JP6796693B2 - 抗プロゲスチンの膣内送達用の製剤と方法 - Google Patents
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Description
本願は、内容が参照により本明細書において援用される2014年5月5日に出願された米国特許仮出願番号第61/988766号の利益を主張する。
幾つかの実施形態では本発明は抗プロゲスチンなどの活性薬剤の膣粘膜への局所投与のための粘膜付着性医薬組成物およびそれらの使用に関する。関連の実施形態ではそれらの粘膜付着性組成物は様々なプロゲステロン関連症状の治療のために投与される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
プルランを含む粘膜付着性カプセルおよび(a)ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルと(b)ポリエチレングリコールの賦形剤混合物の中に分散した医薬活性薬剤を含むカプセル充填製剤を含む膣内使用用医薬製剤。
(項目2)
前記ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルが前記賦形剤混合物の1%(重量/重量)〜15%(重量/重量)までの範囲の量で存在し、且つ、ポリエチレングリコールが前記賦形剤混合物の99%(重量/重量)〜85%(重量/重量)までの範囲の量で存在する、項目1に記載の医薬製剤。
(項目3)
前記ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルが前記賦形剤混合物の2%(重量/重量)〜8%(重量/重量)までの範囲の量で存在し、且つ、ポリエチレングリコールが前記賦形剤混合物の98%(重量/重量)〜92%(重量/重量)までの範囲の量で存在する、項目2に記載の医薬製剤。
(項目4)
前記ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルが前記賦形剤混合物の3%(重量/重量)〜5%(重量/重量)までの範囲の量、好ましくは4%(重量/重量)の量で存在し、且つ、ポリエチレングリコールが前記賦形剤混合物の97%(重量/重量)〜95%(重量/重量)までの範囲の量、好ましくは96%(重量/重量)の量で存在する、項目2に記載の医薬製剤。
(項目5)
前記カプセル充填製剤が(a)ミリスチン酸イソプロピルと(b)PEG1000の賦形剤混合物の中に分散した医薬活性薬剤を含む、項目1〜4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目6)
前記医薬活性薬剤が抗プロゲスチンである、項目1〜5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目7)
前記抗プロゲスチンがCDB−4124である、項目6に記載の医薬製剤。
(項目8)
CDB−4124が2〜80mgまでの範囲の量で存在する、項目7に記載の医薬製剤。
(項目9)
CDB−4124が2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mgおよび20mgから選択される量で存在する、項目8に記載の医薬製剤。
(項目10)
前記製剤が12mgのCDB−4124を含む、項目9に記載の医薬製剤。
(項目11)
前記賦形剤混合物が抗酸化剤、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)をさらに含む、項目1〜10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目12)
BHTが前記賦形剤混合物の約0.02%重量/重量で存在する、項目11に記載の医薬製剤。
(項目13)
プルランを含む粘膜付着性カプセルと(a)約4%(重量/重量)のミリスチン酸イソプロピル、(b)約95.98%(重量/)のPEG1000および(c)約0.02%のBHTの賦形剤混合物の中に分散した約12mgのCDB−4124を含むカプセル充填製剤を含む項目1に記載の医薬製剤。
(項目14)
前記カプセルが約85〜90重量%のプルラン、好ましくは約86.3%のプルランを含む、項目1〜13のいずれか一項に記載の医薬製剤。
(項目15)
前記カプセルが86.3重量%の量のプルラン、1.32重量%の量の塩化カリウム、0.27重量%の量のカラギーナン、0.15重量%の量の糖エステル、ソルビタンモノラウレートおよびそれらの混合物から選択される界面活性剤、および12重量%の量の水を含む、項目14に記載の医薬製剤。
(項目16)
項目1〜15のいずれか一項に記載の医薬製剤を女性の膣粘膜へ投与することを含む医薬活性薬剤の経粘膜投与方法。
(項目17)
前記活性薬剤が抗プロゲスチン、好ましくはCDB−4124である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記抗プロゲスチンが子宮内膜症とそれに付随する疼痛、腺筋症、卵巣チョコレート嚢胞、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜過形成、卵巣癌、および子宮頸部癌からなる群より選択されるプロゲステロン依存性症状を治療するために投与される、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記カプセルが一日に一回投与される、項目18に記載の方法。
(項目20)
プルランを含む粘膜付着性カプセルおよび医薬活性薬剤とジメチルスルホキシド(DMSO)、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、エタノール、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オンおよび鉱物油から選択される透過性促進賦形剤と所望によりポリエチレングリコールを含むカプセル充填製剤を含む膣内使用用医薬製剤。
[実施例1]
次の(活性薬剤を含まない)カプセル充填製剤を50〜70℃で液化してカプセルへの液体充填物にするか、下に記載されるように膣「錠」に成形した。
PEG400 25.87%(賦形剤重量/重量)
Wecobee M 50.1%(賦形剤重量/重量)
PEG1000 49.4%(賦形剤重量/重量)
レシチン 0.5%(賦形剤重量/重量)
PEG1000 100%または99.98%(賦形剤重量/重量)
ブチル化ヒドロキシトルエン 0%または0.02%(賦形剤重量/重量)
[実施例2]
累積膣粘膜刺激性を決定し、且つ、薬物動態分析用の血漿試料を得るためにCDB−4124を含むプルランカプセル(Capsugel NPcaps(登録商標)、サイズ0)を10匹の健康な処女のニュージーランド白ウサギへ連続10日間にわたって毎日一回膣内投与した。注射器型投与器具を使用して各ウサギの膣円蓋上部に導入される運搬体対照(0.5mlのPEG1000充填物を含むプルランカプセル)が投与される1つ目の群(第1群)とCDB−4124(0.5mlのPEG1000中の12mgのCDB−4124を含むプルランカプセル)が投与される2つ目の群(第2群)の2つの群のそれぞれに5匹のウサギを割り当てた。最初の投与の前、各処置の直前、および殺処理前に各動物の外側膣粘膜を紅斑、浮腫、および分泌物について調べた。肉眼的所見について全ての動物を調べた。
12mgのCDB−4124(酢酸テラプリストン)を含む上記の賦形剤充填製剤でCapsugel NPcaps(登録商標)を充填し、子宮筋腫を有するヒトの女性にそれを2週間の期間にわたって一日一回膣内投与してその親化合物(CDB−4124)と一次代謝物(CDB−4453)の定常状態と全身曝露に到達するために必要な時間の長さを決定した。挿入物を反転させることで改変した市販の膣内投与器具(図5参照)を使用してそれらのカプセルを投与した。その改変されていない投与器具はバレルとプランジャーを含み、そのバレルは一方の末端に比較的に広い開口部を有し、他方の末端に比較的に狭い開口部を有する。その投与器具はより大きな直径の開口部(入口)を有する末端に薬品を配置し、その投与器具を膣に挿入し、そしてそのプランジャーを使用してその薬品をそのバレルから膣の中に押し出すように設計されている。前記充填済みNPcapsの挿入のために(わずかに大きい直径を有する)そのカプセルのシェル末端をそのバレルの狭い開口部に配置し、キャップを露出させたままにした。それらのNPcapsは挿入されると直ぐに膣粘膜に付着することが分かったのでカプセルの放出の前にそのカプセルが正しく配置されていることを確実にすることの重要性について患者に忠告した。その後、患者から薬物動態データを得た。
[実施例4]
透明な液体が得られるまで撹拌する条件下でPEG1000(約96%(賦形剤重量/重量))、ミリスチン酸イソプロピル(約4%(賦形剤重量/重量))およびBHT(約0.02%(賦形剤重量/重量))の混合物を50℃まで加熱した。CDB−4124を添加し、その混合物をCDB−4124が完全に溶解するまで撹拌した。絶えず撹拌しながら室温まで冷却した後にその製剤をプルランカプセル(Capsugel NPcaps(登録商標))に充填した。
A=製剤A(12mg CDB−4124+99.98%PEG1000+0.02%BHT)
B1=製剤B(12mg CDB−4124+95.98%PEG1000+4%ミリスチン酸イソプロピル+0.02%BHT)(1つ目のPK)
B2=製剤B(12mg CDB−4124+95.98%PEG1000+4%ミリスチン酸イソプロピル+0.02%BHT)(2つ目のPK;7日間にわたる毎日の12mgの投与後)
B1*** 1日目のPK(製剤B)
B2**** 毎日の投与で7日目のPK(製剤B)
Claims (14)
- プルランを含む粘膜付着性カプセルと、(a)ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルおよび(b)ポリエチレングリコールの賦形剤混合物の中に分散した選択的プロゲステロン受容体モジュレーター(SPRM)を含むカプセル充填製剤とを含み、前記SPRMがCDB−2914である、膣内使用用医薬製剤。
- 前記ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルが前記賦形剤混合物の1%(重量/重量)〜15%(重量/重量)までの範囲の量で存在し、且つ、ポリエチレングリコールが前記賦形剤混合物の99%(重量/重量)〜85%(重量/重量)までの範囲の量で存在する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルが前記賦形剤混合物の2%(重量/重量)〜8%(重量/重量)までの範囲の量で存在し、且つ、ポリエチレングリコールが前記賦形剤混合物の98%(重量/重量)〜92%(重量/重量)までの範囲の量で存在する、請求項2に記載の医薬製剤。
- 前記ミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルが前記賦形剤混合物の3%(重量/重量)〜5%(重量/重量)までの範囲の量、好ましくは4%(重量/重量)の量で存在し、且つ、ポリエチレングリコールが前記賦形剤混合物の97%(重量/重量)〜95%(重量/重量)までの範囲の量、好ましくは96%(重量/重量)の量で存在する、請求項2に記載の医薬製剤。
- カプセル充填製剤が(a)ミリスチン酸イソプロピルおよび(b)PEG1000の賦形剤混合物の中に分散したCDB−2914を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- CDB−2914が2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mgおよび20mgから選択される量で存在する、請求項5に記載の医薬製剤。
- 前記賦形剤混合物が抗酸化剤、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)をさらに含む、請求項5に記載の医薬製剤。
- BHTが前記賦形剤混合物の約0.02%重量/重量で存在する、請求項7に記載の医薬製剤。
- プルランを含む粘膜付着性カプセルと、(a)約4%(重量/重量)のミリスチン酸イソプロピル、(b)約95.98%(重量/)のPEG1000および(c)約0.02%のBHTの賦形剤混合物の中に分散した約12mgのCDB−2914を含むカプセル充填製剤とを含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記カプセルが約85〜90重量%のプルラン、好ましくは約86.3%のプルランを含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記カプセルが、86.3重量%の量のプルラン、1.32重量%の量の塩化カリウム、0.27重量%の量のカラギーナン、0.15重量%の量の糖エステル、ソルビタンモノラウレートおよびそれらの混合物から選択される界面活性剤、および12重量%の量の水を含む、請求項10に記載の医薬製剤。
- 女性の膣粘膜に経粘膜投与するための、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記CDB−2914が、子宮内膜症とそれに付随する疼痛、腺筋症、卵巣チョコレート嚢胞、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜過形成、卵巣癌、および子宮頸部癌からなる群より選択されるプロゲステロン依存性症状を治療するために投与されることを特徴とする、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記カプセルが一日に一回投与されることを特徴とする、請求項1に記載の医薬製剤。
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