射及び静脈内注射が挙げられる。また、含嗽剤、鼻洗浄剤として使用してもよい。 The anticancer agent or pharmaceutical composition of the present invention can be administered in any administration form, and the preparation can be selected according to the administration form. Examples of the orally administered preparation include tablets, capsules, granules, powders, syrups and the like. Examples of the parenteral administration preparation include injections, suppositories, inhalants, transdermal absorbents, external preparations for skin, eye drops, nasal drops and the like. When an injection is selected, the route of administration includes subcutaneous injection, intramuscular injection, intracapsular injection, intrathecal injection, intraperitoneal injection, intratumoral injection, transdermal injection and intravenous injection. It may also be used as a mouthwash and a nasal irrigation agent.
経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、嬌味剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。 When preparing an oral solid preparation, after adding excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, etc. as necessary, tablets, granules, powders, etc. Capsules and the like can be manufactured.
経口用液体製剤を調製する場合は、嬌味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。 When preparing an oral liquid preparation, an oral liquid preparation, a syrup agent, an elixir agent and the like can be produced by adding a flavoring agent, a buffering agent, a stabilizer, a preservative and the like by a conventional method.
注射剤を調製する場合は、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤等を製造することができる。 When preparing an injection, a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent can be added, and a subcutaneous, muscular, or intravenous injection can be produced by a conventional method.
本発明の抗癌剤又は医薬組成物は、特に限定されないが、腫瘍増殖抑制剤、癌の予防及び／又は治療のための製剤に使用することができる。予防及び／又は治療する癌としては、特に限定されないが例えば、メラノーマ、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、膠芽腫、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、口腔癌、舌癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、胆嚢癌、胆管癌、腎癌、腎細胞癌、肝癌、肝細胞癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、睾丸癌、膀胱癌および皮膚癌が挙げられ、特に卵巣癌、大腸癌に使用することが好ましい。 The anticancer agent or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but can be used as a tumor growth inhibitor, a preparation for the prevention and / or treatment of cancer. The cancer to be prevented and / or treated is not particularly limited, and is, for example, melanoma, sarcoma, osteosarcoma, lymphoma, leukemia, neuroblastoma, glioblastoma, breast cancer, uterine cancer, cervical cancer, oral cancer, tongue cancer. , Thyroid cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer, colon cancer, rectal cancer, bile sac cancer, bile duct cancer, renal cancer, renal cell cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, ovarian cancer , Pancreatic cancer, prostate cancer, testicular cancer, bladder cancer and skin cancer, and is particularly preferable to be used for ovarian cancer and colon cancer.
本発明の抗癌剤又は医薬組成物は、適切な処置を必要とする患者に投与することができる。その場合、免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、同時に投与することができ、あるいは時間を置いて別々に投与することができる。また、患者に投与される免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与量の比としては、１００００：１〜１：１００００の範囲が挙げられるが、特にこれに限定されるものではない。 The anticancer agent or pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a patient in need of appropriate treatment. In that case, the immune checkpoint inhibitor and the HMG-CoA reductase inhibitor can be administered simultaneously or separately at intervals. The ratio of the dose of the immune checkpoint inhibitor to the HMG-CoA reductase inhibitor administered to the patient is in the range of 10000: 1 to 1: 10000, but is not particularly limited to this. Absent.
本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が同時に投与されるために調製された単一製剤であってもよい。免疫チェックポイント阻害剤がニボルマブでありＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合、質量比が１００：１〜１：１０００の範囲であることが好ましいが、特にこれに限定されるものではない。 As one embodiment of the present invention, it may be a single preparation prepared for simultaneous administration of an immune checkpoint inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor. When the immune checkpoint inhibitor is nivolumab and the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof, the mass ratio is preferably in the range of 100: 1 to 1: 1000. It is not particularly limited to this.
本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が別々に製剤化されていてもよい。また本発明の別の実施形態として、別々に製剤化された免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、それぞれの投与方法が記載された指示書と組み合わせたキット医薬であってもよい。別々に製剤化された免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を適切な処置を必要とする患者に投与する場合、それぞれの製剤の剤形は同一又は不同であり、またそれぞれの製剤の投与間隔は同一又は不同である。 As one embodiment of the present invention, an immune checkpoint inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor may be formulated separately. Further, as another embodiment of the present invention, even if it is a kit drug in which an immune checkpoint inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor formulated separately are combined with an instruction sheet describing each administration method. Good. When separately formulated immune checkpoint inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors are administered to patients in need of appropriate treatment, the dosage forms of the respective formulations are the same or different, and the respective formulations The dosing intervals are the same or different.
本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はニボルマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたニボルマブ１〜１０００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。 In one embodiment of the invention, the immune checkpoint inhibitor is nivolumab and the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof. In this case, a parenteral preparation, preferably 1 to 1000 mg of nivolumab prepared as an injection, is administered to a patient in need of appropriate treatment at intervals of 1 day to 1 month, and the oral preparation is administered. 0.1 to 50 mg of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof prepared in 1 can be administered at intervals of 12 hours to once a week, but the present invention is not particularly limited thereto.
本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたペンブロリズマブ１〜１０００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。 In one embodiment of the invention, the immune checkpoint inhibitor is pembrolizumab and the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof. In this case, a parenteral preparation, preferably 1 to 1000 mg of pembrolizumab prepared as an injection, is administered to a patient in need of appropriate treatment at intervals of 1 day to 1 month, and the oral preparation is administered. 0.1 to 50 mg of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof prepared in the above can be administered at intervals of 12 hours to once a week, but the present invention is not particularly limited thereto.
本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたアテゾリズマブ１０〜１００００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。 In one embodiment of the invention, the immune checkpoint inhibitor is atezolizumab and the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof. In this case, a parenteral preparation, preferably atezolizumab 10 to 10,000 mg prepared as an injection, is administered to a patient in need of appropriate treatment at intervals of 1 day to 1 month, and the oral preparation is administered. 0.1 to 50 mg of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof prepared in the above can be administered at intervals of 12 hours to once a week, but the present invention is not particularly limited thereto.
本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はアベルマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたアベルマブ１〜１００００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。 In one embodiment of the invention, the immune checkpoint inhibitor is avelumab and the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof. In this case, a parenteral preparation, preferably 1-10000 mg of avelumab prepared as an injection, is administered to a patient in need of appropriate treatment at intervals of 1 day to 1 month, and the oral preparation is administered. 0.1 to 50 mg of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof prepared in the above can be administered at intervals of 12 hours to once a week, but the present invention is not particularly limited thereto.
本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はデュルバルマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたデュルバルマブ１〜１００００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。 In one embodiment of the invention, the immune checkpoint inhibitor is durvalumab and the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof. In this case, a parenteral preparation, preferably 1-10000 mg of durvalumab prepared as an injection, is administered to a patient in need of appropriate treatment at intervals of 1 day to 1 month, and the oral preparation is administered. 0.1 to 50 mg of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof prepared in the above can be administered at intervals of 12 hours to once a week, but the present invention is not particularly limited thereto.
本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はイピリムマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたイピリムマブ１〜１０００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。 In one embodiment of the invention, the immune checkpoint inhibitor is ipilimumab and the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof. In this case, a parenteral preparation, preferably 1 to 1000 mg of ipilimumab prepared as an injection, is administered to a patient in need of appropriate treatment at intervals of 1 day to 1 month, and the oral preparation is administered. 0.1 to 50 mg of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof prepared in the above can be administered at intervals of 12 hours to once a week, but the present invention is not particularly limited thereto.
本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はトレメリムマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたトレメリムマブ１〜１００００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。 In one embodiment of the invention, the immune checkpoint inhibitor is tremelimumab and the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof. In this case, a parenteral preparation, preferably 1 to 10000 mg of tremelimumab prepared as an injection, is administered to a patient in need of appropriate treatment at intervals of 1 day to 1 month, and the oral preparation is administered. 0.1 to 50 mg of pitavastatin or a salt thereof or a solvate thereof prepared in the above can be administered at intervals of 12 hours to once a week, but the present invention is not particularly limited thereto.
以下に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 The present invention will be further described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
実施例１．マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下移植担癌マウスモデル（Ｓｙｎｇｅｎｅｉｃ ｔｕｍｏｒ ｍｏｄｅｌ）における抗腫瘍作用
（実験方法）
マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８をＣ５７ＢＬ／６マウス（６週齢、雌性）２０匹の側腹部皮下に移植した（５×１０5細胞／部位）（Ｄａｙ０）。細胞移植５日後（Ｄａｙ５）、腫瘍の形と腫瘍体積によって、マウスを４群（（１）コントロール群、（２）ピタバスタチン単剤投与群、（３）抗ＰＤ−１抗体単剤投与群、（４）ピタバスタチン＋抗ＰＤ−１抗体併用投与群）に群分け（３匹／群）した。細胞移植５日後（Ｄａｙ５）から１８日後（Ｄａｙ１８）まで、ピタバスタチン単剤投与群および、ピタバスタチン＋抗ＰＤ−１抗体併用投与群には、１日１回ピタバスタチンを０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し、連日腹腔内投与した（１ｍｇ／ｋｇ）。コントロール群および、抗ＰＤ−１抗体単剤投与群には０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液を同じく１日１回連日腹腔内投与した。さらに、抗ＰＤ−１抗体単剤投与群および、ピタバスタチン＋抗ＰＤ−１抗体併用投与群には、細胞移植５，８，１１，１４日後（Ｄａｙ５，８，１１，１４）にラット抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（クローン：ＲＭＰ１−１４，Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ社）を腹腔内投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。コントロール群および、ピタバスタチン単剤投与群には、アイソタイプコントロール抗体（ラットＩｇＧ２ａ、Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ社）を同じく細胞移植５，８，１１，１４日後（Ｄａｙ５，８，１１，１４）に腹腔内投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。細胞移植０，５，８，１１，１５，１８日後（Ｄａｙ０，５，８，１１，１５，１８）に腫瘍の長径と短径をノギスにて測定し、式［Ｖ＝ａ×ｂ2／２ただしＶ：腫瘍体積（ｍｍ3），ａ：長径（ｍｍ），ｂ：短径（ｍｍ）］より腫瘍体積を算出した。
Example 1. Mouse colorectal cancer cell line MC38 Subcutaneous transplantation Antitumor effect in a cancer-bearing mouse model (Syngenetic tumor model) (experimental method)
Mouse colon cancer cell line MC38 was transplanted subcutaneously into the flank of 20 C57BL / 6 mice (6 weeks old, female) (5 × 10 5 cells / site) (Day 0). Five days after cell transplantation (Day 5), mice were divided into 4 groups ((1) control group, (2) pitavastatin monotherapy group, (3) anti-PD-1 antibody monotherapy group, (3) anti-PD-1 antibody monotherapy group, depending on tumor shape and tumor volume. 4) Pitavastatin + anti-PD-1 antibody combination administration group) was divided into groups (3 animals / group). From 5 days (Day 5) to 18 days (Day 18) of cell transplantation, pitavastatin alone and pitavastatin + anti-PD-1 antibody combined administration group were treated with pitavastatin once daily in a 0.5% aqueous solution of carboxymethyl cellulose. It became cloudy and was administered intraperitoneally every day (1 mg / kg). A 0.5% aqueous solution of carboxymethyl cellulose was intraperitoneally administered once daily to the control group and the anti-PD-1 antibody monotherapy group. Furthermore, in the anti-PD-1 antibody single agent group and the pitavastatin + anti-PD-1 antibody combined administration group, rat anti-PD- was given 5,8,11,14 days after cell transplantation (Day 5,8,11,14). 1 Monoclonal antibody (clone: RMP1-14, Bio X Cell) was intraperitoneally administered (10 mg / kg). Isotype control antibodies (rat IgG2a, Bio X Cell) were also intraperitoneally administered to the control group and the pitavastatin monotherapy group 5,8,11,14 days after cell transplantation (Day 5,8,11,14). (10 mg / kg). After 0,5,8,11,15,18 days after cell transplantation (Day0,5,8,11,15,18), the major and minor diameters of the tumor were measured with a caliper, and the formula [V = a × b 2 / 2 However, the tumor volume was calculated from V: tumor volume (mm 3 ), a: major axis (mm), b: minor axis (mm)].
（結果）
腫瘍体積の経日変化を図１に示した。コントロール群では、細胞移植後、腫瘍は日を追って増大し続け、細胞移植１８日後（Ｄａｙ１８）には８４５．８±３０５．２ｍｍ3（平均±標準偏差）となった。ピタバスタチン単剤投与群および、抗ＰＤ−１抗体単剤投与群はともに細胞移植８日後（Ｄａｙ８）以降、コントロール群に比べ腫瘍体積の増大が抑制され、細胞移植１８日後（Ｄａｙ１８）の腫瘍体積はピタバスタチン単剤投与群で４００．４±９６．３ｍｍ3、抗ＰＤ−１抗体単剤投与群で２９１．３±１９．４ｍｍ3（ともに平均±標準偏差）であった。一方、ピタバスタチン＋抗ＰＤ−１抗体併用投与群では、腫瘍体積の増大がさらに抑制され、ほとんど腫瘍の増大がみられず、細胞移植１８日後（Ｄａｙ１８）の腫瘍体積は６３．３±６２．８ｍｍ3（平均±標準偏差）であった。
(result)
The diurnal change in tumor volume is shown in FIG. In the control group, the tumor continued to grow day by day after cell transplantation, reaching 845.8 ± 305.2 mm 3 (mean ± standard deviation) 18 days after cell transplantation (Day 18). In both the pitavastatin monotherapy group and the anti-PD-1 antibody monotherapy group, the increase in tumor volume was suppressed after 8 days after cell transplantation (Day 8) as compared with the control group, and the tumor volume was 18 days after cell transplantation (Day 18). pitavastatin monotherapy group at 400.4 ± 96.3mm 3, 291.3 was ± 19.4 mm 3 (both mean ± standard deviation) with anti-PD-1 antibody monotherapy group. On the other hand, in the pitavastatin + anti-PD-1 antibody combined administration group, the increase in tumor volume was further suppressed, almost no tumor increase was observed, and the tumor volume 18 days after cell transplantation (Day 18) was 63.3 ± 62.8 mm. It was 3 (mean ± standard deviation).
実施例２．マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下移植担癌マウスモデルの所属リンパ節内の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強作用
（実験方法）
マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下移植担癌マウスモデルにおける所属リンパ節内の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導作用はインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）産生アッセイで評価した。実施例１のマウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下移植担癌マウスモデルにおいて、細胞移植１８日後（Ｄａｙ１８）に安楽死させたマウスより、所属リンパ節（細胞移植側の腋窩、鼠径リンパ節）を摘出して、マイクロスライドグラスにて所属リンパ節を破壊しリンパ節細胞を回収した。各投与群のリンパ節細胞は、１μｇ／ｍＬ腫瘍抗原ｇｐ７０ペプチド（マウス白血病ウイルスＭｕＬＶ ｇｐ７０ ｐ１５Ｅ，６０４−６１１ ａａ：ＫＳＰＷＦＴＴＬ，ＭＢＬ社）を含む１０％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地にて７日間培養した後、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（コスモバイオ）にてリンパ球を回収した。回収したリンパ球（２×１０5細胞）は、下記のように調製した抗原提示細胞（１×１０6細胞）と１μｇ／ｍＬ ｇｐ７０または非特異的なコントロール抗原β−Ｇａｌペプチド（β−ガラクトシダーゼ，９６−１０３ａａ：ＤＡＰＩＹＴＮＶ，ＭＢＬ社）存在下で９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅにて混合培養し（各群３ｗｅｌｌずつ）、培養２４時間後の培養上清中のＩＦＮ−γをＥＬＩＳＡ （Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）法で測定した。抗原提示細胞は、野生型マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）から摘出した脾臓を２．５ｍＬシリンジを用いて破砕し、溶血処理後に回収した細胞を放射線照射（３２Ｇｙ）して調製したものを混合培養に用いた。
Example 2. Mouse colon cancer cell line MC38 Subcutaneous transplantation Induction-enhancing action of tumor antigen-specific T cells in the regional lymph nodes of a cancer-bearing mouse model (experimental method)
The inducing effect of tumor antigen-specific T cells in regional lymph nodes in a mouse model of mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous transplantation was evaluated by an interferon gamma (IFN-γ) production assay. In the mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous transplant-bearing cancer mouse model of Example 1, regional lymph nodes (axillary lymph nodes on the cell transplant side, inguinal lymph nodes) were removed from mice euthanized 18 days after cell transplantation (Day 18). Then, the regional lymph nodes were destroyed with a microslide glass and the lymph node cells were collected. Lymph node cells in each administration group were cultured in RPMI1640 medium containing 1 μg / mL tumor antigen gp70 peptide (murine leukemia virus MuLV gp70 p15E, 604-611 aa: KSPWFTL, MBL) for 7 days. Later, lymphocytes were collected by Lymphoprep (Cosmobio). The collected lymphocytes (2 × 10 5 cells) were antigen-presenting cells (1 × 10 6 cells) prepared as described below and 1 μg / mL gp70 or a non-specific control antigen β-Gal peptide (β-galactosidase, 96-103aa: DAPIYTNV, MBL) mixed culture with 96-well plate (3 well in each group), and IFN-γ in the culture supernatant 24 hours after culturing by ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbenassay) method. It was measured. Antigen-presenting cells are prepared by crushing the spleen excised from a wild-type mouse (C57BL / 6) using a 2.5 mL syringe and irradiating (32 Gy) the cells collected after hemolysis treatment for mixed culture. There was.
（結果）
それぞれの所属リンパ節内の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強作用を、リンパ節由来のリンパ球の腫瘍抗原ｇｐ−７０刺激下でのインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）産生量で比較したものを図２に示した。ピタバスタチン単剤投与群および抗ＰＤ−１抗体単剤投与群の所属リンパ節由来のリンパ球では、腫瘍抗原刺激下でのＩＦＮ−γ産生量はコントロール群由来のリンパ球に比べ、それぞれ、１．５倍と６倍と亢進した。さらに、ピタバスタチン＋抗ＰＤ−１抗体併用投与群の所属リンパ節由来のリンパ球においては、腫瘍抗原刺激下でのＩＦＮ−γ産生量はコントロール群由来のリンパ球に比べ、さらに９倍程度の亢進作用がみられ、それぞれ単独投与の相加効果以上の亢進作用がみられた。
(result)
The figure shows a comparison of the induction-enhancing effect of tumor antigen-specific T cells in each regional lymph node by the amount of interferon gamma (IFN-γ) produced under the stimulation of tumor antigen gp-70 of lymphocytes derived from the lymph nodes. Shown in 2. In the lymphocytes derived from the regional lymph nodes of the pitabastatin monotherapy group and the anti-PD-1 antibody monotherapy group, the amount of IFN-γ produced under tumor antigen stimulation was 1. It increased 5 times and 6 times. Furthermore, in lymphocytes derived from regional lymph nodes in the pitabastatin + anti-PD-1 antibody combination administration group, the amount of IFN-γ produced under tumor antigen stimulation was further increased by about 9 times as compared with the lymphocytes derived in the control group. The action was observed, and the enhancing action was observed more than the additive effect of each single administration.
本発明の医薬組成物は、抗癌剤として有用であることから、産業上の利用可能性を有している。 Since the pharmaceutical composition of the present invention is useful as an anticancer agent, it has industrial applicability.
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