JP6840666B2 - 新規なアントラニル酸誘導体 - Google Patents
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Description
(1)化合物1をO−ベンジル化して、3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンズアルデヒド(化合物2)を得る。
(2)3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンズアルデヒドをニトロメタンと縮合させて、(E)−2−(ベンジルオキシ)−1−メトキシ−4−(2−ニトロビニル)ベンゼン(化合物3)を得る。
(3)(E)−2−(ベンジルオキシ)−1−メトキシ−4−(2−ニトロビニル)ベンゼンを還元して、2−(3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル)エタンアミン(化合物4)を得る。
(4)2−(3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル)エタンアミンをパラホルムアルデヒドとギ酸で環化し、化合物5を得る。
(5)化合物5を1−(2−ブロモエチル)−4−ニトロベンゼンでN−アルキル化して、7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシ−2−(4−ニトロフェネチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(化合物6)を得る。
(6)化合物6を還元して、2−(4−アミノフェネチル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−オール(化合物7)を得る。
(7)化合物7を3,4−ジメトキシベンゾイルクロライドでアミド化して、N−(4−(2−(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)フェニル)−4,5−ジメトキシ−2−ニトロベンズアミド(化合物8)を得る。
(8)化合物8を還元して、2−アミノ−N−(4−(2−(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)フェニル)−4,5−ジメトキシベンズアミド(化合物9)を得る。
(9)化合物9を化合物10でアミド化して、式2aの中間体を得る。
(a)式1の放射性標識化合物の第1の量を被験体に投与する;
(b)式1の放射性標識化合物によって被検体内の対象領域内に放出された放射線に対応する信号を、イン サイチュウ(in situ)センサーから検出する;
(c)信号を被検体の外部に中継する;
(d)検出と中継ステップを、周期的にまたは異なる時間間隔、一般的に少なくとも約0.25〜24時間の間隔で繰り返す;
(e)信号を経時的にモニターする。
(1)ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;(2)トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および置換または非置換β−シクロデキストリンなどのデンプン;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤;(9)ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油類;(10)プロピレングリコールなどのグリコール類;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル類;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどのバッファー剤;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸バッファー液;(21)医薬製剤に用いられるその他非毒性適合物質。
化合物1(250g、1.645mmol、1当量)のメタノール(3L)溶液を室温で撹拌し、炭酸カリウム(340.4g、2.467mmol、1.5当量)およびヨウ化ナトリウム(24.7g、0.164mmol、0.1当量)および塩化ベンジル(246mL、2.138mmol、1.3当量)を加えた。反応混合物を20分間撹拌し、還流(内部温度:60〜65℃)に加熱し、16時間還流し続けた。反応の進行をTLCでモニターし、化合物1が完全になくなるまで続けた。次いで、反応混合物を室温に迄冷却し、氷水(7L)でクエンチし、ガム状液体を形成させた。水層をデカントした。その後、水(2L)を反応混合物に加え、2時間撹拌し、濾過した。この化合物をメタノール(500mL)および石油エーテル(2×500mL)で洗浄した。得られた化合物を乾燥した。得られた最終化合物は、白色固体(TLCシステム:50%CHCl3/石油エーテル、Rf:0.8)の化合物2であった(1125g、94.8%)。
化合物2(385g、1.591mmol、1当量)の酢酸(2.5L、10v)溶液を、室温で酢酸アンモニウム(306.5g、3.977mmol、2.5当量)に加え、15分間撹拌した。この溶液に室温でニトロメタン(255.5mL、4.773mmol、3当量)を、色が無色から淡黄色に変化する迄滴下して加えた。ニトロメタンの添加が完了した後、反応混合物を室温で30分間撹拌し、還流(内部温度:105〜115℃)まで加熱した。反応混合物を4時間還流し、濾過した。固体を、メタノール中で30分間撹拌し続けて洗浄し、濾過した。化合物を脱水石油エーテル(2×1L)で洗浄した。得られた最終化合物は、白色固体(TLCシステム:50%CHCl3/DCM、Rf:0.8)の化合物3であった(405g、89.3%)。
化合物3(400g、1.403mmol、1当量)の脱水THF(1L)溶液を、水素化リチウムアルミニウム(80g、2.10mmol、1.5当量)のTHF中懸濁液に、反応の内部温度が−10℃を超えないようにしながら−30℃〜−10℃で滴下した。出発物質の添加が終わった後、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で20時間撹拌した。化合物3が完全になくなる迄反応の進行をTLCでモニターした。反応混合物を−30℃に冷却した。次いで、内部温度を−10℃に保ちながら、水(80mL)、15%NaOH水溶液(80mL)そして水(240mL)を滴下した。その後、反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌して過剰のLiAlH4を確実にクエンチした。反応混合物をセライトで濾過した。固体をTHF(5L)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮した。得られた最終化合物は、褐色ガム状液体(TLCシステム:10%MeOH/CHCl3、Rf:02)の化合物4であった(405g、89.3%)。
化合物4(575g、2.237mmol、1当量)のギ酸(2.3L)溶液を撹拌し、パラホルムアルデヒドに加えた。反応混合物の温度はゆっくりと40〜45℃に上昇した。反応混合物を4時間撹拌し、化合物4が完全に消費される迄進行をTLCでモニターした。反応混合物を氷水(15L)でクエンチし、固体NaHCO3でpH=7〜8の塩基性にした。水層を酢酸エチル(5×1L)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物に、酢酸エチル(1L)を加え2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル(2×100mL)で洗浄し、乾燥した。得られた最終化合物は、白色固体(TLCシステム:10%MeOH/CHCl3、Rf:0.21)の化合物5であった(78g、13%)。
化合物5(78g、0.29mmol、1当量)のメタノール(1.6L、20v)溶液を、室温で撹拌し、炭酸カリウム(60g、0.43mmol、1当量)、ヨウ化ナトリウム(43.4g、0.29mmol、1当量)に加え、15分間撹拌した。1−(2−ブロモエチル)−4−ニトロベンゼンを室温で加えた。次いで、この反応混合物を65℃〜70℃に加熱し、20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水(10L)中に注いだ。水層を酢酸エチル(3×1L)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(1L)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。得られた混合物を濾過および濃縮して、褐色のガム状の液体を得た。これにエタノール(100mL)を加え、30分間超音波処理し、室温に20時間保持した。生成した化合物を濾過し、メタノール(10mL)で洗浄し、乾燥した。得られた最終化合物は、白色固体(TLCシステム:10%MeOH/CHCl3、Rf:0.6)の化合物6(75g、61.9%)であった。
化合物6(45g、0.108mmol、1L)のメタノール(150mL)とTHF(625mL)溶液(アルゴンを1時間パージ)を、室温で、容器としてパールシェーカー中の10%Pd/C(湿潤)(15g、33%w/w)に加えた。反応混合物を、90PSIのH2圧力下、室温で20時間水素化した。次いで、反応混合物を、セライト床で濾過し、TLCで所望の化合物が完全になくなる迄THFとメタノール1:1混合液(200mL×6)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、得られた粗製品をメタノール(100mL)中で30分間撹拌し、濾過し、乾燥した。得られた最終化合物は、白色固体(TLCシステム:10%MeOH/CHCl3、Rf:0.3)の化合物7であった(24.7g、77%)。
化合物7(40g、0.134mmol、1当量)のトルエン(500mL)溶液に、室温で塩化チオニルに滴下して加え、30分間撹拌し、ゆっくりと100℃に加熱した。反応混合物に触媒量のDMFを滴下して加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物は、透明な溶液となった。透明な溶液を得た後、反応から少量のアリコートをメタノール中にクエンチし、反応の進行を、酸塩化物が完全に生成する迄TLCでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。この酸塩化物をDCM(300mL)に溶解し、これに化合物7とピリジンのDCM溶液を0℃で滴下して加えた。添加が終わった後、反応混合物を室温までゆっくりと加温し、2時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(1L)でクエンチし、濃縮した。得られた固体を濾過し、水(250mL×2)で洗浄した。この固体をDCM(5L)に溶解し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗化合物を酢酸エチル中10%のアセトン(2×250mL)で粉砕し、濾過し、乾燥した。得られた最終化合物は、黄色固体(TLCシステム:10%MeOH/CHCl3、Rf:0.41)の化合物8(40g、59%)であった。
化合物8(40g、78.864mmol、1当量)のTHF−メタノール1:1混合液中溶液(アルゴンで1時間パージ)に、パールシェーカー容器中、室温で10%Pd/C(湿潤)(20g、50%(w/w))を加えた。反応混合物を90PSIのH2圧下で24時間水素化した。反応混合物をセライト床で濾過し、メタノール−THF1:1混合液(3×500mL)、及びメタノール(5×250mL)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、酢酸エチル(100mL)、メタノール(1×100mL)で、再び酢酸エチル(100mL)で濾過し、乾燥した。得られた最終化合物は、灰色がかった白色固体(TLCシステム:10%MeOH/CHCl3、Rf:0.41)の化合物9(30g、79%)であった。
化合物10(30g、0.063mmol、1当量)の溶液を、0℃で化合物9(30g、0.063mmol)とピリジン(25.3mL、0.314mmol)の脱水DCM(1.2L)溶液に滴下して加えた。反応混合物を、室温で20時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(500mL)でクエンチした。層に分離した。水層をDCM(3×1L)で抽出した。有機層を合わせて塩水(500mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた化合物を熱メタノール(5×100mL)で粉砕し、濾過し、乾燥した。得られた最終化合物は、黄色固体(TLCシステム:10%MeOH/CHCl3、Rf:0.4)の式2aの化合物であった(15g、37.7%)。
式2a化合物(9.9g、15.66mmol、1当量)の脱水DMF溶液を、室温で炭酸セシウム(10.1g、31.329mmol、2当量)に加え、10分間撹拌した。次いで、ヨードフルオロエタン(817g、4.7mmol、0.3当量)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を60℃〜65℃に加熱した。式2a化合物が完全に消費される迄反応の進行をTLCでモニターした。反応混合物を氷水(700mL)中にクエンチし、30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、水(100mL)で洗浄し、乾燥した。この固体を酢酸エチル(500mL)に溶解し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。得られた化合物を、メタノール(200mL)で粉砕し、濾過し、メタノール(50mL)で洗浄し、乾燥した。この化合物を、再び酢酸エチル(200mL)で粉砕し、濾過し、乾燥した。得られた最終化合物は、淡黄色固体(TLCシステム:10%MeOH/CHCl3、Rf:0.5)の式1aの化合物であった(8.4g、79.2%)。
サイクロトロン:
18F−フッ化物は、PETトレースサイクロトロン〔GEヘルスケアー(GE Healthcare)、アメリカ合衆国〕で、ニオブターゲット中、2.1mLの18O−水(富化>98%)のプロトン照射(Ep 16.7MeV、50mAで30分)で生成した。
装置:トレーサーラボ(TracerLab)Fx−FDG〔GEヘルスケアー(GE Healthcare)、アメリカ合衆国〕。
構成:シリカプレ−精製カチオンカートリッジを備えた標準配管(IBD_3_2015_I−01を参照)。標準的な洗浄手順。
放射性−HPLCは、ガビ・スター(Gabi Star)フロースルーガンマー検出器〔レイテスト(Raytest)、ドイツ〕を996フォトダイオードアレイ(Photo Diode Array)(PDA)UVディテクターと直列に結合して装備したデルタ(Delta)600ポンプシステム〔ウォータース(Waters)アメリカ合衆国〕を用いて行った。
放射性TLCは、サイクロンプラス(Cyclone PLUS)〔パーキンエルマー(Perkin−Elmer)アメリカ合衆国〕を使用して読み取った。シリカゲルプレート(アルミニウム)を、溶離剤混合物で現像し、乾燥してからSR蛍光画像化プレートに暴露した。化学および放射化学的純度は、注射前の各製剤の放射性HPLCによってコントロールした。式1bの放射性標識化合物(10%エタノール/生理食塩水)とトレーサー/タリキダール混合物(10%グルコース酸中10%DMSO)の投与に適切な製剤を開発した。
[A]MDCK−P−gp(蛍光プローブ・カルセイン(Calcein)−AM)、MDCK−BCRP(蛍光プローブ・ローダミン)およびMDCK−MRP1(蛍光プローブ・カルセイン−AM)の3種類の異なる細胞株を用いた。これらの細胞は、ヒトP−gpまたはBCRPまたはMRP1を安定に過剰発現する。
P−gp EC50=8.0±0.2nM
BCRP EC50>500nM
MRP1 EC50>500nM
2)比較のタリキダールのEC50
P−gp EC50=4.0±0.2nM
BCRP EC50>80nM
MRP1 EC50>500nM
ATP−ase細胞枯渇=1μMで20%
比較のタリキダールの結果:
ATP−ase細胞枯渇=1μMで30%
この結果は、式1aの化合物がP−gp基質より幾分弱い基質であることを示している。
カラム:C−18キネテックス−フェノメネックス(Kinetex−Phenomenex)
移動相:CH3CN/10mM−NaH2PO4=70/30、pH=3.5
流量:0.5mL/分
カラム:C−18キネテックス−フェノメネックス(C−18 Kinetex−Phenomenex)
移動相:CH3CN/10mM−NaH2PO4=70/30、pH:3.5
流量:0.5mL/分
血漿タンパク質結合を、解離定数KDで測定する。
KD=[TQD][P]/[TQD−P]
式中、[TQD−P]はタンパク質Pに結合した薬物タリキダールの濃度、[TQD]はタリキダールの遊離濃度、[P]はタンパク質の遊離濃度を表している。タリキダールは、図4に示すように、kD=6.47×10−5Mで、血漿タンパク質結合度(90.5%±1.06%)が高いことを示した。
式1aの化合物の代謝安定性は、試験化合物をラット肝ミクロソームと一緒にインキュベートし、30分間以内での親消失(parent disappearance)をHPLCでモニターすることによって評価した。
カラム温度:40℃
移動相:勾配;Aは水中0.1%ギ酸、BはMeCNで、A:Bを10分かけて95:5から30:70に、5分かけて20:80とした。
流速:0.5ml/分
注入量:50μL
変化しない形(%)
30分後:91%
60分後:85%.
式1aの化合物は、30分で91%が変化しないで残り、60分後で85%が変化しなかったので、良好な代謝安定性を示した。
細胞増殖の測定を、MTTアッセイを用いて、24時間および48時間で行った。1日目に、30,000細胞/ウェルを96ウェルプレートに100μLの容量で播種した。2日目に、種々の薬物濃度(0.1〜100μM)で添加した。全ての実験において、種々の薬物−溶媒(エタノール、DMSO)をそれぞれのコントロールに添加して、溶媒細胞傷害性の可能性を評価した。
比較のタリキダールの結果:100μMで、MDCK−MDR1において24時間に8%、48時間に19%。
1)粘膜側区画における濃度。
2)漿膜側区画/粘膜側区画における安定性。
1組の野生型マウス対象体に、式1bの化合物(すなわち、[18F]−標識した式1aの化合物)を注射した。トレーサー化合物を注入して直ぐに、マイクロPET/CTシステムを使用して被験体をスキャニングンした。この研究は、深麻酔(酸素/イソフルラン1.5−2W/O薬物−誘導)で行い、動物は、承認を得た後、規制、倫理、および動物愛護ガイドラインに準拠して処理した。
本発明は、P−gp、MRP1またはBCRPから選ばれる少なくとも1つのABC輸送体の基質として使用することができる新規な式1の化合物を提供する。
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