JP6819457B2 - 1,2; 4,5-Inositol derivative production method - Google Patents

Description

本発明は、１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative.

イノシトールは、６つの水酸基を有する６員環の脂環式化合物であり、水酸基に有機基を導入することにより、種々のイノシトール誘導体の合成が可能となる。具体的には、１つの水酸基に有機基を導入したイノシトール誘導体（ペンタオール）、２つの水酸基に有機基を導入したイノシトール誘導体（テトラオール）、３つの水酸基に有機基を導入したイノシトール誘導体（トリオール）、４つの水酸基に有機基を導入したイノシトール誘導体（ジオール）、５つの水酸基に有機基を導入したイノシトール誘導体（モノオール）、すべての水酸基に有機基を導入したイノシトール誘導体が、それぞれ報告されている。それらの中でも、２つの水酸基を有し、かつ該水酸基が対面に位置した１，２；４，５−イノシトール誘導体は、高耐熱樹脂を実現するための有用なモノマーとして展開が望まれている。 Inositol is a 6-membered alicyclic compound having 6 hydroxyl groups, and by introducing an organic group into the hydroxyl group, various inositol derivatives can be synthesized. Specifically, an inositol derivative having an organic group introduced into one hydroxyl group (pentaol), an inositol derivative having an organic group introduced into two hydroxyl groups (tetraol), and an inositol derivative having an organic group introduced into three hydroxyl groups (triol). ), Inositol derivatives with organic groups introduced into 4 hydroxyl groups (diols), inositol derivatives with organic groups introduced into 5 hydroxyl groups (monool), and inositol derivatives with organic groups introduced into all hydroxyl groups have been reported. There is. Among them, 1,2; 4,5-inositol derivatives having two hydroxyl groups and having the hydroxyl groups located facing each other are desired to be developed as useful monomers for realizing a highly heat-resistant resin.

１，２；４，５−イノシトール誘導体を製造する方法としては、イノシトールとカルボニル化合物又はアセタール化合物を酸触媒存在下で反応させる方法が知られている。イノシトールとしては、ｍｙｏ−イノシトールを利用する方法（非特許文献１）、ｅｐｉ−イノシトールを利用する方法（非特許文献２）などが知られている。またカルボニル化合物又はアセタール化合物としては、シクロヘキサノンを利用する方法（非特許文献１）、ジメトキシシクロヘキサンを利用する方法（非特許文献３）、２，２−ジメトキシプロパンを利用する方法（非特許文献４）などがある。これらの方法には、１，２；４，５−イノシトール誘導体の反応収率の記載はないが、例えば非特許文献３によると反応後にアセトンと石油エーテルから晶析を行い１４％の単離収率で１，２；４，５−イノシトール誘導体を取得している。他の文献に関しても、シリカゲルカラムクロマト等で単離した１，２；４，５−イノシトール誘導体の単離収率は２０％程度であった。 As a method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative, a method of reacting inositol with a carbonyl compound or an acetal compound in the presence of an acid catalyst is known. As inositol, a method using myo-inositol (Non-Patent Document 1), a method using epi-inositol (Non-Patent Document 2), and the like are known. As the carbonyl compound or acetal compound, a method using cyclohexanone (Non-Patent Document 1), a method using dimethoxycyclohexane (Non-Patent Document 3), and a method using 2,2-dimethoxypropane (Non-Patent Document 4). and so on. Although these methods do not describe the reaction yields of 1,2; 4,5-inositol derivatives, for example, according to Non-Patent Document 3, crystallization is performed from acetone and petroleum ether after the reaction, and an isolated yield of 14% is obtained. We have obtained 1,2; 4,5-inositol derivatives at a rate. Regarding other documents, the isolated yield of 1,2; 4,5-inositol derivatives isolated by silica gel column chromatography or the like was about 20%.

これに対して、晶析を行うことにより１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率を上げる試みがなされている（非特許文献５）。この方法では、晶析後の濾液をｐ−トルエンスルホン酸で処理する工程を繰りかえすことで、合計７５％の収率で１，２；４，５−イノシトール誘導体を得ている。
また、アノマー位の水酸基がアシル化されたフラノース誘導体の製造方法において、β−アノマーを反応系中に晶出させることによりβ−アノマーの生成量を増加させて効率よく製造する方法が知られている（特許文献１）。 On the other hand, attempts have been made to increase the yield of 1,2; 4,5-inositol derivatives by performing crystallization (Non-Patent Document 5). In this method, 1,2; 4,5-inositol derivatives are obtained in a total yield of 75% by repeating the steps of treating the filtrate after crystallization with p-toluenesulfonic acid.
Further, in a method for producing a furanose derivative in which a hydroxyl group at the anomer position is acylated, a method for efficiently producing a furanose derivative by increasing the amount of β-anomer produced by crystallizing β-anomer in a reaction system is known. (Patent Document 1).

J. Chem. Soc., 1961, 4116-4122J. Chem. Soc., 1961, 4116-4122 Carbohyd. Res., 20 (1971) 97-104Carbohyd. Res., 20 (1971) 97-104 J. Org. Chem., 2002, 67, 2874-2880J. Org. Chem., 2002, 67, 2874-2880 Carbohyd. Res., 142 (1985) 132-134Carbohyd. Res., 142 (1985) 132-134 Tetrahedron (1991), 47, (26), 4709Tetrahedron (1991), 47, (26), 4709

特許第５５５０２３４号Patent No. 5550234

非特許文献１〜４に記載されている方法では、いずれも１，２−イノシトール誘導体、１，２；３，４−イノシトール誘導体、１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体などの副生成物の生成を抑制できず、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の選択率が低いために低収率であるという課題があった。
また、非特許文献５に記載されている方法では、反応生成させた１，２；４，５−イノシトール誘導体を晶析にて２５％の収率で取得した後、晶析後の濾液から晶析溶媒を留去し、ＤＭＦと極めて少量のｐ−トルエンスルホン酸を添加して９５℃で加熱後、さらに後処理と晶析を行うことで、再度１，２；４，５−イノシトール誘導体を１８％取得している。これを繰り返すことで、最終的に１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率は７５％に達しているものの、晶析後の濾液から溶媒を留去したり、酸触媒での反応後に種々の後処理を行う工程が必要であり、膨大な量の溶媒を使用する上、操作の煩雑性から大量生産による工業化には適さない。 In the methods described in Non-Patent Documents 1 to 4, all of the methods include 1,2-inositol derivatives, 1,2; 3,4-inositol derivatives, 1,2; 3,4; 5,6-inositol derivatives, and the like. There is a problem that the production of by-products cannot be suppressed and the yield is low because the selectivity of the target 1,2; 4,5-inositol derivative is low.
Further, in the method described in Non-Patent Document 5, reaction-generated 1,2; 4,5-inositol derivatives are obtained by crystallization in a yield of 25%, and then crystallized from the filtrate after crystallization. The analysis solvent was distilled off, DMF and an extremely small amount of p-toluenesulfonic acid were added, the mixture was heated at 95 ° C., and further post-treatment and crystallization were performed to obtain 1,2; 4,5-inositol derivatives again. I have acquired 18%. By repeating this, the yield of the 1,2; 4,5-inositol derivative finally reached 75%, but after distilling off the solvent from the filtrate after crystallization or after the reaction with an acid catalyst. Various post-treatment steps are required, a huge amount of solvent is used, and the operation is complicated, so that it is not suitable for industrialization by mass production.

また、特許文献１では、必要な立体のβ−アノマーを反応系中に析出させているが、使用する試薬、溶媒、酸触媒の種類や量、反応温度や時間は、該文献に記載の糖誘導体に合わせて最適化されたものであるため、特許文献１の条件を、１，２：４，５−イノシトール誘導体の製造に適用することはできない。このように、１，２：４，５−イノシトール誘導体を目的物として析出可能な反応系を見つけることに課題があった。 Further, in Patent Document 1, a necessary three-dimensional β-anomer is precipitated in the reaction system, but the reagent, solvent, type and amount of acid catalyst used, reaction temperature and time are described in the sugar described in the document. The conditions of Patent Document 1 cannot be applied to the production of 1,2: 4,5-inositol derivatives because they are optimized for the derivative. As described above, there has been a problem in finding a reaction system capable of precipitating a 1,2: 4,5-inositol derivative as a target product.

そこで本発明は、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率を簡便な方法で向上させる製造方法を提供することを課題とするものである。 Therefore, it is an object of the present invention to provide a production method for improving the yield of the target 1,2; 4,5-inositol derivative by a simple method.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造工程において、１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら反応を進行させることで、目的の１, ２；４, ５-イノシトール誘導体を収率よく製造で
きることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明の要旨は以下に存する。
［１］下記式（１）で表されるイノシトール誘導体に、触媒存在下で環状保護基を導入および／または脱離する反応により下記式（２）で表されるイノシトール誘導体を製造する方法であって、下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら前記環状保護基を導入および／または脱離する反応を進行させる、イノシトール誘導体の製造方法。 As a result of diligent studies to solve the above problems, the present inventors proceeded with the reaction while crystallizing the 1,2; 4,5-inositol derivative in the process of producing the 1,2; 4,5-inositol derivative. The present invention was completed by finding that the desired 1, 2; 4,5-inositol derivative can be produced in good yield.
That is, the gist of the present invention is as follows.
[1] A method for producing an inositol derivative represented by the following formula (2) by a reaction of introducing and / or removing a cyclic protecting group into the inositol derivative represented by the following formula (1) in the presence of a catalyst. A method for producing an inositol derivative, which proceeds with the reaction of introducing and / or removing the cyclic protecting group while crystallizing the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the following formula (2).

（上記式（１）中のＲ^１〜Ｒ^６は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^１〜Ｒ^６のいずれか２つが、相互に結合して環を形成してもよい。） (R ^{1 to} R ⁶ in the above formula (1) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups may have an arbitrary substituent. Further, any two of R ^{1 to} R ⁶ may be bonded to each other to form a ring.)

（上記式（２）中のＲ^７〜Ｒ^１０は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０は、相互に結合して環を形成してもよい。）
［２］前記式（１）で表されるイノシトール誘導体が、ｍｙｏ-イノシトールまたはｍｙ
ｏ−イノシトールの誘導体を含む、［１］に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［３］前記式（１）で表されるイノシトール誘導体が、下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体を含む、［１］または［２］に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 (R ^{7 to} R ¹⁰ in the above formula (2) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups may have an arbitrary substituent. Further, R ⁷ and R ⁸ and R ⁹ and R ¹⁰ may be coupled to each other to form a ring.)
[2] The inositol derivative represented by the formula (1) is myo-inositol or my.
The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to [1], which comprises a derivative of o-inositol.
[3] The 1, according to [1] or [2], wherein the inositol derivative represented by the formula (1) contains the 1,2; 3,4-inositol derivative represented by the following formula (3). 2; Method for producing 4,5-inositol derivative.

（上記式（３）中のＲ^１１〜Ｒ^１４は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^１１とＲ^１２、Ｒ^１３とＲ^１４は、相互に結合して環を形成してもよい。）
［４］前記式（３）で表されるイノシトール誘導体の総量のうち１０％以上を１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する、［３］に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［５］前記式（１）で表されるイノシトール誘導体が、下記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体、および／または下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体を含む、［１］〜［４］のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 (R ^{11 to} R ¹⁴ in the above formula (3) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups may have an arbitrary substituent. In addition, R ¹¹ and R ¹² , and R ¹³ and R ¹⁴ may be coupled to each other to form a ring.)
[4] The 1,2,4,5-inositol derivative according to [3], wherein 10% or more of the total amount of the inositol derivative represented by the formula (3) is converted into 1,2; 4,5-inositol derivative. A method for producing an inositol derivative.
[5] The inositol derivative represented by the formula (1) is a 1,2-inositol derivative represented by the following formula (4) and / or 1,2; 3, represented by the following formula (5). 4; The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to any one of [1] to [4], which comprises a 5,6-inositol derivative.

（上記式（４）、（５）中のＲ^１５〜Ｒ^２２は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^１５とＲ^１６、Ｒ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０、Ｒ^２１とＲ^２２は、相互に結合して環を形成してもよい。）
［６］前記環状保護基を導入および／または脱離する反応において、０〜１０℃における前記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が０〜２０重量％以下の溶媒を用いて反応を進行させる、［１］〜［５］のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［７］前記環状保護基を導入および／または脱離する反応において、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒および／またはエーテル系溶媒を用いて反応を進行させる、［１］〜［６］のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［８］前記環状保護基を導入および／または脱離する反応において、５０℃以下で反応を進行させる、［１］〜［７］のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［９］（Ａ）イノシトールならびに、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物を、酸触媒の存在下、縮合反応させる縮合反応工程、
（Ｂ）前記縮合反応工程で得られた溶液に含まれる下記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体以外の反応生成物を、酸触媒下で下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する反応工程、
（Ｃ）前記反応工程後の反応液から下記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体を分離する分離工程、
とを有する１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法であって、前記（Ｂ）の反応工程において下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら反応を進行させる、１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 (Rs ^{15 to} R ²² in the above formulas (4) and (5) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups have an arbitrary substituent. R ¹⁵ and R ¹⁶ , R ¹⁷ and R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ , and R ²¹ and R ²² may be coupled to each other to form a ring.)
[6] In the reaction for introducing and / or eliminating the cyclic protecting group, the solubility of the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2) at 0 to 10 ° C. is 0 to 20% by weight. The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to any one of [1] to [5], wherein the reaction is allowed to proceed using the following solvent.
[7] Any of [1] to [6], wherein the reaction is carried out using a hydrocarbon solvent, an ester solvent and / or an ether solvent in the reaction for introducing and / or removing the cyclic protecting group. The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to item 1.
[8] The 1,2; 4,5- according to any one of [1] to [7], wherein the reaction proceeds at 50 ° C. or lower in the reaction for introducing and / or removing the cyclic protecting group. A method for producing an inositol derivative.
[9] (A) Condensation reaction step in which inositol and a carbonyl compound and / or an acetal compound are condensed in the presence of an acid catalyst.
(B) Reaction products other than the 1,2,4,5-inositol derivatives of the following formula (2) contained in the solution obtained in the condensation reaction step are represented by the following formula (2) under an acid catalyst. 1,2; 4,5-Reaction step to convert to inositol derivative,
(C) A separation step of separating 1,2,4,5-inositol derivatives of the following formula (2) from the reaction solution after the reaction step.
A method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative having the above, in which the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the following formula (2) is crystallized in the reaction step (B). A method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative, wherein the reaction proceeds while allowing the reaction to proceed.

（上記式（２）中のＲ^７〜Ｒ^１０は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０は、相互に結合して環を形成してもよい。）
［１０］前記工程（Ａ）で得られた溶液は、イノシトール、下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体、下式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体、下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体からなる群から選ばれる一以上の化合物を含む、［９］に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 (R ^{7 to} R ¹⁰ in the above formula (2) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups may have an arbitrary substituent. Further, R ⁷ and R ⁸ and R ⁹ and R ¹⁰ may be coupled to each other to form a ring.)
[10] The solution obtained in the step (A) is inositol, 1,2; 3,4-inositol derivative represented by the following formula (3), 1,2-represented by the following formula (4). 1, 2, 4 according to [9], which comprises an inositol derivative, one or more compounds selected from the group consisting of 1,2; 3,4; 5,6-inositol derivatives represented by the following formula (5). , 5-Method for producing inositol derivative.

（上記式（３）〜（５）において、Ｒ^１１〜Ｒ^２２は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^１１とＲ^１２、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６、Ｒ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０、Ｒ^２１とＲ^２２は、相互に結合して環を形成してもよい。）
［１１］前記工程（Ｂ）において、０〜１０℃における前記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が０〜２０重量％以下の溶媒を用いて反応を進行させる、［９］または［１０］に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。［１２］前記工程（Ｂ）において、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒および／またはエーテル系溶媒を用いて反応を進行させる、［９］〜［１１］のいずれかに記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［１３］前記工程（Ｂ）において、５０℃以下で反応を進行させる、［９］〜［１２］のいずれかに記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。
［１４］前記工程（Ａ）の後に、前記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体を分離し、残った溶液を、前記工程（Ｂ）に供する、［９］〜［１３］のいずれかに記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 (In the above formulas (3) to (5), R ^{11 to} R ²² each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups have arbitrary substituents. R ¹¹ and R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , R ¹⁷ and R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ , and R ²¹ and R ²² are coupled to each other and ring. May be formed.)
[11] In the step (B), the reaction was carried out using a solvent having a solubility of the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the formula (2) at 0 to 10 ° C. of 0 to 20% by weight or less. The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to [9] or [10]. [12] The 1, 2, 4 according to any one of [9] to [11], wherein the reaction is allowed to proceed in the step (B) using a hydrocarbon solvent, an ester solvent and / or an ether solvent. , 5-Method for producing inositol derivative.
[13] The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to any one of [9] to [12], wherein the reaction proceeds at 50 ° C. or lower in the step (B).
[14] After the step (A), the 1,2; 4,5-inositol derivatives of the formula (2) are separated, and the remaining solution is subjected to the step (B), [9] to [13]. ] A method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to any one of.

本発明のイノシトール誘導体の製造方法によれば、１，２；４，５−イノシトール誘導体を合成した際に生成する副生成物を利用することが可能となり、簡便な方法で目的のイノシトール誘導体の収率向上が期待できる。 According to the method for producing an inositol derivative of the present invention, it is possible to utilize the by-product produced when the 1,2; 4,5-inositol derivative is synthesized, and the yield of the desired inositol derivative can be obtained by a simple method. The rate can be expected to improve.

実施例１で得られたＤＣＭＩのＮＭＲチャートである。6 is an NMR chart of DCMI obtained in Example 1. 比較例２で得られたＤＨＭＩのＮＭＲチャートである。6 is an NMR chart of DHMI obtained in Comparative Example 2. 比較例３で得られたＤＡＭＩのＮＭＲチャートである。6 is an NMR chart of DAMI obtained in Comparative Example 3.

以下、本発明について具体的に説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではなく、本発明の要旨の範囲内であれば種々に変更して実施することができる。 なお、本明細書において「Ｘ，Ｙ−イノシトール誘導体（Ｘ、Ｙは１〜６の何れか）」は、イノシトール骨格のシクロヘキサンの１〜６位炭素に結合する水酸基のうち隣合う２つが環状保護基により保護されていることを意味する。なお、ここではイノシトール骨格の任意の炭素を１位としてよく、そこから隣接する炭素を順に２，３，４，５，６位とする。ＩＵＰＡＣ命名法では炭素原子の番号は一義的に決まるため、例えば、本発明においてイノシトール１保護体は１，２−イノシトール誘導体と表現するが、ＩＵＰＡＣ命名法における１，２−イノシトール誘導体、２，３−イノシトール誘導体、３，４−イノシトール誘導体、４，５−イノシトール誘導体、５，６−イノシトール誘導体、１，６−イノシトール誘導体を包含する。同様に、本発明においてイノシトール２保護体としては１，２；３，４−イノシトール誘導体と１，２；４，５−イノシトール誘導体の２種類が存在し、それぞれ複数の異性体を包含する。すなわち、１，２；３，４−イノシトール誘導体とはＩＵＰＡＣ命名法における１，２；３，４−イノシトール誘導体、１，２；５，６−イノシトール誘導体、２，３；４、５−イノシトール誘導体、２，３；６，１−イノシトール誘導体、３，４；５，６−イノシトール誘導体、４，５；６，１−イノシトール誘導体であり、１，２；４，５−イノシトール誘導体とは、ＩＵＰＡＣ命名法における１，２；４，５−イノシトール誘導体、２，３；５，６−イノシトール誘導体、３，４；６，１−イノシトール誘導体である。イノシトール３保護体としては１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体、２，３；４，５；６，１−イノシトール誘導体である。 Hereinafter, the present invention will be specifically described, but the present invention is not limited to the following embodiments, and various modifications can be made within the scope of the gist of the present invention. In the present specification, in the "X, Y-inositol derivative (X, Y is any of 1 to 6)", two adjacent hydroxyl groups bonded to the 1st to 6th carbons of cyclohexane in the inositol skeleton are cyclically protected. It means that it is protected by the group. Here, any carbon in the inositol skeleton may be set to the 1st position, and adjacent carbons may be set to the 2, 3, 4, 5, 6 positions in order. Since the carbon atom number is uniquely determined in the IUPAC nomenclature, for example, the inositol 1 protector is expressed as a 1,2-inositol derivative in the present invention, but the 1,2-inositol derivative, 2, 3 in the IUPAC nomenclature is used. Includes −-inositol derivatives, 3,4-inositol derivatives, 4,5-inositol derivatives, 5,6-inositol derivatives, and 1,6-inositol derivatives. Similarly, in the present invention, there are two types of inositol 2 protectors, 1,2; 3,4-inositol derivatives and 1,2; 4,5-inositol derivatives, each containing a plurality of isomers. That is, 1,2; 3,4-inositol derivatives are 1,2; 3,4-inositol derivatives, 1,2; 5,6-inositol derivatives, 2,3; 4,5-inositol derivatives in the IUPAC nomenclature. , 2,3; 6,1-inositol derivative, 3,4; 5,6-inositol derivative, 4,5; 6,1-inositol derivative, 1,2; 4,5-inositol derivative is IUPAC. 1,2; 4,5-inositol derivative, 2,3; 5,6-inositol derivative, 3,4; 6,1-inositol derivative in the nomenclature. The inositol 3 protectant is 1,2; 3,4; 5,6-inositol derivative and 2,3; 4,5; 6,1-inositol derivative.

また、本発明によって製造する１，２；４，５−イノシトール誘導体は、可能な複数の異性体のうちの任意の１種類であり、特にＩＵＰＡＣ命名法における１，２；４，５−イノシトール誘導体であることが望ましい。
本発明の第１の態様の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法は、下記式（１）で表されるイノシトール誘導体に、触媒存在下で環状保護基を導入および／または脱離する反応により下記式（２）で表されるイノシトール誘導体を製造する方法であって、下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら前記環状保護基を導入および／または脱離する反応を進行させることを特徴とする。 Further, the 1,2; 4,5-inositol derivative produced by the present invention is any one of a plurality of possible isomers, and in particular, the 1,2; 4,5-inositol derivative in the IUPAC nomenclature. Is desirable.
In the method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to the first aspect of the present invention, a cyclic protecting group is introduced and / or eliminated from the inositol derivative represented by the following formula (1) in the presence of a catalyst. This is a method for producing an inositol derivative represented by the following formula (2) by the above reaction, and the cyclic protecting group while crystallizing the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the following formula (2). It is characterized by advancing the reaction of introducing and / or desorbing.

（上記式（１）中のＲ^１〜Ｒ^６は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^１〜Ｒ^６のいずれか２つが、相互に結合して環を形成してもよい。） (R ^{1 to} R ⁶ in the above formula (1) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups may have an arbitrary substituent. Further, any two of R ^{1 to} R ⁶ may be bonded to each other to form a ring.)

（上記式（２）中のＲ^７〜Ｒ^１０は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０は、相互に結合して環を形成してもよい。）
また、本発明の第２の態様の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法は、以下の（Ａ）〜（Ｃ）の工程を有し、（Ｂ）の反応工程において上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら反応を進行させることを特徴とする。 (R ^{7 to} R ¹⁰ in the above formula (2) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups may have an arbitrary substituent. Further, R ⁷ and R ⁸ and R ⁹ and R ¹⁰ may be coupled to each other to form a ring.)
In addition, the method for producing 1,2; 4,5-inositol derivatives according to the second aspect of the present invention has the following steps (A) to (C), and the above formula (B) in the reaction step (B). It is characterized in that the reaction proceeds while crystallizing the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by 2).

（Ａ）イノシトールならびに、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物を、酸触媒の存在下、縮合反応させる縮合反応工程
（Ｂ）前記縮合反応工程で得られた溶液に含まれる上記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体以外の反応生成物を、酸触媒下で上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する反応工程
（Ｃ）前記反応工程後の反応液から上記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体を分離する分離工程
以下、本発明の第１の態様および第２の態様の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法を、総称して「本発明の製造方法」と称する。本発明の製造方法においては、目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら反応を進行させることを特徴する。つまり、平衡反応条件下で目的化合物を結晶化することで、目的化合物が反応系から除去され、それによって再度反応平衡により目的化合物が供給されて、再度目的化合物が結晶化する。この反応と結晶化が連続的に行われることで、目的化合物を効率よく生成、取得することができる方法である。
本発明の製造方法においては、イノシトール誘導体の環状保護基を導入および／または脱離する反応により目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を製造するため、必ずしも後述するイノシトール２保護体の異性化だけでなく、イノシトール、イノシトール１保護体およびイノシトール３保護体などから目的化合物を得る反応も含むが、本明細書においては、結晶化させながら環状保護基を導入および／または脱離して１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する反応を、『異性化晶析』と称する。 (A) Condensation reaction step in which inositol and a carbonyl compound and / or acetal compound are subjected to a condensation reaction in the presence of an acid catalyst (B) 1, 1 of the above formula (2) contained in the solution obtained in the condensation reaction step. 2; Reaction step of converting a reaction product other than the 4,5-inositol derivative into the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2) under an acid catalyst (C) After the reaction step Separation step of separating 1,2; 4,5-inositol derivative of the above formula (2) from the reaction solution of the following, 1,2; 4,5-inositol derivative of the first aspect and the second aspect of the present invention. Are collectively referred to as "the production method of the present invention". The production method of the present invention is characterized in that the reaction proceeds while crystallizing the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2), which is the target compound. That is, by crystallizing the target compound under equilibrium reaction conditions, the target compound is removed from the reaction system, whereby the target compound is supplied again by reaction equilibrium, and the target compound is crystallized again. By continuously performing this reaction and crystallization, it is a method that can efficiently produce and obtain the target compound.
In the production method of the present invention, the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2), which is the target compound, is produced by the reaction of introducing and / or removing the cyclic protecting group of the inositol derivative. Therefore, it does not necessarily include the isomerization of the inositol 2 protector, which will be described later, but also the reaction of obtaining the target compound from inositol, the inositol 1 protector, the inositol 3 protector, etc., but in the present specification, it is cyclically protected while being crystallized. The reaction of introducing and / or removing a group to convert it into a 1,2; 4,5-inositol derivative is referred to as "isomerization crystallization".

本発明の製造方法によって得られる上記式（２）で表されるイノシトール誘導体については、式（２）を満たす化合物であれば特に限定されず、式（２）中のＲ^７〜Ｒ^１０は後述する好ましい範囲を満たしていればよく、具体的には下記構造式で表されるものが挙げられる。 The inositol derivative represented by the above formula (2) obtained by the production method of the present invention is not particularly limited as long as it is a compound satisfying the formula (2), and R ^{7 to} R ¹⁰ in the formula (2) will be described later. It suffices if it satisfies the preferable range, and specific examples thereof include those represented by the following structural formulas.

１．本発明の第１の態様
本発明の第１の態様の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法は、上記式（１）で表されるイノシトール誘導体に、触媒存在下で環状保護基を導入および／または脱離する反応により上記式（２）で表されるイノシトール誘導体を製造する際に、目的の１，
２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら反応を進行させることができればよい。 1. 1. The first aspect of the present invention The method for producing the 1,2; 4,5-inositol derivative of the first aspect of the present invention is to add a cyclic protecting group to the inositol derivative represented by the above formula (1) in the presence of a catalyst. When producing the inositol derivative represented by the above formula (2) by the reaction of introducing and / or eliminating
2; It suffices if the reaction can proceed while crystallizing the 4,5-inositol derivative.

上記式（１）で表されるイノシトール誘導体としては、イノシトール、下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体などのイノシトール２保護体、下記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体などのイノシトール１保護体、および下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体などのイノシトール３保護体が挙げられる。特に、環状保護基の数が変わらないため、環状保護基の無駄がないという理由から下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体などのイノシトール２保護体であることが好ましく、１保護体に環状保護基が導入されると２保護体が生成し、３保護体から環状保護基が脱離すると２保護体が生成するため、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率が増加するという理由から下記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体などのイノシトール１保護体、または下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体などのイノシトール３保護体であることが好ましい。 Examples of the inositol derivative represented by the above formula (1) include inositol, an inositol 2 protectant such as a 1,2; 3,4-inositol derivative represented by the following formula (3), and a formula (4) below. Examples thereof include an inositol 1 protectant such as a 1,2-inositol derivative and an inositol 3 protectant such as a 1,2; 3,4; 5,6-inositol derivative represented by the following formula (5). In particular, since the number of cyclic protecting groups does not change, the inositol 2 protecting body such as 1,2; 3,4-inositol derivatives represented by the following formula (3) is used because there is no waste of cyclic protecting groups. 2 is generated when a cyclic protecting group is introduced into 1 protective body, and 2 protective bodies are generated when the cyclic protecting group is removed from 3 protective bodies. -Inositol 1-protecting group such as 1,2-inositol derivative represented by the following formula (4) or 1,2; 3, represented by the following formula (5) because the yield of the inositol derivative increases. 4; It is preferably an inositol 3-protecting group such as a 5,6-inositol derivative.

（上記式（３）〜（５）において、Ｒ^１１〜Ｒ^２２は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^１１とＲ^１２、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６、Ｒ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０、Ｒ^２１とＲ^２２は、相互に結合して環を形成してもよい。） (In the above formulas (3) to (5), R ^{11 to} R ²² each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups have arbitrary substituents. R ¹¹ and R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , R ¹⁷ and R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ , and R ²¹ and R ²² are coupled to each other and ring. May be formed.)

上記式（２）〜（５）において、Ｒ^７〜Ｒ^２２で表される炭素数１〜炭素数３０の有機基としては、例えば、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノルマルオクチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基等の炭素数１〜３０の置換又は無置換の直鎖状のアルキル基；イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロ
ヘキシル基等の炭素数１〜３０の置換又は無置換の分岐状若しくは環状のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、４−メチルフェニル基、フリル基、チエニル基等の置換されていてもよい炭素数４〜３０の置換又は無置換のアリール基；等が挙げられる。樹脂原料として用いるときに樹脂に高い耐熱性を付与できる、分岐状若しくは環状のアルキル基、又はアリール基が好ましく、一方、高い耐候性を付与できる観点から、直鎖状のアルキル基、又は分岐状若しくは環状のアルキル基が好ましい。原料の入手が容易で、合成が容易であるという理由から、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノルマルオクチル基等の炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基が好ましく、耐熱性、耐候性をバランスよく付与できるイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等の炭素数３〜４の分岐状のアルキル基がより好ましい。 In the above formulas (2) to (5), examples of the organic group having 1 to 30 carbon atoms represented by R ^{7 to} R ²² include a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, a normal butyl group and a normal group. Substituentally substituted or unsubstituted linear alkyl group having 1 to 30 carbon atoms such as pentyl group, normal hexyl group, normal heptyl group, normal octyl group, trifluoromethyl group and benzyl group; isopropyl group, isobutyl group, sec- Substituent or unsubstituted branched or cyclic alkyl group having 1 to 30 carbon atoms such as butyl group, tert-butyl group and cyclohexyl group; phenyl group, naphthyl group, 4-methylphenyl group, frill group, thienyl group and the like. Substituted or unsubstituted aryl groups having 4 to 30 carbon atoms which may be substituted; and the like can be mentioned. A branched or cyclic alkyl group or aryl group that can impart high heat resistance to the resin when used as a resin raw material is preferable, while a linear alkyl group or branched group can be imparted from the viewpoint of imparting high weather resistance. Alternatively, a cyclic alkyl group is preferable. Methyl group, ethyl group, isopropyl group, normal propyl group, normal butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, normal pentyl group, because the raw materials are easily available and synthesized. A linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as a normal hexyl group, a normal heptyl group, and a normal octyl group is preferable, and an isopropyl group, an isobutyl group, and sec-butyl that can impart heat resistance and weather resistance in a well-balanced manner are preferable. A branched alkyl group having 3 to 4 carbon atoms such as a group is more preferable.

ここで、Ｒ^７〜Ｒ^２２はそれぞれ独立して異なった有機基、あるいは水素原子と有機基の組み合わせであってもよいが、単一のカルボニル化合物および／またはアセタール化合物から誘導される基であることが合成上の観点から好ましく、Ｒ^７〜Ｒ^２２が同一であることが、異性体の数を少なくし、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率が増加するという点からより好ましい。 Here, R ^{7 to} R ²² may be independently different organic groups or a combination of a hydrogen atom and an organic group, but are groups derived from a single carbonyl compound and / or an acetal compound. This is preferable from the viewpoint of synthesis, and the fact that R ^{7 to} R ²² are the same reduces the number of isomers and increases the yield of the desired 1,2; 4,5-inositol derivative. More preferred.

Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０、Ｒ^１１とＲ^１２、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６、Ｒ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０、Ｒ^２１とＲ^２２が、相互に結合して環を形成している場合、アセタール炭素とそれぞれのＲで形成する環としては、例えば、炭素数３〜３０の置換又は無置換のシクロアルキル基が挙げられ、単環型でも多環型でも良い。具体的には、シクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基、シクロオクチリデン基、９，９−フルオレニリデン等の単環型シクロアルキリデン基；アダマンチリデン基、ノルボルニリデン基、カンファニリデン基等の多環型シクロアルキリデン基；が挙げられる。これらのうち、異性体の数を少なくし、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率が増加するという理由、また、原料の入手が容易で、合成が容易であるという理由から、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基、シクロオクチリデン基、アダマンチリデン基、ノルボルニリデン基が好ましく、より好ましくは、目的とする１，２；４，５−イノシトール誘導体を樹脂原料として用いるときに樹脂に耐熱性、耐候性をバランスよく付与できる、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、アダマンチリデン基が挙げられる。
ここで、Ｒ^７〜Ｒ^２２はそれぞれ独立して異なった有機基であってもよいが、単一のカルボニル化合物および／またはアセタール化合物から誘導される基であることが合成上の観点から好ましい。 R ⁷ and R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , R ¹⁷ and R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ , R ²¹ and R ²² are mutual. When a ring is formed by being bonded to, examples of the ring formed by the acetal carbon and each R include a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, and even a monocyclic type is often used. It may be ring-shaped. Specifically, monocyclic cycloalkylidene groups such as cyclopropylidene group, cyclobutylidene group, cyclopentylidene group, cyclohexylidene group, cycloheptilidene group, cyclooctylidene group, 9,9-fluorenylidene; Polycyclic cycloalkylidene groups such as an adamantylidene group, a norbornylidene group, and a camphanilidene group; can be mentioned. Among these, the reason is that the number of isomers is reduced and the yield of the target 1,2; 4,5-inositol derivative is increased, and the raw materials are easily available and synthesized. , Cyclopentylidene group, Cyclohexylidene group, Cycloheptylidene group, Cyclooctylidene group, Adamanthylidene group, Norbornylidene group are preferable, and the target 1,2; 4,5-inositol derivative is more preferable. Examples thereof include a cyclopentylidene group, a cyclohexylidene group, and an adamantilidene group, which can impart heat resistance and weather resistance to a resin in a well-balanced manner when used as a resin raw material.
Here, R ^{7 to} R ²² may be independently different organic groups, but it is preferable from a synthetic point of view that they are groups derived from a single carbonyl compound and / or an acetal compound.

本発明で使用されるイノシトールとしては任意の立体化学を有するものを使用することができ、ｃｉｓ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ａｌｌｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールが挙げられる。上記のイノシトールをいずれか二つ以上組み合わせて用いてもよいが、イノシトールの立体化学により目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度や結晶性等が異なり制御が困難となるため、単一の立体化学を有するイノシトールを用いることが好ましい。これらの中で好ましくは、比較的安価に入手可能なｍｙｏ−イノシトールである。 As the inositol used in the present invention, those having arbitrary steric chemistry can be used, and cis-inositol, epi-inositol, allo-inositol, muco-inositol, neo-inositol, sillo-inositol, D-chiro can be used. -Inositol, L-chiro-inositol can be mentioned. Any two or more of the above inositols may be used in combination, but the stereochemistry of inositol causes differences in the solubility and crystallinity of the target 1,2; 4,5-inositol derivatives, which makes control difficult. It is preferable to use inositol having one stereochemistry. Of these, myo-inositol, which is available at a relatively low cost, is preferable.

本発明の第１の態様の製造方法で環状保護基を導入および／または脱離する反応において、導入される環状保護基の原料としてカルボニル化合物、アセタール化合物などが挙げられる。これらの化合物を上述のイノシトールと反応させることにより、上記式（２）〜式（５）で表されるイノシトール誘導体を得ることができる。上述のＲ^７〜Ｒ^２２の環状
保護基を形成するカルボニル化合物および／またはアセタール化合物としては、後述する本発明の第２の態様の工程（Ａ）で用いられるものと同一である。 Examples of the raw material of the cyclic protecting group to be introduced in the reaction for introducing and / or eliminating the cyclic protecting group in the production method of the first aspect of the present invention include a carbonyl compound and an acetal compound. By reacting these compounds with the above-mentioned inositol, the inositol derivatives represented by the above formulas (2) to (5) can be obtained. The carbonyl compound and / or acetal compound forming the cyclic protecting group of R ^{7 to} R ²² described above is the same as that used in the step (A) of the second aspect of the present invention described later.

本発明の第１の態様の製造方法で環状保護基を導入および／または脱離する反応に用いられる酸触媒としては、反応が進行する限りにおいて特に限定はされず、無機酸および有機酸のいずれも使用できる。無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の鉱酸；リンモリブデン酸、ケイモリブデン酸、リンタングステン酸、ケイタングステン酸などのヘテロポリ酸；ゼオライト、陽イオン交換樹脂等の固体触媒；が挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などのスルホン酸；塩酸、硫酸、スルホン酸をトリエチルアミンやピリジンなどの有機塩基で処理したオニウム塩；が挙げられる。十分な酸性度と反応溶媒への溶解性を有する観点から、鉱酸、スルホン酸が好ましく、安価で入手容易であるというい理由から、無機酸として好ましくは、塩酸、硫酸が挙げられ、有機酸として好ましくは、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸が挙げられる。更に好ましくは、揮発性が低く酸性ガスが生成しない硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸である。 The acid catalyst used in the reaction for introducing and / or desorbing a cyclic protecting group in the production method of the first aspect of the present invention is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and is either an inorganic acid or an organic acid. Can also be used. Examples of the inorganic acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and boric acid; heteropolyacids such as phosphomolybdic acid, silicate molybdic acid, phosphotungstic acid and silicate tungstic acid; zeolite, cation exchange resin and the like. Solid catalyst; Examples of the organic acid include carboxylic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid; methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and 10-campersulfonic acid and the like. Acids; onium salts obtained by treating hydrochloric acid, sulfuric acid, and sulfonic acid with an organic base such as triethylamine and pyridine; Mineral acids and sulfonic acids are preferable from the viewpoint of having sufficient acidity and solubility in a reaction solvent, and hydrochloric acid and sulfuric acid are preferable as inorganic acids because they are inexpensive and easily available. Preferred are methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and 10-campersulfonic acid. More preferably, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and 10-camphorsulfonic acid, which have low volatility and do not generate acid gas.

酸触媒の使用量は、触媒の種類によっても異なるが、原料のイノシトール誘導体に対して通常０．００１倍モル〜１０倍モルである。少なすぎると反応が遅く、多すぎると後処理の負荷が大きくなるので、０．００５倍モル〜１倍モルが好ましく、反応が十分に進行して、後処理の負荷も少なくて済むという理由から、０．００７倍モル〜０．５倍モルがより好ましく、更に好ましくは０．０１倍モル〜０．２倍モルである。 The amount of the acid catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually 0.001 times mol to 10 times mol with respect to the raw material inositol derivative. If it is too small, the reaction will be slow, and if it is too large, the post-treatment load will increase. Therefore, 0.005 times to 1-fold mol is preferable, because the reaction proceeds sufficiently and the post-treatment load can be reduced. , 0.007-fold to 0.5-fold, more preferably 0.01-fold to 0.2-fold.

本発明の第１の態様の製造方法で用いる溶媒は、反応が十分な反応速度で進行し、目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化するものであれば任意であり、その具体例としては、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。また、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物を溶媒として使用することで、他の溶媒を添加することなく反応を行ってもよい。なかでも、目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を選択的に結晶化しやすいことから、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒またはこれらの混合物であることが好ましい。より好ましくは、目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が低く、１，２；３，４−イノシトール誘導体等の１，２；４，５−イノシトール誘導体以外のイノシトール誘導体を溶解することができるという理由から、更に好ましくは炭化水素系溶媒ではトルエン、キシレン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンであり、エステル系溶媒では、酢酸エチル、酢酸イソプロピルであり、エーテル系溶媒ではジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、及びこれらの混合溶媒であり、特に好ましくは、トルエン、キシレン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、及び、トルエン／ｎ−ヘプタン、キシレン／ｎ−ヘプタンの混合溶媒である。 The solvent used in the production method of the first aspect of the present invention allows the reaction to proceed at a sufficient reaction rate and crystallizes the target compound, a 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2). Any material can be used, and specific examples thereof include hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, trimethylbenzene, n-pentane, n-hexane, n-heptane, and cyclohexane; methyl acetate, ethyl acetate, and acetate. Ester solvents such as isopropyl and butyl acetate; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, dinormal butyl ether, methyl-t-butyl ether, cyclopentyl methyl ether and tetrahydrofuran; halogenation of dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene and the like. Hydrocarbons can be mentioned. Further, by using a carbonyl compound and / or an acetal compound as a solvent, the reaction may be carried out without adding another solvent. Among them, since the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2), which is the target compound, can be easily selectively crystallized, a hydrocarbon solvent, an ester solvent, an ether solvent or these Is preferably a mixture of. More preferably, the solubility of the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2), which is the target compound, is low, and 1,2; 4, such as 1,2; 3,4-inositol derivative, etc. Toluene, xylene, n-pentane, n-hexane and n-heptane are more preferable as hydrocarbon solvents, and acetic acid is used as ester solvents because it can dissolve inositol derivatives other than 5-inositol derivatives. Ethyl and isopropyl acetate, and the ether solvent is diethyl ether, diisopropyl ether, methyl-t-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, and a mixed solvent thereof, and particularly preferably, toluene, xylene, n-pentane, and n-hexane. , N-heptane, and a mixed solvent of toluene / n-heptane and xylene / n-heptane.

溶媒は、単一でも、２種類以上の溶媒を混合して用いても良い。２種類以上の混合溶媒を用いる場合、反応の初期から混合溶媒を用いても良いし、１種類の溶媒を用いて異性化晶析が進行して結晶が析出した後に、初めに用いた溶媒とは異なる溶媒を添加しても良い。反応が進行して目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体を十分に析出できる限り、
溶媒の混合方法に限定はない。 The solvent may be a single solvent or a mixture of two or more kinds of solvents. When two or more kinds of mixed solvents are used, the mixed solvent may be used from the initial stage of the reaction, or the solvent used at the beginning after the isomerization crystallization proceeds and the crystals are precipitated by using one kind of solvent. May add different solvents. As long as the reaction proceeds and the desired 1,2; 4,5-inositol derivative can be sufficiently precipitated.
There is no limitation on the method of mixing the solvent.

本発明の反応条件下においては、目的化合物である１，２；４，５−イノシトール誘導体が溶解せずに析出する必要がある。そのため、使用する溶媒は、０〜１０℃の範囲において目的化合物である１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が０〜２０重量％の物性値を持つことが好ましい。１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度がより低い方が析出量が増えて収率が向上するため、溶解度が０〜１０重量％の溶媒であることがより好ましく、溶解度が０〜５重量％の溶媒であることが更に好ましく、溶解度が０〜２重量％であることが特に好ましい。 Under the reaction conditions of the present invention, the target compound 1,2; 4,5-inositol derivative needs to be precipitated without being dissolved. Therefore, it is preferable that the solvent used has a physical property value of 0 to 20% by weight in solubility of the target compound 1,2; 4,5-inositol derivative in the range of 0 to 10 ° C. A solvent having a solubility of 0 to 10% by weight is more preferable, and a solvent having a solubility of 0 to 5 is more preferable, because the lower the solubility of the 1,2; 4,5-inositol derivative, the larger the precipitation amount and the higher the yield. A solvent of% by weight is more preferable, and a solubility of 0 to 2% by weight is particularly preferable.

より極性の低い溶媒であると目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が低くなるため、溶媒の比誘電率として好ましくは８以下であり、溶解度が低い程、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体が析出して収率が上がるという理由から、より好ましくは６以下、更に好ましくは４以下であり、特に好ましくは３以下である。
一方、反応を進行させるためには、１，２；３，４−イノシトール誘導体等の目的物以外のイノシトール誘導体が、少なくとも一部は溶解する必要がある。より極性の高い溶媒であると目的物以外のイノシトール誘導体の溶解度が高くなるため、溶媒の比誘電率として好ましくは１以上であり、より好ましくは２以上であり、更に好ましくは３以上である。 Since the solubility of the target 1,2; 4,5-inositol derivative becomes low when the solvent has a lower polarity, the relative permittivity of the solvent is preferably 8 or less, and the lower the solubility, the lower the target 1,2. It is more preferably 6 or less, still more preferably 4 or less, and particularly preferably 3 or less, because the 4,5-inositol derivative is precipitated and the yield is increased.
On the other hand, in order to proceed the reaction, at least a part of the inositol derivative other than the target substance such as 1,2; 3,4-inositol derivative needs to be dissolved. Since a solvent having a higher polarity increases the solubility of inositol derivatives other than the target substance, the relative permittivity of the solvent is preferably 1 or more, more preferably 2 or more, and further preferably 3 or more.

特に、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体を晶析させながら反応を実施できる溶媒は、後述する工程（Ｃ）を簡便にするため好ましい。
溶媒の使用量は、本発明の目的を達成できる範囲で任意に選択できるが、通常、反応に用いる原料のイノシトール誘導体の重量（ｇ）に対する溶媒の重量（ｇ）の割合が、０．１〜１０ｇ／ｇとなる溶媒量が好ましい。溶媒の使用量が少なすぎると結晶が析出した際に撹拌不能となり酸触媒が十分に機能しないため、０．１以上が好ましく、０．２以上がより好ましく、更に好ましくは０．３以上、特に好ましくは０．６以上である。一方、使用量が多過ぎると溶解する成分が増加して収率が低下する上、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解量が増えて収率の低下を招くため９以下が好ましく、より好ましくは８以下であり、更に好ましくは６以下であり、特に好ましくは４以下である。 In particular, a solvent capable of carrying out the reaction while crystallizing the desired 1,2; 4,5-inositol derivative is preferable in order to simplify the step (C) described later.
The amount of the solvent used can be arbitrarily selected as long as the object of the present invention can be achieved, but usually, the ratio of the weight (g) of the solvent to the weight (g) of the inositol derivative used as the raw material for the reaction is 0.1 to 1. The amount of solvent to be 10 g / g is preferable. If the amount of the solvent used is too small, stirring becomes impossible when crystals are precipitated and the acid catalyst does not function sufficiently. Therefore, 0.1 or more is preferable, 0.2 or more is more preferable, and 0.3 or more is particularly preferable. It is preferably 0.6 or more. On the other hand, if the amount used is too large, the amount of dissolved components increases and the yield decreases, and the amount of the target 1,2; 4,5-inositol derivative dissolved increases, resulting in a decrease in yield. It is preferably 8 or less, more preferably 6 or less, and particularly preferably 4 or less.

反応温度は、用いる溶媒によっても異なるが、通常、−７８℃〜１００℃である。反応温度が低すぎると反応が遅く、反応完結までに長時間を要するため、−７８℃以上が好ましく、より好ましくは−５０℃以上であり、更に好ましくは−２０℃以上であり、特に好ましくは−５℃以上である。一方、反応温度が高すぎると副反応の併発、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶媒への溶解度が高くなり収率の低下を招くため、１００℃以下が好ましく、より好ましくは５０℃以下であり、更に好ましくは２５℃以下であり、特に好ましくは１０℃以下である。 The reaction temperature varies depending on the solvent used, but is usually −78 ° C. to 100 ° C. If the reaction temperature is too low, the reaction is slow and it takes a long time to complete the reaction. Therefore, −78 ° C. or higher is preferable, more preferably −50 ° C. or higher, still more preferably −20 ° C. or higher, and particularly preferably. It is -5 ° C or higher. On the other hand, if the reaction temperature is too high, side reactions will occur, and the solubility of the target 1,2; 4,5-inositol derivative in the solvent will increase, leading to a decrease in yield. Therefore, 100 ° C. or lower is preferable, and more preferably. It is 50 ° C. or lower, more preferably 25 ° C. or lower, and particularly preferably 10 ° C. or lower.

反応温度は一定のまま実施してもよいが、低温で反応し続けると、異性化反応が遅く平衡状態に達するまでに長時間を要するため、２０〜８０℃で反応を行った後、−７８〜２０℃に下げて目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体を系外に析出させることが好ましい。さらに副反応の抑制という理由から、２０〜５０℃で反応を行い、異性化により目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体を増加させた後、−５０〜２０℃に冷却して目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度を下げて析出させることがより好ましく、２０〜３０℃で反応を行い、異性化により目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体を増加させた後、−５〜１０℃に冷却して目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度を下げて析出させることが更に好ましい。 The reaction temperature may be kept constant, but if the reaction is continued at a low temperature, the isomerization reaction is slow and it takes a long time to reach an equilibrium state. Therefore, after the reaction is carried out at 20 to 80 ° C., −78 It is preferable to lower the temperature to about 20 ° C. to precipitate the desired 1,2; 4,5-inositol derivative outside the system. Further, for the purpose of suppressing side reactions, the reaction is carried out at 20 to 50 ° C., the target 1,2; 4,5-inositol derivative is increased by isomerization, and then cooled to -50 to 20 ° C. for the desired purpose. It is more preferable to lower the solubility of the 1,2; 4,5-inositol derivative for precipitation, and the reaction was carried out at 20 to 30 ° C. to increase the target 1,2; 4,5-inositol derivative by isomerization. After that, it is more preferable to cool the temperature to −5 to 10 ° C. to lower the solubility of the desired 1,2; 4,5-inositol derivative and precipitate it.

また、反応時間は特に限定されず、数分から１０日間反応させることが好ましい。時間
が短すぎると反応が未完結となり収率が低下するため、より好ましくは１０分以上、更に好ましくは３０分以上、特に好ましくは１時間以上であって、時間が長すぎると副反応の併発が起きたり経済的負担となるため、より好ましくは５日間以下、更に好ましくは３日間以下、特に好ましくは１日以下である。 The reaction time is not particularly limited, and the reaction is preferably performed for several minutes to 10 days. If the time is too short, the reaction will be incomplete and the yield will decrease. Therefore, more preferably 10 minutes or more, further preferably 30 minutes or more, particularly preferably 1 hour or more, and if the time is too long, side reactions will occur together. It is more preferably 5 days or less, further preferably 3 days or less, and particularly preferably 1 day or less, because it causes an occurrence or becomes an economic burden.

反応は、撹拌子や撹拌翼を用いて撹拌条件下で実施されてもよく、反応液が入った容器を室温や冷蔵庫で静置して行ってもよい。反応が進行する限り、撹拌の有無は限定されないが、反応容器内で溶液が均一に混合されることにより濃度ムラをなくして効率的に結晶析出を行えるため、撹拌条件下で実施するのが好ましい。
反応停止は、通常、塩基で行うが、特に限定されず、反応が停止すれば有機塩基、無機塩基のいずれも使用できる。有機塩基としては、例えばピリジン、２−メチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジメチルピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ピペラジン、トリエチレンテトラミン、トリエタノールアミン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどのアミン化合物；テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、トリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウムヒドロキシドが挙げられ、無機塩基としては、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物；が挙げられる。有機塩基として好ましくは、常温で液体で取扱いが容易であり、添加により効率的に反応を停止できるという理由から、アミン化合物であり、工業的に安価で入手容易できるという理由から、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペラジンがより好ましく、無機塩基として好ましくは中和による発熱制御がしやすく、より温和な条件で反応停止できるという理由から、炭酸塩であり、工業的に安価で入手容易であるという理由から、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムがより好ましい。 The reaction may be carried out under stirring conditions using a stirrer or a stirring blade, or the container containing the reaction solution may be allowed to stand at room temperature or in a refrigerator. As long as the reaction proceeds, the presence or absence of stirring is not limited, but it is preferable to carry out under stirring conditions because the solution is uniformly mixed in the reaction vessel to eliminate concentration unevenness and efficiently precipitate crystals. ..
The reaction termination is usually carried out with a base, but is not particularly limited, and if the reaction is terminated, either an organic base or an inorganic base can be used. Examples of the organic base include pyridine, 2-methylpyridine, 2-methyl-5-ethylpyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-dimethylpyridine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, diethylamine and di. Amine compounds such as propylamine, dibutylamine, piperazin, triethylenetetramine, triethanolamine, diazabicyclo [2.2.2] octane; tetramethylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, trimethylbenzylammonium hydroxide and the like 4 Examples thereof include tertiary ammonium hydroxide, and examples of the inorganic base include carbonates such as lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and hydroxide. Hydroxides such as lithium, hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; may be mentioned. The organic base is preferably an amine compound because it is a liquid at room temperature and easy to handle, and the reaction can be stopped efficiently by addition. Therefore, pyridine, triethylamine, etc. are industrially inexpensive and easily available. Diisopropylethylamine and piperazine are more preferable, and as an inorganic base, heat generation control by neutralization is easy, and the reaction can be stopped under milder conditions. Therefore, it is a carbonate and is industrially inexpensive and easily available. Therefore, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate are more preferable.

本発明の第１の態様の製造方法では、上記の条件、特に溶媒選択と反応温度を適宜設定することにより、目的化合物である式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら前記環状保護基を導入および／または脱離する反応を進行させることができ、異性化晶析を行うことができる。ここで、上記式（３）〜（５）で表されるイノシトール誘導体は、固体であることが多いため、異性化晶析を行う際に目的とする１，２：４，５−イノシトール誘導体のみを選択的に析出させる条件を選択することには課題があった。本発明者らの検討により、複数の目的化合物について、それぞれの異性体や保護体の溶解度を比較した上で、上述の条件、特に溶媒選択と反応温度を適宜設定することにより効果的な異性化晶析を行うことができることを見出し、簡便な方法で目的のイノシトール誘導体の収率向上達成することが可能となった。 In the production method of the first aspect of the present invention, 1,2; 4,5-inositol represented by the formula (2), which is the target compound, is obtained by appropriately setting the above conditions, particularly solvent selection and reaction temperature. The reaction of introducing and / or eliminating the cyclic protecting group can proceed while crystallizing the derivative, and isomerization crystallization can be carried out. Here, since the inositol derivatives represented by the above formulas (3) to (5) are often solid, only the 1,2: 4,5-inositol derivatives intended for isomerization crystallization are used. There was a problem in selecting the conditions for selectively precipitating. According to the studies by the present inventors, effective isomerization by comparing the solubilities of the respective isomers and protective compounds for a plurality of target compounds and then appropriately setting the above-mentioned conditions, particularly solvent selection and reaction temperature. It has been found that crystallization can be performed, and it has become possible to improve the yield of the desired inositol derivative by a simple method.

本発明の反応条件下において、結晶析出を促進し、異性化晶析を円滑に進行させる目的で、種結晶を添加してもよい。ここで添加する種結晶は通常、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体のラセミ体であるが、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の光学活性体であってもよい。また、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体においてＲ^７〜Ｒ^１０が全て同一でない場合、複数の異性体が存在するが、添加する種結晶はそのうちの１種の異性体（ラセミ体または光学活性体）であっても、２種以上の異性体混合物であってもよい。 Under the reaction conditions of the present invention, seed crystals may be added for the purpose of promoting crystal precipitation and facilitating isomerization crystallization. The seed crystal added here is usually a racemate of 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2), but 1,2; 4, represented by the above formula (2). It may be an optically active substance of a 5-inositol derivative. Further, when R ^{7 to} R ¹⁰ are not all the same in the 1,2; 4,5-inositol derivatives represented by the above formula (2), a plurality of isomers are present, but the seed crystal to be added is one of them. It may be a species isomer (racemic or optically active) or a mixture of two or more isomers.

種結晶は通常、結晶析出が始まる前に添加する。溶媒を添加した後、またはさらに酸触媒を添加した直後に種結晶を添加することが好ましい。
添加する量は結晶析出を促進する範囲で任意の量を使用できるが、原料のイノシトール
誘導体に対して通常０．００００１倍モル〜０．５倍モルである。少なすぎると結晶析出速度が遅くなるため、０．０００１倍モル以上が好ましく、０．００１倍モル以上が特に好ましい。一方、多すぎると多量の種結晶を用意しなければならないため、０．１倍モル以下が好ましく、０．０１倍モル以下が特に好ましい。 Seed crystals are usually added before crystal precipitation begins. It is preferable to add the seed crystal after adding the solvent or immediately after adding the acid catalyst.
The amount to be added can be any amount as long as it promotes crystal precipitation, but is usually 0.00001 times to 0.5 times mol with respect to the raw material inositol derivative. If the amount is too small, the crystal precipitation rate becomes slow, so 0.0001 times mol or more is preferable, and 0.001 times mol or more is particularly preferable. On the other hand, if the amount is too large, a large amount of seed crystals must be prepared, so 0.1 times the molar amount or less is preferable, and 0.01 times the molar amount or less is particularly preferable.

添加する種結晶が光学活性体の場合、異性化晶析によって得られる結晶も光学活性となることがある。反応条件においてラセミ体の溶解度が光学活性体よりも高い場合、光学活性な結晶を得ることは比較的容易である。一方、反応条件においてラセミ体の溶解度が光学活性体よりも低い場合、光学活性な結晶を得ることは難しく、より光学純度の高い種結晶が必要となる。この時用いられる種結晶の光学純度は、通常２０％ｅｅ以上、好ましくは５０％ｅｅ以上、より好ましくは９０％ｅｅ以上、更に好ましくは９５％ｅｅ以上、特に好ましくは９９％ｅｅ以上、最も好ましくは９９．９％ｅｅ以上である。ここで、「％ｅｅ」とはエナンチオマー過剰率を示し、目的の光学活性体のモル分率をｘ、そのエナンチオマーのモル分率をｙとすると、（ｘ−ｙ）／（ｘ＋ｙ）×１００で表される。 When the seed crystal to be added is an optically active substance, the crystal obtained by isomerization crystallization may also become optically active. When the solubility of the racemate is higher than that of the optically active substance under the reaction conditions, it is relatively easy to obtain optically active crystals. On the other hand, when the solubility of the racemate is lower than that of the optically active substance under the reaction conditions, it is difficult to obtain an optically active crystal, and a seed crystal having a higher optical purity is required. The optical purity of the seed crystal used at this time is usually 20% ee or more, preferably 50% ee or more, more preferably 90% ee or more, still more preferably 95% ee or more, particularly preferably 99% ee or more, most preferably. Is 99.9% ee or more. Here, "% ee" indicates an enantiomeric excess, and if the mole fraction of the target optically active substance is x and the mole fraction of the enantiomer is y, then (xy) / (x + y) x 100. expressed.

本発明の第１の態様の製造方法では、異性化晶析によりイノシトールおよび上記式（３）〜（５）で表されるイノシトール誘導体を、酸触媒下で上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する。この工程では、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体が生成すれば、他の２保護体からの異性化、３保護体からの環状保護基の脱離、イノシトールあるいは１保護体への環状保護基の導入などいずれの反応であってもよい。具体的には、触媒存在下で以下の（ｂ−１）〜（ｂ−４）のいずれか一つ以上の反応を含むことが好ましい。 In the production method of the first aspect of the present invention, inositol and inositol derivatives represented by the above formulas (3) to (5) are represented by the above formula (2) under an acid catalyst by isomerization crystallization 1. , 2; Convert to 4,5-inositol derivative. In this step, if the desired 1,2; 4,5-inositol derivative is produced, isomerization from the other 2 protectors, elimination of the cyclic protecting group from the 3 protectors, to inositol or 1 protector. Any reaction such as introduction of a cyclic protecting group may be used. Specifically, it is preferable to include any one or more of the following reactions (b-1) to (b-4) in the presence of a catalyst.

（ｂ−１）上記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体を上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する異性化反応
（ｂ−２）上記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体と水、又はアルコール等を反応させて、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する環状保護基の脱離反応
（ｂ−３）原料イノシトールおよび／または上記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体をカルボニル化合物および／またはアセタール化合物と反応させて、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する環状保護基の導入反応
（ｂ−４）上記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体から、原料イノシトールおよび／または上記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体へ環状保護基を移動させる、環状保護基の脱離および導入反応
特に、（ｂ−１）の反応が中心となることが好ましく、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体が高収率で得られるという理由から上記式（３）で表されるイノシトール誘導体の総量のうち１０％以上、より好ましくは２５％以上、さらに好ましくは４０％以上、特に好ましくは５０％以上を１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換することが好ましい。 (B-1) An isomerization reaction for converting the 1,2; 3,4-inositol derivative represented by the above formula (3) into the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2). (B-2) 1,2; 3,4; 5,6-inositol derivative represented by the above formula (5) is reacted with water, alcohol or the like, and 1, represented by the above formula (2) 2; Desorption reaction of cyclic protective group to convert to 4,5-inositol derivative (b-3) Raw material inositol and / or 1,2-inositol derivative represented by the above formula (4) is a carbonyl compound and / or acetal. Reaction of introducing a cyclic protective group to convert into a 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2) by reacting with a compound (b-4) 1, represented by the above formula (5) Desorption and introduction of cyclic protective groups that move cyclic protective groups from the raw material inositol and / or the 1,2-inositol derivative represented by the above formula (4) from 2; 3,4; 5,6-inositol derivatives. Reaction In particular, the reaction of (b-1) is preferably the main reaction, and the inositol represented by the above formula (3) can be obtained in a high yield because the desired 1,2; 4,5-inositol derivatives can be obtained. It is preferable to convert 10% or more, more preferably 25% or more, still more preferably 40% or more, particularly preferably 50% or more of the total amount of the derivative into 1,2; 4,5-inositol derivatives.

上記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体から環状保護基を脱離することにより、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する工程においては、水、及び／又はアルコールを添加することができる。共存する酸触媒と水、又はアルコールにより環状保護基が加水分解、または加溶媒分解によりイノシトール３保護体から環状保護基の１つが脱離してイノシトール２保護体を効率的に得ることができる。添加する水、又はアルコールの種類は、脱離反応が進行する限り限定されず、水；メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール等の１級アルコール；２−プロパノール、イソブタノール、シクロヘキサノール等の２級アルコール；が挙げられる。中でも、反応性が高いという理由から水、及び１級アルコールが好ましく、反応後に濃縮により容易に除去できるという理由からメタノール、エタノールがより好まし
い。また、不可逆的に変換できるため、水が好ましい。 1,2; 4,5 represented by the above formula (2) by removing the cyclic protecting group from the 1,2; 3,4; 5,6-inositol derivative represented by the above formula (5). -In the step of converting to an inositol derivative, water and / or alcohol can be added. The cyclic protecting group is hydrolyzed by the coexisting acid catalyst and water or alcohol, or one of the cyclic protecting groups is eliminated from the inositol 3 protecting group by solvolysis, so that the inositol 2 protecting group can be efficiently obtained. The type of water or alcohol to be added is not limited as long as the desorption reaction proceeds, and water; primary alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol and 1-butanol; 2-propanol, isobutanol, cyclohexanol and the like. Secondary alcohol; Of these, water and primary alcohols are preferable because of their high reactivity, and methanol and ethanol are more preferable because they can be easily removed by concentration after the reaction. In addition, water is preferable because it can be converted irreversibly.

添加する水、又はアルコールの量は、原料のイノシトール誘導体に含まれるイノシトール３保護体の量によっても異なるが、通常、原料のイノシトール誘導体に対して０．０００１倍モル〜０．１倍モルである。少なすぎると反応が遅く、多過ぎると環状保護基の脱離が進行しすぎるため、０．０００５倍モル〜０．０５倍モルがより好ましく、更に好ましくは０．００１倍モル〜０．０１倍モルである。所定量の水を含む原料や試薬、溶媒を反応に用いることで、同様の効果を得ることができる。 The amount of water or alcohol to be added varies depending on the amount of the inositol 3 protector contained in the raw material inositol derivative, but is usually 0.0001 to 0.1 times the amount of the raw material inositol derivative. .. If it is too small, the reaction will be slow, and if it is too large, the elimination of the cyclic protecting group will proceed too much. Therefore, 0.0005 times to 0.05 times mol is more preferable, and 0.001 times to 0.01 times mol is more preferable. It is a mol. The same effect can be obtained by using a raw material, a reagent, or a solvent containing a predetermined amount of water in the reaction.

水、及び／またはアルコールを添加する順番は、反応が進行する限りにおいて限定されず、反応の初期に添加しても良く、反応が十分に進行した後期に添加しても良い。
イノシトール、及び／または上記式（５）で表される１，２−イノシトール誘導体に環状保護基を導入することにより、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する工程においては、カルボニル化合物及び／またはアセタール化合物を添加することができる。共存する酸触媒とカルボニル化合物及び／またはアセタール化合物により環状保護基が導入されることにより、イノシトール２保護体を効率的に得ることができる。 The order in which water and / or alcohol is added is not limited as long as the reaction proceeds, and may be added in the early stage of the reaction or in the late stage when the reaction has sufficiently progressed.
By introducing a cyclic protecting group into inositol and / or the 1,2-inositol derivative represented by the above formula (5), the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2) can be obtained. In the step of conversion, a carbonyl compound and / or an acetal compound can be added. By introducing a cyclic protecting group with a coexisting acid catalyst and a carbonyl compound and / or an acetal compound, an inositol 2-protected substance can be efficiently obtained.

添加するカルボニル化合物及び／またはアセタール化合物の量は、原料のイノシトール誘導体に含まれるイノシトール、及び／または上記式（５）で表される１，２−イノシトール誘導体の量によっても異なるが、通常、原料のイノシトール誘導体に対して０．０１倍モル〜１倍モルである。少なすぎると反応が遅く、多過ぎると目的とする１，２；４，５−イノシトール誘導体を溶解してしまうため、０．０５倍モル〜０．８倍モルがより好ましく、更に好ましくは０．１〜０．５倍モルである。 The amount of the carbonyl compound and / or the acetal compound to be added varies depending on the amount of inositol contained in the raw material inositol derivative and / or the 1,2-inositol derivative represented by the above formula (5), but is usually a raw material. It is 0.01 times to 1 times mol with respect to the inositol derivative of. If the amount is too small, the reaction is slow, and if the amount is too large, the target 1,2; 4,5-inositol derivative is dissolved. Therefore, 0.05-fold to 0.8-fold mol is more preferable, and 0. It is 1 to 0.5 times the molar amount.

環状保護基の脱離が進行しすぎるため、０．０００５倍モル〜０．０５倍モルがより好ましく、更に好ましくは０．００１倍モル〜０．０１倍モルである。
イノシトール及び上記式（３）〜（５）で表されるイノシトール誘導体の混合物を原料として用いる場合、環状保護基となるカルボニル化合物及び／またはアセタール化合物の過不足分を計算して、カルボニル化合物及び／またはアセタール化合物、もしくは、水及び／またはアルコールを添加することが、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率を最大化できるため好ましい。例えば、イノシトールのモル数の２倍量と上記式（４）で表されるイノシトール誘導体のモル数の総和から上記式（５）で表されるイノシトール誘導体のモル数を差し引いた値が、プラスの値の場合にはそれに相当する量のカルボニル化合物及び／またはアセタール化合物を添加すればよく、マイナスの値の場合には水及び／またはアルコールを添加すればよい。 Since the elimination of the cyclic protecting group proceeds too much, 0.0005 times to 0.05 times mol is more preferable, and 0.001 times to 0.01 times mol is more preferable.
When a mixture of inositol and inositol derivatives represented by the above formulas (3) to (5) is used as a raw material, the excess or deficiency of the carbonyl compound and / or the acetal compound as the cyclic protecting group is calculated, and the carbonyl compound and / Alternatively, it is preferable to add an acetal compound or water and / or alcohol because the yield of the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2) can be maximized. For example, the value obtained by subtracting the number of moles of the inositol derivative represented by the above formula (5) from the sum of twice the number of moles of inositol and the number of moles of the inositol derivative represented by the above formula (4) is positive. In the case of a value, a corresponding amount of the carbonyl compound and / or the acetal compound may be added, and in the case of a negative value, water and / or alcohol may be added.

２．本発明の第２の態様
本発明の第２の態様の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法は、（Ａ）縮合反応工程、（Ｂ）１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する反応工程、（Ｃ）分離工程の３工程を有する。以下、各工程について詳細に説明する。
ここで、本発明の第２の態様の製造方法は、本発明の第１の態様の異性化晶析反応を含む１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法の一形態として挙げられる。つまり、本発明の第２の態様の製造方法は、工程（Ｂ）として本発明の第１の態様の異性化晶析反応を含むような１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法である。よって、工程（Ｂ）については、上述の本発明の第１の態様の好ましい範囲と同様に考えることができる。 2. 2. The second aspect of the present invention The method for producing the 1,2; 4,5-inositol derivative of the second aspect of the present invention is (A) condensation reaction step, (B) 1,2; 4,5-inositol derivative. It has three steps, a reaction step of converting to (C) and a separation step (C). Hereinafter, each step will be described in detail.
Here, the production method of the second aspect of the present invention can be mentioned as one form of the production method of 1,2; 4,5-inositol derivatives including the isomerization crystallization reaction of the first aspect of the present invention. That is, the production method of the second aspect of the present invention is a method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative such that the step (B) includes the isomerization crystallization reaction of the first aspect of the present invention. is there. Therefore, the step (B) can be considered in the same manner as the preferable range of the first aspect of the present invention described above.

（Ａ）縮合反応工程
本発明の第２の態様の製造方法における縮合反応工程（工程（Ａ））は、イノシトール
ならびに、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物を、酸触媒の存在下、縮合反応させる工程である。好ましくは、イノシトールと、カルボニル化合物またはアセタール化合物とを、酸触媒存在下、縮合反応させる工程である。この際、溶媒を用いてもよい。 (A) Condensation reaction step The condensation reaction step (step (A)) in the production method of the second aspect of the present invention is a step of subjecting inositol and a carbonyl compound and / or an acetal compound to a condensation reaction in the presence of an acid catalyst. Is. Preferably, it is a step of subjecting inositol and a carbonyl compound or an acetal compound to a condensation reaction in the presence of an acid catalyst. At this time, a solvent may be used.

本発明で使用されるイノシトールとしては任意の立体化学を有するものを使用することができ、ｃｉｓ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ａｌｌｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールが挙げられる。上記のイノシトールをいずれか二つ以上組み合わせて用いてもよいが、イノシトールの立体化学により目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度等が異なり制御が困難となるため、単一の立体化学を有するイノシトールを用いることが好ましい。これらの中で好ましくは、比較的安価に入手可能なｍｙｏ−イノシトールである。 As the inositol used in the present invention, those having arbitrary steric chemistry can be used, and cis-inositol, epi-inositol, allo-inositol, muco-inositol, neo-inositol, sillo-inositol, D-chiro can be used. -Inositol, L-chiro-inositol can be mentioned. Any two or more of the above inositols may be used in combination, but since the stereochemistry of inositol causes the solubility of the target 1,2; 4,5-inositol derivatives to differ, which makes control difficult, a single solid. It is preferable to use inositol having chemistry. Of these, myo-inositol, which is available at a relatively low cost, is preferable.

原料で用いられるカルボニル化合物及び／またはアセタール化合物は、縮合反応後、後述する式（２）〜（５）のＲ^７〜Ｒ^２２を構成する置換基となる。その種類に関して特に制限はないが、好ましい炭素数は３〜２０であり、より好ましい炭素数は３〜１５であり、更に好ましい炭素数は３〜１０である。また、式（２）で示されるイノシトール誘導体の直接合成が可能であり、イノシトールとの反応性が高いという理由からアセタール化合物を用いることが好ましい。 The carbonyl compound and / or acetal compound used as a raw material becomes a substituent constituting R ^{7 to} R ²² of the formulas (2) to (5) described later after the condensation reaction. The type is not particularly limited, but the preferred carbon number is 3 to 20, the more preferable carbon number is 3 to 15, and the more preferable carbon number is 3 to 10. Further, it is preferable to use an acetal compound because the inositol derivative represented by the formula (2) can be directly synthesized and has high reactivity with inositol.

例えばカルボニル化合物としては、シクロプロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、シクロオクタノン、シクロノナノン、シクロデカノン、シクロウンデカノン、シクロドデカノン、イソホロン、３，３，５−トリメチルシクロヘキサノン、２−ノルボルナノン、１−インダノン、２−アダマンタノン、カンファーなどの環状ケトン；アセトン、４−メチル−２−ペンタノン、ジシクロヘキシルケトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソアミルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルペンチルケトン、エチルプロピルケトン、エチルブチルケトン、ジプロピルケトン、ジイソプロピルケトン、ｔ−ブチルメチルケトン、メチルイソプロピルケトン、２，６−ジメチル−４−ヘプタノンなどの鎖状ケトン；９−フルオレノン、ベンゾフェノン、アセトフェノン、４−アセチルビフェニル、２−アセチルビフェニル、４’−エチル−４−アセチルビフェニル、１−アセチルナフタレン、２−アセチルナフタレン、１−ヒドロキシ−２−アセチルナフタレン、２−ヒドロキシ−１−アセチルナフタレン、３−ヒドロキシ−２−アセチルナフタレン、６−メチル−２−アセチルナフタレンなどの芳香族ケトン；ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、ヘプタナール、オクタナール、ノナール、デカナール、ウンデカナール、ドデカナール、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒド、クロトンアルデヒドなどの脂肪族アルデヒド；フェニルアセトアルデヒド、３−フェニルプロピオンアルデヒド、ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド、２−チオフェンカルボキシアルデヒド、１−ナフトアルデヒド、ベンズアルデヒド、アニスアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒド、バニリン、２−ナフタレンアルデヒドなどの芳香族アルデヒド；フルフリルアルデヒド、ピリジンアルデヒド、ニコチンアルデヒド、２−ホルミルチオフェン、５−ホルミルインドール、３−ホルミルチアゾリジン、５−ホルミルピリミジン、２−ホルミルピラジンなどの複素環式アルデヒド；が挙げられる。なかでも、樹脂の耐候性、及び耐光性の理由から環状ケトン、鎖状ケトンが好ましく、より好ましくは、シクロヘキサノン、２−アダマンタノン、２，６−ジメチル−４−へプタノンである。 For example, examples of carbonyl compounds include cyclopropanone, cyclobutanone, cyclopentanone, cyclohexanone, cycloheptanone, cyclooctanone, cyclononanone, cyclodecanone, cycloundecanone, cyclododecanone, isophorone, 3,3,5-trimethylcyclohexanone, 2 -Cyclic ketones such as norbornanone, 1-indanone, 2-adamantanone, camphor; acetone, 4-methyl-2-pentanone, dicyclohexyl ketone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, methyl isoamyl ketone, methyl isobutyl ketone, methyl propyl ketone, methyl butyl Chain ketones such as ketones, methylpentyl ketones, ethylpropyl ketones, ethylbutyl ketones, dipropyl ketones, diisopropyl ketones, t-butyl methyl ketones, methyl isopropyl ketones, 2,6-dimethyl-4-heptanone; 9-fluorenone, Benzophenone, acetphenone, 4-acetylbiphenyl, 2-acetylbiphenyl, 4'-ethyl-4-acetylbiphenyl, 1-acetylnaphthalene, 2-acetylnaphthalene, 1-hydroxy-2-acetylnaphthalene, 2-hydroxy-1-acetyl Aromatic ketones such as naphthalene, 3-hydroxy-2-acetylnaphthalene, 6-methyl-2-acetylnaphthalene; formaldehyde, acetaldehyde, propanal, butanal, pentanal, hexanal, heptanal, octanal, nonal, decanal, undecanal, dodecanal , Cyclohexanecarboxyaldehyde, 5-norbornen-2-carboxyaldehyde, crotonaldehyde and other aliphatic aldehydes; phenylacetaldehyde, 3-phenylpropionaldehyde, biphenyl-4-carboxyaldehyde, 2-thiophenecarboxyaldehyde, 1-naphthaldehyde, benzaldehyde , Anisaldehyde, p-chlorobenzaldehyde, p-methylbenzaldehyde, vanillin, 2-naphthalene aldehyde and other aromatic aldehydes; furfuryl aldehyde, pyridine aldehyde, nicotine aldehyde, 2-formylthiophene, 5-formylindole, 3-formylthiazolidine , 5-Formylpyrimidine, 2-formylpyrazine and other heterocyclic aldehydes; Of these, cyclic ketones and chain ketones are preferable, and cyclohexanone, 2-adamantanone, and 2,6-dimethyl-4-heptanone are more preferable because of the weather resistance and light resistance of the resin.

また、アセタール化合物としては、前述のケトン化合物と２分子のアルコールが反応し
た化合物が挙げられる。具体的には、１，１−ジメトキシシクロヘキサン、１，１−ジエトキシシクロヘキサン、２，２−ジメトキシアダマンタン等、環状ケトンのアセタール類、２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジエトキシプロパン、４，４−ジメトキシ−２，６−ジメチルヘプタン等、鎖状ケトンのアセタール類が挙げられる。これらのアセタール類は、市販品、或いは単離された化合物を用いても良いし、ケトン化合物とオルトエステル化合物、及び／またはアルコールから調整された未精製混合物を用いても良い。ケトン化合物とオルトエステル化合物、及び／またはアルコールから調整されるアセタール化合物には、アルコール１分子が脱離したエノールエーテルが含まれていても良い。ケトン化合物と反応させるアルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール等の１級アルコール、２−プロパノール、２−ブタノール等の２級アルコール等が挙げられる。中でも、生成したアセタール化合物とイノシトール誘導体の反応性が高いという理由から、１級アルコールが好ましく、より好ましくはメタノール、エタノールであり、中でも安価に入手可能であるという理由からメタノールが更に好ましい。 Further, examples of the acetal compound include a compound obtained by reacting the above-mentioned ketone compound with two molecules of alcohol. Specifically, acetals of cyclic ketones such as 1,1-dimethoxycyclohexane, 1,1-diethoxycyclohexane, 2,2-dimethoxyadamantane, 2,2-dimethoxypropane, 2,2-diethoxypropane, 4 , 4-Dimethoxy-2,6-dimethylheptane and the like are acetals of chain ketones. As these acetals, a commercially available product or an isolated compound may be used, or an unpurified mixture prepared from a ketone compound and an orthoester compound and / or an alcohol may be used. The acetal compound prepared from the ketone compound, the orthoester compound, and / or the alcohol may contain an enol ether from which one molecule of alcohol has been eliminated. Examples of the alcohol to be reacted with the ketone compound include primary alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol and 1-butanol, and secondary alcohols such as 2-propanol and 2-butanol. Among them, primary alcohols are preferable because of the high reactivity of the produced acetal compound and the inositol derivative, and methanol and ethanol are more preferable, and methanol is more preferable because they are available at low cost.

カルボニル化合物と反応させるオルトエステル化合物としては、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル等のオルトエステル類が挙げられ、より好ましくは反応性が高く入手が容易なオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトギ酸エステルである。 Examples of the orthoester compound to be reacted with the carbonyl compound include orthoesters such as trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate, trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate, trimethyl orthopropionate, and triethyl orthopropionate, and more preferably reactivity. It is an orthoester such as trimethyl orthoformate and triethyl orthoformate, which is highly available and easily available.

酸触媒としては、反応が進行する限りにおいて特に限定はされず、無機酸および有機酸のいずれも使用できる。無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の鉱酸；リンモリブデン酸、ケイモリブデン酸、リンタングステン酸、ケイタングステン酸などのヘテロポリ酸；ゼオライト、陽イオン交換樹脂等の固体触媒；が挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などのスルホン酸；塩酸、硫酸、スルホン酸をトリエチルアミンやピリジンなどの有機塩基で処理したオニウム塩；が挙げられる。安価で入手容易であるという理由から、無機酸として好ましくは、塩酸、硫酸が挙げられ、有機酸として好ましくは、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸が挙げられる。更に好ましくは、反応を進行させる上で十分強い酸性度を有し、工業的にも安価な硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸である。 The acid catalyst is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and either an inorganic acid or an organic acid can be used. Examples of the inorganic acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and boric acid; heteropolyacids such as phosphomolybdic acid, silicate molybdic acid, phosphotungstic acid and silicate tungstic acid; zeolite, cation exchange resin and the like. Solid catalyst; Examples of the organic acid include carboxylic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid; methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and 10-campersulfonic acid and the like. Acids; onium salts obtained by treating hydrochloric acid, sulfuric acid, and sulfonic acid with an organic base such as triethylamine and pyridine; Hydrochloric acid and sulfuric acid are preferable as the inorganic acid, and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and 10-camphorsulfonic acid are preferable as the organic acid because they are inexpensive and easily available. More preferably, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, or 10-camphorsulfonic acid, which has a sufficiently strong acidity to allow the reaction to proceed and is industrially inexpensive.

酸触媒の使用量は、触媒の種類によっても異なるが、イノシトールに対して通常０．００１〜０．１当量程度であり、反応がより短時間で完結するという理由から０．０１当量以上が好ましく、より好ましくは０．０２当量以上であって、副反応等を抑制し、後処理の負荷を軽減するという理由から０．１当量以下が好ましく、より好ましくは０．０３当量以下である。 The amount of the acid catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually about 0.001 to 0.1 equivalent with respect to inositol, and 0.01 equivalent or more is preferable because the reaction is completed in a shorter time. , More preferably 0.02 equivalents or more, preferably 0.1 equivalents or less, more preferably 0.03 equivalents or less, for the reason of suppressing side reactions and reducing the load of post-treatment.

縮合反応工程で用いられる溶媒は、縮合反応が十分な反応速度で進行するものであれば任意であるが、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；テトラヒドロフラン、
及びジオキサン等のエーテル系溶媒；メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、及びシクロヘキサノン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸ブチル等のエステル系溶媒；キシレン、トルエン、ベンゼンといった炭化水素系溶媒が好ましい。反応溶媒は、単一で用いても良いし、混合物で用いることもできる。イノシトールが溶解しやすいという理由から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドがより好ましく、更に好ましくは、反応性が高いという理由からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。 The solvent used in the condensation reaction step is arbitrary as long as the condensation reaction proceeds at a sufficient reaction rate, but usually N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like are used. Amide solvent; dimethyl sulfoxide; tetrahydrofuran,
And ether solvents such as dioxane; ketone solvents such as methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, and cyclohexanone; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, and butyl acetate; hydrocarbon solvents such as xylene, toluene, and benzene are preferred. The reaction solvent may be used alone or as a mixture. Amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone because inositol is easily dissolved; dimethyl sulfoxide is more preferable, and more preferably, it is highly reactive. It is N, N-dimethylformamide.

縮合反応工程は溶媒を用いず、無溶媒で行っても良い。
溶媒の使用量は、目的とする反応が十分な反応速度で進行するものであれば任意であるが、通常、反応に用いるイノシトールの質量（ｇ）に対する溶媒の重量（ｇ）の割合が、１〜１００ｇ／ｇとなる溶媒量が好ましく、少なすぎると撹拌効率が下がり反応が遅くなるという理由から１ｇ／ｇ以上が好ましく、より好ましくは２ｇ／ｇ以上であって、多過ぎると酸濃度が下がり、反応が遅くなるという理由から５０ｇ／ｇ以下が好ましく、経済的理由により、より好ましくは１０ｇ／ｇ以下である。 The condensation reaction step may be carried out without using a solvent and without using a solvent.
The amount of the solvent used is arbitrary as long as the desired reaction proceeds at a sufficient reaction rate, but usually, the ratio of the weight (g) of the solvent to the mass (g) of inositol used in the reaction is 1. The amount of solvent to be ~ 100 g / g is preferable, and if it is too small, the stirring efficiency is lowered and the reaction is slowed down. Therefore, it is preferably 1 g / g or more, more preferably 2 g / g or more, and if it is too large, the acid concentration is lowered. It is preferably 50 g / g or less because the reaction is slowed down, and more preferably 10 g / g or less for economic reasons.

反応で用いるカルボニル化合物および／またはアセタール化合物は、化学量論的に当量以上でイノシトールと反応させる。カルボニル化合物およびアセタール化合物の総量とイノシトールとのモル比は、通常、カルボニル化合物およびアセタール化合物／イノシトール＝２．０〜３０が好ましく、少なすぎると反応が遅いという理由から２．０以上が好ましく、高収率を得るという理由から、より好ましくは２．５以上であって、多過ぎると酸濃度が下がり反応が遅くなるという理由から１０以下が好ましく、経済的理由により、より好ましくは５以下である。 The carbonyl compound and / or acetal compound used in the reaction is stoichiometrically reacted with inositol above the equivalent equivalent. The molar ratio of the total amount of the carbonyl compound and the acetal compound to inositol is usually preferably 2.0 to 30 for the carbonyl compound and the acetal compound / inositol, and 2.0 or more is preferable because the reaction is slow if the amount is too small. It is more preferably 2.5 or more for the reason of obtaining a yield, preferably 10 or less for the reason that the acid concentration is lowered and the reaction is delayed if it is too much, and more preferably 5 or less for economic reasons. ..

反応温度は、通常、０℃〜２００℃が好ましく、より好ましくは８０℃〜１６０℃の範囲で調整する。また、反応時間は数分〜数十時間、好ましくは３０分から２４時間反応させることにより実施される。
また、縮合反応を促進するために、縮合反応により副生する水、あるいはアルコールを系外に除去しながら反応を実施することが好ましい。 The reaction temperature is usually preferably 0 ° C. to 200 ° C., more preferably 80 ° C. to 160 ° C. The reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
Further, in order to promote the condensation reaction, it is preferable to carry out the reaction while removing water or alcohol produced as a by-product of the condensation reaction from the system.

縮合反応は、通常、塩基を用いて停止する。反応停止は、通常、塩基で行うが、特に限定されず、反応が停止すれば有機塩基、無機塩基のいずれも使用できる。有機塩基としては、例えばピリジン、２−メチルピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジメチルピリジンなどの含窒素複素環式芳香族化合物；トリエチルアミン、トリエチレンテトラミン、トリエタノールアミン、ピペラジン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどのアミン；テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、トリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウムヒドロキシドが挙げられ、無機塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物；が挙げられる。なかでも、工業的に安価で入手可能な無機塩基が好ましく、中和による発熱制御がしやすく、より温和な条件で反応停止できるという理由から、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムがより好ましい。
ただし、本工程においては必ずしも塩基を用いて反応を停止する必要はない。 The condensation reaction is usually stopped with a base. The reaction termination is usually carried out with a base, but is not particularly limited, and if the reaction is terminated, either an organic base or an inorganic base can be used. Examples of the organic base include nitrogen-containing heterocyclic aromatic compounds such as pyridine, 2-methylpyridine, 2-methyl-5-ethylpyridine, 4-dimethylaminopyridine, and 2,6-dimethylpyridine; triethylamine and triethylenetetramine. , Amines such as triethanolamine, piperazine, diazabicyclo [2.2.2] octane; quaternary ammonium hydroxides such as tetramethylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, trimethylbenzylammonium hydroxide and the like, and inorganic bases. Examples include carbonates such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and potassium carbonate, hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; Can be mentioned. Among them, industrially inexpensive and available inorganic bases are preferable, heat generation control by neutralization is easy, and the reaction can be stopped under milder conditions. Therefore, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate. Is more preferable.
However, in this step, it is not always necessary to stop the reaction using a base.

（Ｂ）異性化晶析反応工程
本発明の製造方法における反応工程（工程（Ｂ））は、前記工程（Ａ）で得られた溶液に含まれる下記式（１）の１，２；４，５−イノシトール誘導体以外の反応生成物を、酸触媒下で下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する工程である。 (B) Inositol crystallization reaction step The reaction step (step (B)) in the production method of the present invention is 1, 2, 4 of the following formula (1) contained in the solution obtained in the step (A). This is a step of converting a reaction product other than the 5-inositol derivative into a 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the following formula (2) under an acid catalyst.

（上記式（２）中のＲ^７〜Ｒ^１０は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０は、相互に結合して環を形成してもよい。）
前記工程（Ａ）で得られた溶液には、通常、原料として用いたイノシトール、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物に加えて、その反応生成物として上記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体、下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体などのイノシトール２保護体、下記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体などのイノシトール１保護体、および下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体などのイノシトール３保護体からなる群から選ばれる一以上の化合物を含む。特に、１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造を目的としている場合であっても、未反応のイノシトール、１，２；３，４−イノシトール誘導体、１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体、および１，２−イノシトール誘導体からなる群から選ばれる一以上の化合物を含む場合が多い。以下、これら目的以外のイノシトール誘導体を副生成物と総称する。 (R ^{7 to} R ¹⁰ in the above formula (2) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups may have an arbitrary substituent. Further, R ⁷ and R ⁸ and R ⁹ and R ¹⁰ may be coupled to each other to form a ring.)
In addition to the inositol, carbonyl compound and / or acetal compound used as raw materials, the solution obtained in the step (A) usually contains 1, 2, 4, 5 of the above formula (2) as a reaction product thereof. -Inositol derivative, inositol 2 protector such as 1,2; 3,4-inositol derivative represented by the following formula (3), inositol 1 protection such as 1,2-inositol derivative represented by the following formula (4) Includes the body and one or more compounds selected from the group consisting of inositol triprotectors such as 1,2; 3,4; 5,6-inositol derivatives represented by the following formula (5). In particular, even when the purpose is to produce 1,2; 4,5-inositol derivatives, unreacted inositol, 1,2; 3,4-inositol derivatives, 1,2; 3,4; 5, It often contains one or more compounds selected from the group consisting of 6-inositol derivatives and 1,2-inositol derivatives. Hereinafter, inositol derivatives other than these purposes are collectively referred to as by-products.

（上記式（３）〜（５）において、Ｒ^１１〜Ｒ^２２は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^１１とＲ^１２、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６、Ｒ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０、Ｒ^２１とＲ^２２は、相互に結合して環を形成してもよい。）
上記式（２）〜（５）において、Ｒ^７〜Ｒ^２２で表される炭素数１〜炭素数３０の有機基としては、例えば、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノルマルオクチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基等の炭素数１〜３０の置換又は無置換の直鎖状のアルキル基；イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロ
ヘキシル基等の炭素数１〜３０の置換又は無置換の分岐状若しくは環状のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、４−メチルフェニル基、フリル基、チエニル基等の置換されていてもよい炭素数４〜３０の置換又は無置換のアリール基；等が挙げられる。樹脂原料として用いるときに樹脂に高い耐熱性を付与できる、分岐状若しくは環状のアルキル基、又はアリール基が好ましく、一方、高い耐候性を付与できる観点から、直鎖状のアルキル基、又は分岐状若しくは環状のアルキル基が好ましい。原料の入手が容易で、合成が容易であるという理由から、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノルマルオクチル基等の炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基が好ましく、耐熱性、耐候性をバランスよく付与できるイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等の炭素数３〜４の分岐状のアルキル基がより好ましい。 (In the above formulas (3) to (5), R ^{11 to} R ²² each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups have arbitrary substituents. R ¹¹ and R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , R ¹⁷ and R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ , and R ²¹ and R ²² are coupled to each other and ring. May be formed.)
In the above formulas (2) to (5), examples of the organic group having 1 to 30 carbon atoms represented by R ^{7 to} R ²² include a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, a normal butyl group and a normal group. Substituentally substituted or unsubstituted linear alkyl group having 1 to 30 carbon atoms such as pentyl group, normal hexyl group, normal heptyl group, normal octyl group, trifluoromethyl group and benzyl group; isopropyl group, isobutyl group, sec- Substituent or unsubstituted branched or cyclic alkyl group having 1 to 30 carbon atoms such as butyl group, tert-butyl group and cyclohexyl group; phenyl group, naphthyl group, 4-methylphenyl group, frill group, thienyl group and the like. Substituted or unsubstituted aryl groups having 4 to 30 carbon atoms which may be substituted; and the like can be mentioned. A branched or cyclic alkyl group or aryl group that can impart high heat resistance to the resin when used as a resin raw material is preferable, while a linear alkyl group or branched group can be imparted from the viewpoint of imparting high weather resistance. Alternatively, a cyclic alkyl group is preferable. Methyl group, ethyl group, isopropyl group, normal propyl group, normal butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, normal pentyl group, because the raw materials are easily available and synthesized. A linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as a normal hexyl group, a normal heptyl group, and a normal octyl group is preferable, and an isopropyl group, an isobutyl group, and sec-butyl that can impart heat resistance and weather resistance in a well-balanced manner are preferable. A branched alkyl group having 3 to 4 carbon atoms such as a group is more preferable.

ここで、Ｒ^７〜Ｒ^２２はそれぞれ独立して異なった有機基、あるいは水素原子と有機基の組み合わせであってもよいが、単一のカルボニル化合物および／またはアセタール化合物から誘導される基であることが合成上の観点から好ましく、Ｒ^７〜Ｒ^２２が同一であることが、異性体の数を少なくし、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率が増加するという点からより好ましい。 Here, R ^{7 to} R ²² may be independently different organic groups or a combination of a hydrogen atom and an organic group, but are groups derived from a single carbonyl compound and / or an acetal compound. This is preferable from the viewpoint of synthesis, and the fact that R ^{7 to} R ²² are the same reduces the number of isomers and increases the yield of the desired 1,2; 4,5-inositol derivative. More preferred.

Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０、Ｒ^１１とＲ^１２、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６、Ｒ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０、Ｒ^２１とＲ^２２が、相互に結合して環を形成している場合、アセタール炭素とそれぞれのＲで形成する環としては、例えば、炭素数３〜３０の置換又は無置換のシクロアルキル基が挙げられ、単環型でも多環型でも良い。具体的には、シクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基、シクロオクチリデン基、９，９−フルオレニリデン等の単環型シクロアルキリデン基；アダマンチリデン基、ノルボルニリデン基、カンファニリデン基等の多環型シクロアルキリデン基；が挙げられる。これらのうち、異性体の数を少なくし、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率が増加するという点から単環型シクロアルキリデン基が好ましい。また、原料の入手が容易で、合成が容易であるという理由から、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基、シクロオクチリデン基、アダマンチリデン基、ノルボルニリデン基が好ましく、より好ましくは、目的とする１，２；４，５−イノシトール誘導体を樹脂原料として用いるときに樹脂に耐熱性、耐候性をバランスよく付与できる、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、アダマンチリデン基が挙げられる。 R ⁷ and R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , R ¹⁷ and R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ , R ²¹ and R ²² are mutual. When a ring is formed by being bonded to, examples of the ring formed by the acetal carbon and each R include a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, and even a monocyclic type is often used. It may be ring-shaped. Specifically, monocyclic cycloalkylidene groups such as cyclopropylidene group, cyclobutylidene group, cyclopentylidene group, cyclohexylidene group, cycloheptilidene group, cyclooctylidene group, 9,9-fluorenylidene; Polycyclic cycloalkylidene groups such as an adamantylidene group, a norbornylidene group, and a camphanilidene group; can be mentioned. Of these, a monocyclic cycloalkylidene group is preferable from the viewpoint of reducing the number of isomers and increasing the yield of the desired 1,2; 4,5-inositol derivative. Further, the cyclopentylidene group, the cyclohexylidene group, the cycloheptylidene group, the cyclooctylidene group, the adamantylidene group, and the norbornylidene group are preferable because the raw materials are easily available and the synthesis is easy. Preferably, when the target 1,2; 4,5-inositol derivative is used as a resin raw material, a cyclopentylidene group, a cyclohexylidene group, and an adamantylidene group that can impart heat resistance and weather resistance to the resin in a well-balanced manner can be imparted. Can be mentioned.

ここで、Ｒ^７〜Ｒ^２２はそれぞれ独立して異なった有機基であってもよいが、単一のカルボニル化合物および／またはアセタール化合物から誘導される基であることが合成上の観点から好ましい。
工程（Ａ）で得られた溶液中に含まれる未反応のイノシトール、及び上記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体の量は、続く抽出工程により除去できるので特に限定されるものではないが、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を高収率で取得するためには、好ましくは用いたイノシトールの１０モル％以下、より好ましくは５モル％以下、更に好ましくは３モル％以下である。 Here, R ^{7 to} R ²² may be independently different organic groups, but it is preferable from a synthetic point of view that they are groups derived from a single carbonyl compound and / or an acetal compound.
The amount of unreacted inositol contained in the solution obtained in step (A) and the 1,2-inositol derivative represented by the above formula (4) is particularly limited because it can be removed by the subsequent extraction step. However, in order to obtain the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2) in a high yield, preferably 10 mol% or less, more preferably 5 mol, of the inositol used. % Or less, more preferably 3 mol% or less.

工程（Ａ）で得られた溶液中に含まれる上記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体の量は、続く工程（Ｂ）によって、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換されるので、特に限定されるものではないが、少ない方が副反応を抑制して収率が向上するため、好ましくは用いたイノシトールの９０モル％以下、より好ましくは７０モル％以下、更に好ましくは５０モル％以下である。 The amount of the 1,2; 3,4-inositol derivative represented by the above formula (3) contained in the solution obtained in the step (A) is represented by the above formula (2) according to the subsequent step (B). Since it is converted into the 1,2; 4,5-inositol derivative, the amount is not particularly limited, but the smaller the amount, the more the side reaction is suppressed and the yield is improved. Therefore, 90 of the inositol used is preferable. It is mol% or less, more preferably 70 mol% or less, still more preferably 50 mol% or less.

工程（Ａ）で得られた溶液中に含まれる上記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体の量は、続く工程（Ｂ）によって、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換されるので、特に限定されるものではないが、上記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体に比べ、目的とする上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体への変換が遅く、反応後に残留することで収率が低くなるため、少ない方が好ましく、好ましくは用いたイノシトールの５０モル％以下、より好ましくは３０モル％以下、更に好ましくは１０モル％以下である。 The amount of the 1,2; 3,4; 5,6-inositol derivative represented by the above formula (5) contained in the solution obtained in the step (A) is determined by the above formula (B) according to the following step (B). Since it is converted into the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by 2), it is not particularly limited, but the 1,2; 3,4-inositol derivative represented by the above formula (3). Compared with the above, the conversion to the target 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2) is slow, and the yield is low because it remains after the reaction. Is 50 mol% or less, more preferably 30 mol% or less, still more preferably 10 mol% or less of the inositol used.

また上記副生成物以外の副生物の量は、反応を阻害しない限りにおいては限定されるものではないが、上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の収率、及び純度を下げるため、少ない方が好ましく、好ましくは原料のイノシトール誘導体に対して１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、更に好ましくは１重量％以下である。ここで述べる副生物とは、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物のアルドール縮合体やその脱水物などのイノシトール骨格を有しない化合物を意味し、反応原料として添加しているカルボニル化合物および／またはアセタール化合物やそれから生じる水やアルコール、反応溶媒は含まない。 The amount of by-products other than the above-mentioned by-products is not limited as long as the reaction is not inhibited, but the yield of the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2) is not limited. In order to reduce the purity, the amount is preferably less, preferably 10% by weight or less, more preferably 5% by weight or less, still more preferably 1% by weight or less, based on the raw material inositol derivative. The by-product described here means a compound having no inositol skeleton such as an aldol condensate of a carbonyl compound and / or an acetal compound or a dehydrated product thereof, and the carbonyl compound and / or the acetal compound added as a reaction raw material or the like. It does not contain the resulting water, alcohol or reaction compounds.

本工程（Ｂ）においては、未反応のイノシトールおよび上記式（３）〜（５）で表されるイノシトール誘導体を、酸触媒存在下で上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する。この工程では、目的の１，２；４，５−イノシトール誘導体が生成すれば、他の２保護体からの異性化、３保護体からの環状保護基の脱離、イノシトールあるいは１保護体への環状保護基の導入などいずれの反応であってもよい。 In this step (B), unreacted inositol and inositol derivatives represented by the above formulas (3) to (5) are represented by the above formula (2) in the presence of an acid catalyst 1, 2, 4, 4. Convert to 5-inositol derivative. In this step, if the desired 1,2; 4,5-inositol derivative is produced, isomerization from the other 2 protectors, elimination of the cyclic protecting group from the 3 protectors, to inositol or 1 protector. Any reaction such as introduction of a cyclic protecting group may be used.

具体的には、酸触媒存在下で本発明の第１の態様にて説明した（ｂ−１）〜（ｂ−４）のいずれか一つ以上の反応を含むことが好ましく、変換効率などの好ましい範囲についても同様に考えられる。
前記工程（Ａ）で得られた溶液は、反応工程に全量供給されても良いし、中和、濃縮、晶析、溶媒置換、再結晶、カラムクロマトグラフィーのいずれか一つ以上の操作後の反応液を用いてもよい。好ましくは、工程（Ａ）後、反応液を中和し、濃縮したのち、晶析で目的のイノシトール誘導体を単離したあとの濾液を濃縮した液あるいは、工程（Ａ）後、反応液を中和し濃縮した液、あるいは、工程（Ａ）後、溶媒を留去した液、或いは工程（Ａ）後、反応液を中和し濃縮し、水洗、抽出を行った液である。不要な無機物を除去できるという理由から、より好ましくは、工程（Ａ）後、反応液を中和し濃縮し、水洗、抽出を行った液である。 Specifically, it is preferable to include any one or more of the reactions (b-1) to (b-4) described in the first aspect of the present invention in the presence of an acid catalyst, such as conversion efficiency. The same applies to the preferred range.
The entire amount of the solution obtained in the step (A) may be supplied to the reaction step, or after any one or more operations of neutralization, concentration, crystallization, solvent substitution, recrystallization and column chromatography. A reaction solution may be used. Preferably, after the step (A), the reaction solution is neutralized and concentrated, and then the filtrate after isolating the target inositol derivative by crystallization is concentrated, or after the step (A), the reaction solution is medium. The solution is a mixture and concentrated solution, or a solution in which the solvent is distilled off after the step (A), or a solution in which the reaction solution is neutralized and concentrated after the step (A), washed with water, and extracted. More preferably, after the step (A), the reaction solution is neutralized, concentrated, washed with water, and extracted because it can remove unnecessary inorganic substances.

用いる酸触媒としては、前述の第１の態様の製造方法で環状保護基を導入および／または脱離する反応に用いられる酸触媒と同じ触媒を、同じ使用量で好ましく用いることができる。
用いる溶媒は工程（Ａ）で得られた溶液に含まれる溶媒をそのまま用いてもよく、好ましくは前述の第１の態様の製造方法で環状保護基を導入および／または脱離する反応に用いられる溶媒と同じ溶媒を用いることができる。
また、溶媒の使用量、反応温度、および反応停止の好ましい範囲についても、前述の第１の態様の製造方法で環状保護基を導入および／または脱離する反応と同様である。 As the acid catalyst to be used, the same catalyst as the acid catalyst used in the reaction for introducing and / or removing the cyclic protecting group in the production method of the first aspect described above can be preferably used in the same amount.
As the solvent to be used, the solvent contained in the solution obtained in the step (A) may be used as it is, and is preferably used for the reaction for introducing and / or eliminating the cyclic protecting group by the production method of the first aspect described above. The same solvent as the solvent can be used.
Further, the amount of the solvent used, the reaction temperature, and the preferable range of the reaction termination are the same as in the reaction of introducing and / or removing the cyclic protecting group in the production method of the first aspect described above.

本工程（Ｂ）において、結晶析出を促進し、異性化晶析を円滑に進行させる目的で、種結晶を添加してもよい。用いる種結晶としては、前述の第１の態様の製造方法で用いられる種結晶が挙げられ、第１の態様の使用量と同様の使用量で好ましく用いることができる。 In this step (B), seed crystals may be added for the purpose of promoting crystal precipitation and facilitating isomerization crystallization. Examples of the seed crystal to be used include the seed crystal used in the production method of the first aspect described above, and the seed crystal can be preferably used in the same amount as the amount used in the first aspect.

（Ｃ）分離工程
工程（Ｂ）の後の反応液には、通常、用いた触媒、イノシトール、カルボニル化合物及び／又はアセタール化合物、イノシトール１保護体、イノシトール２保護体、イノシトール３保護体等が含まれており、該反応液から目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を常法により単離する。たとえば、反応溶媒を留去し、有機溶媒と水を用いた抽出分液操作により水溶性の不純物を除去した後、有機溶媒を留去し、混合溶媒で晶析してもよく、また工程（Ｂ）で目的のイノシトール誘導体が析出している場合はそのまま濾過してもよい。抽出分液操作に用いる有機溶媒としては、目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を溶解する溶媒であれば特に限定はされないが、具体例としては、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。工業的に安価で大量入手が容易なトルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルが好ましく、分液後の濃縮操作において容易に留去可能なトルエン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルがより好ましい。 (C) Separation Step The reaction solution after the step (B) usually contains the catalyst, inositol, carbonyl compound and / or acetal compound, inositol 1 protector, inositol 2 protector, inositol 3 protector and the like. The 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2), which is the target compound, is isolated from the reaction solution by a conventional method. For example, the reaction solvent may be distilled off, water-soluble impurities may be removed by an extraction liquid separation operation using an organic solvent and water, the organic solvent may be distilled off, and crystallization may be carried out with a mixed solvent. If the desired inositol derivative is precipitated in B), it may be filtered as it is. The organic solvent used in the extraction liquid separation operation is not particularly limited as long as it is a solvent that dissolves the 1,2,4,5-inositol derivative represented by the above formula (2), which is the target compound, but as a specific example. Is a hydrocarbon solvent such as toluene, xylene, trimethylbenzene; an ester solvent such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate; an ether solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl-t-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, etc. Can be mentioned. Toluene, xylene, ethyl acetate, isopropyl acetate, diisopropyl ether, and methyl-t-butyl ether, which are industrially inexpensive and easily available in large quantities, are preferable, and toluene, ethyl acetate, and diisopropyl, which can be easily distilled off in the concentration operation after liquid separation, are preferable. More preferably, ether and methyl-t-butyl ether.

濾過して取出した目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を含む固体は、不純物を除去、及び／または低減させるため、溶媒を振り掛けて洗浄しても良く、固体を溶媒に添加してスラリーとして洗浄（懸濁洗浄）しても良く、さらに必要に応じて再結晶、高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどの手法で精製してもよい。 The solid containing the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2), which is the target compound extracted by filtration, is washed by sprinkling a solvent in order to remove and / or reduce impurities. Alternatively, a solid may be added to a solvent and washed as a slurry (suspension washing), and if necessary, purification may be performed by a method such as recrystallization, high-speed liquid chromatography, or column chromatography.

目的化合物である上記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の純度を上げるための方法としては、特に限定されるものではないが、効率よく純度を上げることが出来るという理由から再結晶が好ましく、含まれる不純物がカルボニル化合物及び／又はアセタール化合物、１，２；４，５−イノシトール誘導体以外のイノシトール誘導体等の有機化合物である場合は、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒を用いた再結晶を行うことが好ましく、より好ましくは炭化水素系溶媒ではトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン；エステル系溶媒では酢酸エチル、酢酸イソプロピル；エーテル系溶媒ではジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル；及びこれらの混合溶媒であり、更に好ましくはトルエン、キシレン、酢酸エチル、トルエン／ｎ−ヘプタンである。 The method for increasing the purity of the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2), which is the target compound, is not particularly limited, but the purity can be efficiently increased. For this reason, recrystallization is preferable, and when the impurities contained are organic compounds such as carbonyl compounds and / or acetal compounds and inositol derivatives other than 1,2; 4,5-inositol derivatives, hydrocarbon solvents and ester-based ones. Recrystallization using a solvent or an ether solvent is preferable, and more preferably toluene, xylene, n-hexane, n-heptane for a hydrocarbon solvent; ethyl acetate, isopropyl acetate for an ester solvent; Diisopropyl ether, methyl-t-butyl ether; and a mixed solvent thereof, more preferably toluene, xylene, ethyl acetate, toluene / n-heptane.

含まれる不純物が塩等の高極性物質である場合は、アルコール系溶媒、スルホニル系溶媒、アミド系溶媒、水溶性エーテル溶媒、水を用いた再結晶を行うことが好ましく、より好ましくはアルコール系溶媒ではメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール；水溶性エーテル溶媒では１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン；水、及びこれらの混合溶媒である。なお、晶析に用いる溶媒はこれらの溶媒に限定されない。
晶析分離後に得られる母液には、通常、２保護体、３保護体が含まれているが、イノシトール、１保護体が含まれていてもよく、再度工程（Ｂ）にリサイクルしても良い。 When the impurities contained are highly polar substances such as salts, it is preferable to carry out recrystallization using an alcohol solvent, a sulfonyl solvent, an amide solvent, a water-soluble ether solvent, and water, and more preferably an alcohol solvent. In, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol; 1,4-dioxane, tetrahydrofuran; water as a water-soluble ether solvent, and a mixed solvent thereof. The solvent used for crystallization is not limited to these solvents.
The mother liquor obtained after crystallization separation usually contains 2 protectors and 3 protectors, but may contain inositol and 1 protector, and may be recycled again in step (B). ..

以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は何ら以下の実施例に限定されるものではない。
以下の実施例および比較例で使用した化合物は以下の通りである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
また、以下の実施例および比較例で製造したイノシトール誘導体は略号として称する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the following examples.
The compounds used in the following examples and comparative examples are as follows.
DMF: N, N-dimethylformamide The inositol derivatives produced in the following Examples and Comparative Examples are referred to as abbreviations.

ＤＣＭＩ：ＤＬ−１，２：４，５−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシト
ール
ＤＨＭＩ：ＤＬ−１，２：４，５−ビス−Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ヘプチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール
ＤＡＭＩ：ＤＬ−１，２：４，５−ジ−Ｏ−（２−アダマンチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール
各生成化合物の構造式を以下に示す。 DCMI: DL-1,2:4,5-di-O-cyclohexylidene-myo-inositol DHMI: DL-1,2:4,5-bis-O- (2,6-dimethyl-4-heptylidene) -Myo-inositol DAMI: DL-1,2:4,5-di-O- (2-adamantilidene) -myo-inositol The structural formulas of each product compound are shown below.

（比較例１）
公知の方法により、ｍｙｏ−イノシトールからＤＣＭＩの製造を実施した。
ジムロートを備えた５００ｍＬの反応容器を窒素置換した後、ｍｙｏ−イノシトール３０ｇ（１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２００ｍＬ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物８６３ｍｇ、１，１−ジメトキシシクロヘキサン７５ｍＬを投入し、１００℃で３時間攪拌した。４０℃まで冷却した後、トリエチルアミン２．５ｍＬを加え、反応溶媒であるＤＭＦを減圧留去した。 (Comparative Example 1)
The production of DCMI from myo-inositol was carried out by a known method.
After nitrogen substitution of a 500 mL reaction vessel equipped with a Dimroth condenser, 30 g (167 mmol) of myo-inositol, 200 mL of DMF, 863 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate, and 75 mL of 1,1-dimethoxycyclohexane were added, and 3 at 100 ° C. Stirred for hours. After cooling to 40 ° C., 2.5 mL of triethylamine was added, and DMF as a reaction solvent was distilled off under reduced pressure.

その後、酢酸エチル２５０ｍＬを加え、５重量％の炭酸ナトリウム水溶液３００ｍＬで分液を実施した後、イオン交換水３００ｍＬで１回洗浄した。得られた有機層を減圧留去し、酢酸エチル５０ｍＬ／ｎ−ヘキサン７０ｍＬで晶析を実施し、得られた白色沈殿を濾過した。その後、再び酢酸エチル５０ｍＬ／ｎ−ヘキサン７０ｍＬで晶析を実施した。
得られた固体を６０℃で５時間、真空乾燥することで、目的化合物であるＤＣＭＩを９．８ｇ（収率１７．２％）得た。この化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析を行い、目的化合物のＤＣＭＩであることを確認した。 Then, 250 mL of ethyl acetate was added, the solution was separated with 300 mL of a 5 wt% sodium carbonate aqueous solution, and then washed once with 300 mL of ion-exchanged water. The obtained organic layer was distilled off under reduced pressure, crystallization was carried out with 50 mL of ethyl acetate / 70 mL of n-hexane, and the obtained white precipitate was filtered. Then, crystallization was carried out again with 50 mL of ethyl acetate / 70 mL of n-hexane.
The obtained solid was vacuum dried at 60 ° C. for 5 hours to obtain 9.8 g (yield 17.2%) of DCMI, which is the target compound. ¹ H-NMR analysis of this compound was performed, and it was confirmed that it was the target compound DCMI.

（実施例１）
本発明の方法により、ｍｙｏ−イノシトールからＤＣＭＩの合成を実施した。
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ還流管を備えた５００ｍLの４口フラスコに、シクロヘキサノン
９５．５ｇ（９７３ｍｍｏｌ）、メタノール７０．５ｇ、９８重量％ 硫酸１．１８ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながらオルトギ酸トリメチル９５．７ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）を滴下して反応液を作製した。反応液を２０〜４０℃の範囲内で３時間撹拌した。この反応液に、ｍｙｏ−イノシトール７０．０ｇ（３８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１４８ｇを添加して、内温１００〜１４５℃の範囲内で４時間加熱した。室温まで冷却した後、５．１重量％ 炭酸水素ナトリウム水溶液４１．３ｇを添加し、３０分間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で留去した後、トルエンを添加した。得られたトルエン溶液を２分割して抽出工程を実施した。 (Example 1)
DCMI was synthesized from myo-inositol by the method of the present invention.
To a 500 mL 4-neck flask equipped with a Dean-Stark reflux tube, 95.5 g (973 mmol) of cyclohexanone, 70.5 g of methanol, and 1.18 g (11.8 mmol) of 98 wt% sulfuric acid were added, and trimethyl orthoformate was stirred with stirring. 95.7 g (2.32 mmol) was added dropwise to prepare a reaction solution. The reaction mixture was stirred in the range of 20-40 ° C. for 3 hours. To this reaction solution, 70.0 g (389 mmol) of myo-inositol and 148 g of DMF were added, and the mixture was heated at an internal temperature of 100 to 145 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, 41.3 g of a 5.1 wt% sodium hydrogen carbonate aqueous solution was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After distilling off DMF under reduced pressure, toluene was added. The obtained toluene solution was divided into two and an extraction step was carried out.

トルエン溶液の半分量に、トルエン１２５ｇを添加し、９０℃の水１４５ｇを添加し、内温７０〜８０℃で１０分間撹拌した。１０分間静置した後、水層を分離し、得られた有機層に９０℃の水１８０ｇを添加し、内温７０〜８０℃で１０分間撹拌した。１０分間静置した後、水層を分離し、得られた有機層に９０℃の水１６０ｇを添加し、内温７０〜８０℃で１０分間撹拌した。１０分間静置した後、水層を分離し、有機層２４０ｇを得た。先に２分割した残りのトルエン溶液も、同様に水洗操作を行い、有機層２４０ｇを得た。 To half the amount of the toluene solution, 125 g of toluene was added, 145 g of water at 90 ° C. was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 70 to 80 ° C. for 10 minutes. After allowing to stand for 10 minutes, the aqueous layer was separated, 180 g of water at 90 ° C. was added to the obtained organic layer, and the mixture was stirred at an internal temperature of 70 to 80 ° C. for 10 minutes. After allowing to stand for 10 minutes, the aqueous layer was separated, 160 g of water at 90 ° C. was added to the obtained organic layer, and the mixture was stirred at an internal temperature of 70 to 80 ° C. for 10 minutes. After allowing to stand for 10 minutes, the aqueous layer was separated to obtain 240 g of an organic layer. The remaining toluene solution previously divided into two was also washed with water in the same manner to obtain 240 g of an organic layer.

得られた有機層を合わせた後、トルエンを添加し、薄黄色溶液４９４ｇを得た。ＧＣ分析の結果、油状物質は、ＤＬ−１，２；３，４；５，６−トリ−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトール（以下、ＤＣＭＩ−３保護体と略記する）を１２．４ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）、ＤＬ−１，２：３，４−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトールとＤＣＭＩとＤＬ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトールの混合物（以下、ＤＣＭＩ−２保護体混合物と略記する）を９１．８ｇ（２７０ｍｍｏｌ）含み、２保護体混合物のうち、ＤＣＭＩは２７．４ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）であった。 After combining the obtained organic layers, toluene was added to obtain 494 g of a pale yellow solution. As a result of GC analysis, the oily substance was 12.4 g of DL-1,2; 3,4; 5,6-tri-O-cyclohexylidene-myo-inositol (hereinafter abbreviated as DCMI-3 protectant). (29.4 mmol), DL-1,2: 3,4-di-O-cyclohexylidene-myo-inositol and DCMI and DL-1,2: 5,6-di-O-cyclohexylidene-myo- It contained 91.8 g (270 mmol) of a mixture of inositol (hereinafter abbreviated as DCMI-2 protector mixture), and of the two protector mixture, DCMI was 27.4 g (80.4 mmol).

減圧下でトルエンを留去して３７６ｇの油状物質とした後、カールフィッシャーにて水分を測定した所、１０４ｐｐｍであった。１Ｌの４口フラスコに、油状物質全量、トルエン７６．０ｇ、１０−カンファースルホン酸０．７０ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。その後、内温５〜１０℃で反応を行い、２１時間後に得られたスラリーのうち一部をＧＣ分析した結果、ＤＣＭＩ−３保護体を１５．０ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭＩ−２保護体混合物を８６．０ｇ（２５３ｍｍｏｌ）、ＤＬ−１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトール(以下、ＤＣＭＩ−１保護体と略記する)を１．４３ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）、ｍｙｏ−イノシトールを１．０１ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）含有していた。ＤＣＭＩ−２保護体混合物のうち、ＤＣＭＩは７５．８ｇ（２２３ｍｍｏｌ）であり、異性化晶析を行う前の油状物質に含まれるＤＣＭＩに対して、７５．８ｇ／２７．４ｇ＝２．７５倍に増加したことが分かった。更に、内温５〜１０℃で１５時間反応を行い、１３．６重量％の炭酸水素カリウム水溶液２．４３ｇを添加し、内温５〜１０℃で１時間撹拌した。 Toluene was distilled off under reduced pressure to obtain 376 g of an oily substance, and then the water content was measured with a Karl Fischer titer and found to be 104 ppm. To a 1 L 4-neck flask, 76.0 g of toluene, 0.70 g (3.01 mmol) of 10-camphorsulfonic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, the reaction was carried out at an internal temperature of 5 to 10 ° C., and as a result of GC analysis of a part of the slurry obtained 21 hours later, 15.0 g (35.7 mmol) of DCMI-3 protected product and DCMI-2 protected product were obtained. 86.0 g (253 mmol) of the mixture, 1.43 g (5.50 mmol) of DL-1,2-O-cyclohexylidene-myo-inositol (hereinafter abbreviated as DCMI-1 protector), myo-inositol. It contained 1.01 g (5.61 mmol). Of the DCMI-2 protecting mixture, DCMI is 75.8 g (223 mmol), which is 75.8 g / 27.4 g = 2.75 times that of DCMI contained in the oily substance before isomerization crystallization. It turned out that it increased to. Further, the reaction was carried out at an internal temperature of 5 to 10 ° C. for 15 hours, 2.43 g of a 13.6 wt% potassium hydrogen carbonate aqueous solution was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 5 to 10 ° C. for 1 hour.

析出している固体を桐山漏斗で濾過し、５℃のトルエン８６．７ｇを振り掛けて洗浄した後、得られた白色固体を室温で真空乾燥し、９０．９ｇの白色固体を取得した。^１Ｈ−ＮＭＲ解析の結果、得られた白色固体は、ＤＣＭＩであることが確認された。ＧＣ分析した結果、得られた白色固体のＤＣＭＩの純度は、８７．５重量％、９４．４面積％であった。異性化晶析によって得られたＤＣＭＩは７９．５ｇ（２３４ｍｍｏｌ）であり、用いたｍｙｏ−イノシトールに対する収率は６０．２％であった。また、異性化晶析を行う前の油状物質に含まれるＤＣＭＩ−２保護体の総量は９１．８ｇ（２７０ｍｍｏｌ）であったことから、これに対する収率は８６．７％であった。 The precipitated solid was filtered through a Kiriyama funnel, sprinkled with 86.7 g of toluene at 5 ° C. for washing, and then the obtained white solid was vacuum dried at room temperature to obtain 90.9 g of a white solid. ¹ As a result of ¹ H-NMR analysis, it was confirmed that the obtained white solid was DCMI. As a result of GC analysis, the purity of DCMI of the obtained white solid was 87.5% by weight and 94.4 area%. The DCMI obtained by isomerization crystallization was 79.5 g (234 mmol), and the yield based on myo-inositol used was 60.2%. Moreover, since the total amount of the DCMI-2 protected substance contained in the oily substance before the isomerization crystallization was 91.8 g (270 mmol), the yield based on this was 86.7%.

用いた原料中のＤＣＭＩが８０．４ｍｍｏｌであったことから、異性化晶析によって増加したＤＣＭＩは２３４−８０．４＝１５３．６ｍｍｏｌであり、用いた原料中のＤＣＭＩ（８０．４ｍｍｏｌ）以外のＤＣＭＩ−２保護体総量（１８９．６ｍｍｏｌ）のうち、８１％がＤＣＭＩに変換されたことになる。 また、異性化晶析を行う前の油状物質に含まれるＤＣＭＩ−２保護体総量のうち、ＤＣＭＩは２７．４ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）であったことから、異性化晶析によりＤＣＭＩは２３４／８０．４＝２．９１倍に増加したことが分かった。
得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析を行い、目的化合物のＤＣＭＩであることを確認した。ＤＣＭＩのＮＭＲチャートを図１に示す。 Since the DCMI in the raw material used was 80.4 mmol, the DCMI increased by isomerization crystallization was 234-80.4 = 153.6 mmol, other than the DCMI (80.4 mmol) in the raw material used. Of the total amount of DCMI-2 protecting (189.6 mmol), 81% was converted to DCMI. Moreover, since DCMI was 27.4 g (80.4 mmol) in the total amount of DCMI-2 protecting group contained in the oily substance before isomerization crystallization, DCMI was 234/80 by isomerization crystallization. It was found that .4 = 2.91 times.
¹ H-NMR analysis of the obtained compound was performed, and it was confirmed that it was the target compound DCMI. An NMR chart of DCMI is shown in FIG.

（実施例２）
ｍｙｏ−イノシトールからＤＣＭＩの合成を行って、濾過によりＤＣＭＩを取り出した後の濾液を用いて、本発明の方法によりＤＣＭＩの製造を実施した。
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ還流管を備えた３００ｍLの４口フラスコに、ｍｙｏ−イノシト
ール４５．０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１００ｇ、９８重量％硫酸０．７３５ｇ（７．４９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメトキシシクロヘキサン９０．１ｇ（６２５ｍｍｏｌ）を添加し、内温８５〜１２５℃の範囲で３時間２０分撹拌した。室温まで冷却した後、得られた反応液１９９ｇのうち、１３１ｇ（仕込総量の６５．８％分）に対して、１２．０重量％炭酸水素カリウム水溶液８．６ｇを添加した。ＤＭＦを減圧下で留去した後、トルエン２００ｍＬ、９０℃の水１８０ｇを添加し、有機層を水洗した。更に、９０℃の水３００ｇを用いて、有機層を２回水洗した。分液して得られた有機層を濃縮して、薄黄色油状物質８２．７ｇを得た。ＧＣ分析の結果、油状物質はＤＣＭＩ−３保護体を６．０６ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭＩ−２保護体混合物を３９．５ｇ（１１６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＣＭＩ−２保護体混合物のうちＤＣＭＩは１１．４ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）であった。 (Example 2)
DCMI was synthesized from myo-inositol, and the DCMI was prepared by the method of the present invention using the filtrate obtained by removing the DCMI by filtration.
45.0 g (250 mmol) of myo-inositol, 100 g of DMF, 0.735 g (7.49 mmol) of 98 wt% sulfuric acid, 90.1 g of 1,1-dimethoxycyclohexane in a 300 mL four-necked flask equipped with a Dean-Stark reflux tube. 625 mmol) was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 85 to 125 ° C. for 3 hours and 20 minutes. After cooling to room temperature, 8.6 g of a 12.0 wt% potassium hydrogen carbonate aqueous solution was added to 131 g (65.8% of the total amount charged) out of 199 g of the obtained reaction solution. After distilling off DMF under reduced pressure, 200 mL of toluene and 180 g of water at 90 ° C. were added, and the organic layer was washed with water. Further, the organic layer was washed twice with 300 g of water at 90 ° C. The organic layer obtained by liquid separation was concentrated to obtain 82.7 g of a pale yellow oily substance. As a result of GC analysis, the oily substance contained 6.06 g (14.4 mmol) of the DCMI-3 protectant, 39.5 g (116 mmol) of the DCMI-2 protector mixture, and 11 of the DCMI-2 protector mixture was DCMI. It was .4 g (33.4 mmol).

この油状物質に、トルエン４３．４ｇ、ヘプタン４７．９ｇを添加して晶析を行い、得られた白色結晶を濾過して、ヘプタン６．８ｇで振り掛け洗浄を行った。得られた白色結晶を５０℃で真空乾燥し、１０．０ｇの白色結晶を取得した。
一方、前述した濾過工程において得られた濾液を減圧下で濃縮して、４６．４ｇの黄色油状物質を取得した。ＧＣ分析した結果、ＤＣＭＩ−３保護体を５．８９ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭＩ−２保護体混合物を２７．１ｇ（７９．６ｍｍｏｌ）を含み、２保護体混合物のうちＤＣＭＩは１．２６ｇ（３．７ｍｍｏｌ）であった。 To this oily substance, 43.4 g of toluene and 47.9 g of heptane were added for crystallization, and the obtained white crystals were filtered and sprinkled with 6.8 g of heptane for washing. The obtained white crystals were vacuum dried at 50 ° C. to obtain 10.0 g of white crystals.
On the other hand, the filtrate obtained in the above-mentioned filtration step was concentrated under reduced pressure to obtain 46.4 g of a yellow oily substance. As a result of GC analysis, it contained 5.89 g (14.0 mmol) of the DCMI-3 protectant, 27.1 g (79.6 mmol) of the DCMI-2 protector mixture, and 1.26 g (12.6 mmol) of the two protector mixture. It was 3.7 mmol).

４６．４ｇの黄色油状物質にトルエン６０．４ｇを添加して、１０７ｇのトルエン溶液とした後、この溶液の５８．０ｇを用いて異性化晶析を行った。２００ｍLの4口フラスコに、５８．０ｇのトルエン溶液を添加し、１０−カンファースルホン酸０．２９ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を添加して、内温５−１０℃で２４時間反応した。
トリエチルアミン０．２５３ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）を添加して反応を停止した後、析出している固体を桐山漏斗で濾過し、５℃のトルエン１７．３ｇを振り掛けて洗浄した後、得られた白色固体を５０℃で真空乾燥し、１１．２ｇの白色固体を取得した。ＧＣ分析した結果、得られた白色固体のＤＣＭＩの純度は、９０．３重量％、９５．３面積％であった。異性化晶析によって得られたＤＣＭＩは１０．１ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）であり、用いたｍｙｏ−イノシトール（２５０ｍｍｏｌ×６５．８％／１０７ｇ×５８．０ｇ＝８９．２ｍｍｏｌ）に対する収率は３３．３％であった。また、異性化晶析を行う前の油状物質に含まれるＤＣＭＩ−２保護体混合物の総量は１４．７ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）であったことから、これに対する収率は６８．８％であった。 Toluene (60.4 g) was added to 46.4 g of a yellow oily substance to prepare a 107 g toluene solution, and then isomerization crystallization was performed using 58.0 g of this solution. To a 200 mL 4-neck flask, 58.0 g of a toluene solution was added, 0.29 g (1.26 mmol) of 10-camphorsulfonic acid was added, and the reaction was carried out at an internal temperature of 5-10 ° C. for 24 hours.
After stopping the reaction by adding 0.253 g (2.53 mmol) of triethylamine, the precipitated solid was filtered through a Kiriyama funnel, sprinkled with 17.3 g of toluene at 5 ° C. and washed, and then the obtained white solid was obtained. Was vacuum dried at 50 ° C. to obtain 11.2 g of a white solid. As a result of GC analysis, the purity of DCMI of the obtained white solid was 90.3% by weight and 95.3 area%. The DCMI obtained by isomerization crystallization was 10.1 g (29.7 mmol), and the yield based on myo-inositol (250 mmol × 65.8% / 107 g × 58.0 g = 89.2 mmol) was 33. It was 3%. Moreover, since the total amount of the DCMI-2 protecting mixture mixture contained in the oily substance before isomerization crystallization was 14.7 g (43.2 mmol), the yield based on this was 68.8%. ..

異性化晶析に用いた原料中のＤＣＭＩが２．０１ｍｍｏｌであったことから、異性化晶
析によって増加したＤＣＭＩは２９．７−２．０＝２７．７ｍｍｏｌであり、用いた原料中のＤＣＭＩ（２．０１ｍｍｏｌ）以外のＤＣＭＩ−２保護体総量（４１．２ｍｍｏｌ）のうち、６７％がＤＣＭＩに変換されたことになる。
また、異性化晶析を行う前の油状物質に含まれるＤＣＭＩ−２保護体の総量のうち、ＤＣＭＩは０．６８３ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）であったことから、異性化晶析によりＤＣＭＩは２９．７／２．０１＝１４．８倍に増加したことが分かった。 Since the DCMI in the raw material used for the isomerization crystallization was 2.01 mmol, the DCMI increased by the isomerization crystallization was 29.7-2.0 = 27.7 mmol, and the DCMI in the raw material used was Of the total amount of DCMI-2 protecting (41.2 mmol) other than (2.01 mmol), 67% was converted to DCMI.
Moreover, since DCMI was 0.683 g (2.01 mmol) in the total amount of DCMI-2 protected substance contained in the oily substance before isomerization crystallization, DCMI was 29. It was found that 7 / 2.01 = 14.8 times increased.

比較例１では１回の晶析を経て得られたＤＣＭＩの収率が、用いた原料ｍｙｏ−イノシトールに対して１７．２％と低かったのに対して、実施例１ではＤＣＭＩを結晶化させながらＤＣＭＩ−２保護体混合物やＤＣＭＩ−３保護体からＤＣＭＩを生成する反応を進行させて異性化晶析を行うことによって、１回の晶析を経て得られたＤＣＭＩの収率が、用いた原料ｍｙｏ−イノシトールに対して６０．２％まで向上できた。また実施例１では、用いた原料中のＤＣＭＩ（８０．４ｍｍｏｌ）以外のＤＣＭＩ−２保護体総量（１８９．６０ｍｍｏｌ）のうち、８１％がＤＣＭＩに変換されていること及び、実施例２では、異性化晶析に用いた原料中のＤＣＭＩ（２．０１ｍｍｏｌ）以外のＤＣＭＩ−２保護体総量（４１．２ｍｍｏｌ）のうち、６７％がＤＣＭＩに変換されていることから、異性化晶析を行う工程においては、主としてＤＣＭＩ以外のＤＣＭＩ−２保護体の環状保護基の位置が変わることによってＤＣＭＩが生成されたと推察される。 In Comparative Example 1, the yield of DCMI obtained through one crystallization was as low as 17.2% with respect to the raw material myo-inositol used, whereas in Example 1, DCMI was crystallized. However, the yield of DCMI obtained through one crystallization was used by advancing the reaction to produce DCMI from the DCMI-2 protector mixture or the DCMI-3 protector to carry out isomerization crystallization. It was possible to improve up to 60.2% with respect to the raw material myo-inositol. Further, in Example 1, 81% of the total amount of DCMI-2 protecting group (189.60 mmol) other than DCMI (80.4 mmol) in the raw material used was converted to DCMI, and in Example 2, Since 67% of the total amount of DCMI-2 protecting group (41.2 mmol) other than DCMI (2.01 mmol) in the raw material used for isomerization crystallization is converted to DCMI, isomerization crystallization is performed. In the process, it is presumed that DCMI was produced mainly by changing the position of the cyclic protecting group of the DCMI-2 protector other than DCMI.

（比較例２）
本発明の方法を用いずに、ｍｙｏ−イノシトールからＤＨＭＩの製造を実施した。
ジムロートを備えた５００ｍＬの反応容器を窒素置換した後、２，６−ジメチル−４−ヘプタノン７２ｇ（５００ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル５４ｍＬ（５００ｍｍｏｌ）、メタノール（１５０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物８６３ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌したのち、ｍｙｏ−イノシトール３０ｇ（１６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２１０ｍＬ）、を投入し、１２５℃で３時間攪拌した。その間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管に留去された液は除去した。 (Comparative Example 2)
DHMI was produced from myo-inositol without using the method of the present invention.
After nitrogen substitution of a 500 mL reaction vessel equipped with Dimroth, 72 g (500 mmol) of 2,6-dimethyl-4-heptanone, 54 mL (500 mmol) of trimethyl orthoformate, methanol (150 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate After adding 863 mg (4.5 mmol) and stirring at room temperature for 5 minutes, 30 g (167 mmol) of myo-inositol and DMF (210 mL) were added, and the mixture was stirred at 125 ° C. for 3 hours. During that time, the liquid distilled off in the Dean-Stark tube was removed.

室温まで冷却した後、６重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液９．５ｇを添加し、ＤＭＦを減圧留去した。酢酸エチル１００ｍＬを加えたのち、得られた固体を濾過した。メタノール５０ｍＬで再結晶し、目的化合物であるＤＨＭＩを３．２ｇ（収率４．４％）得た。
この化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析を行い、目的化合物であることを確認した。ＤＨＭＩのＮＭＲチャートを図２に示す。 After cooling to room temperature, 9.5 g of a 6 wt% sodium hydrogen carbonate aqueous solution was added, and DMF was distilled off under reduced pressure. After adding 100 mL of ethyl acetate, the obtained solid was filtered. It was recrystallized from 50 mL of methanol to obtain 3.2 g (yield 4.4%) of the target compound, DHMI.
¹ H-NMR analysis of this compound was performed, and it was confirmed that it was the target compound. The NMR chart of DHMI is shown in FIG.

（実施例３）
ｍｙｏ−イノシトールからＤＨＭＩの合成を行って、濾過によりＤＨＭＩを取り出した後の濾液を用いて、本発明の方法によりＤＨＭＩの製造を実施した。
比較例３に準じた方法を行い、ＤＨＭＩの固体を濾過した後の濾液から、酢酸エチルを減圧留去した後、トルエンを添加して更に減圧留去を繰り返し、酢酸エチルと水を留去させて粗ＤＨＭＩの油状物質を得た。 (Example 3)
DHMI was synthesized from myo-inositol, and DHMI was produced by the method of the present invention using the filtrate obtained by removing DHMI by filtration.
According to the method according to Comparative Example 3, ethyl acetate was distilled off under reduced pressure from the filtrate after filtering the solid of DHMI, and then toluene was added and the distillation under reduced pressure was repeated to distill off ethyl acetate and water. A crude DHMI oily substance was obtained.

１００ｍＬの４口フラスコに、粗ＤＨＭＩの油状物質のトルエン溶液３０．１ｇを仕込んだ。このトルエン溶液は、ｍｙｏ−イノシトールを０．０６ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＬ−１，２−Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ヘプチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール（以下、ＤＨＭＩ−１保護体と略記する）を０．８１ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）、ＤＬ−１，２：３，４：５，６−トリス−Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ヘプチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール（以下、ＤＨＭＩ−３保護体と略記する）を０．１２ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＬ−１，２：３，４−ビス−Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ヘプチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール、ＤＨＭＩ、ＤＬ−１，２：５，６−ビス−Ｏ−（２，６−ジメチル−４−ヘプチリデン）−ｍｙｏ−イノシトールの混合物（以下、ＤＨＭＩ−２保護体混合物
と略記する）を５．６４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を含み、そのうちＤＨＭＩを１．４７ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）含む。 A 100 mL 4-neck flask was charged with 30.1 g of a toluene solution of a crude DHMI oily substance. This toluene solution contains 0.06 g (0.33 mmol) of myo-inositol, DL-1,2-O- (2,6-dimethyl-4-heptylidene) -myo-inositol (hereinafter referred to as DHMI-1 protectant). 0.81 g (2.66 mmol), DL-1,2: 3,4: 5,6-tris-O- (2,6-dimethyl-4-heptylidene) -myo-inositol (hereinafter, DHMI) 0.12 g (0.22 mmol) (abbreviated as -3 protector), DL-1,2: 3,4-bis-O- (2,6-dimethyl-4-heptylidene) -myo-inositol, DHMI, 5.64 g (13) of a mixture of DL-1,2: 5,6-bis-O- (2,6-dimethyl-4-heptylidene) -myo-inositol (hereinafter abbreviated as DHMI-2 protector mixture). .2 mmol), of which 1.47 g (3.43 mmol) of DHMI is contained.

トルエン溶液に１０−カンファースルホン酸０．１００ｇ（０．４３０ｍｍｏｌ）を添加し、内温５〜１０℃の範囲内で１時間撹拌した所、白色結晶が析出して反応系はスラリーとなった。トリエチルアミン０．０８６ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を添加して、内温５〜１０℃の範囲内で３０分間撹拌した。このスラリーにヘプタン１３．７ｇを添加して希釈し、析出している固体を桐山漏斗で濾過し、５℃のトルエン１７．３ｇを振り掛けて洗浄した後、得られた白色固体を５０℃で真空乾燥し、６．１４ｇの白色固体を取得した。 When 0.100 g (0.430 mmol) of 10-camphorsulfonic acid was added to the toluene solution and the mixture was stirred at an internal temperature of 5 to 10 ° C. for 1 hour, white crystals were precipitated and the reaction system became a slurry. 0.086 g (0.86 mmol) of triethylamine was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 5 to 10 ° C. for 30 minutes. 13.7 g of heptane is added to this slurry to dilute it, the precipitated solid is filtered through a Kiriyama funnel, sprinkled with 17.3 g of toluene at 5 ° C. and washed, and then the obtained white solid is vacuumed at 50 ° C. It was dried to obtain 6.14 g of a white solid.

ＧＣ分析した結果、得られた白色固体のＤＨＭＩの純度は、６７．１重量％、８７．０面積％であった。この結果から、異性化晶析によって得られたＤＨＭＩは４．１２ｇ（９．６１ｍｍｏｌ）であり、異性化晶析を行う前のトルエン溶液に含まれるＤＨＭＩ−２保護体混合物の総量は５．６４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）であったことから、これに対する収率は７２．８％であった。 As a result of GC analysis, the purity of DHMI of the obtained white solid was 67.1% by weight and 87.0 area%. From this result, the DHMI obtained by isomerization crystallization is 4.12 g (9.61 mmol), and the total amount of the DHMI-2 protecting mixture mixture contained in the toluene solution before isomerization crystallization is 5.64 g. Since it was (13.2 mmol), the yield with respect to this was 72.8%.

異性化晶析に用いた原料中のＤＨＭＩが３．４３ｍｍｏｌであったことから、異性化晶析によって増加したＤＨＭＩは９．６１−３．４３＝６．１８ｍｍｏｌであり、用いた原料中のＤＨＭＩ（３．４３ｍｍｏｌ）以外のＤＨＭＩ−２保護体総量（９．７７ｍｍｏｌ）のうち、６３％がＤＨＭＩに変換されたことになる。
また、異性化晶析を行う前のトルエン溶液に含まれるＤＨＭＩ−２保護体混合物のうち、ＤＨＭＩは１．４７ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）であったことから、異性化晶析によりＤＨＭＩは４．１２／１．４７＝２．８倍に増加したことが分かった。 Since the DHMI in the raw material used for the isomerization crystallization was 3.43 mmol, the DHMI increased by the isomerization crystallization was 9.61-3.43 = 6.18 mmol, and the DHMI in the raw material used. Of the total amount of DHMI-2 protecting group (9.77 mmol) other than (3.43 mmol), 63% was converted to DHMI.
Further, since the DHMI was 1.47 g (3.43 mmol) in the DHMI-2 protected mixture contained in the toluene solution before the isomerization crystallization, the DHMI was 4.12 by the isomerization crystallization. It was found that /1.47 = 2.8-fold increase.

比較例２では１回の晶析を経て得られたＤＨＭＩの収率は、用いた原料ｍｙｏ−イノシトールに対して４．４％と低かったのに対して、実施例３ではＤＨＭＩを結晶化させながらｍｙｏ−イノシトールやＤＨＭＩ−１保護体やＤＨＭＩ−２保護体混合物やＤＨＭＩ−３保護体からＤＨＭＩを生成する反応を進行させて異性化晶析を行うことによって、１回の晶析を経て得られたＤＨＭＩが、用いた原料のイノシトール誘導体に含まれるＤＨＭＩに対して２．８倍に増加した。また実施例３では、用いた原料中のＤＨＭＩ（３．４３ｍｍｏｌ）以外のＤＨＭＩ−２保護体総量（９．７７ｍｍｏｌ）のうち、６３％がＤＨＭＩに変換されていることから、異性化晶析を行う工程においては、主としてＤＨＭＩ以外のＤＨＭＩ−２保護体の環状保護基の位置が変わることによってＤＨＭＩが生成したと推察される。 In Comparative Example 2, the yield of DHMI obtained through one crystallization was as low as 4.4% with respect to the raw material myo-inositol used, whereas in Example 3, DHMI was crystallized. However, it is obtained through one crystallization by advancing the reaction to generate DHMI from myo-inositol, DHMI-1 protected group, DHMI-2 protected mixture, and DHMI-3 protected body to perform isomerization crystallization. The resulting DHMI increased 2.8-fold with respect to the DHMI contained in the raw material inositol derivative used. Further, in Example 3, since 63% of the total amount of DHMI-2 protecting group (9.77 mmol) other than DHMI (3.43 mmol) in the raw material used was converted to DHMI, isomerization crystallization was performed. It is presumed that DHMI was generated mainly by changing the position of the cyclic protecting group of the DHMI-2 protector other than DHMI in the step.

（比較例３）
本発明の方法を用いずに、ｍｙｏ−イノシトールからＤＡＭＩの製造を実施した。
ジムロートを備えた５００ｍＬの反応容器を窒素置換した後、２−アダマンタノン５０ｇ（３３４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル３７ｍＬ（３３４ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５７５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌したのち、ｍｙｏ−イノシトール２０ｇ（１１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）、を投入し、１３０℃で３時間攪拌した。その間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管に留去された液は除去した。室温まで冷却した後、６重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液６．５ｇを添加し、ＤＭＦを減圧留去した。酢酸エチル２５０ｍＬを加えたのち、得られた固体を濾過した。水５０ｍＬ/メタノール５０ｍＬで洗浄し、目的化合物であるＤＡＭＩ
を７．２ｇ（収率１５％）得た。この化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ分析を行い、目的化合物であることを確認した。ＤＡＭＩのＮＭＲチャートを図３に示す。 (Comparative Example 3)
DAMI was produced from myo-inositol without using the method of the present invention.
After nitrogen substitution of a 500 mL reaction vessel equipped with a Dimroth condenser, 50 g (334 mmol) of 2-adamantanone, 37 mL (334 mmol) of trimethyl orthoformate, methanol (100 mL), and 575 mg (3 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added. In addition, after stirring at room temperature for 5 minutes, 20 g (111 mmol) of myo-inositol and DMF (140 mL) were added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 3 hours. During that time, the liquid distilled off in the Dean-Stark tube was removed. After cooling to room temperature, 6.5 g of a 6 wt% sodium hydrogen carbonate aqueous solution was added, and DMF was distilled off under reduced pressure. After adding 250 mL of ethyl acetate, the obtained solid was filtered. Wash with 50 mL of water / 50 mL of methanol and use DAMI as the target compound.
Was obtained in an amount of 7.2 g (yield 15%). ¹ H-NMR analysis of this compound was performed, and it was confirmed that it was the target compound. The NMR chart of DAMI is shown in FIG.

（実施例４）
ｍｙｏ−イノシトールからＤＡＭＩの合成を行って、濾過によりＤＡＭＩを取り出した
後の濾液を用いて、本発明の方法によりＤＡＭＩの製造を実施した。 比較例３に準じた方法を行い、ＤＡＭＩの固体を濾過した後の濾液から、酢酸エチルを減圧留去した後、トルエンを添加して更に減圧留去を繰り返し、酢酸エチルと水を留去させ、粗ＤＡＭＩの油状物質を得た。 (Example 4)
DAMI was synthesized from myo-inositol, and DAMI was produced by the method of the present invention using the filtrate obtained by removing DAMI by filtration. According to the method according to Comparative Example 3, ethyl acetate was distilled off under reduced pressure from the filtrate after filtering the solid of DAMI, and then toluene was added and the distillation under reduced pressure was repeated to distill off ethyl acetate and water. , A crude DAMI oily substance was obtained.

５００ｍＬの４口フラスコに、粗ＤＡＭＩの油状物質をトルエンに溶解したトルエン溶液９０．５ｇを仕込んだ。トルエン溶液は、ＤＬ−１，２−Ｏ−（２−アダマンチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール（以下、ＤＡＭＩ−１保護体と略記する）を０．３６ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、ＤＬ−１，２：３，４−ジ−Ｏ−（２−アダマンチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール、ＤＡＭＩ、ＤＬ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−（２−アダマンチリデン）−ｍｙｏ−イノシトール（以下、ＤＡＭＩ−２保護体混合物と略記する）を２０．９ｇ（４７．０ｍｍｏｌ）含み、そのうちＤＡＭＩは０．２８ｇ（０．６３０ｍｍｏｌ）を含む。 A 500 mL 4-neck flask was charged with 90.5 g of a toluene solution in which a crude DAMI oily substance was dissolved in toluene. The toluene solution contains 0.36 g (1.15 mmol) of DL-1,2-O- (2-adamantilidene) -myo-inositol (hereinafter abbreviated as DAMI-1 protectant), DL-1,2. : 3,4-di-O- (2-adamanchiliden) -myo-inositol, DAMI, DL-1,2: 5,6-di-O- (2-adamanchiliden) -myo-inositol (hereinafter , Abbreviated as DAMI-2 protector mixture), containing 20.9 g (47.0 mmol), of which DAMI contains 0.28 g (0.630 mmol).

トルエン溶液に１０−カンファースルホン酸０．４５９ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分撹拌した後、内温５−１０℃の範囲内で３日間反応した。ヘプタン２０．５ｇを添加して希釈した後、トリエチルアミン０．３００ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。析出している固体を桐山漏斗で濾過し、５℃のヘプタン３４．２ｇを振り掛けて洗浄した後、得られた白色固体を５０℃で真空乾燥し、１５．３ｇの白色固体を取得した。 0.459 g (1.98 mmol) of 10-camphorsulfonic acid was added to the toluene solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then reacted at an internal temperature of 5-10 ° C. for 3 days. After diluting with 20.5 g of heptane, 0.300 g (2.97 mmol) of triethylamine was added. The precipitated solid was filtered through a Kiriyama funnel, sprinkled with 34.2 g of heptane at 5 ° C. and washed, and then the obtained white solid was vacuum dried at 50 ° C. to obtain 15.3 g of a white solid.

ＧＣ分析した結果、得られた白色固体ＤＡＭＩの純度は、９３．５重量％、９３．５面積％であった。異性化晶析によって得られたＤＡＭＩは１４．３ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）であり、異性化晶析を行う前のトルエン溶液に含まれるＤＡＭＩ−２保護体混合物の総量は、２０．９ｇ（４７．０ｍｏｌ）であったことから、これに対する収率は６８．４％であった。また異性化晶析を行う前のトルエン溶液に含まれるＤＡＭＩ−２保護体混合物のうち、ＤＡＭＩは０．２８ｇ（０．６３０ｍｍｏｌ）であったことから、異性化晶析によりＤＡＭＩは１４．３／０．２８＝５１倍に増加したことがわかった。 As a result of GC analysis, the purity of the obtained white solid DAMI was 93.5% by weight and 93.5 area%. The DAMI obtained by isomerization crystallization is 14.3 g (32.2 mmol), and the total amount of the DAMI-2 protecting mixture mixture contained in the toluene solution before isomerization crystallization is 20.9 g (47. Since it was 0 mol), the yield with respect to this was 68.4%. Further, since the DAMI was 0.28 g (0.630 mmol) in the DAMI-2 protecting mixture mixture contained in the toluene solution before the isomerization crystallization, the DAMI was 14.3 / by the isomerization crystallization. It was found that 0.28 = 51 times increased.

異性化晶析に用いた原料中のＤＡＭＩが０．６３ｍｍｏｌであったことから、異性化晶析によって増加したＤＡＭＩは３２．２−０．６３＝３１．６ｍｍｏｌであり、用いた原料中のＤＡＭＩ（０．６３ｍｍｏｌ）以外のＤＡＭＩ−２保護体総量（４６．４ｍｍｏｌ）のうち、６８％がＤＡＭＩに変換されたことになる。
この白色固体を酢酸エチル８０．７ｇで懸濁洗浄した後、桐山漏斗で濾過し、酢酸エチル８．９７ｇを振り掛けて洗浄した。得られた白色固体を室温で真空乾燥し、１２．３ｇの白色固体を取得した。ＧＣ分析した結果、得られた白色固体ＤＡＭＩの純度は、７９．１重量％、９４．５面積％であった。 Since the DAMI in the raw material used for the isomerization crystallization was 0.63 mmol, the DAMI increased by the isomerization crystallization was 32.2-0.63 = 31.6 mmol, and the DAMI in the raw material used was Of the total amount of DAMI-2 protecting group (46.4 mmol) other than (0.63 mmol), 68% was converted to DAMI.
This white solid was suspended and washed with 80.7 g of ethyl acetate, filtered through a Kiriyama funnel, and sprinkled with 8.97 g of ethyl acetate for washing. The obtained white solid was vacuum dried at room temperature to obtain 12.3 g of a white solid. As a result of GC analysis, the purity of the obtained white solid DAMI was 79.1% by weight and 94.5 area%.

比較例３では１回の晶析を経て得られたＤＡＭＩの収率は、用いた原料ｍｙｏ−イノシトールに対して１５％と低かったのに対して、実施例４ではＤＡＭＩを結晶化させながらＤＡＭＩ−１保護体やＤＡＭＩ−２保護体混合物からＤＡＭＩを生成する反応を進行させて異性化晶析を行うことによって、１回の晶析を経て得られたＤＡＭＩが、用いた原料のイノシトール誘導体に含まれるＤＡＭＩに対して５１倍に増加した。また実施例４では、用いた原料中のＤＡＭＩ（０．６３ｍｍｏｌ）以外のＤＡＭＩ−２保護体総量（４６．３７ｍｍｏｌ）のうち、６８％がＤＡＭＩに変換されていることから、異性化晶析を行う工程においては、主としてＤＡＭＩ以外のＤＨＭＩ−２保護体の環状保護基の位置が変わることによってＤＡＭＩが生成したと推察される。 In Comparative Example 3, the yield of DAMI obtained through one crystallization was as low as 15% with respect to the raw material myo-inositol used, whereas in Example 4, DAMI was crystallized while DAMI was crystallized. By advancing the reaction to generate DAMI from a mixture of -1 protector and DAMI-2 protector and performing isomerization crystallization, DAMI obtained through one crystallization can be used as the raw material inositol derivative. It increased 51-fold with respect to the included DAMI. Further, in Example 4, since 68% of the total amount of DAMI-2 protecting group (46.37 mmol) other than DAMI (0.63 mmol) in the raw material used was converted to DAMI, isomerization crystallization was performed. It is presumed that DAMI was generated mainly by changing the position of the cyclic protecting group of the DHMI-2 protector other than DAMI in the step.

本発明のイノシトール誘導体の製造方法に拠れば、１，２；４，５−イノシトール誘導体を合成した際に生成する副生成物を簡便な方法で利用することが可能となり、目的のイ
ノシトール誘導体の収率向上が期待できる。また、得られた１，２；４，５−イノシトール誘導体は、高耐熱性樹脂原料として有用である。 According to the method for producing an inositol derivative of the present invention, the by-products produced when the 1,2; 4,5-inositol derivative is synthesized can be used by a simple method, and the yield of the desired inositol derivative can be obtained. The rate can be expected to improve. Further, the obtained 1,2; 4,5-inositol derivatives are useful as raw materials for highly heat-resistant resins.

Claims (14)

下記式（１）で表されるイノシトール誘導体に、触媒存在下で環状保護基を導入および／または脱離する反応により下記式（２）で表されるイノシトール誘導体を製造する方法であって、下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら前記環状保護基を導入および／または脱離する反応を進行させることを特徴とする、イノシトール誘導体の製造方法。

（上記式（１）中のＲ^１〜Ｒ^６は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^１〜Ｒ^６のいずれか２つが、相互に結合して環を形成してもよい。）

（上記式（２）中のＲ^７〜Ｒ^１０は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０は、相互に結合して環を形成してもよい。） A method for producing an inositol derivative represented by the following formula (2) by a reaction of introducing and / or removing a cyclic protecting group into the inositol derivative represented by the following formula (1) in the presence of a catalyst. A method for producing an inositol derivative, which comprises advancing a reaction for introducing and / or removing the cyclic protecting group while crystallizing the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the formula (2). ..

(R ^{1 to} R ⁶ in the above formula (1) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups may have an arbitrary substituent. Further, any two of R ^{1 to} R ⁶ may be bonded to each other to form a ring.)

(R ^{7 to} R ¹⁰ in the above formula (2) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups may have an arbitrary substituent. Further, R ⁷ and R ⁸ and R ⁹ and R ¹⁰ may be coupled to each other to form a ring.) 前記式（１）で表されるイノシトール誘導体が、ｍｙｏ-イノシトールまたはｍｙｏ−
イノシトールの誘導体を含む、請求項１に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 The inositol derivative represented by the formula (1) is myo-inositol or myo-.
The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to claim 1, which comprises a derivative of inositol. 前記式（１）で表されるイノシトール誘導体が、下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体を含む、請求項１または２に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。

（上記式（３）中のＲ^１１〜Ｒ^１４は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^１１とＲ^１２、Ｒ^１３とＲ^１４は、相互に結合して環を形成してもよい。） The 1,2; 4,5 according to claim 1 or 2, wherein the inositol derivative represented by the formula (1) contains the 1,2; 3,4-inositol derivative represented by the following formula (3). -A method for producing an inositol derivative.

(R ^{11 to} R ¹⁴ in the above formula (3) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups may have an arbitrary substituent. In addition, R ¹¹ and R ¹² , and R ¹³ and R ¹⁴ may be coupled to each other to form a ring.) 前記式（３）で表されるイノシトール誘導体の総量のうち１０％以上を１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する、請求項３に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 The 1,2,4,5-inositol derivative according to claim 3, which converts 10% or more of the total amount of the inositol derivative represented by the formula (3) into 1,2; 4,5-inositol derivative. Production method. 前記式（１）で表されるイノシトール誘導体が、下記式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体、および／または下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。

（上記式（４）、（５）中のＲ^１５〜Ｒ^２２は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^１５とＲ^１６、Ｒ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０、Ｒ^２１とＲ^２２は、相互に結合して環を形成してもよい。） The inositol derivative represented by the formula (1) is a 1,2-inositol derivative represented by the following formula (4) and / or 1,2; 3,4; 5 represented by the following formula (5). , The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to any one of claims 1 to 4, which comprises a 6-inositol derivative.

(Rs ^{15 to} R ²² in the above formulas (4) and (5) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups have an arbitrary substituent. R ¹⁵ and R ¹⁶ , R ¹⁷ and R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ , and R ²¹ and R ²² may be coupled to each other to form a ring.) 前記環状保護基を導入および／または脱離する反応において、０〜１０℃における前記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が０〜２０重量％以下の溶媒を用いて反応を進行させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 In the reaction of introducing and / or eliminating the cyclic protecting group, a solvent having a solubility of 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the above formula (2) at 0 to 10 ° C. of 0 to 20% by weight or less. The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to any one of claims 1 to 5, wherein the reaction is carried out using the above. 前記環状保護基を導入および／または脱離する反応において、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒および／またはエーテル系溶媒を用いて反応を進行させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 The reaction according to any one of claims 1 to 6, wherein the reaction is carried out using a hydrocarbon solvent, an ester solvent and / or an ether solvent in the reaction for introducing and / or removing the cyclic protecting group. 1,2; 4,5-A method for producing an inositol derivative. 前記環状保護基を導入および／または脱離する反応において、５０℃以下で反応を進行させる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to any one of claims 1 to 7, wherein the reaction proceeds at 50 ° C. or lower in the reaction for introducing and / or eliminating the cyclic protecting group. .. （Ａ）イノシトールならびに、カルボニル化合物および／またはアセタール化合物を、酸触媒の存在下、縮合反応させる縮合反応工程、
（Ｂ）前記縮合反応工程で得られた溶液に含まれる下記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体以外の反応生成物を、酸触媒下で下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体に変換する反応工程、
（Ｃ）前記反応工程後の反応液から下記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導
体を分離する分離工程、
とを有する１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法であって、前記（Ｂ）の反応工程において下記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体を結晶化させながら反応を進行させることを特徴とする、１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。

（上記式（２）中のＲ^７〜Ｒ^１０は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^９とＲ^１０は、相互に結合して環を形成してもよい。） (A) Condensation reaction step in which inositol and a carbonyl compound and / or an acetal compound are condensed in the presence of an acid catalyst.
(B) Reaction products other than the 1,2,4,5-inositol derivatives of the following formula (2) contained in the solution obtained in the condensation reaction step are represented by the following formula (2) under an acid catalyst. 1,2; 4,5-Reaction step to convert to inositol derivative,
(C) A separation step of separating 1,2,4,5-inositol derivatives of the following formula (2) from the reaction solution after the reaction step.
A method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative having the above, in which the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the following formula (2) is crystallized in the reaction step (B). A method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative, which comprises allowing the reaction to proceed while allowing the reaction to proceed.

(R ^{7 to} R ¹⁰ in the above formula (2) each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups may have an arbitrary substituent. Further, R ⁷ and R ⁸ and R ⁹ and R ¹⁰ may be coupled to each other to form a ring.) 前記工程（Ａ）で得られた溶液は、イノシトール、下記式（３）で表される１，２；３，４−イノシトール誘導体、下式（４）で表される１，２−イノシトール誘導体、下記式（５）で表される１，２；３，４；５，６−イノシトール誘導体からなる群から選ばれる一以上の化合物を含む、請求項９に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。

（上記式（３）〜（５）において、Ｒ^１１〜Ｒ^２２は各々独立に水素原子または、炭素数１〜炭素数３０の有機基を示す。これらの有機基は任意の置換基を有していてもよい。また、Ｒ^１１とＲ^１２、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６、Ｒ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０、Ｒ^２１とＲ^２２は、相互に結合して環を形成してもよい。） The solution obtained in the step (A) is inositol, a 1,2; 3,4-inositol derivative represented by the following formula (3), a 1,2-inositol derivative represented by the following formula (4). The 1,2; 4,5- according to claim 9, which comprises one or more compounds selected from the group consisting of 1,2; 3,4; 5,6-inositol derivatives represented by the following formula (5). A method for producing an inositol derivative.

(In the above formulas (3) to (5), R ^{11 to} R ²² each independently represent a hydrogen atom or an organic group having 1 to 30 carbon atoms. These organic groups have arbitrary substituents. R ¹¹ and R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , R ¹⁷ and R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ , and R ²¹ and R ²² are coupled to each other and ring. May be formed.) 前記工程（Ｂ）において、０〜１０℃における前記式（２）で表される１，２；４，５−イノシトール誘導体の溶解度が０〜２０重量％以下の溶媒を用いて反応を進行させる、請求項９または１０に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 In the step (B), the reaction is carried out using a solvent having a solubility of the 1,2; 4,5-inositol derivative represented by the formula (2) at 0 to 10 ° C. of 0 to 20% by weight or less. The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to claim 9 or 10. 前記工程（Ｂ）において、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒および／またはエーテル系溶媒を用いて反応を進行させる、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 1, 2, 4, 5- according to any one of claims 9 to 11, wherein in the step (B), the reaction is allowed to proceed using a hydrocarbon solvent, an ester solvent and / or an ether solvent. A method for producing an inositol derivative. 前記工程（Ｂ）において、５０℃以下で反応を進行させる、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to any one of claims 9 to 12, wherein the reaction proceeds at 50 ° C. or lower in the step (B). 前記工程（Ａ）の後に、前記式（２）の１，２；４，５−イノシトール誘導体を分離し、残った溶液を、前記工程（Ｂ）に供する、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の１，２；４，５−イノシトール誘導体の製造方法。 Any one of claims 9 to 13, wherein after the step (A), the 1,2; 4,5-inositol derivatives of the formula (2) are separated and the remaining solution is subjected to the step (B). The method for producing a 1,2; 4,5-inositol derivative according to the above item.

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