JP6811213B2 - Composition for the treatment of rosacea - Google Patents
Composition for the treatment of rosacea Download PDFInfo
- Publication number
- JP6811213B2 JP6811213B2 JP2018126584A JP2018126584A JP6811213B2 JP 6811213 B2 JP6811213 B2 JP 6811213B2 JP 2018126584 A JP2018126584 A JP 2018126584A JP 2018126584 A JP2018126584 A JP 2018126584A JP 6811213 B2 JP6811213 B2 JP 6811213B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- benzoyl peroxide
- bpo
- treatment
- encapsulated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 148
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 42
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 title claims description 41
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 title claims description 36
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 124
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 108
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 16
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 15
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 13
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 claims description 8
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 7
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000592 inorganic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 61
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 59
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 54
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 54
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 33
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 32
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 28
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 25
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 17
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 15
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 8
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 7
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 6
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 5
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002738 metalloids Chemical class 0.000 description 5
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 5
- -1 retinoids Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 5
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 4
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 4
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 4
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N heptadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920000289 Polyquaternium Polymers 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229960002255 azelaic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940059145 benzac Drugs 0.000 description 2
- 229960002788 cetrimonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- IRHTZOCLLONTOC-UHFFFAOYSA-N hexacosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO IRHTZOCLLONTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- REIUXOLGHVXAEO-UHFFFAOYSA-N pentadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCO REIUXOLGHVXAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920000371 poly(diallyldimethylammonium chloride) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 2
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 2
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- TYWMIZZBOVGFOV-UHFFFAOYSA-N tetracosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO TYWMIZZBOVGFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N tetryzoline Chemical compound N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N triacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N (9Z,12Z,15Z)-octadecatrien-1-ol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 1-Tridecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCO XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002666 1-octacosanol Drugs 0.000 description 1
- PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 2-amino-n-[(2s)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C([C@H](O)CNC(=O)CN)=C1 PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193880 Demodex folliculorum Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000003493 Rhinophyma Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 239000012868 active agrochemical ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 208000028505 alcohol-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229940008944 clindamycin topical gel Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 1
- 229940094522 laponite Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- UVNRLSCOYBEJTM-UHFFFAOYSA-N linolenic alcohol Natural products CCCCCCCCC=C/CC=C/CC=C/CCO UVNRLSCOYBEJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960001094 midodrine Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNNRPFQICPFDPO-UHFFFAOYSA-N octacosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO CNNRPFQICPFDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940100528 polyoxyl 8 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960005349 sulfur Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000337 tetryzoline Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940087291 tridecyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
Description
本発明は、酒さ並びにこれに関連する症状及び状態等の皮膚状態及び苦痛を治療するための、局所使用のための医薬組成物（皮膚用組成物など）に関する。 The present invention relates to pharmaceutical compositions for topical use (such as skin compositions) for treating skin conditions and distress such as rosacea and related symptoms and conditions.
酒さは、ある特定の成人の顔の中央部及び眼瞼が主に罹患する、炎症性皮膚炎の慢性疾患である。これは、毛細血管拡張性紅斑、皮膚の乾燥、丘疹及び膿疱を特徴とする。従来、酒さは、３０〜５０歳の成人で発症し、女性の方がより高頻度で罹患するが、この状態は、一般に、男性においてより重症になる。酒さはもともと血管系の状態であり、その炎症段階は、通常のざ瘡に特徴的な嚢胞及び面皰を欠く。 Rosacea is a chronic disease of inflammatory dermatitis that mainly affects the central part of the face and eyelids of a particular adult. It is characterized by telangiectasia, dry skin, papules and pustules. Traditionally, rosacea develops in adults aged 30 to 50 years and affects women more often, but this condition is generally more severe in men. Rosacea is originally a vascular condition, the inflammatory stage of which lacks the cysts and comedones characteristic of normal pimples.
酒さの発症に寄与する可能性があるものとして説明されてきた因子としては、例えば、ニキビダニ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ）等の寄生虫の存在、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）（胃腸障害に関連する細菌）等の細菌の存在、ホルモン因子（内分泌因子等）、気候性及び免疫学的因子その他が挙げられる。 Factors that have been described as having the potential to contribute to the development of rosacea include, for example, the presence of parasites such as Demodex folliculorum, Helicobacter pylori (a bacterium associated with gastrointestinal disorders), and the like. Bacterial presence, hormonal factors (endocrine factors, etc.), climatic and immunological factors, etc.
酒さは、温度の変動、アルコール、香辛料、太陽光及びストレスへの曝露によって増悪される攣縮（ｓｐａｓｍｓ）において、数年間かけて４段階で発達する。 Rosacea develops in four stages over several years in spasms exacerbated by temperature fluctuations, alcohol, spices, sunlight and exposure to stress.
この疾患の様々な段階を次に示す。
段階１：紅斑が出現する段階。患者は、顔の細動脈の突発的な拡張による紅色症攣縮を有し、これは続いてうっ血性の赤らんだ外観を呈する。このような攣縮は、情動、食事及び温度変化が原因で起こる。
段階２：赤鼻（ｃｏｕｐｅｒｏｓｉｓ）、即ち、毛細血管拡張症を伴う永続的な紅斑の段階。ある特定の患者は、頬及び前頭部に浮腫も有する。
段階３：炎症性丘疹及び膿疱の外観を伴うが、皮脂腺濾胞に影響せず、よって嚢胞及び面皰がない炎症段階（丘疹膿疱性酒さ）。
段階４：鼻瘤段階。この後期は、基本的に男性が罹患する。患者は、皮脂腺過形成及び結合組織の線維性再構築を伴うでこぼこした大きく赤らんだ鼻を有する。
The various stages of the disease are shown below.
Stage 1: The stage where erythema appears. The patient has a erythema spasm due to a sudden dilation of the arterioles of the face, which subsequently presents with a congestive reddish appearance. Such spasms are caused by emotions, diet and temperature changes.
Stage 2: Red nose (coperosis), a stage of permanent erythema with telangiectasia. Certain patients also have edema on the cheeks and frontal region.
Stage 3: An inflammatory stage with the appearance of inflammatory papules and pustules, but without affecting the sebaceous follicles and thus without cysts and comedones (pimples pustular rosacea).
Stage 4: Rhinophyma stage. This late stage basically affects men. The patient has a bumpy, large reddish nose with sebaceous gland hyperplasia and fibrous remodeling of connective tissue.
酒さの典型的な治療は、テトラサイクリン等の抗生物質、サリチル酸、抗真菌剤、ステロイド、メトロニダゾール（抗細菌剤）、或いは重症例においてはイソトレチノイン、更にはアゼライン酸等の抗感染剤の経口又は局所投与を含む。 Typical treatments for rosacea are antibiotics such as tetracycline, salicylic acid, antifungal agents, steroids, metronidazole (antibacterial agents), or in severe cases isotretinoin and even anti-infective agents such as azelaic acid. Including topical administration.
ＵＳ２０１１００５２５１５は、少なくとも１種のエバーメクチン化合物及び過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ：ｂｅｎｚｏｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅ、抗ざ瘡剤）を含む、酒さを治療するための医薬／皮膚用の局所適用可能な製剤について記載した。 US201100552515 describes topically applicable pharmaceutical / skin formulations for the treatment of rosacea, including at least one evermectin compound and benzoyl peroxide (BPO: benzoyl peroxide, an anti- acne agent).
Ｂｒｅｎｅｍａｎら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａ．４３、３８１〜３８７（２００４））は、中等度から重度の酒さの治療における、１日１回のＢＰＯ及びクリンダマイシン局所用ゲルの二重盲検、無作為化、媒体対照臨床治験の結果を報告した。 Breneman et al. (Int. J. Derma. 43, 381-387 (2004)) found a double-blind, once-daily BPO and clindamycin topical gel in the treatment of moderate to severe rosacea. We reported the results of a randomized, medium-controlled clinical trial.
Ｍｏｎｔｅｓら（Ｃｕｔｉｓ、３２、１８５〜１９０（１９８３））は、酒さの治療のための、アセトンゲル製剤に溶解したＢＰＯの使用を開示した。 Montes et al. (Cutis, 32, 185-190 (1983)) disclosed the use of BPO dissolved in an acetone gel formulation for the treatment of rosacea.
Ｗｅｓｔｅｒら（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａ．２４、７２０〜７２６（１９９１））は、ざ瘡の治療における、多孔性マイクロスフェアポリマー系からのＢＰＯの放出制御に関連した。 Wester et al. (J. Am. Acad. Derma. 24, 720-726 (1991)) have been associated with the regulation of BPO release from porous microsphere polymer systems in the treatment of pimples.
ＢＰＯ単独又は他の薬剤を併用したこれらの以前の酒さ治療は、特に長期間投与される場合、刺激作用及び不耐性現象等の深刻な弱点を有することが示された。一方でこれらの治療は、単に抑制的であり、根治的ではなく、特に炎症段階において発生する膿疱性攣縮に作用する。 These previous rosacea treatments with BPO alone or in combination with other agents have been shown to have serious weaknesses such as irritation and intolerance, especially when administered for long periods of time. On the other hand, these treatments are merely suppressive, not curative, and act on pustular spasms that occur especially during the inflammatory stage.
酒さの慢性的性質を考慮すると、安全且つ有効な様式での、上記疾患、その症状及び関連する状態の治療の長期使用が求められている。よって、酒さの治療において改善された有効性を示し、活性成分に対してより優れた忍容性を付与し、先行技術に記載された副作用がない組成物が求められている。 Given the chronic nature of rosacea, long-term use of the treatment of the above diseases, their symptoms and related conditions in a safe and effective manner is required. Therefore, there is a need for a composition that exhibits improved efficacy in the treatment of rosacea, imparts better tolerability to the active ingredient, and is free of the side effects described in the prior art.
従って、本発明は、酒さの治療における局所使用のための過酸化ベンゾイルを含む組成物であって、前記過酸化ベンゾイルが固体状である上記組成物を提供する。 Accordingly, the present invention provides a composition comprising benzoyl peroxide for topical use in the treatment of rosacea, wherein the benzoyl peroxide is in the form of a solid.
一部の実施形態において、前記ＢＰＯは、組成物の約２．５重量％〜約５重量％を構成する。一部の実施形態において、ＢＰＯは、組成物中の単一の医薬活性剤である。他の実施形態において、組成物は、更なる別の活性剤（医薬活性剤又は美容活性剤）を更に含む。 In some embodiments, the BPO constitutes from about 2.5% to about 5% by weight of the composition. In some embodiments, BPO is a single pharmaceutically active agent in the composition. In other embodiments, the composition further comprises yet another activator (pharmaceutical activator or cosmetological activator).
用語「局所使用」は、皮膚、粘膜及び／又は外皮に適した、当業界公知のいずれかの方式で、又は本明細書で開示される製剤で組成物を製剤化することによる本発明の組成物の局所投与を包含することを企図している。 The term "topical use" refers to the composition of the invention by formulating the composition in any manner known in the art suitable for the skin, mucous membranes and / or exodermis, or in the formulations disclosed herein. It is intended to include topical administration of the substance.
本発明は、酒さの治療における局所使用のための過酸化ベンゾイルを含む組成物であって、組成物からの過酸化ベンゾイルの溶解速度が、約８０％重量／時間未満である上記組成物を更に提供する。本態様の一部の実施形態において、前記過酸化ベンゾイルは、前記組成物中の単一の医薬活性剤である。 The present invention comprises a composition comprising benzoyl peroxide for topical use in the treatment of rosacea, wherein the dissolution rate of benzoyl peroxide from the composition is less than about 80% by weight / hour. Further provide. In some embodiments of this embodiment, the benzoyl peroxide is a single pharmaceutically active agent in the composition.
一部の実施形態において、前記溶解速度は、約２０％重量／時間〜約８０％重量／時間である。他の実施形態において、前記溶解速度は、約４０〜６０％重量／時間である。更に他の実施形態において、前記溶解速度は、約４０％重量／時間未満である。更なる実施形態において、前記溶解速度は、約２０％重量／時間未満である。一部の更なる実施形態において、前記溶解速度は、約１０％重量／時間〜約５０重量％／時間である（即ち、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０％／時間）。 In some embodiments, the dissolution rate is from about 20% weight / hour to about 80% weight / hour. In other embodiments, the dissolution rate is about 40-60% by weight / hour. In yet another embodiment, the dissolution rate is less than about 40% weight / hour. In a further embodiment, the dissolution rate is less than about 20% weight / hour. In some further embodiments, the dissolution rate is from about 10% by weight / hour to about 50% by weight / hour (ie, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50%). /time).
本発明の文脈において、用語「溶解速度」は、本発明の組成物から周囲の直近の環境への固体ＢＰＯの溶解の時間当たりの重量単位で表される速度に関する。本願に開示されている溶解速度は、後述する例５に開示されている通りに測定される。 In the context of the present invention, the term "dissolution rate" refers to the rate expressed in weight units per hour of dissolution of a solid BPO from the composition of the invention into the immediate surrounding environment. The dissolution rate disclosed in the present application is measured as disclosed in Example 5 described later.
本発明は、酒さの治療における局所使用のための過酸化ベンゾイルを含む組成物であって、組成物からの過酸化ベンゾイルの溶解速度が、約４０ｍｇ／時間未満である上記組成物を更に提供する。 The present invention further provides a composition comprising benzoyl peroxide for topical use in the treatment of rosacea, wherein the dissolution rate of benzoyl peroxide from the composition is less than about 40 mg / hour. To do.
本願の発明者らによって、約８０％／時間未満の溶解速度を有するＢＰＯを含む組成物が、より速く溶解する類似量の医薬活性剤を有する組成物と比較して、忍容性及び有害作用に関してより安全且つより有効な酒さ治療を提供することが見出された。本願の発明者らによって、ＢＰＯの溶解速度が、８０％／時間未満まで低減されると、酒さ等の慢性皮膚疾患とそれに伴うその症状及び状態等の治療が劇的に改善されたことが示されたが、その理由として、医薬活性剤の放出制御が、長期間にわたる医薬活性剤の放出制御及び持続放出を達成するのに十分に緩徐であり、酒さに関連する疾患、症状及び／又は状態を治療できるＢＰＯの量を放出しつつ、他方では、不耐性又は有害作用を出現させなかったことが挙げられる。一部の実施形態において、組成物が、単一の医薬活性剤としてＢＰＯを含む場合、酒さの治療結果は、ＢＰＯ及び抗細菌剤を含む当業界公知の組成物に匹敵した。 By the inventors of the present application, a composition containing BPO having a dissolution rate of less than about 80% / hour has a tolerable and adverse effect as compared to a composition having a similar amount of pharmaceutically active agent that dissolves faster. It has been found to provide a safer and more effective rosacea treatment. According to the inventors of the present application, when the dissolution rate of BPO was reduced to less than 80% / hour, the treatment of chronic skin diseases such as rosacea and their symptoms and conditions was dramatically improved. It has been shown that the reason is that rosacea release control is slow enough to achieve long-term rosacea release control and sustained release, and alcohol-related diseases, symptoms and / Or, while releasing an amount of BPO that can treat the condition, on the other hand, no intolerance or adverse effects were manifested. In some embodiments, when the composition contained BPO as a single pharmaceutically active agent, the treatment results for rosacea were comparable to those known in the art containing BPO and antibacterial agents.
本発明は、単一の医薬活性剤として固体状の過酸化ベンゾイルを含む、皮膚用組成物などの医薬組成物を開示する。一部の実施形態において、前記組成物は、生理的に許容される形態へと製剤化される。 The present invention discloses pharmaceutical compositions such as skin compositions that contain solid benzoyl peroxide as a single pharmaceutically active agent. In some embodiments, the composition is formulated into a physiologically acceptable form.
更なる実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１種の更なる別の医薬活性剤を（ＢＰＯに加えて）含むことができる。 In a further embodiment, the compositions of the invention can comprise at least one additional pharmaceutically active agent (in addition to BPO).
一部の実施形態において、本発明の組成物は、抗生物質剤、テトラサイクリン剤、レチノイド、抗菌剤及びこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の更なる別の医薬活性剤を含む。 In some embodiments, the compositions of the invention are at least one additional pharmaceutically active agent selected from the group consisting of antibiotics, tetracyclines, retinoids, antibacterial agents and combinations thereof. including.
一部の実施形態において、前記少なくとも１種の更なる別の医薬活性剤は、次の非限定的な列挙から選択される：クリンダマイシン又はエリスロマイシン等の抗生物質。ミノサイクリン又はドキシサイクリン等のテトラサイクリン系。レチノイド並びにオールトランスレチノイン酸（トレチノイン）、タザロテン、アダパレン、アシトレチン、１３シスレチノイン酸（イソトレチノイン）、９シスレチノイン酸（アリトレチノイン）又はベキサロテン（ｂｅｔａｘｏｒｅｎｅ）等のＲＡＲ及び／又はＲＸＲ受容体に結合及びこれを活性化する他の化合物、並びにこれらの代謝及び化学誘導体。メトロニダゾール、ナトリウムスルファセタミド−硫黄又はアゼライン酸（ａｚａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）等の抗菌剤、ブリモニジン、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン、メトキサミン、メフェンテルミン、メタラミノール、ミドドリン、エピネフリン、クロニジン又はノルエピネフリン等のα−アドレナリン作動性受容体アゴニスト。 In some embodiments, the at least one additional pharmaceutically active agent is selected from the following non-limiting list: antibiotics such as clindamycin or erythromycin. Tetracyclines such as minocycline or doxycycline. Retinoids and bind to and / or RXR receptors such as all-trans retinoic acid (tretinoin), tazarotene, adaparene, acitretin, 13 cis retinoic acid (isotretinoin), 9 cis retinoic acid (aritretinoin) or bexarotene Other compounds that activate it, as well as their metabolic and chemical derivatives. Antibacterial agents such as metronidazole, sodium sulfacetamide-sulfur or azelaic acid, brimonidine, oxymethazoline, naphazoline, tetrahydrozoline, xylometazoline, phenilefurin, methoxamine, mefenthermin, metallaminol, midodrine, epinephrine, clonidine or norepinephrine. Etc. α-adrenergic receptor agonists.
このような実施形態において、前記少なくとも１種の更なる別の医薬活性剤のうち少なくとも１種及び／又は前記ＢＰＯは、マイクロカプセルに封入される。 In such an embodiment, at least one of the at least one additional pharmaceutically active agent and / or the BPO is encapsulated in microcapsules.
本発明は、皮膚状態、特に酒さを改善、予防及び／又は治療するための医薬として製剤化された、治療期間を実質的に短縮し、酒さの症状のより優れた低減をもたらす組成物も特色とする。 The present invention is formulated as a medicament for improving, preventing and / or treating skin conditions, particularly rosacea, a composition that substantially shortens the treatment period and provides a better reduction in rosacea symptoms. Also features.
一部の実施形態において、前記過酸化ベンゾイルは、組成物の少なくとも約１．０重量％の量で組成物に存在する。 In some embodiments, the benzoyl peroxide is present in the composition in an amount of at least about 1.0% by weight of the composition.
一部の更なる実施形態において、前記過酸化ベンゾイルは、組成物の約２．５重量％〜約１０重量％の量で組成物に存在する。更なる実施形態において、前記過酸化ベンゾイルは、組成物の約２．５重量％〜約５重量％の量で組成物に存在する。 In some further embodiments, the benzoyl peroxide is present in the composition in an amount of about 2.5% to about 10% by weight of the composition. In a further embodiment, the benzoyl peroxide is present in the composition in an amount of about 2.5% to about 5% by weight of the composition.
更なる実施形態において、前記過酸化ベンゾイルは、結晶形態である。 In a further embodiment, the benzoyl peroxide is in crystalline form.
一部の実施形態において、前記酒さは、丘疹膿疱性酒さである（即ち、炎症性酒さ、Ｒａｐｉｎｉ、Ｒｏｎａｌｄ Ｐ．ら（２００７）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ：全２巻、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ：Ｍｏｓｂｙ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ、Ｗｉｌｌｉａｍら（２００５）．Ａｎｄｒｅｗｓ'Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．（第１０版）．Ｓａｕｎｄｅｒｓ ２４５頁を参照）。 In some embodiments, the rosacea is papular pustular rosacea (ie, inflammatory rosacea, Rapini, Ronald P. et al. (2007) Dermatology: 2 volumes, St. Louis: Mosby and James, William et al. (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. (10th edition). See Sanders 245).
他の実施形態において、本発明の前記組成物は、酒さの治療における局所使用後に、約５０％以下（未満）の有害事象値（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ ｖａｌｕｅ）を実証する。一部の実施形態において、前記組成物は、酒さの治療における局所使用後に、約４０％、３０％、２０％以下（未満）の有害事象値を実証する。 In other embodiments, the compositions of the present invention demonstrate an adverse event value of about 50% or less (less than) after topical use in the treatment of rosacea. In some embodiments, the composition demonstrates adverse event values of about 40%, 30%, 20% or less (less than) after topical use in the treatment of rosacea.
用語「有害事象値」は、本発明の組成物による酒さの治療に関連する（通常、本発明の組成物で治療した対象の皮膚における）何らかの有害事象を経験する対象の平均パーセンテージを指す。このような有害事象の非限定的な列挙として、刺激作用、乾燥、落屑性、そう痒、灼熱感、及び刺痛が挙げられる。 The term "adverse event value" refers to the average percentage of subjects experiencing any adverse event (usually in the skin of a subject treated with the composition of the invention) associated with the treatment of rosacea with the composition of the invention. A non-limiting enumeration of such adverse events includes irritation, dryness, desquamation, pruritus, burning sensation, and stinging.
本発明の組成物は、ＩＧＡ（医師による総合評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ））において、高パーセンテージの２グレードの改善を示す対象を実証することが示され、１２週目にベースラインと比べて疾患のクリア又はほぼクリアな状態を達成した。 The compositions of the present invention have been shown to demonstrate subjects showing a high percentage of two grades of improvement in an IGA (Investigator General Assessment), showing disease at 12 weeks compared to baseline. Achieved a clear or almost clear state.
一部の実施形態において、ＩＧＡにおける前記２グレードの改善は、約２０％〜約８０％であり、一部の他の実施形態においては、３０％〜７０％であり、一部の更なる実施形態においては、４０〜６０％であった。 In some embodiments, the two grades of improvement in IGA are from about 20% to about 80%, in some other embodiments 30% to 70%, and some further embodiments. In morphology, it was 40-60%.
用語「組成物からのＢＰＯの溶解速度」は、時間（ｈ）当たりのＢＰＯのｍｇ数の単位で表される、本発明の組成物から溶解されるＢＰＯの定量的な量を指す。 The term "rate of dissolution of BPO from composition" refers to a quantitative amount of BPO dissolved from the composition of the invention, expressed in units of mg of BPO per hour (h).
本願の発明者らは、驚くべきことに、本発明の組成物からの約８０％重量／時間未満のＢＰＯの溶解速度の制御が、酒さ等の慢性皮膚疾患の安全で忍容性のある有効な治療を提供し、長期使用した後でも皮膚に最小の有害作用しか起こさないことを見出したことを理解されたい。 Surprisingly, the inventors of the present invention find that controlling the dissolution rate of BPO from less than about 80% by weight / hour from the compositions of the present invention is safe and tolerable for chronic skin diseases such as rosacea. It should be understood that they have found that they provide effective treatments and have minimal adverse effects on the skin even after long-term use.
一部の更なる実施形態において、本発明の組成物は、キレート剤、抗酸化剤、日焼け止め、保存料、フィラー、電解質、保水剤、色素、無機若しくは有機の酸若しくは塩基、香料、精油、保湿剤、ビタミン、必須脂肪酸、スフィンゴ脂質、セルフタンニング化合物、鎮静剤（ｃａｌｍａｔｉｖｅ）及び皮膚保護剤、浸透促進剤（ｐｒｏ−ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）並びにゲル化剤又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の非医薬活性添加物を更に含む。 In some further embodiments, the compositions of the invention are chelating agents, antioxidants, sunscreens, preservatives, fillers, electrolytes, water retention agents, pigments, inorganic or organic acids or bases, fragrances, essential oils, etc. At least selected from the group consisting of moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds, calmatives and skin protectants, pro-electrolyte agents and gelling agents or mixtures thereof. It further comprises one non-pharmaceutically active additive.
他の実施形態において、本発明の組成物は、（ａ）水、アルコール、油、脂肪性物質及びワックスからなる群から選択される少なくとも１種の要素；並びに（ｂ）キレート剤、抗酸化剤、日焼け止め、保存料、フィラー、電解質、保水剤、色素、鉱酸、鉱物塩基、有機酸、有機塩基、香料、精油、保湿剤、ビタミン、必須脂肪酸、スフィンゴ脂質、セルフタンニング化合物、鎮静剤、皮膚保護剤、浸透促進剤、ゲル化剤、乳化剤、共乳化剤及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の添加物からなる、局所的に適用可能な生理的に許容される基剤に製剤化される。 In other embodiments, the compositions of the invention are (a) at least one element selected from the group consisting of water, alcohols, oils, fatty acids and waxes; and (b) chelating agents, antioxidants. , Sunscreen, preservatives, fillers, electrolytes, water retention agents, pigments, mineral acids, mineral bases, organic acids, organic bases, fragrances, essential oils, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds, sedatives, Topically applicable, physiologically acceptable base consisting of at least one additive selected from the group consisting of skin protectants, penetration enhancers, gelling agents, emulsifiers, co-emulsifiers and mixtures thereof. Is formulated in.
一部の実施形態において、本発明の組成物は、エマルション（水中油型エマルション、油中水型エマルション、多重エマルション及びマイクロエマルションを含む）へと製剤化される。他の実施形態において、本発明の組成物は、クリームへと製剤化される。更なる実施形態において、本発明の組成物は、ゲルへと製剤化される。 In some embodiments, the compositions of the invention are formulated into emulsions, including oil-in-water emulsions, water-in-oil emulsions, multiple emulsions and microemulsions. In other embodiments, the compositions of the invention are formulated into creams. In a further embodiment, the compositions of the invention are formulated into gels.
本発明に係る組成物は、医薬組成物、特に皮膚用組成物であり、これは、局所適用に従来から用いられているガレヌス製剤の形態、特に、水性ゲル及び水溶液又は水性アルコール溶液の形態であってもよい。これは、脂肪性又は油性相を加えることにより、ローション若しくはセラムタイプの分散液、水性相に脂肪性相を分散させること（Ｏ／Ｗ）若しくはその逆（Ｗ／Ｏ）によって得られるミルクタイプの液体若しくは半液体の稠度のエマルション、又は柔らかい半液体若しくは固体の稠度のクリーム、ゲル若しくは軟膏タイプの懸濁液若しくはエマルション、又は多重エマルション（Ｗ／Ｏ／Ｗ又はＯ／Ｗ／Ｏ）、マイクロエマルション、マイクロカプセル、微粒子、又はイオン性及び／若しくは非イオン性タイプの小胞分散液若しくはワックス／水性相分散液の形態にしてもよい。これらの組成物は、通常の方法に従って製剤化される。 The composition according to the present invention is a pharmaceutical composition, particularly a composition for the skin, which is in the form of a galenus preparation conventionally used for topical application, particularly in the form of an aqueous gel and an aqueous solution or an aqueous alcohol solution. There may be. This is a milk-type dispersion obtained by adding a fatty or oily phase to a lotion or serum type dispersion, dispersing the fatty phase in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O). Liquid or semi-liquid consistency emulsions, or soft semi-liquid or solid consistency creams, gel or ointment type suspensions or emulsions, or multiple emulsions (W / O / W or O / W / O), microemulsions. , Microcapsules, microparticles, or ionic and / or nonionic type vesicle dispersions or wax / aqueous phase dispersions. These compositions are formulated according to conventional methods.
更なる実施形態において、酒さの治療における局所使用のための、単一の医薬活性剤として固体状の過酸化ベンゾイルを含む本発明の組成物は、ステアリン酸ポリオキシル及びステアリン酸グリセリルを含む水中油型エマルションである。 In a further embodiment, the compositions of the present invention comprising solid benzoyl peroxide as a single pharmaceutically active agent for topical use in the treatment of rosacea are oils in water containing polyoxyl stearate and glyceryl stearate. It is a mold emulsion.
一部の実施形態において、前記ステアリン酸ポリオキシルと前記ステアリン酸グリセリルとの比は、０．１：１０〜１０：０．１の範囲内である。 In some embodiments, the ratio of polyoxyl stearate to glyceryl stearate is in the range 0.1: 10-10: 0.1.
また更なる実施形態において、前記ステアリン酸ポリオキシルは、ステアリン酸ポリオキシル８、ステアリン酸ポリオキシル２０、ステアリン酸ポリオキシル４０及びステアリン酸ポリオキシル１００からなる群から選択される。 In a further embodiment, the polyoxyl stearate is selected from the group consisting of polyoxyl 8 stearate, polyoxyl 20 stearate, polyoxyl 40 stearate and polyoxyl 100 stearate.
更なる実施形態において、前記ステアリン酸グリセリルは、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル及びこれらの混合物からなる群から選択される。 In a further embodiment, the glyceryl stearate is selected from the group consisting of glyceryl monostearate, glyceryl distearate and mixtures thereof.
他の実施形態において、前記組成物における前記ステアリン酸ポリオキシルは、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲内である。 In other embodiments, the polyoxyl stearate in the composition is in the range of about 0.1% w / w to about 30% w / w.
更なる実施形態において、前記組成物における前記ステアリン酸グリセリルの量は、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲内である。 In a further embodiment, the amount of glyceryl stearate in the composition is in the range of about 0.1% w / w to about 30% w / w.
他の実施形態において、前記組成物は、少なくとも１種の脂肪アルコールを更に含む。 In other embodiments, the composition further comprises at least one fatty alcohol.
他の実施形態において、前記少なくとも１種の脂肪アルコールは、オクチルアルコール、２−エチルヘキサノール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデカノール、ドデシルアルコール、トリデシルアルコール、テトラデシルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ヘプタデシルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレニルアルコール、リシノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキジルアルコール、ヘネイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、モンタニルアルコール、クルイチルアルコール、ミリシルアルコール、メリシルアルコール、ゲジル（ｇｅｄｄｙｌ）アルコール、セテアリルアルコール及びこれらの混合物からなる群から選択される。 In other embodiments, the at least one fatty alcohol is octyl alcohol, 2-ethylhexanol, nonyl alcohol, decyl alcohol, undecanol, dodecyl alcohol, tridecyl alcohol, tetradecyl alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, palmi. Trail alcohol, heptadecyl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, isostearyl alcohol, ellaidyl alcohol, oleyl alcohol, linoleil alcohol, elelide linolenic alcohol, ricinorail alcohol, nonadecil alcohol, arachidyl alcohol, heneico Select from the group consisting of sill alcohol, behenyl alcohol, ercil alcohol, lignoceryl alcohol, ceryl alcohol, montanyl alcohol, kluityl alcohol, myricyl alcohol, melisyl alcohol, geddy alcohol, cetearyl alcohol and mixtures thereof. Will be done.
更なる実施形態において、前記組成物における前記少なくとも１種の脂肪アルコールの量は、約０．２％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲内である。 In a further embodiment, the amount of the at least one fatty alcohol in the composition is in the range of about 0.2% w / w to about 50% w / w.
更に他の実施形態において、前記組成物は、ポリアクリル酸ホモポリマー又はコポリマーを更に含む。 In yet another embodiment, the composition further comprises a polyacrylic acid homopolymer or copolymer.
他の実施形態において、前記水中油型エマルションにおける前記油は、パラフィン油、ミリスチン酸イソプロピル、（カプリル酸／カプリン酸）トリグリセリド、スクアラン、スクアレン、アーモンド油、ヒマシ油、オリーブ油、ホホバ油、ヒマワリ油、ダイズ油、ブドウ種子油、ジメチコン、シクロメチコン及びこれらの混合物からなる群から選択される。 In another embodiment, the oil in the oil-in-water emulsion is paraffin oil, isopropyl myristate, triglyceride (capricic / capric acid), squalane, squalane, almond oil, castor oil, olive oil, jojoba oil, sunflower oil, It is selected from the group consisting of soybean oil, grape seed oil, dimethicone, cyclomethicone and mixtures thereof.
更なる実施形態において、前記油は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲内の量で組成物に存在する。 In a further embodiment, the oil is present in the composition in an amount in the range of about 0.05% w / w to about 50% w / w.
一部の実施形態において、前記水中油型エマルションにおける前記水は、少なくとも１種の水溶性保水剤を更に含む。 In some embodiments, the water in the oil-in-water emulsion further comprises at least one water-soluble water-retaining agent.
他の実施形態において、前記少なくとも１種の水溶性保水剤は、プロピレングリコール、グリセリン及びポリエチレングリコール−Ｘからなる群から選択され、式中Ｘは、２００〜１０，０００の範囲内である。 In other embodiments, the at least one water-soluble water-retaining agent is selected from the group consisting of propylene glycol, glycerin and polyethylene glycol-X, where X in the formula is in the range of 200-10,000.
更に他の実施形態において、酒さの治療における局所使用のための、単一の医薬活性剤として固体状の過酸化ベンゾイルを含む本発明の組成物は、少なくとも１種の非イオン性ポリマー分散剤及び少なくとも１種の増粘剤を含むゲル形態である。 In yet another embodiment, the compositions of the invention comprising solid benzoyl peroxide as a single pharmaceutically active agent for topical use in the treatment of rosacea are at least one nonionic polymer dispersant. And in gel form containing at least one thickener.
一部の実施形態において、前記少なくとも１種の非イオン性ポリマー分散剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−酢酸ビニル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素及びこれらの混合物からなる群から選択される。 In some embodiments, the at least one nonionic polymer dispersant is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinylpyrrolidone-co-vinyl acetate, polyamides, polyurethanes, polyureas and mixtures thereof. To.
一部の更なる実施形態において、前記少なくとも１種の増粘剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシルエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシルメチルセルロース（ＨＭＣ）、ポリアクリル酸ホモポリマー、ポリアクリル酸コポリマー、脂肪アルコール、シリカ及びその誘導体、キサンタンゴム、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、ラポナイト（ｌａｐｏｎｉｔｅ）、粘土並びにこれらの混合物からなる群から選択される。 In some further embodiments, the at least one thickener is hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxylethyl cellulose (HEC), hydroxylmethyl cellulose (HMC), polyacrylic acid homopolymers, polyacrylic acid copolymers, fats. It is selected from the group consisting of alcohol, silica and derivatives thereof, xanthan rubber, arabic rubber, polyvinyl alcohol, veegum, laponite, clay and mixtures thereof.
他の実施形態において、前記少なくとも１種の増粘剤は、非イオン性剤である。 In other embodiments, the at least one thickener is a nonionic agent.
更なる実施形態において、前記少なくとも１種の増粘剤は、イオン性剤である。 In a further embodiment, the at least one thickener is an ionic agent.
他の実施形態において、前記少なくとも１種の増粘剤は、約０．０１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの範囲内の量で組成物に存在する。 In other embodiments, the at least one thickener is present in the composition in an amount in the range of about 0.01% w / w to about 10% w / w.
更なる実施形態において、前記組成物は、グリセリンを更に含む。 In a further embodiment, the composition further comprises glycerin.
他の実施形態において、前記非イオン性ポリマー分散剤は、約０．０５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲内の量で組成物に存在する。 In other embodiments, the nonionic polymer dispersant is present in the composition in an amount in the range of about 0.05% w / w to about 20% w / w.
一部の実施形態において、本発明の前記組成物は、前記固体ＢＰＯを含み、前記固体ＢＰＯは、放出制御薬物送達系に存在する。 In some embodiments, the composition of the invention comprises said solid BPO, which is present in a controlled release drug delivery system.
更なる実施形態において、前記放出制御又は持続放出薬物送達系は、マイクロカプセルにおける封入であり、前記固体ＢＰＯは、前記マイクロカプセルに包埋されている。 In a further embodiment, the release controlled or sustained release drug delivery system is encapsulation in microcapsules and the solid BPO is encapsulated in the microcapsules.
「放出制御又は持続放出薬物送達系」について言及する場合、規定の期間にわたる所定の量の医薬活性剤の放出を可能にする送達系（本発明においては、局所送達系である）に関するものと理解されたい。一部の実施形態において、前記系は、例えば、マイクロスポンジ等のマイクロカプセル又は多孔性マトリックス構造のコアシェル系である。 When referring to "release controlled or sustained release drug delivery system", it is understood to refer to a delivery system (in the present invention, a local delivery system) that allows the release of a predetermined amount of a pharmaceutically active agent over a specified period of time. I want to be. In some embodiments, the system is, for example, a microcapsule such as a microsponge or a core-shell system with a porous matrix structure.
用語「包埋されている」は、組成物における医薬活性剤、即ち、ＢＰＯとその周囲の環境との間に障壁を設ける不活性系を包含しているものと理解されたい。一部の実施形態において、前記薬剤は、前記放出制御系において捕捉及び／又は封入される。 It should be understood that the term "embedded" includes a pharmaceutically active agent in the composition, i.e. an inactive system that provides a barrier between the BPO and its surrounding environment. In some embodiments, the agent is captured and / or encapsulated in the release control system.
一部の実施形態において、前記マイクロカプセルの前記コアは、前記固体ＢＰＯからなる。 In some embodiments, the core of the microcapsules consists of the solid BPO.
一部の更なる実施形態において、前記マイクロカプセルは、コアシェルマイクロカプセルである。シェルは、少なくとも１種の無機ポリマーを含む。一部の他の実施形態において、前記シェルの前記無機ポリマーは、金属酸化物又は半金属酸化物シェル（層）である。 In some further embodiments, the microcapsules are core-shell microcapsules. The shell contains at least one inorganic polymer. In some other embodiments, the inorganic polymer in the shell is a metal oxide or metalloid oxide shell (layer).
本発明の一部の実施形態において、前記マイクロカプセルは、金属酸化物又は半金属酸化物コーティング又は層（シェル）と、固体ＢＰＯからなるコアとからなる。 In some embodiments of the invention, the microcapsules consist of a metal oxide or metalloid oxide coating or layer (shell) and a core made of solid BPO.
一部の実施形態において、金属酸化物又は半金属酸化物コーティング又は層（シェル）と、固体ＢＰＯからなるコアとからなる前記マイクロカプセルは、
（ａ）固体ＢＰＯ粒子状物質をイオン性添加物及び水性基剤と接触させて、表面に正電荷を有する前記粒子状物質の分散液を得るステップと、
（ｂ）粒子状物質の表面への金属酸化物塩の沈殿を含むコーティング手順で粒子状物質を処理して、その上に金属酸化物層を形成し、これにより、金属酸化物コーティング層によってコーティングされた粒子状物質を得るステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）を少なくとも更に４回反復するステップと、
（ｄ）前記コーティング層を時効処理（ａｇｉｎｇ）するステップと
を含むプロセスによって調製される。
In some embodiments, the microcapsules comprising a metal oxide or metalloid oxide coating or layer (shell) and a core made of solid BPO
(A) A step of contacting a solid BPO particulate matter with an ionic additive and an aqueous base to obtain a dispersion liquid of the particulate matter having a positive charge on the surface.
(B) The particulate matter is treated with a coating procedure involving precipitation of a metal oxide salt on the surface of the particulate matter to form a metal oxide layer on it, thereby coating with a metal oxide coating layer. Steps to obtain the particulate matter
(C) A step of repeating step (b) at least four more times,
(D) Prepared by a process comprising the step of aging the coating layer.
本明細書において、用語「固体ＢＰＯ粒子状物質」は、室温（２０℃）で１％ｗ／ｗ未満、典型的には、０．５％未満、場合によっては、０．１％ｗ／ｗ未満の水溶解性を有する固体ＢＰＯを指す。 As used herein, the term "solid BPO particulate matter" is less than 1% w / w at room temperature (20 ° C.), typically less than 0.5%, and in some cases 0.1% w / w. Refers to a solid BPO with less than water solubility.
「固体ＢＰＯ粒子状物質」は、プロセスによって得られる粒子の「コア」を構成する。固体ＢＰＯ粒子状物質は、一部の実施形態において、水に懸濁され得るような細区画の状態において、例えば、一部の実施形態において、０．３〜５０ミクロンの範囲内のＤ９０（後述する定義を参照）を有する微粉の形態である。このような粒子状物質は、界面活性剤使用又は不使用で撹拌することにより、水性系に容易に懸濁することができる。 The "solid BPO particulate matter" constitutes the "core" of the particles obtained by the process. The solid BPO particulate matter is, in some embodiments, in a subdivision state where it can be suspended in water, eg, in some embodiments, D 90 (in the range of 0.3-50 microns). It is in the form of fine particles with (see definition below). Such particulate matter can be easily suspended in an aqueous system by stirring with or without a surfactant.
用語「固体ＢＰＯ粒子状物質」及び「粒子状物質」は、同じ意味で用いられる。 The terms "solid BPO particulate matter" and "particulate matter" are used interchangeably.
本発明において、用語「層」、「コーティング」又は「シェル」及び同様の用語は、粒子又は粒子状物質の周りに形成された金属酸化物又は半金属酸化物の層を指す。層又はコーティングは、常に完全又は均一とは限らず、必ずしも粒子状物質又は粒子表面の完全な被覆を生じない。コーティングステップの反復により、コーティングプロセスが進行するにつれ、粒子状物質のより均一なコーティング及びより完全な被覆が得られることが認められる。 In the present invention, the terms "layer", "coating" or "shell" and similar terms refer to a layer of metal oxide or metalloid oxide formed around a particle or particulate matter. The layer or coating is not always complete or uniform and does not necessarily result in a complete coating of the particulate matter or particle surface. Repeated coating steps are found to result in a more uniform coating and a more complete coating of particulate matter as the coating process progresses.
本明細書において、プロセスのステップ（ａ）における用語「分散液」は、水性基剤中の粒子状物質の固体分散液を指す。 As used herein, the term "dispersion" in step (a) of the process refers to a solid dispersion of particulate matter in an aqueous base.
プロセスのステップ（ａ）は、例えば、粉砕又はホモジナイズすることにより、粒子状物質の粒子径を所望の粒子径まで低下させるサブステップを更に含むことができる。 Step (a) of the process can further include a sub-step of reducing the particle size of the particulate matter to the desired particle size, for example by grinding or homogenizing.
コア（即ち、固体ＢＰＯ粒子状物質）は、いかなる形状であってもよく、例えば、棒状、板状、楕円体、立方体又は球状の形状であってもよい。 The core (ie, solid BPO particulate matter) may have any shape, eg, rod, plate, ellipsoid, cube or sphere.
粒子サイズの言及は、そのＤ９０によって為され、これは、粒子の９０％が、記述されている寸法又はそれ以下（体積によって測定）を有することを意味する。よって、例えば、１０マイクロメータ（「ミクロン」）の直径を有すると記述されている球状粒子に関して、これは、粒子が、１０ミクロンのＤ９０を有することを意味する。Ｄ９０は、レーザー回折によって測定することができる。球以外の形状を有する粒子に関して、Ｄ９０は、複数の粒子の直径の平均値を指す。 Reference to particle size is made by its D 90 , which means that 90% of the particles have the stated dimensions or less (measured by volume). Thus, for example, for spherical particles described as having a diameter of 10 micrometers (“micrometers”), this means that the particles have a D 90 of 10 microns. D 90 can be measured by laser diffraction. For particles having a shape other than a sphere, D 90 refers to the average diameter of a plurality of particles.
球状形を有するコアの場合、直径（Ｄ９０）は、０．３〜９０ミクロン、一部の実施形態においては、０．３〜５０ミクロン、一部の他の実施形態においては、１〜５０、一部の更なる実施形態においては、５〜３０ミクロンの範囲内であってもよい。 For cores with a spherical shape, the diameter (D 90 ) is 0.3 to 90 microns, in some embodiments 0.3 to 50 microns, and in some other embodiments 1 to 50. , In some further embodiments, it may be in the range of 5-30 microns.
用語「Ｄ９０は、０．３〜９０ミクロンの範囲内であってもよい」とは、体積で粒子（この場合、粒子のコア）の９０％が、０．３〜９０ミクロンの範囲内の値以下となり得ることを意味する。 The term "D 90 may be in the range of 0.3-90 microns" means that 90% of the particles (in this case, the core of the particles) by volume are in the range of 0.3-90 microns. It means that it can be less than or equal to the value.
一般に立方体形のコア又は立方体に似た形状を有するコアに関して、一辺の平均サイズは、０．３〜８０ミクロン、一部の実施形態においては、０．３〜４０ミクロン、一部の更なる実施形態においては、０．８〜４０、一部の更なる実施形態においては、４〜１５ミクロンの範囲内であってもよい。 For cores that are generally cubic or have a cubic-like shape, the average size of one side is 0.3-80 microns, in some embodiments 0.3-40 microns, some further embodiments. In the embodiment, it may be in the range of 0.8 to 40, and in some further embodiments, it may be in the range of 4 to 15 microns.
棒状形、楕円体形及び板状形のコアに関して、最大の（最長軸の）寸法は、典型的には、１０〜１００ミクロン、一部の実施形態においては、１５〜５０ミクロンの範囲内であり、最小の寸法は、典型的には、０．５〜２０ミクロン、一部の更なる実施形態においては、２〜１０ミクロンの範囲内である。 For rod-shaped, elliptical-shaped and plate-shaped cores, the maximum (longest axis) dimensions are typically in the range of 10-100 microns, and in some embodiments 15-50 microns. The minimum dimensions are typically in the range of 0.5 to 20 microns and, in some further embodiments, 2 to 10 microns.
本明細書において、他に断りがなければ、用語「粒子」は、金属酸化物又は半金属酸化物コーティングされた粒子状物質を指す。 In the present specification, unless otherwise specified, the term "particle" refers to a particulate matter coated with a metal oxide or a metalloid oxide.
プロセスによって得られる粒子のいくつかは、場合によっては、固体ＢＰＯ粒子状物質の本来の粒子２個以上から形成することができ、従って、場合によっては、２個以上のコアを含むことができ、このようなコアは、金属酸化物領域によって互いに分離されていることが認められる。 Some of the particles obtained by the process can, in some cases, be formed from two or more of the original particles of solid BPO particulate matter, and thus can optionally include two or more cores. It is recognized that such cores are separated from each other by the metal oxide region.
粒子の総重量に基づく固体ＢＰＯ粒子状物質（コア材料）の重量は、９９％〜５０％ｗ／ｗの範囲内、一部の実施形態においては、９７％〜５０％ｗ／ｗの範囲内であってもよい。コア材料は、結晶形態、アモルファス形態又はこれらの組み合わせであってもよい。コア材料は、美容、医薬又は農業化学活性成分であってもよい。 The weight of the solid BPO particulate matter (core material) based on the total weight of the particles is in the range of 99% to 50% w / w, and in some embodiments in the range of 97% to 50% w / w. It may be. The core material may be in crystalline form, amorphous form or a combination thereof. The core material may be a cosmetological, pharmaceutical or agrochemical active ingredient.
一部の実施形態において、上述のプロセスのステップ（ｃ）は、４〜約１０００回反復される。これは、一部の実施形態において、上述のプロセスのステップ（ｂ）が、４〜約１０００回反復されることを意味する。 In some embodiments, step (c) of the process described above is repeated 4 to about 1000 times. This means that in some embodiments, step (b) of the process described above is repeated 4 to about 1000 times.
更なる実施形態において、プロセスは、ステップ（ｃ）を４〜約３００回、一部の更なる実施形態においては、４〜約１００回反復するステップを含む。一部の他の実施形態において、上述のプロセスのステップ（ｃ）は、５〜８０回、一部の実施形態においては、５〜５０回反復される。これは、一部の実施形態において、ステップ（ｂ）が、ステップ（ｃ）に関して上述された通りに反復されることを意味する。 In a further embodiment, the process comprises repeating step (c) 4 to about 300 times, and in some further embodiments 4 to about 100 times. In some other embodiments, step (c) of the process described above is repeated 5 to 80 times, and in some embodiments 5 to 50 times. This means that in some embodiments, step (b) is repeated as described above for step (c).
用語「４〜約１０００回反復される」とは、プロセスが、４、５、６、７、８、９・・・回等、最大で約１０００回を含む回数反復され得ることを意味する。 The term "repeated 4 to about 1000 times" means that the process can be repeated as many times as possible, including up to about 1000 times, such as 4, 5, 6, 7, 8, 9 ...
本発明の一部の実施形態において、ステップ（ｄ）は、時効処理後に、濾過、遠心分離又はデカンテーション等により、分散している水性基剤からコーティングされた粒子状物質を分離するサブステップと、必要に応じて、得られたコーティングされた粒子状物質を水性基剤で濯いで再分散させるサブステップとを更に含む。 In some embodiments of the invention, step (d) comprises the sub-step of separating the coated particulate matter from the dispersed aqueous base by filtration, centrifugation, decantation, etc. after aging. Further include, if necessary, a sub-step of rinsing and redispersing the resulting coated particulate matter with an aqueous base.
一部の実施形態において、コーティングプロセスにおいて、水性基剤における粒子状物質（医薬活性剤）含量の少なくとも５０％は、コーティングプロセスにおいて固体状態である。 In some embodiments, at least 50% of the particulate matter (pharmaceutical activator) content in the aqueous base is in the solid state in the coating process.
本発明の一部の実施形態において、プロセスは、
（ａ）固体ＢＰＯ粒子状物質を第１のカチオン性添加物及び水性基剤と接触させて、表面に正電荷を有する前記粒子状物質の分散液を得るステップと、
（ｂ）粒子状物質の表面への金属酸化物塩の沈殿を含むコーティング手順で粒子状物質を処理して、粒子状物質に金属酸化物コーティング層を形成するステップと、
（ｂ１）水性基剤中に、コーティングされた粒子状物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加物及び（ｉｉ）非イオン性添加物のうち一方又は両方である表面接着添加物と接触させるステップと、
（ｂ２）ステップ（ｂ１）において得られた粒子状物質をステップ（ｂ）と同様のコーティング手順で処理するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ１）及び（ｂ２）を少なくとも更に３回反復するステップと、
（ｄ）金属酸化物コーティング層を時効処理するステップと
を含む。
In some embodiments of the invention, the process is
(A) A step of contacting a solid BPO particulate matter with a first cationic additive and an aqueous base to obtain a dispersion liquid of the particulate matter having a positive charge on the surface.
(B) A step of treating the particulate matter with a coating procedure involving precipitation of a metal oxide salt on the surface of the particulate matter to form a metal oxide coating layer on the particulate matter.
(B1) In an aqueous base, the coated particulate matter is contacted with a surface adhesive additive which is one or both of (i) a second cationic additive and (ii) a nonionic additive. Steps and
(B2) A step of treating the particulate matter obtained in step (b1) by the same coating procedure as in step (b), and
(C) A step of repeating steps (b1) and (b2) at least three more times,
(D) Includes a step of aging the metal oxide coating layer.
一部の実施形態において、プロセスは、ステップ（ｃ）を３〜約１０００回反復するサブステップを含む。 In some embodiments, the process comprises substeps that repeat step (c) 3 to about 1000 times.
一部の他の実施形態において、プロセスは、ステップ（ｃ）を３〜約３００回、また更なる実施形態においては、３〜約１００回反復するサブステップを含む。 In some other embodiments, the process comprises sub-stepping step (c) 3 to about 300 times, and in further embodiments 3 to about 100 times.
本明細書において、用語「ステップ（ｃ）を３〜約１０００回反復する」とは、プロセスが、３、４、５、６、７、８、９...回等、最大約１０００回を含む回数反復され得ることを意味する。 In the present specification, the term "repeat step (c) 3 to about 1000 times" means that the process repeats 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ... times, etc., up to about 1000 times. It means that it can be repeated as many times as it contains.
これは、一部の実施形態において、ステップ（ｂ１）及び（ｂ２）が、ステップ（ｃ）に関して上述された通りに反復されることを意味する。 This means that in some embodiments, steps (b1) and (b2) are repeated as described above for step (c).
その上、本発明の一部の実施形態において、プロセスは、
（ａ）固体ＢＰＯ粒子状物質を、アニオン性添加物、第１のカチオン性添加物及び水性基剤と接触させて、表面に正電荷を有する前記粒子状物質の分散液を得るステップと、
（ｂ）粒子状物質の表面への金属酸化物塩の沈殿を含むコーティング手順に粒子状物質を付して、粒子状物質に金属酸化物コーティング層を形成するステップと、
（ｂ１）水性基剤中に、コーティングされた粒子状物質を、（ｉ）第２のカチオン性添加物及び（ｉｉ）非イオン性添加物のうち一方又は両方である表面接着添加物と接触させるステップと、
（ｂ２）ステップ（ｂ１）において得られた粒子状物質を、ステップ（ｂ）と同様のコーティング手順で処理するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ１）及び（ｂ２）を少なくとも更に３回反復するステップと、
（ｄ）金属酸化物コーティング層を時効処理するステップと
を含む。
Moreover, in some embodiments of the invention, the process is:
(A) A step of contacting a solid BPO particulate matter with an anionic additive, a first cationic additive and an aqueous base to obtain a dispersion of the particulate matter having a positive charge on the surface.
(B) A step of applying the particulate matter to a coating procedure involving precipitation of a metal oxide salt on the surface of the particulate matter to form a metal oxide coating layer on the particulate matter.
(B1) In an aqueous base, the coated particulate matter is contacted with a surface adhesive additive which is one or both of (i) a second cationic additive and (ii) a nonionic additive. Steps and
(B2) A step of treating the particulate matter obtained in step (b1) by the same coating procedure as in step (b), and
(C) A step of repeating steps (b1) and (b2) at least three more times,
(D) Includes a step of aging the metal oxide coating layer.
プロセスのステップ（ａ）において、アニオン性添加物及び第１のカチオン性添加物が用いられる場合、一部の実施形態において、アニオン性添加物は、第１のカチオン性添加物の前に添加される。 If an anionic additive and a first cationic additive are used in step (a) of the process, in some embodiments the anionic additive is added before the first cationic additive. To.
ステップ（ｃ）は、３〜約１０００回反復され得る。一部の実施形態において、ステップ（ｃ）は、３〜約３００回、一部の他の実施形態においては、３〜約１００回反復される。これは、一部の実施形態において、ステップ（ｂ１）及び（ｂ２）が、ステップ（ｃ）に関して上述された通りに反復されることを意味する。 Step (c) can be repeated 3 to about 1000 times. In some embodiments, step (c) is repeated 3 to about 300 times, and in some other embodiments 3 to about 100 times. This means that in some embodiments, steps (b1) and (b2) are repeated as described above for step (c).
プロセスのステップ（ａ）において用いられるイオン性添加物（第１のカチオン性添加物等）は、二重の効果を有する：後述する通り、粒子状物質の表面に正電荷を形成し、また、湿潤剤として機能し、これにより、個別のコア粒子として粒子状物質が分散することを可能にし、各コア粒子は、水性基剤中に個々に懸濁される。 The ionic additives used in step (a) of the process (such as the first cationic additive) have a dual effect: as described below, they form a positive charge on the surface of the particulate matter and also. It acts as a wetting agent, which allows the particulate matter to be dispersed as separate core particles, each core particle being individually suspended in an aqueous base.
プロセスのステップ（ａ）は、例えば、（ｉ）粒子状物質を乾燥したイオン性添加物と接触させ、続いて両者を水性基剤に懸濁して、表面に正電荷を有する前記粒子状物質の分散液を得ることによって、或いは、（ｉｉ）イオン性添加物を含む水性基剤中に固体ＢＰＯ粒子状物質を懸濁して、表面に正電荷を有する前記粒子状物質の分散液を得ることによって行うことができる。 In step (a) of the process, for example, (i) the particulate matter is brought into contact with a dry ionic additive, followed by suspending both in an aqueous base of the particulate matter having a positive charge on the surface. By obtaining a dispersion or by suspending the solid BPO particulate matter in an aqueous base containing (ii) an ionic additive to obtain a dispersion of the particulate matter having a positive charge on its surface. It can be carried out.
別の実施形態において、プロセスは、（ａ）固体ＢＰＯ粒子状物質を、（ｉ）アニオン性添加物、（ｉｉ）第１のカチオン性添加物及びこれらの組み合わせから選択されるイオン性添加物並びに水性基剤と接触させて、表面に正電荷を有する前記粒子状物質の分散液を得るステップを含むことができ、（ｂ）、（ｂ１）、（ｂ２）、（ｃ）、（ｄ）は、本明細書に記載されている通りのものである。 In another embodiment, the process involves (a) solid BPO particulate matter, (i) anionic additives, (ii) first cationic additives and ionic additives selected from combinations thereof. The steps of contacting with an aqueous base to obtain a dispersion of the particulate matter having a positive charge on the surface can be included, wherein (b), (b1), (b2), (c), (d) , As described herein.
分散液中のイオン性添加物の濃度は、約０．００１％〜約３０％、一部の実施形態においては、約０．０１％〜約１０％ｗ／ｗ、一部の他の実施形態においては、約０．１％〜最大約５％ｗ／ｗであってもよい。 The concentration of ionic additives in the dispersion is from about 0.001% to about 30%, in some embodiments from about 0.01% to about 10% w / w, in some other embodiments. In, it may be about 0.1% to a maximum of about 5% w / w.
水分散液の固体含量は、約０．１％〜約８０％ｗ／ｗ、一部の実施形態においては、約１％〜約６０％ｗ／ｗ、一部の更なる実施形態においては、約３％〜約５０％ｗ／ｗであってもよい。 The solid content of the aqueous dispersion is from about 0.1% to about 80% w / w, in some embodiments from about 1% to about 60% w / w, and in some further embodiments. It may be about 3% to about 50% w / w.
ステップ（ａ）の目的は、金属酸化物層の付着に対して反応性が付与されるように、イオン性添加物を用いて粒子状物質の電荷を改変することである。 The purpose of step (a) is to modify the charge of the particulate matter with ionic additives so that reactivity is imparted to the adhesion of the metal oxide layer.
粒子のコア材料を調製するために、粒子状物質は、沈殿した金属酸化物塩に付着できるように、イオン性添加物（例えば、カチオン性添加物）で適宜コーティングされるべきである。 To prepare the core material of the particles, the particulate matter should be appropriately coated with an ionic additive (eg, a cationic additive) so that it can adhere to the precipitated metal oxide salt.
一部の実施形態において、イオン性添加物は、カチオン性添加物、アニオン性添加物及びこれらの組み合わせから選択される。カチオン性添加物は、カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマーであってもよい。アニオン性添加物は、アニオン性界面活性剤及び／又はアニオン性ポリマーであってもよい。 In some embodiments, the ionic additive is selected from cationic additives, anionic additives and combinations thereof. The cationic additive may be a cationic surfactant and / or a cationic polymer. The anionic additive may be an anionic surfactant and / or an anionic polymer.
例えば粒子状物質をカチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー又はアニオン性界面活性剤及びカチオン性添加物（例えば、カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマー）の溶液と混合することにより、粒子状物質をイオン性添加物と接触させる。カチオン性及びアニオン性界面活性剤は、粒子状物質の表面に吸着される場合に特に有効である。イオン性添加物は、カチオン性添加物と組み合わせて用いられるアニオン性ポリマーであってもよい。カチオン性界面活性剤及び／又はカチオン性ポリマーと、必要に応じて更にアニオン性界面活性剤（又はアニオン性ポリマー）は、粒子状物質の表面に正電荷をもたらすのに十分な量で用いる必要がある。コーティングは、必ずしも連続していなくてもよい。少なくともカチオン性添加物のスポットが存在すれば十分である。そのような場合、これらのスポットは、金属酸化物層の付着のための繋留部として機能すると予想される。一部の実施形態において、金属酸化物層が構築される際に、これを架橋してコアに堅固に付着させられるように、コア表面にこれらの繋留ポイントが均一に分布している。 For example, by mixing particulate matter with a solution of a cationic surfactant and / or a cationic polymer or anionic surfactant and a cationic additive (eg, a cationic surfactant and / or a cationic polymer). The particulate matter is brought into contact with the ionic additive. Cationic and anionic surfactants are particularly effective when adsorbed on the surface of particulate matter. The ionic additive may be an anionic polymer used in combination with the cationic additive. Cationic surfactants and / or cationic polymers, and optionally additional anionic surfactants (or anionic polymers), should be used in sufficient amounts to bring a positive charge to the surface of the particulate matter. is there. The coating does not necessarily have to be continuous. At least the presence of a spot of cationic additive is sufficient. In such cases, these spots are expected to function as moorings for the adhesion of the metal oxide layer. In some embodiments, these tethering points are evenly distributed on the surface of the core so that when the metal oxide layer is constructed, it is crosslinked and firmly attached to the core.
一部の実施形態において、前記第１及び前記第２のカチオン性添加物は同じものである。 In some embodiments, the first and second cationic additives are the same.
別の実施形態において、前記第１及び前記第２のカチオン性添加物は、異なるものである。 In another embodiment, the first and second cationic additives are different.
一部の他の実施形態において、第１のイオン性添加物は、アニオン性界面活性剤であり、第２のイオン性添加物は、カチオン性ポリマーである。一部の更なる実施形態において、第１のカチオン性添加物は、カチオン性界面活性剤であり、第２のカチオン性添加物は、カチオン性ポリマーである。 In some other embodiments, the first ionic additive is an anionic surfactant and the second ionic additive is a cationic polymer. In some further embodiments, the first cationic additive is a cationic surfactant and the second cationic additive is a cationic polymer.
更なる実施形態において、第１のカチオン性添加物は、カチオン性界面活性剤であり、ステップ（ｂ１）における添加物は、非イオン性添加物（例えば、非イオン性ポリマー）である。 In a further embodiment, the first cationic additive is a cationic surfactant and the additive in step (b1) is a nonionic additive (eg, a nonionic polymer).
一部の更なる実施形態において、コーティングされた粒子状物質及び第２のカチオン性添加物は、混合され、最も好ましい前記混合は、激しい撹拌（例えば、１０００ｒｐｍを上回る撹拌機スピード）によるものである。 In some further embodiments, the coated particulate matter and the second cationic additive are mixed, with the most preferred mixing being by vigorous stirring (eg, stirrer speed greater than 1000 rpm). ..
本発明の好ましい実施形態において、プロセスは、ステップ（ｄ）の後に次のステップ：（ｅ）水性基剤からコーティングされた粒子状物質を分離し、必要に応じて、コーティングされた粒子状物質を水性基剤で濯いで再分散させるステップを更に含む。 In a preferred embodiment of the invention, the process follows step (d) followed by: (e) separating the coated particulate matter from the aqueous base and, if necessary, the coated particulate matter. It further comprises the step of rinsing with an aqueous base and redistributing.
一部の実施形態において、コーティングされた粒子状物質の分離は、濾過、遠心分離、デカンテーション、透析又は水性基剤の蒸発等の方法によって行われる。 In some embodiments, the separation of the coated particulate matter is carried out by methods such as filtration, centrifugation, decantation, dialysis or evaporation of the aqueous base.
その上、本発明の好ましい実施形態において、ステップ（ｂ）は、金属酸化物塩を水性基剤に添加するサブステップと、必要に応じて、水性基剤を酸性化するサブステップとを含む。 Moreover, in a preferred embodiment of the invention, step (b) includes a sub-step of adding the metal oxide salt to the aqueous base and, if necessary, a sub-step of acidifying the aqueous base.
更に、本発明の一部の実施形態において、ステップ（ｂ２）は、金属酸化物塩を水性基剤に添加するサブステップと、必要に応じて、水性基剤を酸性化するサブステップとを含む。 Further, in some embodiments of the invention, step (b2) includes a sub-step of adding the metal oxide salt to the aqueous base and, if necessary, a sub-step of acidifying the aqueous base. ..
一部の実施形態において、ステップ（ｂ１）は、（ｂ）において得られた分散液のｐＨを、第２のカチオン性添加物を添加する前に、金属酸化物の等電点よりも高い値へと、一部の更なる実施形態においては、第２のカチオン性添加物を添加する前に、金属酸化物の等電点よりも少なくとも約１単位高いｐＨ値へと調整するサブステップを更に含む。 In some embodiments, step (b1) raises the pH of the dispersion obtained in (b) above the isoelectric point of the metal oxide before adding the second cationic additive. In some further embodiments, a sub-step of adjusting the pH value to at least about 1 unit higher than the isoelectric point of the metal oxide is further added before adding the second cationic additive. Including.
一部の実施形態において、ステップ（ｂ１）は、（ｂ）において得られた分散液のｐＨを、（ｉ）第２のカチオン性添加物及び（ｉｉ）非イオン性添加物のうち一方又は両方を添加する前に、金属酸化物の等電点よりも高い値へと、一部の実施形態においては、（ｉ）第２のカチオン性添加物及び（ｉｉ）非イオン性添加物のうち一方又は両方を添加する前に、金属酸化物の等電点よりも少なくとも約１単位高いｐＨ値へと調整するサブステップを更に含む。 In some embodiments, step (b1) adjusts the pH of the dispersion obtained in (b) to one or both of (i) a second cationic additive and (ii) a nonionic additive. To a value higher than the isoelectric point of the metal oxide before adding, in some embodiments, one of (i) a second cationic additive and (ii) a nonionic additive. Alternatively, it further comprises a sub-step adjusting the pH value to at least about 1 unit higher than the isoelectric point of the metal oxide before adding both.
例えば、金属酸化物がシリカ（例えば、１．７〜２．５の範囲内の等電点を有する）である場合、好ましいｐＨは、少なくとも約２．５〜６．５の範囲内であってもよい。 For example, if the metal oxide is silica (eg, having an isoelectric point in the range 1.7-2.5), the preferred pH is at least in the range 2.5-6.5. May be good.
金属酸化物の等電点よりも高い値へと分散液のｐＨを調整する目的は、粒子状物質表面に負の電荷を持つ金属酸化物を形成することであり、これは、第２のカチオン性添加物の正電荷に結合し、よって、粒子状物質の表面への第２のカチオン性添加物の付着を可能にすると予想される。 The purpose of adjusting the pH of the dispersion to a value higher than the isoelectric point of the metal oxide is to form a negatively charged metal oxide on the surface of the particulate matter, which is the second cation. It is expected to bind to the positive charge of the sex additive, thus allowing the attachment of the second cationic additive to the surface of the particulate matter.
非イオン性添加物は、表面に接着するものの一種である（「表面接着性」）。その一例は、非イオン性ポリマーである。非イオン性添加物は、単独で、或いは第２のカチオン性界面活性剤に加えて用いることができる。理論に制約されることは望まないが、表面接着特性は、ヒドロキシル又はアミン基等、水素結合基を介することができる。これは、先に沈殿させた金属酸化物層への金属酸化物の更なる別の層の接着を可能にする。 Nonionic additives are a type of substance that adheres to the surface (“surface adhesion”). One example is a nonionic polymer. The nonionic additive can be used alone or in addition to the second cationic surfactant. Without wishing to be constrained by theory, surface adhesion properties can be mediated by hydrogen bonding groups such as hydroxyl or amine groups. This allows the adhesion of yet another layer of metal oxide to the previously precipitated metal oxide layer.
一部の実施形態において、ステップ（ｂ）又は（ｂ２）のそれぞれにおける粒子状物質／金属酸化物塩の重量比は、約５，０００／１〜約２０／１であり、一部の実施形態においては、約５，０００／１〜約３０／１又は約５，０００／１〜約４０／１であり、一部の更なる実施形態においては、約１，０００／１〜約４０／１であり、また一部の更なる実施形態においては、約５００／１〜約８０／１である。 In some embodiments, the weight ratio of particulate matter / metal oxide salt in each of steps (b) or (b2) is from about 5,000 / 1 to about 20/1, and in some embodiments. In, about 5,000 / 1 to about 30/1 or about 5,000 / 1 to about 40/1, and in some further embodiments, about 1,000 / 1 to about 40/1. And in some further embodiments, it is about 500/1 to about 80/1.
一部の実施形態において、ステップ（ｂ１）における粒子状物質／カチオン性添加物の比は、約２５，０００／１〜約５０／１であり、好ましくは、約５，０００／１〜約１００／１であり、最も好ましくは、約２０００／１〜約２００／１である。 In some embodiments, the particulate matter / cationic additive ratio in step (b1) is about 25,000 / 1 to about 50/1, preferably about 5,000 / 1 to about 100. It is / 1, and most preferably about 2000/1 to about 200/1.
一部の実施形態において、ステップ（ｂ）又は（ｂ２）のそれぞれにおける粒子状物質／金属酸化物塩の重量比は、約５，０００／１〜約６５／１であり、一部の更なる実施形態においては、約１０００／１〜約１００／１である。 In some embodiments, the weight ratio of particulate matter / metal oxide salt in each of steps (b) or (b2) is from about 5,000 / 1 to about 65/1, with some additional In the embodiment, it is about 1000/1 to about 100/1.
一部の実施形態において、ステップ（ｂ１）における粒子状物質／カチオン性添加物の重量比は、約１０，０００／１〜約１００／１であり、一部の更なる実施形態においては、約５０００／１〜約２００／１である。 In some embodiments, the weight ratio of particulate matter / cationic additive in step (b1) is from about 10,000/1 to about 100/1, and in some further embodiments it is about. It is 5000/1 to about 200/1.
ステップ（ｄ）における時効処理は、強化された高密度の金属酸化物層を得るために重要である。 The aging treatment in step (d) is important to obtain a reinforced high density metal oxide layer.
一部の実施形態において、ステップ（ｄ）は、３〜９の範囲内の値までｐＨを上げて、そのｐＨで懸濁液を混合するサブステップを含む。 In some embodiments, step (d) includes a sub-step of raising the pH to a value in the range of 3-9 and mixing the suspension at that pH.
本発明の好ましい実施形態において、ステップ（ｄ）は、３〜９の範囲内の値までｐＨを上げて、少なくとも２時間の期間、そのｐＨで懸濁液を混合するサブステップを含む。 In a preferred embodiment of the invention, step (d) comprises raising the pH to a value in the range of 3-9 and mixing the suspension at that pH for a period of at least 2 hours.
本発明の一部の実施形態において、ステップ（ｄ）は、３〜９の範囲内、一部の更なる実施形態においては、５〜７の範囲内の値までｐＨを上げて、例えば、撹拌することにより、例えば、少なくとも２時間（２ｈ）の期間、そのｐＨ範囲で懸濁液（分散液）を混合するサブステップを含む。一部の実施形態において、撹拌は、２〜９６時間、一部の実施形態においては、２〜７２時間、一部の他の実施形態においては、少なくとも１０時間（例えば、１０〜７２時間）行われる。一部の実施形態において、撹拌は、穏やかな撹拌であり、一部の実施形態においては、２００〜５００ｒｐｍの範囲内である。 In some embodiments of the invention, step (d) raises the pH to a value in the range of 3-9, and in some further embodiments, in the range 5-7, eg, stirring. This includes, for example, a sub-step of mixing the suspension (dispersion) in that pH range for a period of at least 2 hours (2 hours). In some embodiments, stirring is for 2-96 hours, in some embodiments 2-72 hours, and in some other embodiments at least 10 hours (eg, 10-72 hours). Will be. In some embodiments, the agitation is gentle agitation, in some embodiments in the range of 200-500 rpm.
時効処理が完了したら、分離（例えば、濾過、遠心分離又はデカンテーション）は、容易に行うことができ（形成された硬い金属酸化物層により）、得られたケーキ（ｃａｋｅ）又は濃縮された分散液は、水性基剤中に容易に再分散して、粒子の分散液を形成することができよう。 Once the aging process is complete, separation (eg, filtration, centrifugation or decantation) can be easily carried out (due to the hard metal oxide layer formed), resulting in cake or concentrated dispersion. The liquid could be easily redispersed in the aqueous base to form a dispersion of particles.
ステップ（ｄ）における時効処理の目的は、強化されたより高密度の金属酸化物層を得ることである。 The purpose of the aging treatment in step (d) is to obtain a fortified, denser metal oxide layer.
沈殿による金属酸化物塩は、分離及び洗浄又は機械的撹拌により崩壊又は侵食され得る金属酸化物のゲル層を形成するため、時効処理ステップの非存在下において、より薄くより柔らかい金属酸化物層が得られると予想される。 The metal oxide salt due to precipitation forms a gel layer of metal oxide that can be disintegrated or eroded by separation and washing or mechanical agitation, resulting in a thinner and softer metal oxide layer in the absence of the aging treatment step. Expected to be obtained.
時効処理は、４〜９０℃、一部の実施形態においては、１５〜６０℃の温度で行うことができ、更なる実施形態においては、時効処理は、２０℃〜４０℃の温度で行われる。 The aging treatment can be carried out at a temperature of 4 to 90 ° C., in some embodiments 15 to 60 ° C., and in further embodiments the aging treatment is carried out at a temperature of 20 ° C. to 40 ° C. ..
よって、プロセス終了時でのコーティング及び時効処理の反復ステップは、より厚くより強い金属酸化物層の成長も可能にする。一部の実施形態において、時効処理は、反復コーティングステップの間（即ち、反復コーティングステップ（ｂ）の間）に行われないが、プロセス終了時にのみ行われる。よって、一部の実施形態において、時効処理は、本明細書に記載されているプロセス終了時にのみ行われる。 Thus, repeated steps of coating and aging treatment at the end of the process also allow the growth of thicker and stronger metal oxide layers. In some embodiments, the aging process is not performed during the iterative coating step (ie, during the iterative coating step (b)), but only at the end of the process. Thus, in some embodiments, the aging process is performed only at the end of the process described herein.
ある特定の実施形態において、プロセスは、コーティング手順において、コロイド性金属酸化物懸濁液、一部の実施形態においては、水性ベースの懸濁液（ナノメートルレベルの金属酸化物（金属酸化物のナノ粒子）を含む）を添加するステップを更に含むことができる。一部の実施形態において、コロイド性金属酸化物懸濁液は、コロイド性シリカ懸濁液、コロイド性チタニア懸濁液、コロイド性アルミナ懸濁液、コロイド性ジルコニア懸濁液、コロイド性ＺｎＯ懸濁液及びこれらの混合物から選択される。コロイド性金属酸化物懸濁液は、コーティングプロセス（例えば、その反復ステップの１回又は複数回のステップ（ｂ）における）において添加することができる。一部の他の実施形態において、ナノメートルレベルの金属酸化物の直径のサイズは、５〜１００ｎｍ（平均粒子径の直径）の範囲内である。ナノメートルレベルの金属酸化物対金属酸化物塩の重量比は、９５：５〜１：９９、一部の実施形態においては、８０：２０〜５：９５、一部の他の実施形態においては、７０：３０〜１０：９０、更に他の実施形態においては、約６０：４０〜２０：８０の範囲内であってもよい。ナノメートルレベルの金属酸化物対金属酸化物塩の重量比は、約５０：５０であってもよい。 In certain embodiments, the process involves colloidal metal oxide suspensions in coating procedures, and in some embodiments, aqueous-based suspensions (nanometer-level metal oxides (of metal oxides). The step of adding (including nanoparticles)) can be further included. In some embodiments, the colloidal metal oxide suspension is a colloidal silica suspension, a colloidal titania suspension, a colloidal alumina suspension, a colloidal zirconia suspension, a colloidal ZnO suspension. It is selected from liquids and mixtures thereof. The colloidal metal oxide suspension can be added in the coating process (eg, in one or more steps (b) of its iterative steps). In some other embodiments, the diameter size of the metal oxide at the nanometer level is in the range of 5-100 nm (average particle size diameter). The weight ratio of metal oxide to metal oxide salt at the nanometer level is 95: 5 to 1:99, 80:20 to 5:95 in some embodiments, and in some other embodiments. , 70:30 to 10:90, and in still other embodiments, it may be in the range of about 60:40 to 20:80. The weight ratio of metal oxide to metal oxide salt at the nanometer level may be about 50:50.
他の実施形態において、プロセスは、コーティングプロセスにおけるコロイド性金属酸化物懸濁液の添加を含まない。本実施形態において、ナノメートルレベルの金属酸化物粒子（金属酸化物のナノ粒子）は、コーティングプロセスにおいて添加されない。 In other embodiments, the process does not involve the addition of a colloidal metal oxide suspension in the coating process. In this embodiment, nanometer level metal oxide particles (metal oxide nanoparticles) are not added in the coating process.
本明細書において、用語「金属酸化物コーティング層」又は「金属酸化物層」は、単一加工ステップの生成物と、最初にコーティングされた粒子が上述のステップ（ｃ）の反復加工ステップによって更に加工されるプロセスの生成物との両方を包含する。 As used herein, the term "metal oxide coating layer" or "metal oxide layer" is further referred to as the product of a single processing step and the particles initially coated by the iterative processing step of step (c) above. Includes both with the products of the process being processed.
本開示を理解し、実際に実施する方式を理解するために、次に、添付の図面を参照しつつ、単なる非限定的な例として実施形態を説明する。 In order to understand the present disclosure and to understand the method of practice, the embodiments will now be described as merely non-limiting examples with reference to the accompanying drawings.
（例１）
ＢＰＯの封入
ステップ１：粉砕：１１０ｇの含水ＢＰＯ ７５％（Ｓｉｇｍａ製ＵＳＰグレード）を、０．００１％シリコン消泡剤を含有する１５２ｇの０．４％ＣＴＡＣ溶液に懸濁した。固定子ローター撹拌機（Ｋｉｎｅｍａｔｉｋａ ｐｏｌｙｔｒｏｎ ６１００、１５，０００ｒｐｍ／２５ｍ／ｓにて操作）を用いてＢＰＯを粉砕した。懸濁液の粒子径分布（ＰＳＤ）がｄ（０．９）＜３５μｍになったら、或いは温度が５０℃に達したら、粉砕を停止した。最終懸濁液を室温まで冷却した。
(Example 1)
BPO Encapsulation Step 1: Grinding: 110 g of hydrous BPO 75% (USP grade from Sigma) was suspended in 152 g of 0.4% CTAC solution containing 0.001% silicone defoamer. BPO was pulverized using a stator rotor stirrer (Kinematika polytron 6100, operated at 15,000 rpm / 25 m / s). Milling was stopped when the particle size distribution (PSD) of the suspension reached d (0.9) <35 μm, or when the temperature reached 50 ° C. The final suspension was cooled to room temperature.
ステップ２ａ：コーティングのオプション番号１：コーティング手順において、機械的溶解機、８０ｍｍにより、常に５００ＲＰＭにて懸濁液を撹拌した。ＮａＯＨ ５Ｎ溶液を用いて、粉砕したＢＰＯ懸濁液のｐＨを８に補正した。１ｇの１５％ケイ酸ナトリウム溶液（１５％ｗ／ｗ、ＳｉＯ２として）の一部を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。１ｇの３％ポリクオタニウム７の一部を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。５Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを６〜７に調整した。 Step 2a: Coating option # 1: In the coating procedure, the suspension was constantly agitated at 500 RPM with a mechanical dissolver, 80 mm. The pH of the ground BPO suspension was adjusted to 8 with a NaOH 5N solution. A portion of 1 g of a 15% sodium silicate solution (15% w / w, as SiO 2 ) was added and the suspension was stirred for 5 minutes. A portion of 1 g of 3% polyquaternium 7 was added and the suspension was stirred for 5 minutes. The pH was adjusted to 6-7 with a 5N HCl solution.
ＢＰＯの周りに異なる厚さを有する一連のシリカ層を作製するために、この手順を５〜１００回反復した。 This procedure was repeated 5 to 100 times to create a series of silica layers with different thicknesses around the BPO.
ステップ２ｂ：コーティングのオプション番号２：コーティング手順において、機械的溶解機、８０ｍｍにより、常に５００ＲＰＭにて懸濁液を撹拌した。ＮａＯＨ ５Ｎ溶液を用いて、粉砕したＢＰＯ懸濁液のｐＨを８に補正した。２．５ｇの１５％ケイ酸ナトリウム溶液（１５％ｗ／ｗ、ＳｉＯ２として）の一部を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。２．５ｇの３％ポリクオタニウム７の一部を添加し、懸濁液を５分間撹拌した。５Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを６〜７に調整した。 Step 2b: Coating option # 2: In the coating procedure, the suspension was constantly agitated at 500 RPM with a mechanical dissolver, 80 mm. The pH of the ground BPO suspension was adjusted to 8 with a NaOH 5N solution. A portion of 2.5 g of a 15% sodium silicate solution (15% w / w, as SiO 2 ) was added and the suspension was stirred for 5 minutes. A portion of 2.5 g of 3% polyquaternium 7 was added and the suspension was stirred for 5 minutes. The pH was adjusted to 6-7 with a 5N HCl solution.
ＢＰＯの周りに異なる厚さを有する一連のシリカ層を作製するために、この手順を５〜１００回反復した。 This procedure was repeated 5 to 100 times to create a series of silica layers with different thicknesses around the BPO.
時効処理ステップ：ｐＨ６．５のコーティングしたＢＰＯ懸濁液を、時効処理のために室温（２５℃＋／−２）にて穏やかな揺動下、２４時間維持した。 Aging Treatment Step: A pH 6.5 coated BPO suspension was maintained for 24 hours at room temperature (25 ° C. +/- 2) under gentle shaking for aging treatment.
（例２）
封入されたＢＰＯ（１５％Ｅ−ＢＰＯ水懸濁液）の調製
ａ）過酸化ベンゾイル分散液及び酸カクテルの調製
１２５．６７グラムのＣＴＡＣ ＣＴ−４２９（塩化セトリモニウム３０％）、３００８グラムの含水過酸化ベンゾイル及び５２００グラムの水を高剪断下で混合することにより、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）分散液を調製した。６０分間３３℃（４５℃以下）で分散液をホモジナイズし、続いて水酸化ナトリウム溶液（２０％）を用いて分散液のｐＨを７．０に調整した。
(Example 2)
Preparation of Encapsulated BPO (15% E-BPO Suspension) a) Preparation of Benzoyl Peroxide Dispersion and Acid Cocktail 125.67 grams of CTAC CT-429 (30% cetrimonium chloride), 3008 grams of water Benzoyl peroxide (BPO) suspension was prepared by mixing benzoyl peroxide and 5200 grams of water under high shear. The dispersion was homogenized at 33 ° C. (45 ° C. or lower) for 60 minutes, followed by adjusting the pH of the dispersion to 7.0 with sodium hydroxide solution (20%).
４９３グラムの塩酸（３７％）、９８グラムの無水クエン酸、１４７グラムの乳酸（９０％）及び７９４グラムの水を用いて酸カクテルを調製した。 An acid cocktail was prepared with 493 grams of hydrochloric acid (37%), 98 grams of anhydrous citric acid, 147 grams of lactic acid (90%) and 794 grams of water.
ｂ）コーティングサイクル
３８グラムのケイ酸ナトリウム溶液、超高純度（２８％）を高剪断下でステップａ）において調製した過酸化ベンゾイル分散液に添加し、続いて、ステップ（ａ）において調製した酸カクテルを添加して、６．８よりも低くなるようｐＨを調整し、続いて、５７グラムのＰＤＡＣ（３％）溶液を混合物に添加することにより、コーティングサイクルを開始した。混合物を高剪断下で１７時間撹拌しつつ、このサイクルを５０回反復した。５０サイクル終えた後に、酸カクテルを用いて混合物のｐＨを５．０に調整し、混合物の総重量が１５キログラムに完成するまで水を添加した。最終ＢＰＯ水懸濁液生成物の組成を表１に示す。
（例３）
封入されたＢＰＯ（５％）ゲルの製剤（製剤Ｉ）の調製
油相：７２０．０グラムのシクロメチコン５−Ｎ、５４０．０グラムのセチルアルコール、３６０．０グラムのステアリン酸ポリオキシル１００及び５４０．０グラムのモノステアリン酸グリセリルを７０℃で混合した。
(Example 3)
Preparation of Encapsulated BPO (5%) Gel Formulation (Formulation I) Oil Phase: 720.0 grams of cyclomethicone 5-N, 540.0 grams of cetyl alcohol, 360.0 grams of polyoxyl stearate 100 and 540 0.0 grams of glyceryl monostearate was mixed at 70 ° C.
水相：１８．０グラムのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を６５００グラムの水に溶解した。７２０．０グラムのグリセリン（９９．５％）をこの溶液に添加した。溶液を７０℃まで加熱した後、７２．０グラムのＣａｒｂｏｐｏｌ ９８０ ＮＦを添加し、得られた混合物を３３００ｒｐｍで１０分間ホモジナイズして、確実に全材料を完全に融解及び溶解させた。次に、７６．５グラムの水酸化ナトリウム（２０％）を添加し、混合物を高剪断下で１０分間、７０℃以上で撹拌した。 Aqueous phase: 18.0 grams of disodium ethylenediaminetetraacetate was dissolved in 6500 grams of water. 720.0 grams of glycerin (99.5%) was added to this solution. After heating the solution to 70 ° C., 72.0 grams of Carbopol 980 NF was added and the resulting mixture was homogenized at 3300 rpm for 10 minutes to ensure complete melting and dissolution of all materials. Next, 76.5 grams of sodium hydroxide (20%) was added and the mixture was stirred under high shear for 10 minutes at 70 ° C. and above.
油相を水相に高剪断下で７８℃にて添加し、得られたエマルションを３３００ｒｐｍで１０分間ホモジナイズした。７２．０グラムのクエン酸及び例２に記載されている通りに作製された６，０００グラムの封入されたＢＰＯ １５％水懸濁液を混合した。得られた混合物をエマルションに６５℃で添加し、１４００ｒｐｍで１０分間混合した。エマルションを３５℃まで冷却し、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いてエマルションのｐＨを４．０に調整した。エマルションを１４００ｒｐｍで１０分間撹拌し、続いてエマルションの総重量が１８キログラムに達するまで水を添加した。本例において調製された製剤の組成を表２に示す。
（例４）
封入されたＢＰＯ水懸濁液のプラセボの調製
ａ）プラセボ分散液及び酸カクテルの調製
１２５．６７グラムのＣＴＡＣ ＣＴ−４２９（塩化セトリモニウム３０％）及び５２００グラムを混合することによりプラセボ分散液を調製し、続いて水酸化ナトリウム溶液（２０％）を用いて溶液のｐＨを７．０に調整した。
(Example 4)
Preparation of Placebo in Encapsulated BPO Water Suspension a) Preparation of Placebo Dispersion and Acid Cocktail A placebo dispersion is prepared by mixing 125.67 grams of CTAC CT-229 (30% cetrimonium chloride) and 5200 grams. It was prepared and subsequently the pH of the solution was adjusted to 7.0 with sodium hydroxide solution (20%).
４９３グラムの塩酸（３７％）、９８グラムの無水クエン酸、１４７グラムの乳酸（９０％）及び７９４グラムの水を用いて酸カクテルを調製した。 An acid cocktail was prepared with 493 grams of hydrochloric acid (37%), 98 grams of anhydrous citric acid, 147 grams of lactic acid (90%) and 794 grams of water.
ｂ）コーティングサイクル
３８グラムのケイ酸ナトリウム溶液、超高純度（２８％）を高剪断下でステップａ）において調製したプラセボ溶液に添加し、続いて、ステップ（ａ）において調製した酸カクテルを添加して、６．８よりも低くなるようｐＨを調整し、続いて、５７グラムのＰＤＡＣ（３％）溶液を混合物に添加することにより、コーティングサイクルを開始した。混合物を高剪断下で１７時間撹拌しつつ、サイクルを５０回反復した。５０サイクル終えた後に、酸カクテルを用いて混合物のｐＨを５．０に調整し、混合物の総重量が１５キログラムに完成するまで水を添加した。最終プラセボ水懸濁液生成物の組成を表３に示す。
（例５）
封入されたＢＰＯゲルの媒体の製剤（製剤ＩＩ）の調製
油相：７２０．０グラムのシクロメチコン５−Ｎ、５４０．０グラムのセチルアルコール、３６０．０グラムのステアリン酸ポリオキシル１００及び５４０．０グラムのモノステアリン酸グリセリルを７０℃で混合した。
(Example 5)
Preparation of Encapsulated BPO Gel Medium Formula (Formulation II) Oil Phase: 720.0 grams of cyclomethicone 5-N, 540.0 grams of cetyl alcohol, 360.0 grams of polyoxyl stearate 100 and 540.0 Grams of glyceryl monostearate were mixed at 70 ° C.
水相：１８．０グラムのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を６５００グラムの水に溶解した。７２０．０グラムのグリセリン（９９．５％）をこの溶液に添加した。溶液を７０℃まで加熱した後、７２．０グラムのＣａｒｂｏｐｏｌ ９８０ ＮＦを添加し、得られた混合物を３３００ｒｐｍで１０分間ホモジナイズして、確実に全材料を完全に融解及び溶解させた。次に、７６．５グラムの水酸化ナトリウム（２０％）を添加し、混合物を高剪断下で１０分間、７０℃以上で撹拌した。 Aqueous phase: 18.0 grams of disodium ethylenediaminetetraacetate was dissolved in 6500 grams of water. 720.0 grams of glycerin (99.5%) was added to this solution. After heating the solution to 70 ° C., 72.0 grams of Carbopol 980 NF was added and the resulting mixture was homogenized at 3300 rpm for 10 minutes to ensure complete melting and dissolution of all materials. Next, 76.5 grams of sodium hydroxide (20%) was added and the mixture was stirred under high shear for 10 minutes at 70 ° C. and above.
油相を水相に高剪断下で７８℃にて添加し、得られたエマルションを３３００ｒｐｍで１０分間ホモジナイズした。７２．０グラムのクエン酸及び例４に記載されている通りに作製された６，０００グラムの封入されたＢＰＯ水懸濁液のプラセボを混合した。得られた混合物をエマルションに６５℃で添加し、１４００ｒｐｍで１０分間混合した。エマルションを３５℃まで冷却し、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いてエマルションのｐＨを４．０に調整した。エマルションを１４００ｒｐｍで１０分間撹拌し、続いてエマルションの総重量が１８キログラムに達するまで水を添加した。本例において調製された製剤の組成を表４に示す。
（例６）
封入されたＢＰＯ（１％）ゲルの製剤（製剤ＩＩＩ）の調製
油相：７２０．０グラムのシクロメチコン５−Ｎ、５４０．０グラムのセチルアルコール、３６０．０グラムのステアリン酸ポリオキシル１００及び５４０．０グラムのモノステアリン酸グリセリルを７０℃で混合した。
(Example 6)
Preparation of Encapsulated BPO (1%) Gel Formulation (Formulation III) Oil Phase: 720.0 grams of cyclomethicone 5-N, 540.0 grams of cetyl alcohol, 360.0 grams of polyoxyl stearate 100 and 540 0.0 grams of glyceryl monostearate was mixed at 70 ° C.
水相：１８．０グラムのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を６５００グラムの水に溶解した。７２０．０グラムのグリセリン（９９．５％）をこの溶液に添加した。溶液を７０℃まで加熱した後、７２．０グラムのＣａｒｂｏｐｏｌ ９８０ ＮＦを添加し、得られた混合物を３３００ｒｐｍで１０分間ホモジナイズして、確実に全材料を完全に融解及び溶解させた。次に、７６．５グラムの水酸化ナトリウム（２０％）を添加し、混合物を高剪断下で１０分間、７０℃以上で撹拌した。 Aqueous phase: 18.0 grams of disodium ethylenediaminetetraacetate was dissolved in 6500 grams of water. 720.0 grams of glycerin (99.5%) was added to this solution. After heating the solution to 70 ° C., 72.0 grams of Carbopol 980 NF was added and the resulting mixture was homogenized at 3300 rpm for 10 minutes to ensure complete melting and dissolution of all materials. Next, 76.5 grams of sodium hydroxide (20%) was added and the mixture was stirred under high shear for 10 minutes at 70 ° C. and above.
油相を水相に高剪断下で７８℃にて添加し、得られたエマルションを３３００ｒｐｍで１０分間ホモジナイズした。７２．０グラムのクエン酸、例２に記載されている通りに作製された１２００グラムの封入されたＢＰＯ １５％水懸濁液及び例４に記載されている４８００グラムの封入されたＢＰＯ水懸濁液のプラセボを混合した。得られた混合物をエマルションに６５℃で添加し、１４００ｒｐｍで１０分間混合した。エマルションを３５℃まで冷却し、ＨＣｌ ５Ｎ溶液を用いてエマルションのｐＨを４．０に調整した。エマルションを１４００ｒｐｍで１０分間撹拌し、続いてエマルションの総重量が１８キログラムに達するまで水を添加した。本例において調製された製剤の組成を表５に示す。
（例７）
本発明の組成物におけるＢＰＯの有効性試験
多施設、二重盲検、無作為化、媒体対照、用量範囲試験を行った。試験期間は、１２週間であり、軽症から重症の顔面酒さ患者に対し、封入された過酸化ベンゾイルゲル、１％（例６に記載）及び５％（例３に記載）並びに媒体ゲル（例５に記載）を１日１回用いた。
(Example 7)
Efficacy Tests of BPO in Compositions of the Invention Multicenter, double-blind, randomized, vehicle control, dose range tests were performed. The study period was 12 weeks, with encapsulated benzoyl peroxide gels, 1% (described in Example 6) and 5% (described in Example 3), and vehicle gels (examples) for patients with mild to severe facial rosacea. 5) was used once a day.
総計９２名の対象を、５％Ｅ−ＢＰＯゲル、１％Ｅ ＢＰＯゲル又は媒体ゲルに対し１：１：１の比率で無作為に割り付けた。 A total of 92 subjects were randomly assigned at a ratio of 1: 1: 1 to 5% E-BPO gel, 1% EBPO gel or medium gel.
治験責任医師は、スクリーニング時、ベースライン時、並びに４週目、８週目及び１２週目（試験終了）に、医師による包括的評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＩＧＡ）及び炎症性病変（丘疹及び膿疱）の計数を行った。 At the time of screening, the investigator, and at the 4th, 8th, and 12th weeks (end of study), the Investigator Global Assessment (IGA) and inflammatory lesions (papules and) Pustules) were counted.
有効性の評定：
試験生成物の最初の適用は、治験施設（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｓｉｔｅ）において、ベースライン来診の終わりに（０日目）、任命された治験施設スタッフの監督及び指導の下に適用した。治験責任医師は、スクリーニング時、ベースライン時、並びに４週目、８週目及び１２週目（試験終了）に、医師による包括的評価（ＩＧＡ）及び炎症性病変（丘疹及び膿疱）の計数を行い、ベースライン時、並びに４週目、８週目及び１２週目（試験終了）に、紅斑及び毛細血管拡張症評価を行った。評定者は、ベースライン時、並びに２週目、４週目、８週目及び１２週目（試験終了）に、局所適用部位刺激作用（乾燥、落屑性、そう痒、刺痛及び灼熱感）も評価した。選択された治験施設（単数又は複数）において、ベースライン時、並びに８及び１２週目（試験終了）に、顔面酒さの標準化された写真も撮った。全来診時に有害事象（ＡＥ）に関する情報を収集した。
Efficacy rating:
The first application of the study product was applied at the investigational site at the end of the baseline visit (day 0) under the supervision and guidance of the appointed study facility staff. The investigator should count the comprehensive assessment (IGA) and inflammatory lesions (papules and pustules) by the doctor at screening, at baseline, and at weeks 4, 8, and 12 (end of study). Erythema and telangiectasia were assessed at baseline and at 4, 8 and 12 weeks (end of study). At baseline, and at Weeks 2, 4, 8 and 12 (end of study), the raters had a local application site irritant effect (dryness, desquamation, pruritus, stinging and burning sensation). Also evaluated. Standardized photographs of facial rosacea were also taken at baseline and at weeks 8 and 12 (end of study) at selected trial facilities (s). Information on adverse events (AEs) was collected at all visits.
有効性エンドポイントは以下の通りである：１２週目のＩＧＡがクリア又はほぼクリアな、１２週目における、ベースラインと比べたＩＧＡにおける２グレードの改善として定義される、成功の主要尺度を有する対象の比率。１２週目における炎症性病変数の変化。 Efficacy endpoints are as follows: IGA at week 12 is clear or nearly clear, with a major measure of success defined as a two-grade improvement in IGA compared to baseline at week 12. Target ratio. Changes in the number of inflammatory lesions at week 12.
結果：
ベースライン特徴：ベースライン特徴は、ＩＧＡ及び毛細血管拡張症に関して、処置群間で同様であった。炎症性病変数の中央値は、処置群間で同様であったが、平均炎症性病変数は、１％Ｅ−ＢＰＯゲルが５％Ｅ−ＢＰＯゲルよりも、また、１％Ｅ−ＢＰＯゲル及び５％Ｅ−ＢＰＯゲルが媒体ゲルよりも数値的により高く、１％Ｅ−ＢＰＯゲルにおいて５％Ｅ−ＢＰＯゲルよりも、また、１％Ｅ−ＢＰＯゲル及び５％Ｅ−ＢＰＯゲルにおいて媒体ゲルよりも数値的により高い比率の対象が、ベースラインにおいて重症炎症性病変紅斑を有した。１％Ｅ−ＢＰＯゲル及び５％Ｅ−ＢＰＯゲルにおいて、媒体ゲルよりも数値的により高い比率の対象が、重症酒さ紅斑を有した。
result:
Baseline features: Baseline features were similar between treatment groups for IGA and telangiectasia. The median number of inflammatory lesions was similar between treatment groups, but the average number of inflammatory lesions was higher for 1% E-BPO gel than for 5% E-BPO gel, and for 1% E-BPO gel and 5 % E-BPO gel is numerically higher than the medium gel, 1% E-BPO gel than 5% E-BPO gel, and 1% E-BPO gel and 5% E-BPO gel than medium gel. Also numerically a higher proportion of subjects had severe inflammatory lesion erythema at baseline. In the 1% E-BPO gel and the 5% E-BPO gel, a numerically higher proportion of subjects had severe rosacea erythema than the medium gel.
主要有効性解析
主要有効性エンドポイント：
成功の主要尺度（１２週目のＩＧＡがクリア又はほぼクリアな、１２週目におけるベースラインと比べたＩＧＡにおける２グレードの改善として定義される）を示す対象の比率は、媒体ゲルが２０．０％（６／３０）、１％Ｅ−ＢＰＯゲルが３７．５％（１２／３２）、５％Ｅ−ＢＰＯゲルが５３．３％（１６／３０）であった。平均ＩＧＡにおける改善は、図１に説明されている。
Primary Effectiveness Analysis Primary Effectiveness Endpoint:
The proportion of subjects showing a primary measure of success (defined as a two-grade improvement in IGA compared to baseline at week 12 where the IGA at week 12 was clear or nearly clear) was 20.0 for the vehicle gel. % (6/30), 1% E-BPO gel was 37.5% (12/32), and 5% E-BPO gel was 53.3% (16/30). Improvements in mean IGA are illustrated in FIG.
第２の成功の主要尺度（１２週目におけるベースラインからの平均炎症性病変数パーセント変化として定義）を有する対象の比率は、媒体ゲルが約３０．０％、１％Ｅ−ＢＰＯゲル及び５％Ｅ−ＢＰＯゲルが６０％超であった。炎症性病変数における改善は、図２に説明されている。 The proportion of subjects with a second primary measure of success (defined as a percentage change in mean inflammatory lesions from baseline at week 12) was approximately 30.0% for medium gels, 1% E-BPO gels and 5%. The E-BPO gel was over 60%. Improvements in the number of inflammatory lesions are illustrated in FIG.
（例８）
本発明の組成物からのＢＰＯの溶解速度の測定
試料の秤量
４０ｍｇのＢＰＯに等しい量におけるそのＢＰＯ含量に従って試料を秤量した。試料の重量の例を下表に示す。
Measuring the rate of dissolution of BPO from the compositions of the invention Weighing the sample The sample was weighed according to its BPO content in an amount equal to 40 mg BPO. An example of the weight of the sample is shown in the table below.
試料の調製及び測定手順
２５０ｍＬエルレンマイヤーフラスコにおいて試料を秤量し、２００ｍＬの「基剤」を添加し、３．０ｃｍの長さの磁気棒を入れ、フラスコを撹拌機の上に置き、４００ｒｐｍにおける撹拌を開始した。規定の時間間隔で２ｍＬを取り除き、０．２μｍ ＧＨＰ Ａｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルターを通して濾過した（最初の１ｍＬは廃棄）。各時間間隔（Ｃｎ）において溶解したＢＰＯの濃度（％ｗ／ｗ単位）を計算した。
Sample preparation and measurement procedure Weigh the sample in a 250 mL Erlenmeyer flask, add 200 mL of "base", place a 3.0 cm long magnetic rod, place the flask on a stirrer and at 400 rpm. Stirring was started. 2 mL was removed at specified time intervals and filtered through a 0.2 μm GHP Acrodisc syringe filter (first 1 mL discarded). The concentration (% w / w units) of BPO was dissolved in each time interval (C n) was calculated.
５５０ｍＬの水を４５０ｍＬのアセトニトリルと混合することにより、「基剤」を調製し、次にこれを外界温度まで平衡化した。 A "base" was prepared by mixing 550 mL of water with 450 mL of acetonitrile, which was then equilibrated to ambient temperature.
次式に従って溶解速度を測定した：
溶解速度（％）＝（Ｃｎ／Ｃ０）＊１００％
The dissolution rate was measured according to the following equation:
Dissolution rate (%) = (C n / C 0 ) * 100%
本発明の組成物におけるＢＰＯの溶解速度
例３に従って作製された５％Ｅ−ＢＰＯを含む本発明の組成物の溶解速度を、Ｂｅｎｚａｃ（登録商標）ＡＣ ５％ＢＰＯ及びＮｅｏＢｅｎｚ（登録商標）Ｍｉｃｒｏ ５．５％の溶解と比較した。図３に示す結果から分かる通り、本発明の組成物の溶解速度は、上述の市販の製品の溶解よりもはるかに低かった。
Dissolution Rate of BPO in Composition of the Present Invention The dissolution rate of the composition of the present invention containing 5% E-BPO prepared according to Example 3 was adjusted to Benzac® AC 5% BPO and NeoBenz® Micro 5 Compared with 5.5% dissolution. As can be seen from the results shown in FIG. 3, the dissolution rate of the composition of the present invention was much lower than that of the commercially available products described above.
Claims (14)
前記組成物中に重量比で５％の固体の過酸化ベンゾイルを含み、
前記固体の過酸化ベンゾイルが、カプセルに封入された過酸化ベンゾイルであり、
前記カプセルに封入された過酸化ベンゾイルは、コアシェルマイクロカプセルに封入され、前記コアシェルマイクロカプセルのシェルは少なくとも１種類の無機ポリマーを含み、
前記組成物は、１日１回投与され、２０％以上の治療の成功率を示すことを特徴とする組成物。 A composition comprising benzoyl peroxide as the only pharmaceutically active agent for topical use in the treatment of rosacea in subjects requiring it.
The composition comprises 5 % by weight of solid benzoyl peroxide.
The solid benzoyl peroxide is a encapsulated benzoyl peroxide.
The benzoyl peroxide encapsulated in the capsule is encapsulated in core-shell microcapsules, and the shell of the core-shell microcapsule contains at least one inorganic polymer.
The composition is administered once a day and exhibits a treatment success rate of 20% or more.
前記組成物は、クリーム製剤、水中油型エマルジョン、及びゲル製剤からなる群から選択される製剤であることを特徴とする組成物。 The composition according to claim 1.
The composition is a composition selected from the group consisting of a cream formulation, an oil-in-water emulsion, and a gel formulation.
前記組成物は、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸グリセリル及び少なくとも１種類の脂肪アルコールを含み、前記ステアリン酸ポリオキシルと前記ステアリン酸グリセリルとの比が、０．１：１０〜１０：０．１の範囲内である水中油型エマルジョンであることを特徴とする組成物。 The composition according to claim 2.
The composition contains polyoxyl stearate, glyceryl stearate and at least one fatty alcohol, and the ratio of the polyoxyl stearate to the glyceryl stearate is in the range of 0.1: 10 to 10: 0.1. A composition characterized by being an oil-in-water emulsion.
前記組成物中に重量比で５％の固体の過酸化ベンゾイルを含み、
前記固体の過酸化ベンゾイルが、カプセルに封入された過酸化ベンゾイルであり、
前記カプセルに封入された過酸化ベンゾイルは、コアシェルマイクロカプセルに封入され、前記コアシェルマイクロカプセルのシェルは少なくとも１種類の無機ポリマーを含み、
前記組成物は、１２週間にわたって１日１回投与され、２０％以上の治療の成功率を示すことを特徴とする組成物。 A composition comprising benzoyl peroxide as the only pharmaceutically active agent for topical use in the treatment of rosacea in subjects requiring it.
The composition comprises 5 % by weight of solid benzoyl peroxide.
The solid benzoyl peroxide is a encapsulated benzoyl peroxide.
The benzoyl peroxide encapsulated in the capsule is encapsulated in core-shell microcapsules, and the shell of the core-shell microcapsule contains at least one inorganic polymer.
The composition is administered once a day for 12 weeks and exhibits a treatment success rate of 20% or more.
前記成功率は、約３０％であることを特徴とする組成物。 The composition according to claim 4.
The composition is characterized in that the success rate is about 30%.
前記組成物は、クリーム製剤、水中油型エマルジョン、及びゲル製剤からなる群から選択される製剤であることを特徴とする組成物。 The composition according to claim 4 or 5.
The composition is a composition selected from the group consisting of a cream formulation, an oil-in-water emulsion, and a gel formulation.
前記組成物は、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸グリセリル及び少なくとも１種類の脂肪アルコールを含み、前記ステアリン酸ポリオキシルと前記ステアリン酸グリセリルとの比が、０．１：１０〜１０：０．１の範囲内である水中油型エマルジョンであることを特徴とする組成物 The composition according to claim 6.
The composition contains polyoxyl stearate, glyceryl stearate and at least one fatty alcohol, and the ratio of the polyoxyl stearate to the glyceryl stearate is in the range of 0.1: 10 to 10: 0.1. A composition characterized by being an oil-in-water emulsion.
前記組成物中に重量比で５％の固体の過酸化ベンゾイルを含み、
前記固体の過酸化ベンゾイルが、カプセルに封入された過酸化ベンゾイルであり、
前記カプセルに封入された過酸化ベンゾイルは、コアシェルマイクロカプセルに封入され、前記コアシェルマイクロカプセルのシェルは少なくとも１種類の無機ポリマーを含み、
前記組成物は、１日１回投与され、２０％以上の治療の成功率を示し、
前記治療が４０％以下の有害事象値を有することを特徴とする組成物。 A composition comprising benzoyl peroxide as the only pharmaceutically active agent for topical use in the treatment of rosacea in subjects requiring it.
The composition comprises 5 % by weight of solid benzoyl peroxide.
The solid benzoyl peroxide is a encapsulated benzoyl peroxide.
The benzoyl peroxide encapsulated in the capsule is encapsulated in core-shell microcapsules, and the shell of the core-shell microcapsule contains at least one inorganic polymer.
The composition was administered once daily and showed a treatment success rate of 20% or more.
A composition characterized in that the treatment has an adverse event value of 40% or less.
前記組成物は１２週間にわたって１日１回投与され、３０％以上の治療の成功率を示すことを特徴とする組成物。 The composition according to claim 8.
The composition is administered once a day for 12 weeks and exhibits a treatment success rate of 30% or more.
前記組成物は、クリーム製剤、水中油型エマルジョン、及びゲル製剤からなる群から選択される製剤であることを特徴とする組成物。 The composition according to claim 8 or 9.
The composition is a composition selected from the group consisting of a cream formulation, an oil-in-water emulsion, and a gel formulation.
前記組成物は、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸グリセリル及び少なくとも１種類の脂肪アルコールを含み、前記ステアリン酸ポリオキシルと前記ステアリン酸グリセリルとの比が、０．１：１０〜１０：０．１の範囲内である水中油型ジョンであることを特徴とする組成物。 The composition according to claim 10.
The composition comprises polyoxyl stearate, glyceryl stearate and at least one fatty alcohol, and the ratio of the polyoxyl stearate to the glyceryl stearate is in the range of 0.1:10 to 10:0.1. A composition characterized by being an oil-in-water type John.
前記成功率は、３０％〜７０％であることを特徴とする組成物。 The composition according to any one of claims 1, 4, and 8.
The composition is characterized in that the success rate is 30% to 70%.
前記成功率は、５０％以上であることを特徴とする組成物。 The composition according to any one of claims 1, 4, and 8.
A composition characterized in that the success rate is 50% or more.
前記成功率での治療の成功は、ベースラインと比べて、疾患のクリア又はほぼクリアな状態を達成することを特徴とする組成物。 The composition according to any one of claims 1, 4, and 8.
A composition characterized in that successful treatment at said success rate achieves a clear or nearly clear state of the disease as compared to baseline.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018126584A JP6811213B2 (en) | 2018-07-03 | 2018-07-03 | Composition for the treatment of rosacea |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018126584A JP6811213B2 (en) | 2018-07-03 | 2018-07-03 | Composition for the treatment of rosacea |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015543565A Division JP6423355B2 (en) | 2012-11-27 | 2012-11-27 | Composition for the treatment of rosacea |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018168178A JP2018168178A (en) | 2018-11-01 |
| JP6811213B2 true JP6811213B2 (en) | 2021-01-13 |
Family
ID=64018366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018126584A Active JP6811213B2 (en) | 2018-07-03 | 2018-07-03 | Composition for the treatment of rosacea |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6811213B2 (en) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0301577D0 (en) * | 2003-01-23 | 2003-02-26 | Edko Pazarlama Tanitim Ltd Sti | Topical pharmaceutical and/or cosmetic dispense systems |
| WO2007015243A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Metal oxide coating of water insoluble ingredients |
| WO2008057411A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-15 | Stiefel Laboratories, Inc. | Kits containing benzoyl peroxide pads and another acne-treating composition, and formulations and methods of use therefor |
| FR2909000B1 (en) * | 2006-11-28 | 2009-02-06 | Galderma Res & Dev S N C Snc | COMPOSITIONS COMPRISING BENZOYL PEROXIDE, AT LEAST ONE NAPHTHOIC ACID DERIVATIVE AND AT LEAST ONE POLYURETHANE POLYMER COMPOUND OR DERIVATIVES THEREOF, AND USES THEREOF. |
| ES2912051T3 (en) * | 2007-02-01 | 2022-05-24 | Sol Gel Tech Ltd | Compositions for topical application comprising a peroxide and retinoid |
| MX2010013152A (en) * | 2008-06-05 | 2011-05-02 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical pharmaceutical formulations containing a low concentration of benzoyl peroxide in suspension in water and a water-miscible organic solvent. |
| RU2572693C2 (en) * | 2009-10-21 | 2016-01-20 | Дау Фармасьютикал Сайенсиз, Инк. | Method of wetting benzoyl peroxide-containing powder |
| US20120064135A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-03-15 | Norac Pharma | Benzoyl Peroxide Composition, Methods for Making Same, and Pharmaceutical or Cosmetic Formulations Comprising Same, and Uses Thereof |
| CA3051403C (en) * | 2012-11-27 | 2021-07-20 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Compositions for the treatment of rosacea |
-
2018
- 2018-07-03 JP JP2018126584A patent/JP6811213B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2018168178A (en) | 2018-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200405665A1 (en) | Methods for the treatment of rosacea | |
| JP6423355B2 (en) | Composition for the treatment of rosacea | |
| US11865100B2 (en) | Method for treatment of rosacea in patients aged 65 years and older | |
| JP6811213B2 (en) | Composition for the treatment of rosacea |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180703 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180704 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190507 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190807 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190918 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191105 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200205 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200331 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200331 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200811 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200812 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201201 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201214 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6811213 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |