JP6799767B2 - Melanin production inhibitor containing urolithins - Google Patents

Description

本発明は、ウロリチン類を含有するメラニン産生抑制剤に関する。 The present invention relates to a melanin production inhibitor containing urolithins.

日焼けやシミ、ソバカス等の皮膚の色素沈着は、表皮細胞に存在する細胞メラノサイトが増殖し、増殖したメラノサイトにおいて生成された色素メラニンが隣接細胞に拡散することで生じる。メラニン産生の機序は細胞内で起こる複雑な過程を経る。メラニンの産生を抑制するには、紫外線から皮膚を防御したり、紫外線により発生する一重項酸素を除去したり、サイトカインの発生を抑制したり、チロシナーゼ活性を抑制することなどが挙げられる（非特許文献１）。例えばメラニン合成の原料となるチロシンを酸化するチロシナーゼの活性を阻害する結果、メラニン産生が抑制されることに基づいた、美白作用を発揮する薬剤等が種々知られている（特許文献１−４）。 Skin pigmentation such as sunburn, age spots, and freckles occurs when cellular melanocytes present in epidermal cells proliferate and pigmented melanin produced in the proliferated melanocytes diffuses into adjacent cells. The mechanism of melanin production goes through a complex process that occurs inside the cell. Suppression of melanin production includes protection of the skin from ultraviolet rays, removal of singlet oxygen generated by ultraviolet rays, suppression of cytokine generation, suppression of tyrosinase activity, etc. (non-patented). Document 1). For example, various drugs that exert a whitening effect based on the suppression of melanin production as a result of inhibiting the activity of tyrosinase that oxidizes tyrosine, which is a raw material for melanin synthesis, are known (Patent Documents 1-4). ..

一方で、ウロリチンという物質が存在することが知られている。ウロリチンＡに代表されるウロリチン類は、ザクロ、ラズベリー、ブラックベリー、クラウドベリー、イチゴ、クルミなどに含まれるエラジタンニンに由来するエラグ酸の代謝物として知られている。エラジタンニンは加水分解性タンニンに分類され、摂取されると体内で加水分解され、エラグ酸に変換されることが知られている。このようなエラジタンニンやエラグ酸は体内の腸管吸収性は非常に低いが、これらが摂取された際、ヒト結腸微生物叢によって更に代謝されることによってウロリチン類に変換されることが知られている。このようにして生成されるウロリチン類は生体内で最も重要な化合物の１つである。近年、その腸内細菌がＧｏｒｄｏｎｉｂａｃｔｅｒ ｕｒｏｌｉｔｈｉｎｆａｃｉｅｎｓであると同定された（非特許文献２）。 On the other hand, it is known that a substance called urolithin exists. Urolithins represented by urolithin A are known as ellagic acid biotransformers derived from ellagitannins contained in pomegranate, raspberry, blackberry, cloudberry, strawberry, walnut and the like. Elagitannin is classified as hydrolyzable tannin, and it is known that when ingested, it is hydrolyzed in the body and converted to ellagic acid. Although such ellagitannins and ellagic acid have very low intestinal absorption in the body, it is known that when they are ingested, they are further metabolized by the human colon microbiota and converted into urolithins. The urolithins produced in this way are one of the most important compounds in the living body. In recent years, the intestinal bacterium has been identified as Gordonibacter urolithifaciens (Non-Patent Document 2).

エラジタンニンやエラグ酸を摂取した後、ウロリチンＡが主な代謝物であることがラットやヒトにおいて報告されており、ウロリチンＡに抗炎症作用、抗ガン作用などがあることが報告されている。特許文献５には、ウロリチンＡやウロリチンＢ等のウロリチン類について記載されており、肥満、新陳代謝速度低下、メタボリックシンドローム等から選択される症状の治療または予防等のための、有効量のウロリチン類を含む食品等が記載されている。 It has been reported in rats and humans that urolithin A is the main biotransformer after ingestion of ellagitannin and ellagic acid, and that urolithin A has anti-inflammatory and anti-cancer effects. Patent Document 5 describes urolithins such as urolithin A and urolithin B, and provides an effective amount of urolithins for the treatment or prevention of symptoms selected from obesity, decreased metabolic rate, metabolic syndrome and the like. Contains foods, etc. are listed.

これらに加えて、ウロリチン類の酵素反応を用いたチロシナーゼ阻害活性の評価に係る知見はあるが、メラニン産生抑制の効果は調べられておらず、ウロリチン類が明白なメラニン産生抑制効果を有すること、及び、美白効果を有することは知られていない。 In addition to these, there are findings related to the evaluation of tyrosinase inhibitory activity using the enzymatic reaction of urolithins, but the effect of suppressing melanin production has not been investigated, and urolithins have a clear inhibitory effect on melanin production. And, it is not known to have a whitening effect.

特開２００４−３５２６９７号公報Japanese Unexamined Patent Publication No. 2004-352697 特表２０１０−５３５８２１号公報Special Table 2010-535821 特開２００４−３５２６４７号公報Japanese Unexamined Patent Publication No. 2004-352647 インド特許２００４００３９２号公報Indian Patent No. 200400392 特表２０１４−５０１７６４号公報Special Table 2014-501964

FUJIFILM RESEARCH & DEVELOPMENT (No,55-2010)FUJIFILM RESEARCH & DEVELOPMENT (No, 55-2010) Int. J. Syst. Eval. Microbiol., 64, 2346-2352 (2014)Int. J. Syst. Eval. Microbiol., 64, 2346-2352 (2014)

本発明は上記状況下でなされたものであり、本発明は、ウロリチン類を含有する新規なメラニン産生抑制剤の提供を課題とする。 The present invention has been made under the above circumstances, and an object of the present invention is to provide a novel melanin production inhibitor containing urolithins.

本発明者らは、新規なメラニン産生抑制剤を探索したところ、ウロリチン類がメラニン産生抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下に示すとおりである。
＜１＞
下記一般式（１）で表されるウロリチン類を含有するメラニン産生抑制剤。 When the present inventors searched for a novel melanin production inhibitor, they found that urolithins have a melanin production inhibitory effect, and completed the present invention. That is, the present invention is as shown below.
<1>
A melanin production inhibitor containing urolithins represented by the following general formula (1).

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、水酸基、水素原子又はメトキシ基を表し、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち１つ以上は水酸基である。）
＜２＞
＜１＞に記載のメラニン産生抑制剤を含有する美白剤。
＜３＞
前記ウロリチン類が下記式（２）で表されるウロリチンＡである、＜１＞に記載のメラニン産生抑制剤。 (In the formula, R1, R2, R3, R4, R5, and R6 each represent a hydroxyl group, a hydrogen atom, or a methoxy group, and one or more of R1, R2, R3, R4, R5, and R6 are It is a hydroxyl group.)
<2>
A whitening agent containing the melanin production inhibitor according to <1>.
<3>
The melanin production inhibitor according to <1>, wherein the urolithins are urolithin A represented by the following formula (2).

＜４＞
前記ウロリチン類が下記式（２）で表されるウロリチンＡである、＜２＞に記載の美白剤。 <4>
The whitening agent according to <2>, wherein the urolithins are urolithin A represented by the following formula (2).

本発明によれば、新規なメラニン産生抑制剤として、ウロリチン類を含有するメラニン産生抑制剤を提供することができる。 According to the present invention, as a novel melanin production inhibitor, a melanin production inhibitor containing urolithins can be provided.

本発明の一実施態様における、ウロリチンＡ濃度とメラニン産生率との関係を示すグラフである。It is a graph which shows the relationship between the urolithin A concentration and the melanin production rate in one Embodiment of this invention.

本発明は、ウロリチン類を含有するメラニン産生抑制剤に係る第一の実施態様と、前記メラニン産生抑制剤を含有する美白剤に係る第二の実施態様を含む。 The present invention includes a first embodiment relating to a melanin production inhibitor containing urolithins and a second embodiment relating to a whitening agent containing the melanin production inhibitor.

＜１．ウロリチン類を含有するメラニン産生抑制剤＞
本発明の第一の実施態様は、下記一般式（１）で表されるウロリチン類を含有するメラニン産生抑制剤である。 <1. Melanin production inhibitor containing urolithins>
The first embodiment of the present invention is a melanin production inhibitor containing urolithins represented by the following general formula (1).

（ウロリチン類）
本実施態様におけるウロリチン類は特に限定されないが、その構造が上記一般式（１）で表される物質である。また、表１に示すように、ウロリチン類は化学式におけるＲ１〜Ｒ６によって、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、ウロリチンＭ３、ウロリチンＭ４、ウロリチンＭ５、ウロリチンＭ６、ウロリチンＭ７、及びイソウロリチンＡなどを含む。 (Urolithins)
The urolithins in the present embodiment are not particularly limited, but the structure thereof is a substance represented by the above general formula (1). Further, as shown in Table 1, urolithins have urolithin A, urolithin B, urolithin C, urolithin D, urolithin E, urolithin M3, urolithin M4, urolithin M5, urolithin M6, urolithin M7, and Contains isourolithin A and the like.

このうち、メラニン産生抑制効果が高いことから、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤが好ましく、ウロリチンＡがより好ましい。 Of these, urolithin A, urolithin B, urolithin C, and urolithin D are preferable, and urolithin A is more preferable, because the effect of suppressing melanin production is high.

ウロリチン類を得る方法は特段限定されず、市販されているものを用いてもよく、化学合成により合成してもよい。 The method for obtaining urolithins is not particularly limited, and commercially available products may be used or synthesized by chemical synthesis.

市販のウロリチン類としては、例えば、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ（Ｄａｌｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ社製）などを挙げることができる。 Examples of commercially available urolithins include urolithin A, urolithin B, urolithin C, and urolithin D (manufactured by Dalton Pharma).

また、化学合成による合成方法としては常法に従うことができ、例えば、本明細書の実施例で説明するように、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸と塩化アルミニウムとを原料に用いて合成する方法が挙げられる。 In addition, a conventional method can be followed as a synthetic method by chemical synthesis. For example, 2-bromo-5-methoxybenzoic acid and aluminum chloride are used as raw materials for synthesis as described in Examples of the present specification. The method can be mentioned.

また、植物からエラジタンニンの一種であるプニカラジンを抽出し、これをエラグ酸に加水分解した後、もしくはエラグ酸を抽出し、微生物を用いてウロリチン類に変換してもよい。 Alternatively, punicarazine, which is a kind of ellagitannin, may be extracted from a plant and hydrolyzed to ellagic acid, or ellagic acid may be extracted and converted into urolithins using a microorganism.

植物の種類は特段限定されず、ザクロ、ラズベリー、ブラックベリー、クラウドベリー、ボイセンベリー、イチゴ、クルミ、ゲンノショウコ等が挙げられる。このうち、エラジタンニン及び／又はエラグ酸を高含有していることから、ザクロ、ボイセンベリー、ゲンノショウコが好ましく、ザクロがより好ましい。
これらの植物は、いずれか１種のみを用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。また、該植物からの抽出方法及び抽出条件は特段限定されず、常法に従えばよい。例えば、水抽出、熱水抽出、温水抽出、アルコール抽出、超臨界抽出等の公知の抽出方法を用いることができる。 The type of plant is not particularly limited, and examples thereof include pomegranate, raspberry, blackberry, cloudberry, boysenberry, strawberry, walnut, and geranium thunbergii. Of these, pomegranate, boysenberry, and geranium thunbergii are preferable, and pomegranate is more preferable, because they contain a large amount of ellagitannin and / or ellagic acid.
Only one of these plants may be used, or two or more of these plants may be used in combination. In addition, the extraction method and extraction conditions from the plant are not particularly limited, and a conventional method may be followed. For example, known extraction methods such as water extraction, hot water extraction, hot water extraction, alcohol extraction, and supercritical extraction can be used.

溶媒抽出を行う場合、溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等の低級アルコールや、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール等のアルコール類（無水、含水の別を問わない）；アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチルエステル等のエステル類、キシレン等が挙げられ、好ましくは水、エタノール等である。これらの溶媒は、いずれか１種のみを用い
てもよいし、２種以上を併用してもよい。 When solvent extraction is performed, the solvent may be, for example, water; lower alcohols such as methanol and ethanol, and alcohols such as polyhydric alcohols such as propylene glycol and 1,3-butylene glycol (whether anhydrous or water-containing). ); Ketones such as acetone, esters such as diethyl ether, dioxane, acetonitrile and ethyl acetate, xylene and the like, preferably water, ethanol and the like. Only one of these solvents may be used, or two or more of these solvents may be used in combination.

抽出したプニカラジンなどのエラジタンニンをエラグ酸に加水分解する方法としては特段限定されないが、酸、酵素、微生物によって加水分解する方法が挙げられる。 The method for hydrolyzing the extracted ellagitannin such as punicarazine to ellagic acid is not particularly limited, and examples thereof include a method for hydrolyzing with an acid, an enzyme, and a microorganism.

微生物を用いてエラグ酸をウロリチン類に変換する方法としては特段限定されないが、例えば、Food Funct., 5, 8, 1779-1784 (2014)に記載にされている公知の方法を用いる
ことができる。 The method for converting ellagic acid into urolithins using a microorganism is not particularly limited, and for example, a known method described in Food Funct., 5, 8, 1779-1784 (2014) can be used. ..

得られたウロリチン類をそのままの状態で使用することもできるが、乾燥させて粉末状のものを用いてもよい。また、必要に応じて、得られたウロリチン類に精製、濃縮処理等を施してもよい。精製処理としては、濾過又はイオン交換樹脂や活性炭カラム等を用いた吸着、脱色といった処理を行うことができる。また、濃縮処理としては、エバポレーター等の常法を利用できる。 The obtained urolithins can be used as they are, but they may be dried and used in powder form. Further, if necessary, the obtained urolithins may be subjected to purification, concentration treatment or the like. As the purification treatment, treatment such as filtration or adsorption or decolorization using an ion exchange resin or an activated carbon column can be performed. Further, as the concentration treatment, a conventional method such as an evaporator can be used.

また、得られたウロリチン類（又は精製処理物若しくは濃縮物）を凍結乾燥処理に供して粉末化する方法、デキストリン、コーンスターチ、アラビアゴム等の賦形剤を添加してスプレードライ処理により粉末化する方法等、公知の方法に従って粉末化してもよい。さらにその後に、必要に応じて純水、エタノール等に溶解して用いてもよい。 In addition, the obtained urolithins (or purified products or concentrates) are subjected to freeze-drying treatment to be pulverized, and excipients such as dextrin, cornstarch, and gum arabic are added and pulverized by spray-drying treatment. It may be pulverized according to a known method such as a method. After that, if necessary, it may be dissolved in pure water, ethanol or the like for use.

（メラニン産生抑制剤）
本実施態様は、上記したウロリチン類を含有するメラニン産生抑制剤である。本実施態様に係るメラニン産生抑制剤は、上記したウロリチン類のうち一種を含有してもよく、複数種を含有してもよい。 (Melanin production inhibitor)
This embodiment is a melanin production inhibitor containing the above-mentioned urolithins. The melanin production inhibitor according to the present embodiment may contain one of the above-mentioned urolithins, or may contain a plurality of them.

本実施態様に係るメラニン産生抑制剤は、メラニン産生を抑制するものである。例えば、美白の観点からいえば、細胞内においてメラニン産生が抑制されることで皮膚組織の褐変を抑えるため、結果的に美白効果が実現される。このことから、本実施態様に係るメラニン産生抑制剤は、美白の用途に好ましく用いられる。 The melanin production inhibitor according to this embodiment suppresses melanin production. For example, from the viewpoint of whitening, the suppression of melanin production in cells suppresses browning of the skin tissue, and as a result, a whitening effect is realized. For this reason, the melanin production inhibitor according to this embodiment is preferably used for whitening purposes.

本実施態様に係るメラニン産生抑制剤は、ウロリチン類を単独で含有してもよいが、ウロリチン類以外に公知の賦形剤、香料、着色料、乳化剤、安定化剤、増粘剤、酵素、防腐剤、滑沢剤、界面活性剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、結合剤、吸収促進剤、吸着剤、保湿剤、可溶化剤、保存剤、風味剤、甘味剤等を、本実施態様の効果を損なわない範囲で必要に応じて配合することができる。 The melanin production inhibitor according to the present embodiment may contain urolithins alone, but other than urolithins, known excipients, fragrances, colorants, emulsifiers, stabilizers, thickeners, enzymes, etc. Preservatives, lubricants, surfactants, disintegrants, disintegrant inhibitors, binders, absorption promoters, adsorbents, moisturizers, solubilizers, preservatives, flavoring agents, sweeteners, etc. It can be blended as needed within a range that does not impair the effect.

メラニン産生抑制剤全量に対するウロリチン類の含有量は、本実施態様による所望の効果が奏される限り特に限定されないが、ウロリチン類の総量として、通常０．００００１〜２０質量％であり、好ましくは０.０００１〜３質量％であり、より好ましくは０．０
０１〜１質量％である。 The content of urolithins with respect to the total amount of the melanin production inhibitor is not particularly limited as long as the desired effect according to this embodiment is exhibited, but the total amount of urolithins is usually 0.00001 to 20% by mass, preferably 0. .0001 to 3% by mass, more preferably 0.0
It is 01 to 1% by mass.

＜２．美白剤＞
本発明の第二の実施態様は、上記メラニン産生抑制剤を含む美白剤である。
本実施態様に係る美白剤は、上記したメラニン産生抑制剤を単独で含有してもよいが、上記成分以外に公知の賦形剤、香料、着色料、乳化剤、安定化剤、増粘剤、酵素、防腐剤、滑沢剤、界面活性剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、結合剤、吸収促進剤、吸着剤、保湿剤、可溶化剤、保存剤、風味剤、甘味剤等を、本実施態様の効果を損なわない範囲で必要に応じて配合することができる。 <2. Whitening agent>
A second embodiment of the present invention is a whitening agent containing the above-mentioned melanin production inhibitor.
The whitening agent according to the present embodiment may contain the above-mentioned melanin production inhibitor alone, but in addition to the above-mentioned components, known excipients, fragrances, colorants, emulsifiers, stabilizers, thickeners, etc. Enzymes, preservatives, lubricants, surfactants, disintegrants, disintegrant inhibitors, binders, absorption promoters, adsorbents, moisturizers, solubilizers, preservatives, flavoring agents, sweeteners, etc. It can be blended as needed within a range that does not impair the effects of the embodiments.

美白剤全量に対するメラニン産生抑制剤の含有量は、本実施態様による所望の効果が奏
される限り特に限定されないが、ウロリチン類の総量として、通常０．００００１〜１０質量％であり、好ましくは０．０００１〜３質量％であり、より好ましくは０．０００３〜１質量％である。 The content of the melanin production inhibitor with respect to the total amount of the whitening agent is not particularly limited as long as the desired effect according to this embodiment is exhibited, but the total amount of urolithins is usually 0.00001 to 10% by mass, preferably 0. It is .000 to 1% by mass, more preferably 0.0003 to 1% by mass.

第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤は、実施形態に合わせ、化粧料や医薬品、食品などの素材として用いることができる。 The melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment can be used as a material for cosmetics, pharmaceuticals, foods, etc. according to the embodiment.

＜３．化粧料＞
第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤を化粧料の素材として用いる場合、該メラニン産生抑制剤又は美白剤を、水溶液、ローション、スプレー液、懸濁液および乳化液などの液状；粉末、顆粒およびブロック状などの固体状；クリームおよびペーストなどの半固体状；ゲル状等の各種所望の剤形の化粧料に調製することができる。このような化粧料は、洗顔料、乳液、クリーム、ゲル、エッセンス（美容液）、パック・マスク等の基礎化粧料、ファンデーション、口紅等のメーキャップ化粧料、口腔化粧料、芳香化粧料、毛髪化粧料、ボディ化粧料等の各種化粧料として有用である。 <3. Cosmetics>
When the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment is used as a material for cosmetics, the melanin production inhibitor or whitening agent is used as an aqueous solution, lotion, spray solution, or suspension. And liquids such as emulsions; solids such as powders, granules and blocks; semi-solids such as creams and pastes; cosmetics in various desired dosage forms such as gels. Such cosmetics include basic cosmetics such as washing pigments, milky lotions, creams, gels, essences (beauty liquids), packs and masks, makeup cosmetics such as foundations and lipsticks, oral cosmetics, aromatic cosmetics, and hair cosmetics. It is useful as various cosmetics such as cosmetics and body cosmetics.

第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤を含有する化粧料は、常法に従って製造することができる。また、化粧料への第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤の、配合量、配合方法、配合時期は適宜選択することができる。さらに、必要に応じて、瓶、袋、缶、スプレー缶、噴霧容器、箱、パック等の適宜の容器に封入することができる。 The cosmetic containing the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment can be produced according to a conventional method. In addition, the blending amount, blending method, and blending time of the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment in cosmetics can be appropriately selected. Further, if necessary, it can be sealed in an appropriate container such as a bottle, a bag, a can, a spray can, a spray container, a box, or a pack.

第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤を化粧料の素材として用いる場合、化粧料全量に対する上記第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤の含有量は、各実施態様の所望の効果が奏される限り特に限定されないが、ウロリチン類の総量として、通常０．００００１〜１０質量％であり、好ましくは０．０００１〜３質量％であり、より好ましくは０．０００３〜１質量％である。 When the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment is used as a material for cosmetics, the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the second The content of the whitening agent according to the embodiment is not particularly limited as long as the desired effect of each embodiment is exhibited, but the total amount of urolithins is usually 0.00001 to 10% by mass, preferably 0.0001. It is ~ 3% by mass, more preferably 0.0003 ~ 1% by mass.

第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤を化粧料の素材として用いる場合、通常用いられる公知の成分を適宜加えて用いることができる。
例えば、アニオン性界面活性剤（脂肪酸石鹸、スルホン酸塩型アニオン性界面活性剤、硫酸エステル型アニオン性界面活性剤、リン酸エステル型アニオン性界面活性剤、アシルメチルタウリン塩、モノアルキルリン酸塩、アシルグルタミン酸塩、イセチオン酸エステル塩等）、カチオン性界面活性剤（アミン塩型カチオン性界面活性剤、第四アンモニウム型カチオン性界面活性剤（テトラアルキルアンモニウム型、ピリジニウム型））、非イオン性界面活性剤（グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル等）、両性界面活性剤（イミダゾリン型、ベタイン型、アミノ酸型）、フッソ系界面活性剤、シリコーン系界面活性剤等の天然、合成界面活性剤、
アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、アラビアガム、キサンタンガム、ペクチン、トラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カチオン化セルロース、カチオン化デキストラン、カチオン化デキストリン、キトサン、カチオン化ビニルピロリドンポリマー、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−メチレンピペリジニウムポリマー、乳タンパク、大豆タンパク、ゼラチン、
卵タンパク、カゼインナトリウム、ホエータンパク等の水溶性高分子、
イチョウ、ツボクサ、トウヤク、ニンジン、シコッピ、カイカ、インチコウ、ヤシャジツ、甘草分画物、ゴカヒ、センプクカ、ヒカイ、ユズリハ、カミツレ、マロニエ、エスシン、テルミナリア、ルスコゲニン、ブッチャーブルーム、コラ、ガラナ、マテ、コーヒー、カカオ、プレクトランタス、タンジン、ビスナガ、シリマリン、ロイコシアニン、オトギリ草、クマハゼ、シソ、オウゴン、ケイガイ、ローズマリー、セージ、タイム、ヨモギ、カワラヨモギ、ソウジュツ、セイヨウノコギリソウ、シコン、ウイキョウ、オウバク、ショウキョウ、トウキ、センキュウ、チンビ、カノコソウ、ビャクシ、トウヒ、芍薬、紅花、菖蒲、ブクリョウ、ハッカ等の植物成分、
コハク酸、フマル酸、クエン酸、ピルビン酸、グルクロン酸、２−ヒドロキシ酪酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、タルトロン酸、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、ビタミンＡ酸、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＤ、ビタミンＥ、オリゴペプチド、トラネキサム酸エステル等の活性成分、
多価アルコール、アミノ酸、ムコ多糖類、蛋白質、生体抽出物、発酵代謝物、多糖類、植物抽出物、リン脂質、セラミドなどの保湿剤、
油脂類（大豆油、ヌカ油、ホホバ油、アボガド油、アーモンド油、カカオ油、オリーブ油、ゴマ油、パーシック油、ヒマシ油、ヤシ油、ミンク油、牛脂、豚脂等の天然油脂、これらの天然油脂を水素添加して得られる硬化油およびミリスチン酸グリセリド、２−エチルヘキサン酸グリセリド等の合成トリグリセリド、ジグリセリド等）、ロウ類（カルナウバロウ、鯨ロウ、ミツロウ、ラノリン等）、炭化水素類（流動パラフィン、ワセリン、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、スクワラン、プリスタン等）、高級脂肪酸類（ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラノリン酸、イソステアリン酸等）、高級アルコール類（ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール、２−ヘキシルデカノール等）、エステル類（オクタン酸セチル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸デシル、イソステアリン酸コレスチール等）、精油類（ハッカ油、ジャスミン油、シヨウ脳油、ヒノキ油、トウヒ油、リュウ油、テレピン油、ケイ皮油、ベルガモット油、ミカン油、シヨウブ油、パイン油、ラベンダー油、ベイ油、クローブ油、ヒバ油、バラ油、ユーカリ油、レモン油、ペパーミント油、タイム油、ローズ油、セージ油、メントール、シネオール、オイゲノール、シトラール、シトロネラール、ボルネオール、リナロール、ゲラニオール、カンファー、チモール、スピラントール、ピネン、リモネン、テルペン系化合物等）、シリコーン油類等の油脂成分（エモリエント成分）、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、ホウ砂、硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、硝酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、りん酸ナトリウム、塩化カリウム、硫化カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の無機塩類、
ホウ酸、メタケイ酸、無水ケイ酸等の無機酸類、
黄色４号、青色１号、黄色２０２号、クロロフィル、リボフラビン、紅花、クロシン、アントラキノン等の色素類、
香料類、
アクリル樹脂、スチレン樹脂、エポキシ樹脂、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート樹脂、ポリテトラフルオロエタン等の高分子、これらの高分子のコポリマー、ケイ酸、ケイ酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、ゼオライト、酸化チタン、タルク、カオリン、マイカ、ベントナイト等の微粉体、
硫黄、湯の花、鉱砂、雲母末、中性白土、いり糠、殺菌剤、防腐剤、
をはじめ、その他製剤上必要な成分などが挙げられる。 When the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment is used as a material for cosmetics, commonly used known ingredients can be appropriately added and used.
For example, anionic surfactants (fatty soap, sulfonate-type anionic surfactants, sulfate ester-type anionic surfactants, phosphate ester-type anionic surfactants, acylmethyltaurine salts, monoalkyl phosphates. , Acylglutamate, isetionate ester salt, etc.), Cationic surfactant (amine salt type cationic surfactant, tetraammonium type cationic surfactant (tetraalkylammonium type, pyridinium type)), nonionic Surfactants (glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, tetraoleic acid polyoxyethylene sorbit, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene poly Oxypropylene alkyl ether, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyglycerin fatty acid ester, etc.), amphoteric surfactant (imidazoline type, betaine type, amino acid type), fluorine-based surfactant , Natural and synthetic surfactants such as silicone-based surfactants,
Sodium alginate, propylene glycol alginate, arabic gum, xanthan gum, pectin, tragant, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, cationized cellulose, cationized dextran, cationized dextrin, chitosan, Cationic vinylpyrrolidone polymer, N, N-dimethyl-3,5-methylenepiperidinium polymer, milk protein, soybean protein, gelatin,
Water-soluble polymers such as egg protein, sodium caseinate, and whey protein,
Ginkgo, Tsubokusa, Touyaku, Carrot, Shikoppi, Schizonepeta, Fennel, Yashajitsu, Lantobae, Gokahi, Sempukuka, Hikai, Yuzuriha, Capillary, Maronie, Essin, Terminaria, Ruscogenin, Butcher Bloom, Kora, Galana, Mate Cacao, Plectrantas, Tanjin, Bisnaga, Sirimarin, Leucocianin, Otogiri grass, Bear haze, Perilla, Ogon, Schizonepeta, Rosemary, Sage, Thyme, Yarrow, Capillary wormwood, Soujutsu, Yarrow, Perilla, Fennel, Peppermint, Peppermint , Plant components such as schizonepeta, senkyu, chinbi, valeriana, schizonepeta, perilla, schizonepeta, red flowers, irises, capillary wormwood, mint, etc.
Succinic acid, fumaric acid, citric acid, pyruvate, glucuronic acid, 2-hydroxybutyric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, tartronic acid, methyl pyruvate, ethyl pyruvate, vitamin A acid, vitamin C derivative, vitamin D, vitamin Active ingredients such as E, oligopeptides, tartronic acid esters, etc.
Moisturizers such as polyhydric alcohols, amino acids, mucopolysaccharides, proteins, biological extracts, fermented metabolites, polysaccharides, plant extracts, phospholipids, ceramides, etc.
Oils and fats (soybean oil, nuka oil, jojoba oil, avocado oil, almond oil, cacao oil, olive oil, sesame oil, persic oil, castor oil, palm oil, minced oil, beef oil, pork oil and other natural oils and fats, these natural oils and fats Hardened oil obtained by hydrogenating, myristic acid glyceride, synthetic triglycerides such as 2-ethylhexanoic acid glyceride, diglycerides, etc.), waxes (carnauba wax, whale wax, beeswax, lanolin, etc.), hydrocarbons (liquid paraffin, Vaseline, paraffin, microcrystallin wax, ceresin, squalane, pristan, etc.), higher fatty acids (lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, lanolinic acid, isostearic acid, etc. ), Higher alcohols (lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, cholesterol, 2-hexyldecanol, etc.), esters (cetyl octanate, myristyl lactate, cetyl lactate, isopropyl myristate, myristyl myristate, isopropyl palmitate) , Isopropyl adipate, butyl stearate, decyl oleate, cholesteel isostearate, etc.), essential oils (hakka oil, jasmine oil, sardine brain oil, hinoki oil, peppermint oil, ryu oil, terepine oil, coconut oil, bergamot Oil, orange oil, sardine oil, pine oil, lavender oil, bay oil, clove oil, hiba oil, rose oil, eucalyptus oil, lemon oil, peppermint oil, thyme oil, rose oil, sage oil, menthol, cineole, eugenol, Oils and fats (emollient components) such as citral, citroneral, borneol, linalol, geraniol, camphor, timol, spirantol, pinen, limonene, terpene compounds, etc.), silicone oils, etc.
Sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium sesquicarbonate, borosand, sodium sulfide, sodium sulfide, sodium nitrate, sodium thiosulfate, sodium polyphosphate, sodium phosphate, potassium chloride, potassium sulfide, calcium oxide, magnesium oxide, calcium carbonate, Inorganic salts such as magnesium carbonate,
Inorganic acids such as boric acid, metasilicic acid, and silicic anhydride,
Pigments such as Yellow No. 4, Blue No. 1, Yellow No. 202, Chlorophyll, Riboflavin, Safflower, Crocin, Anthraquinone, etc.
Fragrances,
Polymers such as acrylic resin, styrene resin, epoxy resin, nylon, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyethylene terephthalate resin, polytetrafluoroethane, copolymers of these polymers, silicate, calcium silicate, natural aluminum silicate , Fine powder of synthetic aluminum silicate, zeolite, titanium oxide, talc, kaolin, mica, bentonite, etc.
Sulfur, Yunohana, ore sand, mica powder, neutral white clay, rice bran, fungicide, preservative,
In addition, other ingredients necessary for formulation can be mentioned.

＜４．医薬品＞
第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤を医薬品の素材として用いる場合、その剤形は、予防または治療しようとする疾患や医薬品の使用形態、投与経路等に応じて選択することができる。例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤、坐剤、浸剤、煎剤、チンキ剤等が挙げられる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に対して必要に応じて充填剤、増量剤、賦形剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。また、この医薬製剤中に着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させてもよい。 <4. Pharmaceuticals>
When the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment is used as a material for a drug, the dosage form thereof includes a disease to be prevented or treated, a form of use of the drug, an administration route, etc. Can be selected according to. Examples thereof include tablets, coated tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, suspensions, emulsions, syrups, injections, suppositories, dipping agents, decoctions, tinctures and the like. These various preparations are used as a filler, a bulking agent, an excipient, a binder, a moisturizer, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a colorant, and a flavoring agent as needed for the main ingredient according to a conventional method. , Dissolving aids, suspending agents, coating agents and the like, can be formulated using known excipients commonly used in the pharmaceutical formulation technology field. In addition, a coloring agent, a preservative, a flavoring agent, a flavoring agent, a sweetening agent, or other pharmaceutical products may be contained in this pharmaceutical preparation.

第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤の素材として用いる場合、医薬品全量に対する上記第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤の含有量は、各実施態様による所望の効果が奏される限り特に限定されないが、ウロリチン類の総量として、通常０．０００１〜２０質量％であり、好ましくは０．００１〜５質量％であり、より好ましくは０．００３〜１質量％である。 When used as a material for the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment, the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the second embodiment with respect to the total amount of the drug. The content of the whitening agent is not particularly limited as long as the desired effect according to each embodiment is exhibited, but the total amount of urolithins is usually 0.0001 to 20% by mass, preferably 0.001 to 5% by mass. It is more preferably 0.003 to 1% by mass.

＜５．食品＞
第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤を食品の素材として用いる場合、一般の食品の他、特定保健用食品、栄養補助食品、機能性食品、病者用食品、食品添加物等として使用できる。食品の形態としては、第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤を含む、清涼飲料、ミルク、プリン、ゼリー、飴、ガム、グミ、ヨーグルト、チョコレート、スープ、クッキー、スナック菓子、アイスクリーム、アイスキャンデー、パン、ケーキ、シュークリーム、ハム、ミートソース、カレー、シチュー、チーズ、バター、ドレッシング等を例示することができる。 <5. Food ＞
When the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment is used as a food material, in addition to general foods, foods for specified health use, dietary supplements, functional foods, sick people It can be used as a food product, food additive, etc. The form of the food includes a soft drink, milk, pudding, jelly, candy, gum, gummies, yogurt, chocolate, and soup containing the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment. , Cookies, snacks, ice cream, ice candy, bread, cakes, cream puffs, ham, meat sauce, curry, stew, cheese, butter, dressing and the like can be exemplified.

第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤は、水、タンパク質、糖質、脂質、ビタミン類、ミネラル類、有機酸、有機塩基、果汁、フレーバー類等を主成分として使用することができる。タンパク質としては、例えば、全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、カゼイン、大豆タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性タンパク質、及びこれらの加水分解物、バターなどが挙げられる。糖質としては、糖類、加工澱粉（デキストリンのほか、可溶性澱粉、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等）、食物繊維などが挙げられる。脂質としては、例えば、ラード、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂などが挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、カロチン類、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、ビタミンＥ、ビタミンＫ群、ビタミンＰ、ビタミンＱ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸などが挙げられ、ミネラル類としては、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレン、乳清ミネラルなどが挙げられる。有機酸としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸などが挙げられる。これらの成分は、２種以上を組み合わせて使用してもよく、合成品及び／又はこれらを多く含む食品を用いてもよい。 The melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment contains water, proteins, sugars, lipids, vitamins, minerals, organic acids, organic bases, fruit juices, flavors and the like. It can be used as a main component. Examples of the protein include animal and vegetable proteins such as full-fat milk powder, skim milk powder, partially skim milk powder, casein, soybean protein, chicken egg protein, and meat protein, and hydrolysates and butters thereof. Examples of carbohydrates include sugars, modified starches (in addition to dextrin, soluble starches, British starch, oxidized starches, starch esters, starch ethers, etc.), dietary fiber and the like. Examples of the lipid include lard, safflower oil, corn oil, rapeseed oil, coconut oil, fractionated oils thereof, hydrogenated oils, and vegetable fats and oils such as ester exchange oils. Examples of vitamins include vitamin A, carotene, vitamin B group, vitamin C, vitamin D group, vitamin E, vitamin K group, vitamin P, vitamin Q, niacin, nicotinic acid, pantothenic acid, biotin, inositol, and choline. , Folic acid and the like, and examples of minerals include calcium, potassium, magnesium, sodium, copper, iron, manganese, zinc, selenium and milky minerals. Examples of the organic acid include malic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid and the like. These ingredients may be used in combination of two or more, and synthetic products and / or foods containing a large amount thereof may be used.

第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤を含有する食品は、常法に従って製造することができる。また、食品への第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤の、配合量、配合方法、配合時期は適宜選択することができる。さらに、必要に応じて、瓶、袋、缶、箱、パック等の適宜の容器に封入することができる。
第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤を食品の素材として用いる場合、食品全量に対する上記第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又
は第二の実施態様に係る美白剤の含有量は、各実施態様による所望の効果が奏される限り特に限定されないが、ウロリチン類の総量として、通常０．００００１〜３質量％であり、好ましくは０．０００１〜１質量％であり、より好ましくは０．００１〜０．３質量％である。 The food containing the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment can be produced according to a conventional method. In addition, the blending amount, blending method, and blending time of the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment in food can be appropriately selected. Further, if necessary, it can be sealed in an appropriate container such as a bottle, a bag, a can, a box, or a pack.
When the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment is used as a material for food, the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the second embodiment with respect to the total amount of food. The content of the whitening agent according to the above is not particularly limited as long as the desired effect according to each embodiment is exhibited, but the total amount of urolithins is usually 0.000001 to 3% by mass, preferably 0.0001 to 1. It is by mass, more preferably 0.001 to 0.3% by mass.

第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤を含有する、化粧料、医薬品、食品等は、メラニン産生抑制又は美白のために用いられるものである旨の表示を付した化粧料、医薬品、食品等として販売することができる。 Indication that cosmetics, pharmaceuticals, foods, etc. containing the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment are used for suppressing melanin production or whitening. It can be sold as cosmetics, pharmaceuticals, foods, etc.

前記「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味し、上記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、すべてが各実施態様における「表示」に該当する。しかしながら、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により表示することが好ましい。具体的には、化粧料、医薬品、食品等に係る商品又は商品の包装に上記用途を記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為、等が例示できる。 The "display" means all actions for informing the consumer of the above-mentioned use, and if the display can recall or infer the above-mentioned use, the purpose of the display, the content of the display, and the display. Regardless of the object, medium, etc., all correspond to the "indication" in each embodiment. However, it is preferable to display it in an expression that allows the consumer to directly recognize the above application. Specifically, for the act of describing the above-mentioned use on the product or product packaging related to cosmetics, pharmaceuticals, foods, etc., or for transferring, transferring or delivering the product or product packaging with the above-mentioned use described. The above-mentioned uses are described in the act of displaying and importing products, advertisements, price lists or transaction documents, or distributed, or the above-mentioned uses are described in the information containing these and electromagnetically (Internet, etc.) ) The act of providing by the method, etc. can be exemplified.

一方、表示としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示）であることが好ましく、特に包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等への表示が好ましい。 On the other hand, as the display, it is preferable that the display is approved by the government or the like (for example, the display is approved based on various systems established by the government and is performed in a manner based on such approval), and particularly packaging and containers. , Catalogs, pamphlets, POPs, and other promotional materials at sales sites, and other documents are preferable.

また、例えば、第一の実施態様に係るメラニン産生抑制剤又は第二の実施態様に係る美白剤を含有する食品であれば、健康食品、機能性食品、特別用途食品、栄養機能食品、医薬用部外品等としての表示を例示することができ、その他厚生労働省によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則（平成１５年４月３０日日本国厚生労働省令第８６号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙することが可能である。 Further, for example, foods containing the melanin production inhibitor according to the first embodiment or the whitening agent according to the second embodiment are health foods, functional foods, special purpose foods, nutritionally functional foods, and pharmaceuticals. Labeling as an external product or the like can be exemplified, and other labeling approved by the Ministry of Health, Labor and Welfare, for example, food for specified health use, labeling approved by a system similar thereto can be exemplified. Examples of the latter include labeling as a food for specified health use, labeling as a food for specified health use as a condition, labeling to the effect that it affects the structure and function of the body, labeling for reducing the risk of illness, and the like. Speaking of which, labeling as a food for specified health use (especially labeling for health uses) stipulated in the Health Promotion Law Enforcement Regulations (April 30, 2003, Ministry of Health, Labor and Welfare Ordinance No. 86), and similar The display can be listed as a typical example.

以下、具体的な実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to specific examples, but the present invention is not limited to these examples.

（ウロリチンの分析方法）
ウロリチン類の一例としてウロリチンＡを用いた場合を説明する。ウロリチンＡの分析はＨＰＬＣを用いて行った。即ち、ウロリチンＡ（Ｄａｌｔｏｎ Ｆａｒｍａ社製）を適当な溶媒に溶解させて調製した溶液を下記のＨＰＬＣ条件下で分析し、純度（％）（Ａ）およびＨＰＬＣにおけるピーク面積値（Ｂ）を用いて、下記式（１）及び式（２）によりウロリチンＡのファクター及びサンプルのウロリチンＡ濃度を算出した。 (Analysis method of urolithin)
The case where urolithin A is used as an example of urolithins will be described. Analysis of urolithin A was performed using HPLC. That is, a solution prepared by dissolving urolithin A (manufactured by Dalton Farma) in an appropriate solvent was analyzed under the following HPLC conditions, and the purity (%) (A) and the peak area value (B) in HPLC were used. , The factor of urolithin A and the concentration of urolithin A in the sample were calculated by the following formulas (1) and (2).

（ウロリチンＡのファクター算出式）
ウロリチンＡのファクター＝（Ｂ）／（ウロリチンＡの標準液の濃度（ｍｇ／Ｌ）×（Ａ）／１００）・・・（１）
（サンプルのウロリチンＡ濃度算出式）
サンプルのウロリチンＡ濃度（ｍｇ／Ｌ）＝サンプル中のウロリチンＡのピーク面積値／
ウロリチンＡのファクター・・・（２） (Urolithin A factor calculation formula)
Urolithin A factor = (B) / (Urolithin A standard solution concentration (mg / L) x (A) / 100) ... (1)
(Sample urolithin A concentration calculation formula)
Sample urolithin A concentration (mg / L) = peak area value of urolithin A in the sample /
Urolithin A factor ... (2)

（分析条件）
分析カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（２５０×４．６ｍｍ）（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製）
検出波長：３０５ｎｍ
移動相：水／アセトニトリル／酢酸 ＝ ７４／２５／１
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
上記条件下、ウロリチンＡは１６．５分に保持時間を有した。 (Analysis conditions)
Analytical column: Inertsil ODS-3 (250 x 4.6 mm) (manufactured by GL Sciences)
Detection wavelength: 305 nm
Mobile phase: water / acetonitrile / acetic acid = 74/25/1
Column temperature: 40 ° C
Flow velocity: 1.0 mL / min
Under the above conditions, urolithin A had a retention time of 16.5 minutes.

（ウロリチンＡの調製）
２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸５ｇ（和光純薬工業株式会社製）と塩化アルミニウム１５ｇを１５０ｍＬのクロロベンゼン中で２．５時間還流した。冷却後、反応液を氷水に移し、２５０ｍＬのジエチルエーテルを用いて３回抽出を行った。得られた抽出液を減圧濃縮してジエチルエーテルを留去し、２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸４．２ｇを得た。得られた２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸３．９ｇとレゾルシノール３．９ｇ（東京化成工業株式会社製）を９ｍＬの４Ｍ ＮａＯＨ水溶液中で６０℃、３０分間加熱
した。この反応液に１０％硫酸銅水溶液１．８ｍＬを加えた後、更に８０℃、１０分間の加熱を行った。生成した沈殿物をろ過によって回収し、ウロリチンＡの白色粉末を得た。 (Preparation of urolithin A)
5 g of 2-bromo-5-methoxybenzoic acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 15 g of aluminum chloride were refluxed in 150 mL of chlorobenzene for 2.5 hours. After cooling, the reaction solution was transferred to ice water and extracted three times with 250 mL of diethyl ether. The obtained extract was concentrated under reduced pressure to distill off diethyl ether to obtain 4.2 g of 2-bromo-5-hydroxybenzoic acid. The obtained 2-bromo-5-hydroxybenzoic acid (3.9 g) and resorcinol (3.9 g) (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) were heated at 60 ° C. for 30 minutes in 9 mL of a 4M NaOH aqueous solution. After adding 1.8 mL of a 10% copper sulfate aqueous solution to this reaction solution, heating was further performed at 80 ° C. for 10 minutes. The resulting precipitate was collected by filtration to give a white powder of urolithin A.

＜１．メラニン産生抑制能の評価試験＞
［実施例１］
ＥＰＩ−１００長期維持培地（倉敷紡績社）を添加した６ｗｅｌｌプレートに皮膚３次元モデルＭＥＬ−３００（倉敷紡績社）（以下、「皮膚モデル」と称することがある。）をセットし、５％ＣＯ_２存在下で３７℃、１８時間培養した。培養後、皮膚モデルの上層に終濃度が１、１０又は１００ｍｇ／Ｌに調製したウロリチンＡ溶液を０．１ｍＬ添加し、５％ＣＯ_２存在下で３７℃、３週間培養した。培養中、メラニン産生を誘導するためにＵＶ照射装置を用いて１Ｊ／ｃｍ^２の強度の紫外線（ＵＶ−Ａ）照射を行った。培養後、皮膚モデルを回収し、１％ＳＤＳ−ＥＤＴＡ含有１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液を添加して皮膚モデル中のメラニンを抽出した後、４７５ｎｍの吸光度を測定することにより各皮膚モデルにおけるメラニン生成量を測定した。 <1. Evaluation test of melanin production inhibitory ability>
[Example 1]
A 3D skin model MEL-300 (Kurabo Industries) (hereinafter sometimes referred to as "skin model") is set on a 6-well plate to which EPI-100 long-term maintenance medium (Kurabo Industries) is added, and 5% CO _{In the} presence of ₂ , the cells were cultured at 37 ° C. for 18 hours. After culturing, 0.1 mL of a urolithin A solution having a final concentration of 1, 10 or 100 mg / L was added to the upper layer of the skin model, and the cells were cultured at 37 ° C. for 3 weeks in the presence of 5% CO ₂ . During culturing, ultraviolet (UV-A) irradiation with an intensity of 1 J / cm ² was performed using a UV irradiation device to induce melanin production. After culturing, the skin model was collected, 10 mM Tris-HCl buffer containing 1% SDS-EDTA was added to extract melanin in the skin model, and then the amount of melanin produced in each skin model was measured by measuring the absorbance at 475 nm. Was measured.

［比較例１］
ウロリチンＡ溶液を添加しなかったこと以外は上記実施例１と同様にしたものをコントロールとし、比較例１として用いた。 [Comparative Example 1]
The same as in Example 1 above was used as a control except that the urolithin A solution was not added, and used as Comparative Example 1.

比較例１におけるメラニン生成量を１００とした場合の相対値を算出し、各ウロリチンＡ濃度におけるメラニン産生率（％）とした。 A relative value was calculated when the amount of melanin produced in Comparative Example 1 was 100, and used as the melanin production rate (%) at each urolithin A concentration.

ウロリチンＡ濃度とメラニン産生率との関係を表すグラフを図１に示す。図１に示すように、ウロリチンＡは濃度依存的にメラニン産生抑制効果を有することが確認された。 A graph showing the relationship between the urolithin A concentration and the melanin production rate is shown in FIG. As shown in FIG. 1, it was confirmed that urolithin A has a concentration-dependent inhibitory effect on melanin production.

＜２．官能試験＞
（１）化粧クリームの官能試験
表２に記載の処方に基づいて、試験品１、試験品２、対照品１の化粧クリームを製造した。具体的には、以下のようにして製造した。
まず、精製水にグリセリンを加えて７０℃に加熱し、これを水相とした。一方、スクワラン、ミツロウ、精製ホホバ油、グリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン・モノステアレートを加熱しながら攪拌混合し、７０℃にし、これを油相
とした。水相を攪拌しながら、ウロリチンＡを含む、又は、含まない５０％エタノール水溶液を添加後、予め加温しておいた油相を滴下した。全量滴下後、ミキサーで乳化させ、脱気し、冷却することにより化粧クリームとした。 <2. Sensory test>
(1) Sensory Test of Cosmetic Cream Based on the formulations shown in Table 2, cosmetic creams of test product 1, test product 2, and control product 1 were produced. Specifically, it was manufactured as follows.
First, glycerin was added to purified water and heated to 70 ° C., which was used as an aqueous phase. On the other hand, squalane, beeswax, refined jojoba oil, glycerin monostearate, and polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate were stirred and mixed while heating to 70 ° C., which was used as an oil phase. While stirring the aqueous phase, a 50% ethanol aqueous solution containing or not containing urolithin A was added, and then a preheated oil phase was added dropwise. After dropping the whole amount, it was emulsified with a mixer, degassed, and cooled to obtain a cosmetic cream.

＜実施例２−１、２−２＞
試験品１、２（それぞれ実施例２−１、２−２）、対照品（比較例２−１）の化粧クリームを用いて官能試験を実施した。
パネラーは、４０代の女性７名で、上腕側部の皮膚表面に被験区と対照区を設け、被験区には各試験品のクリームを、対照区には対照品１を使用し、家庭用タンニングマシーンＮＥＯＴＡＮ Ｃ−１２０で毎日３０分間ＵＶを照射し、５日後に日焼けの度合いを比較した。その結果を表３に示す。 <Examples 2-1 and 2-2>
A sensory test was carried out using cosmetic creams of test products 1 and 2 (Examples 2-1 and 2-2, respectively) and a control product (Comparative Example 2-1).
The panelists are seven women in their 40s, who have a test group and a control group on the skin surface on the side of the upper arm, and use the cream of each test product in the test group and the control product 1 in the control group for home use. The tanning machine NEOTAN C-120 was irradiated with UV for 30 minutes every day, and the degree of sunburn was compared after 5 days. The results are shown in Table 3.

本発明は、化粧料や医薬、食品等の製剤技術に適用できる。 The present invention can be applied to formulation techniques for cosmetics, pharmaceuticals, foods and the like.

Claims (4)

下記一般式（１）で表されるウロリチン類を含有するメラニン産生抑制剤（ただし、コエンザイムＱ１０を含有するものを除く）。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、水酸基、水素原子又はメトキシ基を表し、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち１つ以上は水酸基である。） A melanin production inhibitor containing urolithins represented by the following general formula (1) ( excluding those containing coenzyme Q10) .

(In the formula, R1, R2, R3, R4, R5, and R6 each represent a hydroxyl group, a hydrogen atom, or a methoxy group, and one or more of R1, R2, R3, R4, R5, and R6 are It is a hydroxyl group.) 前記ウロリチン類が下記式（２）で表されるウロリチンＡである、請求項１に記載のメラニン産生抑制剤。
The melanin production inhibitor according to claim 1, wherein the urolithins are urolithin A represented by the following formula (2).
下記一般式（１）で表されるウロリチン類を含有するメラニン産生抑制用化粧料（ただし、コエンザイムＱ１０を含有するものを除く）。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、水酸基、水素原子又はメトキシ基を表し、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち１つ以上は水酸基である。） Cosmetics for suppressing melanin production containing urolithins represented by the following general formula (1) ( excluding those containing coenzyme Q10) .

(In the formula, R1, R2, R3, R4, R5, and R6 each represent a hydroxyl group, a hydrogen atom, or a methoxy group, and one or more of R1, R2, R3, R4, R5, and R6 are It is a hydroxyl group.) 前記メラニン産生抑制用化粧料全量に対する前記ウロリチン類の総量が、０．００００１〜１０質量％である、請求項３に記載のメラニン産生抑制用化粧料。 The cosmetic for suppressing melanin production according to claim 3, wherein the total amount of the urolithins is 0.00001 to 10% by mass with respect to the total amount of the cosmetic for suppressing melanin production.