JP6884145B2 - 肺炎連鎖球菌ワクチンにおいて用いるための免疫原性組成物 - Google Patents
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Description
本発明の免疫原性組成物は、糖類が肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)の血清型に由来する、コンジュゲートした莢膜糖類抗原(糖質コンジュゲートとも呼ばれる)を典型的に含む。
本発明の糖質コンジュゲートの成分は、糖類がコンジュゲートしている担体タンパク質である。用語「タンパク質担体」または「担体タンパク質」または「担体」は、本明細書において区別せずに用いられ得る。担体タンパク質は、標準的なコンジュゲーション手順を受けやすい。
本明細書の全体を通して、用語「糖類」は、多糖またはオリゴ糖を指し得、その両方を含む。多くの実施形態において、糖類は、多糖、特に肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)莢膜多糖である。
精製された糖類は、化学的に活性化されて、直接またはリンカーを介して担体タンパク質と反応し得る糖類(すなわち、活性化型糖類)をもたらす。一度活性化されると、各莢膜糖類は担体タンパク質に個別にコンジュゲートして、糖質コンジュゲートを形成する。1つの実施形態において、各莢膜糖類は、同一の担体タンパク質にコンジュゲートしている。糖類の化学的活性化およびその後の担体タンパク質へのコンジュゲーションは、本明細書において開示される活性化方法およびコンジュゲーション方法によって行うことができる。
肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、15C、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、および/または33F由来の莢膜多糖は、上記に開示されるように調製される。
肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)39莢膜多糖は、7個の糖残基を含有する反復オリゴ糖単位を含み、モル濃度比3:1:2:1のD−Galp、D−GalpNAc、D−Galf、およびリビトールで構成される(Petersenら、Carbohydr.Res.2014、395、38〜46;Bushら、J.Bacteriol.2014、196、3271〜3278)。肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)39莢膜多糖は、末端β−Galfの2つの位置でO−アセチル化されている。Pn39多糖(ナトリウム塩)の反復単位の分子量は、前記2つの位置でO−アセチル化されている場合は1334g/molまたは1334Daであり、脱O−アセチル化型多糖では1250g/molまたは1250Daである。
1つの実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、本明細書において開示される糖質コンジュゲートのいずれかを含む。
1つの実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型39由来の少なくとも1つの糖質コンジュゲートを含む。
1つの実施形態において、上記の1.4.1で定義される免疫原性組成物のいずれかは、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型15Bの少なくとも1つの糖質コンジュゲートをさらに含む。
15Bおよび22F、
15Bおよび33F、
15Bおよび12F、
15Bおよび10A、
15Bおよび11A、
15Bおよび8、
22Fおよび33F、
22Fおよび12F、
22Fおよび10A、
22Fおよび11A、
22Fおよび8、
33Fおよび12F、
33Fおよび10A、
33Fおよび11A、
33Fおよび8、
12Fおよび10A、
12Fおよび11A、
12Fおよび8、
10Aおよび11A、
10Aおよび8、または
11Aおよび8。
15Bおよび22Fおよび33F、
15Bおよび22Fおよび12F、
15Bおよび22Fおよび10A、
15Bおよび22Fおよび11A、
15Bおよび22Fおよび8、
15Bおよび33Fおよび12F、
15Bおよび33Fおよび10A、
15Bおよび33Fおよび11A、
15Bおよび33Fおよび8、
15Bおよび12Fおよび10A、
15Bおよび12Fおよび11A、
15Bおよび12Fおよび8、
15Bおよび10Aおよび11A、
15Bおよび10Aおよび8、
15Bおよび11Aおよび8、
22Fおよび33Fおよび12F、
22Fおよび33Fおよび10A、
22Fおよび33Fおよび11A、
22Fおよび33Fおよび8、
22Fおよび12Fおよび10A、
22Fおよび12Fおよび11A、
22Fおよび12Fおよび8、
22Fおよび10Aおよび11A、
22Fおよび10Aおよび8、
22Fおよび11Aおよび8、
33Fおよび12Fおよび10A、
33Fおよび12Fおよび11A、
33Fおよび12Fおよび8、
33Fおよび10Aおよび11A、
33Fおよび10Aおよび8、
33Fおよび11Aおよび8、
12Fおよび10Aおよび11A、
12Fおよび10Aおよび8、
12Fおよび11Aおよび8、または
10Aおよび11Aおよび8。
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12F、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび10A、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび11A、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび8、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび10A、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび11A、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび8、
15Bおよび22Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび22Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび10A、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび11A、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび8、
15Bおよび33Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび33Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび33Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび12Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび12Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび12Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび10Aおよび11Aおよび8、
22Fおよび33Fおよび12Fおよび10A、
22Fおよび33Fおよび12Fおよび11A、
22Fおよび33Fおよび12Fおよび8、
22Fおよび33Fおよび10Aおよび11A、
22Fおよび33Fおよび10Aおよび8、
22Fおよび33Fおよび11Aおよび8、
22Fおよび12Fおよび10Aおよび11A、
22Fおよび12Fおよび10Aおよび8、
22Fおよび12Fおよび11Aおよび8、
22Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
33Fおよび12Fおよび10Aおよび11A、
33Fおよび12Fおよび10Aおよび8、
33Fおよび12Fおよび11Aおよび8、
33Fおよび10Aおよび11Aおよび8、または
12Fおよび10Aおよび11Aおよび8。
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12Fおよび10A、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12Fおよび11A、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12Fおよび8、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび33Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
15Bおよび12Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
22Fおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび11A、
22Fおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび8、
22Fおよび33Fおよび12Fおよび11Aおよび8、
22Fおよび33Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
22Fおよび12Fおよび10Aおよび11Aおよび8、または
33Fおよび12Fおよび10Aおよび11Aおよび8。
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび11A、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび12Fおよび11Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび33Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
15Bおよび22Fおよび12Fおよび10Aおよび11Aおよび8、
15Bおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび11Aおよび8、または
22Fおよび33Fおよび12Fおよび10Aおよび11Aおよび8。
2.1 多糖の量
各用量における糖質コンジュゲートの量は、典型的なワクチン接種済みの患者において顕著な不都合な副作用を伴うことなく免疫保護応答を誘発する量として選択される。このような量は、採用される特異的免疫原およびその提示のされ方に応じて変化する。
通常、各用量は、5μgから150μgの担体タンパク質、特に10μgから100μgの担体タンパク質、より特に15μgから100μgの担体タンパク質、より特に25から75μgの担体タンパク質、より特に30μgから70μgの担体タンパク質、より特に30から60μgの担体タンパク質、より特に30μgから50μgの担体タンパク質、さらにより特に40から60μgの担体タンパク質を含む。1つの実施形態において、前記担体タンパク質は、CRM197である。
本発明の免疫原性組成物は、コンジュゲートした肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)糖類抗原(糖質コンジュゲート)を含む。これらはまた、他の病原体由来の、特に細菌および/またはウイルス由来の抗原をさらに含み得る。好ましいさらなる抗原は、ジフテリアトキソイド(D)、破傷風トキソイド(T)、典型的には無細胞性の(Pa)百日咳抗原(P)、B型肝炎ウイルス(HBV)表面抗原(HBsAg)、A型肝炎ウイルス(HAV)抗原、コンジュゲートしたインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)b型莢膜糖類(Hib)、不活化型ポリオウイルスワクチン(IPV)から選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される免疫原性組成物は、少なくとも1つのアジュバント(例えば、1つ、2つ、または3つのアジュバント)をさらに含み得る。用語「アジュバント」は、抗原に対する免疫応答を増強させる化合物または混合物を指す。抗原は、主に送達系として作用し得るか、主に免疫調節物質として作用し得るか、またはその両方の強力な特徴を有し得る。適切なアジュバントには、ヒトを含む哺乳動物における使用に適したアジュバントが含まれる。
5’TCGTCGTTTTTCGGTGCTTTT 3’(配列番号1)、または
5’TCGTCGTTTTTCGGTCGTTTT 3’(配列番号2)、または
5’TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT 3’(配列番号3)、または
5’TCGTCGTTTCGTCGTTTTGTCGTT 3’(配列番号4)、または
5’TCGTCGTTTTGTCGTTTTTTTCGA 3’(配列番号5)。
5’T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*T*C*G*G*T*G*C*T*T*T*T 3’(配列番号6)、または
5’T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*T*C*G*G*T*C*G*T*T*T*T 3’(配列番号7)、または
5’T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T 3’(配列番号8)、または
5’T*C*G*T*C*G*T*T*T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T 3’(配列番号9)、または
5’T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*T*T*T*C*G*A 3’(配列番号10)
が含まれ、式中、「*」は、ホスホロチオエート結合を指す。
本発明の免疫原性組成物は、液体形態(すなわち、溶液または懸濁液)に、または凍結乾燥形態に製剤され得る。液体製剤は、有利には、それらのパッケージされた形態から直接投与され得、したがって、さもなければ凍結乾燥された本発明の組成物に必要な水性媒質における再構成の必要性を伴うことなく、注射に理想的である。
1つの実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、ELISAアッセイによって決定すると、ヒトにおいて、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39の多糖と結合し得るIgG抗体を引き起こすことが可能である。
1つの実施形態において、本明細書において開示される免疫原性組成物は、薬剤として用いるためのものである。
1つの実施形態において、本明細書において開示される免疫原性組成物は、筋肉内経路、腹腔内経路、皮内経路、または皮下経路によって投与される。1つの実施形態において、本明細書において開示される免疫原性組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射、皮内注射、または皮下注射によって投与される。1つの実施形態において、本明細書において開示される免疫原性組成物は、筋肉内注射または皮下注射によって投与される。
本明細書において開示されるように、本明細書において記載される免疫原性組成物は、対象における細菌の感染、疾患、または状態を予防、治療、または改善するための様々な治療方法または予防方法において用いられ得る。
いくつかのケースにおいて、本発明に従った免疫原性組成物のわずか1用量が必要であるが、より大きな免疫不全の状態などの一部の状況下では、第2の、第3の、または第4の用量が投与され得る。初回ワクチン接種の後、対象は、適切に間隔の開いた1回または複数回の追加免疫化を受け得る。
1つの実施形態において、本発明は、本明細書において開示される免疫原性組成物および情報リーフレットを含むキットを目的としている。
− 本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、および
− 同一のキットにおいて、前記免疫原性組成物および情報リーフレットを組み合わせるステップであって、前記情報リーフレットが、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対する機能的抗体を引き起こす前記組成物の能力について言及しているステップ
を含む、プロセスを目的としている。
− 本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、および
− 同一のキットにおいて、前記免疫原性組成物および情報リーフレットを組み合わせるステップであって、前記情報リーフレットが、ヒト集団において肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対する抗莢膜抗体を≧0.35μg/mLの濃度で引き起こす組成物の能力について言及しているステップ
を含む、プロセスを目的としている。
− 本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、および
− 同一のキットにおいて、前記免疫原性組成物および情報リーフレットを組み合わせるステップであって、前記情報リーフレットが、ヒト集団において肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対するOPA力価を引き起こす組成物の能力について言及しているステップ
を含む、プロセスを目的としている。
− 本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、
− 肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対する機能的抗体を引き起こす前記組成物の能力について言及している情報リーフレットを印刷するステップ、
− 同一のキットにおいて、前記免疫原性組成物および前記情報リーフレットを組み合わせるステップ
を含む、プロセスを目的としている。
− 本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、
− ヒト集団において肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対する抗莢膜抗体を≧0.35μg/mLの濃度で引き起こす組成物の能力について言及している情報リーフレットを印刷するステップ、
− 同一のキットにおいて、前記免疫原性組成物および前記情報リーフレットを組み合わせるステップ
を含む、プロセスを目的としている。
− 本開示の免疫原性組成物を生産するステップ、
− ヒト集団において肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対するOPA力価を引き起こす組成物の能力について言及している情報リーフレットを印刷するステップ、
− 同一のキットにおいて、前記免疫原性組成物および前記情報リーフレットを組み合わせるステップ
を含む、プロセスを目的としている。
1つの実施形態において、本発明は、
− 対象に、免疫学的に効果的な量の、本発明の文書において定義されている免疫原性組成物のいずれかを注射するステップ、
− 前記対象から血清試料を回収するステップ、
− 前記血清試料を、インビトロでのオプソニン貪食作用死滅アッセイ(OPA)によって、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対するオプソニン貪食作用死滅活性について試験するステップ
を含む方法を目的としている。
本発明の特定の実施形態を、以下の番号付けされた項において説明する。
− 項1〜79のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を生産するステップ、および
− 同一のキットにおいて、前記免疫原性組成物および情報リーフレットを組み合わせるステップであって、前記情報リーフレットが、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対する機能的抗体を引き起こす前記組成物の能力について言及しているステップ
を含む、プロセス。
− 項1〜79のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を生産するステップ、および
− 同一のキットにおいて、前記免疫原性組成物および情報リーフレットを組み合わせるステップであって、前記情報リーフレットが、ヒト集団において肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対する抗莢膜抗体を≧0.35μg/mLの濃度で引き起こす組成物の能力について言及しているステップ
を含む、プロセス。
− 項1〜79のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を生産するステップ、および
− 同一のキットにおいて、前記免疫原性組成物および情報リーフレットを組み合わせるステップであって、前記情報リーフレットが、ヒト集団において肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対するOPA力価を引き起こす組成物の能力について言及しているステップ
を含む、プロセス。
− 項1〜79のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を生産するステップ、
− 肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対する機能的抗体を引き起こす前記組成物の能力について言及している情報リーフレットを印刷するステップ、および
− 同一のキットにおいて、前記免疫原性組成物および前記情報リーフレットを組み合わせるステップ
を含む、プロセス。
− 項1〜79のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を生産するステップ、
− ヒト集団において肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対する抗莢膜抗体を≧0.35μg/mLの濃度で引き起こす組成物の能力について言及している情報リーフレットを印刷するステップ、および
− 同一のキットにおいて、前記免疫原性組成物および前記情報リーフレットを組み合わせるステップ
を含む、プロセス。
− 項1〜79のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を生産するステップ、
− ヒト集団において肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対するOPA力価を引き起こす組成物の能力について言及している情報リーフレットを印刷するステップ、および
− 同一のキットにおいて、前記免疫原性組成物および前記情報リーフレットを組み合わせるステップ
を含む、プロセス。
− 前記対象から血清試料を回収するステップ、および
− 前記血清試料を、インビトロでのオプソニン貪食作用死滅アッセイ(OPA)によって、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対するオプソニン貪食作用死滅活性について試験するステップ
を含む方法。
肺炎連鎖球菌(S.pn.)10A mAbの結合特異性を、フローサイトメトリーおよびUADアッセイの両方によって評価した。
いくつかの肺炎連鎖球菌(S.pn.)血清型10A莢膜多糖(CP)特異的モノクローナル抗体を、OPA死滅アッセイにおいて、肺炎連鎖球菌(S.pn.)39および10A株を死滅させるそれらの能力について試験した。肺炎連鎖球菌(S.pn.)11A株を陰性対照として用いた。
肺炎連鎖球菌(S.pn.)10A CPを含有するが肺炎連鎖球菌(S.pn.)39CPは含有しない23v肺炎連鎖球菌(S.pn.)多糖ワクチン(血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19F、19A、20、22F、23F、および33F)で免疫化されたヒト対象の血清を、肺炎連鎖球菌(S.pn.)血清型10Aおよび肺炎連鎖球菌(S.pn.)39OPA死滅アッセイにおいて試験した。データ(図7)は、肺炎連鎖球菌(Pn)10Aおよび39株のOPA死滅力価をそれぞれ23.6倍および5.6倍増大させる、肺炎連鎖球菌(S.pn.)10Aおよび39株の両方を死滅させる個々の血清の良好な相関を示した。
単離された肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型39多糖の調製
血清型39莢膜多糖は、当業者に知られている単離手順を用いて細菌から直接得ることができる(例えば、米国特許出願公開第2006/0228380号、米国特許出願公開第2006/0228381号、米国特許出願公開第2007/0184071号、米国特許出願公開第2007/0184072号、米国特許出願公開第2007/0231340号、および米国特許出願公開第2008/0102498号、ならびにWO2008/118752において開示されている方法を参照されたい)。肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型39を播種ボトル内で成長させ、次いで、播種発酵槽に移した。標的化された光学密度に達すると、細胞を生成物発酵槽に移した。発酵培養液をN−ラウロイルサルコシンの添加によって不活化し、限外濾過およびダイアフィルトレーションによって精製した。
多糖の酸化を、100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH6.0±0.2)内で、計算された量の500mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)およびWFIを連続的に添加することによって行って、最終多糖濃度を2.0g/Lにした。必要であれば、反応pHをおよそpH6.0に調節した。pHの調節の後、反応温度を23±2℃に調節した。酸化は、およそ0.1モル当量の過ヨウ素酸ナトリウムを添加することによって開始した。酸化反応は、23±2℃でおよそ16時間の間行った。
a)ショ糖賦形剤との化合および凍結乾燥
b)凍結乾燥された活性化型多糖およびCRM197の再構成
c)CRM197への活性化型多糖のコンジュゲーションおよびキャッピング
d)コンジュゲートの精製
活性化型多糖をショ糖と化合して、活性化型多糖1グラム当たり25グラムのショ糖の比率とした。化合された混合物のボトルを次いで凍結乾燥した。凍結乾燥後、凍結乾燥された活性化型多糖を含有するボトルを−20±5℃で保管した。計算された量のCRM197タンパク質を個別にシェル凍結および凍結乾燥した。凍結乾燥されたCRM197を−20±5℃で保管した。
凍結乾燥された活性化型多糖を無水ジメチルスルホキシド(DMSO)内で再構成した。多糖の溶解が完了すると、再構成のために、等量の無水DMSOを凍結乾燥されたCRM197に添加した。
再構成された活性化型多糖を再構成されたCRM197と反応容器内で組み合わせ、その後、完全に混合して澄明な溶液を得、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムとのコンジュゲーションを開始した。反応溶液内の最終多糖濃度はおよそ1g/Lである。コンジュゲーションは、1.0〜1.5MEqのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを反応混合物に添加することによって開始し、23±2℃で40〜48時間インキュベートした。コンジュゲーション反応を、2MEqの水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を添加して未反応アルデヒドをキャップすることによって停止させた。このキャッピング反応を23±2℃で3±1時間続けた。
コンジュゲート溶液を、タンジェンシャルフロー濾過による精製のための調製において、冷却した5mMコハク酸塩−0.9%生理食塩水(pH6.0)で1:10に希釈した。希釈されたコンジュゲート溶液を5μmのフィルターに通し、ダイアフィルトレーションを、5mMコハク酸塩−0.9%生理食塩水(pH6.0)を媒質として用いて行った。ダイアフィルトレーションが完了した後、コンジュゲート保持液を、0.22μmのフィルターを通して移した。
肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)39多糖を、以下のように、シアニル化試薬1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロホウ酸(CDAP)で活性化し、次いで、弱アルカリ(pH=8.2)条件下で破傷風トキソイド(TT)タンパク質に直接コンジュゲートした。
0.25mLのCDAP(アセトニトリル内の100mg/mL溶液)を5.35mLのPn39多糖溶液(0.9%NaCl内で3.74mg/mL)にゆっくりと添加した。反応混合物を5秒ボルテックスし、25±5℃で30秒インキュベートした。インキュベーションの後、1.0mLの0.2Mトリエチルアミン(TEA)を添加し、反応混合物を25±5℃で2〜2.5分インキュベートした。
8.3mLのTT(250mMのHEPES、0.9%NaCl、pH8.2のTT担体タンパク質内で3mg/mL)を、活性化型Pn39多糖に、25mLの滅菌血清ピペットを用いて活性化の直後に添加した。コンジュゲーション混合物を25±5℃で16時間インキュベートし、PBMK−300K Millipore膜を用いて500mLの0.9%NaClに対してダイアフィルトレーションした。精製されたコンジュゲートを、多糖およびタンパク質濃度、PS:TT比率、遊離糖類、およびMwについて特徴付けした(以下の表の結果を参照されたい)。
肺炎連鎖球菌(S.pn.)39莢膜多糖を2つのタンパク質担体、すなわち破傷風トキソイド(TT)およびCRM197にコンジュゲートした。肺炎連鎖球菌(S.pn.)39−TTコンジュゲートはCDAP化学によって調製し(実施例5を参照されたい)、2つの肺炎連鎖球菌(S.pn.)39−CRM197コンジュゲートは、還元性アミノ化化学を用いて2つの活性化レベルで活性化された肺炎連鎖球菌(S.pn.)39CPのコンジュゲーションによって調製した(実施例4を参照されたい)。NZWウサギを、0週目および2週目に2.2μgの肺炎連鎖球菌(S.pn.)39コンジュゲート+0.125mgのAlPO4で免疫化した。
一価肺炎連鎖球菌(S.pn.)10A CP−CRMコンジュゲート(WO2015110941を参照されたい)および多価20V PnCワクチン(肺炎連鎖球菌(S.pn.)10A CPコンジュゲートを含有するが肺炎連鎖球菌(S.pn.)39CPコンジュゲートは含有しない、20の異なる肺炎連鎖球菌(S.pn.)コンジュゲートの製剤;WO2015110941を参照されたい)でのワクチン接種によって生じたウサギ抗体は、OPAアッセイにおいて、肺炎連鎖球菌(S.pn.)10Aおよび39細菌株の両方を死滅させ得た(図12および13)。
Claims (19)
- 対象における肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aによって生じる感染、疾患、または状態を予防、治療、または改善するための方法において用いるための、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型39由来の少なくとも1つの糖質コンジュゲートを含む免疫原性組成物。
- 前記血清型39糖質コンジュゲートが、50kDaと30000kDaとの間の分子量を有する、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 前記血清型39糖質コンジュゲートが、10と100%との間のO−アセチル化の程度を有する糖類を含む、請求項1または2に記載の免疫原性組成物。
- 前記血清型39糖質コンジュゲートが、血清型39多糖の多糖反復単位当たり少なくとも0.01個のO−アセチル基を含む、請求項1または2に記載の免疫原性組成物。
- 前記血清型39糖質コンジュゲートのコンジュゲーションの程度が2と19との間である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 血清型39糖質コンジュゲートにおける担体タンパク質に対する血清型39莢膜糖類の比率(w/w)が0.5と3との間である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 血清型39糖質コンジュゲートの少なくとも30%が、CL−4Bカラムにおいて0.3以下のKdを有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記血清型39糖質コンジュゲートの担体タンパク質が、DT(ジフテリア毒素)、TT(破傷風毒素)、CRM197、他のDT突然変異体、PD(インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)タンパク質D)、またはその免疫学的機能的同等物からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型4、6B、14、18C、19F、および23F由来の糖質コンジュゲートをさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型1、5、および7F由来の少なくとも1つの糖質コンジュゲートをさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型3、6Aおよび19A由来の糖質コンジュゲートをさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型22Fおよび33F由来の糖質コンジュゲートをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型8、10A、11A、12F、および15B由来の糖質コンジュゲートをさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26価の肺炎球菌コンジュゲート組成物である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- ELISAアッセイによって決定すると、少なくとも0.35μg/mlの濃度で、ヒトにおいてIgG抗体を引き起こすことが可能であり、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39の多糖と結合し得る、請求項1〜15のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- インビトロでのオプソニン貪食作用アッセイ(OPA)によって決定すると、ヒトにおいて機能的抗体を引き起こすことが可能であり、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39を死滅させ得る、請求項1〜16のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- インビトロでのオプソニン貪食作用死滅アッセイ(OPA)によって決定すると、対象の少なくとも50%において、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対して少なくとも1:8の力価を引き起こすことが可能である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 免疫化前集団と比較して、肺炎連鎖球菌(S.pneumoniae)血清型10Aおよび/または39に対するヒト対象のOPA力価を有意に増大させ得る、請求項1〜18のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
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