JP6837632B2 - 体液試料の単位量当たりのセルフリーdna量を健康状態の評価のための指標とする方法 - Google Patents
体液試料の単位量当たりのセルフリーdna量を健康状態の評価のための指標とする方法 Download PDFInfo
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Description
本願は、2015年7月17日に日本に出願された特願2015−143300号及び2016年3月10日に日本に出願された特願2016−047523号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
上記第一態様において、前記体液試料が腫瘍切除後の被検者から経時的に採取された体液試料であり、前記体液試料の単位量当たりのセルフリーDNA量をモニタリングし、前記被検者の健康状態を経時的に評価してもよい。
上記第一態様において、前記被検者の体液試料の単位量当たりのセルフリーDNA量が増加傾向にある場合に、前記被検者の腫瘍巣が増大している若しくは新たな転移が生じている、若しくは腫瘍巣が増大する若しくは新たな転移を生じる可能性が高い、又は前記被検者の腫瘍巣は増大しておらず、新たな転移も生じていないが、健康状態が悪化している若しくは悪化する可能性が高い、と評価してもよい。
上記第一態様において、前記被検者が化学療法を受けており、前記被検者の健康状態を評価する際、前記セルフリーDNA量が前記基準値よりも高い場合に、前記化学療法による副作用が生じている若しくは生ずる可能性が高いと評価してもよい。
上記第一態様において、前記被検者が化学療法を受けており、前記被検者の健康状態を評価する際、前記セルフリーDNA量が前記基準値よりも高い場合に、前記化学療法が効果を奏していないと評価してもよい。
上記第一態様において、前記化学療法に使用される化学療法剤が、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、カペシタビン、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、イリノテカン、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブから選択される一種以上であってもよい。
上記第一態様において、前記基準値が、血漿1mL当たり1000ngのセルフリーDNA量であってもよい。
上記第一態様において、体液試料の単位量当たりのセルフリーDNA量の測定を、吸光度法、インターカレート法、リアルタイムPCR法、デジタルPCR法、次世代シーケンサー法、又は電気化学的検出方法により行ってもよい。
上記第一態様において、前記腫瘍が、転移性髄芽腫、消化管間質腫瘍、***性皮膚線維肉腫、結腸直腸癌、大腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、慢性骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病、甲状腺癌、すい臓癌、膀胱癌、腎臓癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頚部癌、脳腫瘍、肝細胞癌、血液悪性腫瘍、又はこれらの癌を引き起こす前癌であってもよい。
上記第一態様において、前記被検者の健康状態を評価する際、化学療法の継続若しくは休止、又は使用する化学療法剤の変更を行うか否かの決定のための資料とされてもよい。
上記第二態様において、前記基準値が、血清又は血漿1mL当たり20ngのセルフリーDNA量であってもよい。
上記第二態様において、前記長期奏功性が、少なくとも6ヶ月、腫瘍組織の体積の増大、転移、又は再発が生じないことであってもよい。
上記第二態様において、前記被検者が、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、肝癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、食道癌、頭頸部癌、子宮癌、及び子宮頸癌からなる群より選択される1種又は2種以上に罹患していてもよい。
上記第二態様において、前記抗がん剤が、EGFR阻害剤及びVEGF阻害剤からなる群より選択される1種以上であってもよい。
また、本発明の上記態様に係る抗がん剤に対する長期奏功性の予測方法により、抗がん剤治療を受けている被検者について、当該抗がん剤の長期奏効性を比較的非侵襲的に予測することができる。
本発明の一実施形態に係る健康状態の評価方法は、体液中のcfDNA量を指標として用いて、腫瘍切除後の被検者の健康状態を評価することを特徴とする。具体的には、腫瘍切除後の被検者から採取された体液試料の単位量当たりのcfDNA量を測定する定量工程と、前記定量工程において得られた前記cfDNA量を、基準値と比較し、前記被検者の健康状態を評価する評価工程と、を有する。
(i)予め設定された閾値。
(ii)前記被検者から腫瘍切除前に採取された体液試料の単位量当たりのcfDNA量、又は、前記被検者から腫瘍切除後1週間から3ヶ月までの期間に採取された体液試料の単位量当たりのcfDNA量。
(iii)前記被検者から前記体液試料の採取時までに採取された体液試料の単位量当たりのcfDNA量。
前述のように、体液中の単位量当たりのcfDNA量は、抗がん剤等の化学療法の治療の奏効性の評価又は予測のための指標とし得る。つまり、抗がん剤治療を受けた被検者の体液中の単位量当たりのcfDNA量を指標とすることにより、抗がん剤に対する長期奏功性を予測し得る。なお、「抗がん剤の長期奏効性」とは、抗がん剤を投与された被検者が、少なくとも6ヶ月、腫瘍組織の体積の増大、転移、又は再発が生じないことを意味する。
例えば、抗がん剤を服用しているがん患者のうち、腫瘍の組織増大、再発、及び転移が生じておらず、当該抗がん剤が奏効していることが他の診断方法により確定しているがん患者群から体液試料を採取する。また、腫瘍の組織増大、再発、又は転移のいずれかが生じており、当該抗がん剤が奏効していないことが他の診断方法により確定しているがん患者群から体液試料を採取する。両群の体液試料に対して、単位量当たりのcfDNA量を同じ測定条件で測定し、両群の測定値を比較することにより、両群を識別するための閾値を適宜設定することができる。
本実施形態に係る予測方法においては、中でも、EGFR阻害剤及びVEGF阻害剤からなる群より選択される1種以上の抗がん剤の長期奏功性の予測に好適に用いられる。
既に原発巣は切除されており、新たに転移巣(肝臓)を外科的切除した大腸癌患者6名(A〜F)について、術前、術後に経時的に採取された血液から調製された血漿に含まれるcfDNA濃度を、市販のキット(製品名:Qubit2.0(Life Technologies社製))を用いて蛍光測定し、cfDNA濃度を算出した。得られた値から血漿1mL当たりのcfDNA量を算出した。以下に詳細を説明する。
既に原発巣は切除されており、新たに転移巣(肝臓)の外科的切除手術の術前又は術後に、再発性大腸癌患者の末梢血6〜9mLを採血した。得られた血液を遠心分離処理(1500rpm、10分間)した。得られた粗血漿成分をさらに追加で遠心分離処理(1500rpm、10分間)した。その後、細胞断片を除去した上清部を回収し、これを血漿サンプルとした。
血漿中のCA−19−9、CEAを、CLEIA法(化学発光酵素免疫測定法)により測定した。CA−19−9の基準値は、37U/mL以下、CEAの基準値は5.0ng/mL以下とした。
血漿からのcfDNAの単離精製は、QIAamp Circulating Nucleic Acid Kit(キアゲン社製)を用いて行った。本キットに供した血漿サンプルの量は、1mLとした。DNAの単離精製工程は、キットに付属されているインストラクションに従った。スピンカラムからの最終溶出は、TE緩衝液50μLを用いて行った。
cfDNAの定量は、Qubit(登録商標) Fluorometer(Life Technologies社製)を用いて行った。測定するサンプルは全て、単離したDNAを所定の反応液で200倍に希釈して用いた。
実施例1の患者とは別の患者(患者G)であって、原発巣(肝臓)を外科的切除した大腸癌患者について、経時的に採血し、血漿1mL当たりのcfDNA量を測定した。cfDNA量の測定は実施例1と同様にして行った。患者Gに関する臨床情報及び血漿1mL当たりのcfDNA量(ng)の変化を図10に示す。当該患者は、実施例1の患者Bと同様に、mFOLFOX+パニツムマブの併用療法を図2に示すレジメンにて行ったが、副作用により肺炎をおこした。肺炎の重篤度に伴い、cfDNA量が応答して高くなったが、休薬すると、患者の肺炎は改善し、cfDNA量も一気に低下した。肺炎が改善した後に再びmFOLFOX+パニツムマブの併用療法を続けたところ、当該併用療法は安定して奏功していた。また、副作用も落ち着いており、血漿中のcfDNA量も低下していた。患者の奏功状態としては、転移があるもののSD(病状安定化)を保持していた。これらの結果から、化学療法の副作用により肺炎など別の合併症を引き起こしている患者の体液中のcfDNA量は増加する傾向にあることが推測可能であることが示された。また、cfDNA量を追跡することにより医師が休薬のタイミングを計ることも可能であることが示された。
原発巣を外科的切除後に再発した大腸癌患者8名について、血清中のDNA量(cfDNA量)を経時的に測定し、さらに、腫瘍の状態をCTにより観察した。これらの患者について、予め、原発巣、転移巣、及び転移巣確認後に採取された血液から調製された血清に含まれるKRASについて、ノンシノニマスなアミノ酸置換を伴う突然変異を調べた。
原発巣の外科的切除手術の術前又は術後に、再発性大腸癌患者の末梢血6〜9mLを採血後、遠心分離処理(3,000rpm、10分間)を行い、血清成分を得た。また、一部の患者の原発巣、転移巣のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)切片も実験サンプルとした。
血清からのcfDNAの単離精製は、QIAamp Circulating Nucleic Acid Kit(キアゲン社)を用いて行った。本キットに供した血清サンプルの量は、患者によって異なり、2mL〜4mlであった。DNAの単離精製工程は、キットに付属されているインストラクションに従った。スピンカラムからの最終溶出は、TE緩衝液50μLを用いて行った。
FFPE切片からのDNA単離精製は、QIAamp DNA FFPE Tissue Kit(キアゲン社)を用いて行った。1サンプルにつき、10μmにスライスされたFFPE切片を3枚用いた。DNAの単離精製工程は、キットに付属されているインストラクションに従った。スピンカラムからの最終溶出は、TE緩衝液100μLを用いて行った。
cfDNA及びFFPE切片から単離精製したDNAの定量は、Quant−iT(登録商標)PicoGreen(登録商標)dsDNA Reagent and Kits(invitorogen社)を用いて行った。測定するサンプルは全て、単離したDNAをTE緩衝液で20倍に希釈して用いた。蛍光測定装置は、SAFIRA(TECAN社)を用いた。結果を表2に示す。
原発巣や転移巣の手術標本、並びに原発巣の外科的切除手術の術前又は術後に採取された血清中のKRAS塩基配列解析は、ダイレクトシークエンシングにて行った。より詳細には、KRASの塩基配列に特異的なプライマーを用い、ビッグダイターミネーター法によるサイクルシークエンシングを常法により行った。結果を表2に示す。
血清中のCA−19−9を、CLEIA法(化学発光酵素免疫測定法)により測定した。測定結果を表2に示す。
FFPE組織中にKRAS遺伝子変異が認められなかったケースに関しては、セツキシマブを、KRAS遺伝子変異が観察された患者にはベバシズマブを、それぞれ投与した。
ベバシズマブを投与した場合の投与レジメンを図11に示す。
各患者について、大腸のCT撮像結果から、治療効果を、PD(進展性)、PR(部分寛解)、CR(完全寛解)の3段階に分けて評価した。評価結果を表2に示す。表2の備考欄中の「切除」は、腫瘍組織の切除手術を行ったことを意味する。
また、ケース10の患者は、2013年7月15日にセツキシマブとFOLFOX化学療法を開始し、2015年2月5日までPRであった。つまり、ケース10の患者では、抗がん剤治療は、cfDNA量の低下が確認された2013年11月27日から約1年2カ月程度、抗がん剤治療開始から約1年6カ月もの長期間奏効した。
ケース13の患者は、2012年6月19日にセツキシマブとFOLFOX化学療法を開始し、少なくとも2014年5月16日までPRであったが、2014年8月6日に再発が確認された。つまり、ケース13の患者では、抗がん剤治療は、cfDNA量の低下が確認された2013年8月8日から約9カ月程度、抗がん剤治療開始から約2年もの長期間奏効した。
ケース5の患者は、2012年8月22日から同年9月2日まで、2013年2月20日から同年3月3日まで、及び2013年10月30日から同年11月10日まで、ベバシズマブとFOLFOX化学療法を行った。当該患者では、2012年9月2日の時点でPRを確認し、2013年12月20日までPRであることが確認できた。
Claims (15)
- 腫瘍切除後の被検者から採取された体液試料の単位量当たりのセルフリーDNA量を測定し、
前記体液試料が、血液、血清、又は血漿であり、
測定された前記セルフリーDNA量を、基準値と比較し、前記被検者の健康状態を評価し、
前記基準値が、前記被検者から前記腫瘍切除から42〜90日が経過した時点に採取された前記体液試料の単位量当たりのセルフリーDNA量であり、
前記被検者の健康状態を評価する際、前記セルフリーDNA量が前記基準値よりも高い場合に、
前記被検者の腫瘍巣が増大している若しくは新たな転移が生じている、若しくは腫瘍巣が増大する若しくは新たな転移が生じる可能性が高い、又は
前記被検者の腫瘍巣は増大しておらず、新たな転移も生じていないが、健康状態が悪化している若しくは悪化する可能性が高い、
と評価する、体液試料の単位量当たりのセルフリーDNA量を健康状態の評価のための指標とする方法。 - 前記体液試料が腫瘍切除後の被検者から経時的に採取された体液試料であり、前記体液試料の単位量当たりのセルフリーDNA量をモニタリングし、前記被検者の健康状態を経時的に評価する、請求項1に記載の方法。
- 前記被検者の体液試料の単位量当たりのセルフリーDNA量が増加傾向にある場合に、前記被検者の腫瘍巣が増大している若しくは新たな転移が生じている、若しくは腫瘍巣が増大する若しくは新たな転移を生じる可能性が高い、又は
前記被検者の腫瘍巣は増大しておらず、新たな転移も生じていないが、健康状態が悪化している若しくは悪化する可能性が高い、
と評価する、請求項2に記載の方法。 - 前記被検者が化学療法を受けており、
前記被検者の健康状態を評価する際、前記セルフリーDNA量が前記基準値よりも高い場合に、前記化学療法による副作用が生じている若しくは生ずる可能性が高いと評価する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記被検者が化学療法を受けており、
前記被検者の健康状態を評価する際、前記セルフリーDNA量が前記基準値よりも高い場合に、前記化学療法が効果を奏していないと評価する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の評価方法。 - 前記化学療法に使用される化学療法剤が、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、カペシタビン、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、イリノテカン、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブから選択される一種以上である、請求項4又は5に記載の方法。
- 前記基準値が、血漿1mL当たり1000ngのセルフリーDNA量である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 体液試料の単位量当たりのセルフリーDNA量の測定を、吸光度法、インターカレート法、リアルタイムPCR法、デジタルPCR法、次世代シーケンサー法、又は電気化学的検出方法により行う、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、転移性髄芽腫、消化管間質腫瘍、***性皮膚線維肉腫、結腸直腸癌、大腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、慢性骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病、甲状腺癌、すい臓癌、膀胱癌、腎臓癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頚部癌、脳腫瘍、肝細胞癌、血液悪性腫瘍、又はこれらの癌を引き起こす前癌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被検者の健康状態を評価する際、化学療法の継続若しくは休止、又は使用する化学療法剤の変更を行うか否かの決定のための資料とされる、請求項4〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 抗がん剤を投与された被検者から経時的に採取された2以上の体液試料について、単位量当たりのセルフリーDNA量を測定し、前記被検者の体液試料の単位量当たりのセルフリーDNA量をモニタリングし、
得られた前記セルフリーDNA量を、予め設定された基準値と比較し、
前記セルフリーDNA量が、前記基準値超から前記基準値以下にまで低下した場合、又は全ての体液試料の前記セルフリーDNA量が前記基準値以下の場合に、前記被検者は前記抗がん剤に対して長期奏功性が得られると予測し、
前記セルフリーDNA量が、前記基準値以下の状態から前記基準値超にまで上昇した場合、又は全ての体液試料の前記セルフリーDNA量が前記基準値超の場合に、前記被検者は前記抗がん剤に対して長期奏功性が得られないと予測し、
前記基準値が、前記被検者から腫瘍切除から42〜90日が経過した時点に採取された体液試料の単位量当たりのセルフリーDNA量であり、
前記体液試料が、血液、血清、又は血漿である、体液試料の単位量当たりのセルフリーDNA量を抗がん剤に対する長期奏功性の予測のための指標とする方法。 - 前記基準値が、血清又は血漿1mL当たり20ngのセルフリーDNA量である、請求項11に記載の方法。
- 前記長期奏功性が、少なくとも6ヶ月、腫瘍組織の体積の増大、転移、又は再発が生じないことである、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記被検者が、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、肝癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、食道癌、頭頸部癌、子宮癌、及び子宮頸癌からなる群より選択される1種又は2種以上に罹患している、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗がん剤が、EGFR阻害剤及びVEGF阻害剤からなる群より選択される1種以上である、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
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