JP6790256B2 - フェノチアジン誘導体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
(ここで、Oligoは、[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2、及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数であり、そして、Oligoが−[CH2CH2O]n−R3(ここで、nが12又は13であり、R3はメチル基である)である場合には、Xは、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oである。)
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2、及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。)
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S〜C1−C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。)
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及びCH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。)
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数であり、そして、Oligoが−[CH2CH2O]n−R3(ここで、nが12又は13であり、R3がメチル基である)である場合には、Xは、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oである。)
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、或いは−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。)
WO2002098949A1に従って例えば、H−[CH2CH2O]n−CH3(n=3、6、9又は12)などのmPEGを調製し、H−[CH2CH2O]16−CH3は、Alfa Aesarから購入された。TFP、PCP、NDP及びNDTは、従来の方法(米国特許番号2,902,484)にて調製された。上記のスキーム1は、化合物1−1、1−2、1−3、1−4、1−5、2−1、2−2、2−3、2−4、3−1、3−2、3−3及び3−4の調製を示す。
0℃で、H−[CH2CH2O]n−CH3(n=3、6、12、16又は9、2.00 mmol)をジクロロメタン(DCM、6 mL)又はテトラヒドロフラン(THF)/水(4.6 mL/1.4 mL)に溶かした溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(TsCl、2.10 mmol)及び水酸化カリウム(KOH、8.02 mmol)を加えた。反応混合物を室温で22時間撹拌した後、DCM(30 mL)及びH2O(20 mL)で希釈した。水層を分離してDCM(30 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧蒸発させた。シリカゲルカラムで残留物を精製し、Ts−O−[CH2CH2O]n−CH3(n=3、6、12、16又は9、化合物1−1、1−2、1−3、1−4又は1−5)を得た。
0℃で、アルゴン雰囲気下にて、CH3O−[CH2CH2O]n−H(n=3、6、12又は16,2.00 mmol)及びピリジン(Py,4.0 mmol)を無水DCM(5 mL)に溶かした撹拌溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート(2.80 mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、混合物をDCM(40 mL)で希釈し、1N HCl(20 mL)及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、4−ニトロフェニル−[CH2CH2O]n−CH3カーボネート((n=3、6、12又は16;化合物2−1、2−2、2−3又は2−4)を得た。
CH3O−[CH2CH2O]n−H(n=3、6、12又は16;12.18 mmol)及びブロモ酢酸(13.4 mmol)をTHF(24 mL)に溶かした溶液に、水素化ナトリウム(NaH、油中57〜63%、48.72 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。1N HCl(50 mL)を添加することにより過剰の水素化ナトリウムをクエンチした。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水溶液を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮し、酢酸−CH2O−[CH2CH2O]n−CH3(n=3、6、12又は16;化合物3−1、3−2、3−3又は3−4)を得た。
上記のスキーム2は、NDP又はNDT複合体の調製を示す。
室温で、アルゴンガス雰囲気下にて、NDP又はNDT(3.99 mmol)及びTs−O−[CH2CH2O]n−CH3(4.30 mmol、化合物1−1(n=3)、1−2(n=6)、1−3(n=12)又は1−4(n=16))を脱水アセトン又はアセトニトリル(CH3CN)(50 mL)に溶かした撹拌溶液に、炭酸カリウム(K2CO3,20 mmol)を加えた。20時間還流させた後、混合物をアセトンで希釈し、ろ過で沈殿を除去した。溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物4−1a、4−2a、4−3a、4−4a、4−1b、4−2b、4−3b又は4−4bを得た。
室温で、アルゴン雰囲気下にて、NDP又はNDT(3.0 mmol)及び4−ニトロフェニル−[CH2CH2O]n−CH3カーボネート(2.5 mmol,化合物2−1(n=3)、2−2(n=6)、2−3(n=12)又は2−4(n=16))をTHF(10 mL)に溶かした撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(DIEPA)(4.6 mmol)を加え、反応混合物を20時間還流させた。溶媒を減圧蒸発し、シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物5−1a、5−2a、5−3a、5−4a、5−1b、5−2b、5−3b又は5−4bを得た。
0℃で、NDP又はNDT(2.77mmol)及び酢酸−CH2O−[CH2CH2O]n−CH3(3.66 mmol,化合物3−1(n=3)、3−2(n=6)、3−3(n=12)又は3−4(n=16))をDCM(14 mL)に溶かした溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC,4.1 mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP,0.262 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で21時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物6−1a、6−2a、6−3a、6−4a、6−1b、6−2b、6−3b又は6−4bを得た。
上記のスキーム3は、Ts−O−[CH2CH(OCH3)CH2O]m−CH3の調製を示した。化合物7をアルカリ性条件下でメチル化し、化合物8を得た。酸性条件下で完全な脱保護を行い、化合物9を得た。末端アルコールをシリル基で保護し、次いで、標準的なプロトコルで化合物10をメチル化し、化合物11を得た。TBAFを使用して完全な脱保護を行い、化合物12を得た後、モノTHP保護により化合物13を得た。化合物13をメチル化し、その後、酸性条件下で脱保護し、化合物15を得た。化合物15をトシル化し、Ts−O−[CH2CH(OCH3)CH2O]3−CH3(化合物16)を得た。
従来の方法(Nemoto et al., Chem. Lett., 2010, 39, 856−857)に従い、トリグリセロール(HO−[CH2CH(OH)CH2O]3−H)から化合物7を調製した。1H NMR(400 MHz, [D6]アセトン):δ 1.28(s, 6 H, CH3),1.33(s, 6 H, CH3),2.83(s, 1 H, OH),3.50(ddd, J=31.8, 10.1, 5.5 Hz, ddd, J=17.4, 11.9, 6.3 Hz, 8 H),3.75(td, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H),3.69(dd, J=8.2, 6.3 Hz, 2 H),4.00(dd, J=8.2, 6.4 Hz, 2 H),3.84(m, 1 H),4.19(q, J =11.9, 6.3 Hz, 2 H)。
0℃で、化合物7(10 g,31.21 mmol)をTHF(104 mL)に溶かした溶液に、NaH(2.25 mg,56.25 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃でヨウ化メチル(CH3I、2.6 mL,41.76 mmol)を徐々に加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=1:2及び1:1)で溶出し、化合物8(10.2g、収率98%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.33(s, 6H),1.39(s, 6H),3.73−3.33(m, 14H),4.04−4.01(m, 2H),4.26−4.22(m, 2H)。
室温で、化合物8(10.2 g、30.5 mmol)をMeOH(60 mL)に溶かした溶液に、DOWEX H+樹脂(4.8 g)を加えた。得られた溶液を17時間還流撹拌し、ろ過した。濾液を減圧濃縮して化合物9(7.66 g,収率99%)を得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ 3.31−3.75(m, 18H)。
室温で、化合物9(7.66 g,30.12 mmol)をDCM(280 mL)に溶かした溶液に、トリエチルアミン(Et3N,17.6 mL,126.27 mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP,1.84 g,15.06 mmol)を加え、その後、0℃でtert-ブチルジフェニルクロロシラン(TBDPSCl,16.66 mL,64.07 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=1:1、1:2及び1:3)で溶出し、化合物10(16.9 g,収率77%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)の化学シフト:δ 1.01(s, 18H),2.72(s, 1H),3.88−3.30(m, 19H),7.42−7.34(m, 12H),7.64−7.62(m, 8H)。
0℃で、化合物10(16.9 g,23.11 mmol)をTHF(80 mL)に溶かした溶液に、NaH(3 g,75 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃でヨウ化メチル(3.6 mL,57.83 mmol)を徐々に添加した。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=2:7)で溶出し、化合物11(15.3 g、収率87%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.01(s, 18H),3.27−3.75(m, 24H),7.34−7.40(m, 12H),7.64−7.66(m, 8H)。
0℃で、化合物11(15.3 g,20.15 mmol)をTHF(100 mL)に溶かした溶液に、1.0 M フッ化テトラブチルアンモニウ(TBAF)のTHF溶液(60 mL,60.0 mmol)を徐々に添加した。溶液を室温で7時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=1:1)、EtOAc/アセトン(v/v=1:4)及びDCM/MeOH(v/v=9:1)で溶出し、化合物12(5.5 g,収率97%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 3.28−3.73(m, 26H)。
0℃で、アルゴン雰囲気下にて、化合物12(5.03 g,17.82 mmol)をDCM(37 mL)に溶かした撹拌溶液に、ジヒドロピラン(DHP, 1.3 mL, 16.88 mmol)及びp−トルエンスルホン酸(pTSA, 598 mg, 3.14 mmol)を徐々に添加した。溶液を室温で22時間撹拌し、水に注ぎ、NaHCO3水溶液及びDCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/ヘキサン(v/v=1:1.5及び1:1)及びMeOH:DCM(v/v=1:9)で溶出し、化合物13(2.98 g,収率57%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.59−1.80(m, 6H),2.35−2.36(m, 1H),3.33−3.82(m, 26H),4.58(m, 1H)。
0℃で、化合物13(3.2 g,8.73 mmol)をTHF(44 mL)に溶かした溶液に、NaH(700 mg,17.5 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃でヨウ化メチル(0.82 mL,13.17 mmol)を徐々に添加した。溶液を室温で18時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=1:1)及びアセトン/ヘキサン(v/v=1:2)で溶出し、化合物14(3.27 g,収率98%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.51−1.81(m, 6H),3.33−3.82(m, 29H),4.58(m, 1H)。
0℃で、化合物14(3.27 g,8.59 mmol)をMeOH(40 mL)に溶かした溶液に、pTSA(165 mg,0.87 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、NaHCO3水溶液及びDCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、化合物15(2.39 g,収率94%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.31−2.32(m, 1H),3.33−3.82(m, 27H)。
0℃で、化合物15(529 mg,1.78 mmol)をTHF(6 mL)及び水(2 mL)に溶かした溶液に、KOH(410 mg, 6.21 mmol)及びTsCl(510 mg, 2.68 mmol)を加えた。溶液を室温で17時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、EtOAc/ヘキサン(v/v=1.5:1与4:1)で溶出したシリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物16(Ts−O−[CH2CH(OCH3)CH2O]3−CH3,780 mg,収率97%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.43(s, 3H),3.30−3.61(m, 25H),4.00−4.04(m, 1H),4.12−4.15(m, 1H),7.32(d, 2H),7.77(d, 2H)。
上記のスキーム4は、Ts−O−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OCH3)CH2O]3−CH3(化合物19−1(n=3)及び化合物19−2(n=9))の調製を示す。化合物15をアルカリ性条件下でカップリングし、化合物17を得た。酸性条件下で脱保護を行い、化合物18−1を得た。化合物18−1をトシル化し、化合物19−1を得た。アルカリ性条件下でカップリングし、化合物20を得た。H2及びPd/Cで脱保護を行い、化合物18−2を得た。化合物18−2をトシル化し、化合物19−2を得た。
化合物15(1.8 g,6.07 mmol)をTHF(20 mL)に溶かした溶液に、0℃で、NaH( 465 mg, 11.63 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃で2−(2−(2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(Ts−O−[CH2CH2O]3−THP,3.58 mL,9.22 mmol)のTHF(10 mL)の溶液を徐々に添加した。溶液を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで粗生成物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=3:1)及びアセトン/ヘキサン(v/v=1:2及び1:1)で溶出し、化合物17(2.78 g,収率89%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.55−1.82(m, 6H),3.33−3.87(m, 41H),4.60−4.61(m, 1H)。
化合物17(2.78 g,5.42 mmol)をMeOH(30 mL)に溶かした溶液に、0℃で、pTSA(110 mg,0.578 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、NaHCO3水溶液及びDCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、化合物18−1(2.24 g,収率97%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 3.33−3.71(m, 37H),2.00(m, 1H)。
化合物18−1(2.24 g,5.23 mmol)をTHF(22 mL)及び水(7 mL)に溶かした溶液に、0℃で、KOH(1.38 g, 20.9 mmol)及びTsCl(1.5 g, 7.87 mmol)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムで精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=3:1及び4:1)及びアセトン/DCM(v/v=1:2)で溶出し、化合物19−1(2.95 g,収率97%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.42(s, 3H),3.33−3.67(m, 10H),3.33−3.67(m, 37H),4.13(t, J=4.8 Hz, 2H), 7.31(d, 2H),7.77(d, 2H)。
1−フェニル−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサノナデカン−19−オール(Bn−O−[CH2CH2O]6−H、913 mg,2.45 mmol)をTHF(8 mL)に溶かした溶液に、0℃で、NaH(202 mg, 5.05 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。0℃で、混合物に、化合物19−1(1.74 g,2.99 mmol)をTHF(5 mL)に溶かした溶液を、徐々に添加した。溶液を35℃で20時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:2)及びMeOH/DCM(v/v=1:15、1:10及び1:8)で溶出し、化合物20(1.88 g,収率98%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 3.33−3.65(m, 63H),4.54(s, 2H),7.26−7.32(m, 5H)。
化合物20(1.88 g,0.085 mmol)をMeOH(1.8 mL)に溶かした溶液を、大気圧、室温で、水素雰囲気下、10% パラジウム炭素(10重量%,200 mg)で18時間処理した。セライトによりろ過して触媒を除去した。濾液を減圧濃縮して、化合物18−2(1.64 g,収率99%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 3.33−3.71(m, 63H)。
化合物18−2(1.64 g,2.37 mmol)をTHF(9 mL)及び水(3 mL)に溶かした溶液に、0℃で、KOH(619 g, 9.38 mmol)及びTsCl(727 mg, 3.81 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で19時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/アセトン(v/v=3:1)及びMeOH/DCM(v/v=1:15、1:10及び1:8)で溶出し、化合物19−2(1.85 g,収率93%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.42(s, 3H),3.33−3.67(m, 61H),4.13(t, J=4.4 Hz, 2H),7.31(d, 2H),7.77(d, 2H)。
上記のスキーム5は、CH3−O−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OCH3)CH2O]3−Ts(化合物23−1(n =3)及び23−2(n =9))の一般的な調製を示す。化合物13をアルカリ性条件下でカップリングし、化合物21−1(n=3)又は21−2(n=9)を得た。酸性条件下で脱保護を行い、化合物22−1(n=3)又は22−2(n=9)を得た。化合物22−1(n=3)又は22−2(n=9)をそれぞれトシル化し、化合物23−1(n=3)又は23−2(n=9)を得た。
化合物13(1.45 g,3.96 mmol)をTHF(15 mL)に溶かした溶液に、0℃で、NaH(320 mg, 8.0 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃で、化合物1−1(n=3)又は1−5(n=9)(5.97 mmol)のTHF(5 mL)の溶液を徐々に添加した。溶液を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、DMFで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物21−1又は21−2を得た。
化合物21−1又は21−2(3.76 mmol)をMeOH(19 mL)に溶かした溶液に、0℃で、pTSA(90 mg,0.47 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、NaHCO3水溶液及びDCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、化合物22−1又は22−2を得た。
化合物22−1又は22−2(3.73 mmol)をTHF(15 mL)及び水(5 mL)に溶かした溶液に、0℃で、KOH(1.0 g, 15.22 mmol)及びTsCl(1.09 g, 5.72 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物23−1又は23−2を得た。
化合物23−2:1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.42(s, 3H),3.29−3.79(m, 61H),3.99−4.14(m, 2H),7.32(d, J=7.6 Hz, 2H),7.77(d, J=7.6 Hz, 2H)。
化合物16(447 mg,0.99 mmol)及びNDP(486 mg、1.35 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、炭酸カリウム(685 mg,4.96 mmol)を加えた。溶液を還流下で22時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:2)及びMeOH/DCM(v/v=1:12及び1:9)で溶出し、化合物24a(375 mg、収率59%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.92(t, J=6.8 Hz, 2H),2.42−2.45(m, 10H),3.33−3.65(m, 27H),3.87(t, J=6.8 Hz, 2H),6.82−7.13(m, 7H)。
化合物16(327 mg,0.726 mmol)及びNDT(430 mg,1.09 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、炭酸カリウム(505 mg,3.65 mmol)を加えた。溶液を還流下で22時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。順相カラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=3:1)及びMeOH/DCM(v/v=1:12及び1:9)で溶出し、化合物24b(168 mg,収率34%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.8 Hz, 2H),2.41−2.46(m, 10H),3.33−3.65(m, 27H),3.92(t, J=6.8 Hz, 2H),6.88−7.18(m, 7H)。
化合物19−1(607 mg,1.04 mmol)及びNDP(492 mg,1.37 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(752 mg,5.44 mmol)を加えた。溶液を還流下で20時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=2:3)及びMeOH/DCM(v/v=1:15,1:12及び1:8)で溶出し、化合物25−1a(550 mg,収率68%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.8 Hz, 2H),2.42−2.57(m, 10H),3.33−3.61(m, 39H),3.86(t, J=6.8 Hz, 2H),6.82−7.14(m, 7H)。
化合物19−1(606 mg,1.04 mmol)及びNDT(541 mg,1.37 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(735 mg,4.96 mmol)を加えた。溶液を還流下で20時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:2及び2:3)及びMeOH/DCM(v/v=1:12及び1:8)で溶出し、化合物25−1b(702 mg,収率84%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.8 Hz, 2H),2.43−2.56(m, 10H),3.33−3.65(m, 39H),3.92(t, J=6.8 Hz, 2H),6.88−7.17(m, 7H)。
化合物19−2(898 mg,1.027 mmol)及びNDP(524 mg,1.456 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(751 mg,5.433 mmol)を加えた。得られた溶液を還流下で20時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:1)及びMeOH/DCM(v/v=v/v=1:20,1:12及び1:8)で溶出し、化合物25−2a(738 mg,収率69%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.8 Hz, 2H),2.42−2.56(m, 10H),3.33−3.61(m, 63H),3.86(t, J=6.8 Hz, 2H),6.82−7.14(m, 7H)。
化合物19−2(905 mg,1.035 mmol)及びNDT(558 mg,1.418 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(760 mg,5.5 mmol)を加えた。得られた溶液を還流下で20時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムによって精製し、アセトン/DCM(v/v=1:2)及びMeOH/DCM(v/v=1:15,1:10及び1:8)で溶出し、化合物25−2b(1.01 g,収率91%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.4 Hz, 2H),2.43−2.56(m, 10H),3.34−3.62(m, 63H),3.92(t, J=6.8 Hz, 2H),6.88−7.17(m, 7H)。
化合物23−1(1.1 g,1.89 mmol)及びNDP(980 mg,2.72 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(1.31 g,9.48 mmol)を加えた。溶液を還流下で1日撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:2及び1:1)及びMeOH/DCM(v/v=1:22、1:15及び1:8)で溶出し、化合物26−1a(711 mg,収率49%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.4 Hz, 2H),2.41−2.45(m, 10H),3.33−3.63(m, 39H),3.86(t, J=6.4 Hz, 2H),6.82−7.12(m, 7H)。
化合物23−1(1.3 g,2.23 mmol)及びNDT(1.14 g,2.90 mmol)をアセトニトリル(12 mL)に溶かした溶液に、室温で、炭酸カリウム(1.55 g,11.21 mmol)を加えた。得られた溶液を還流下で20時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=3:1)、アセトン/DCM(v/v=1:2)及びMeOH/DCM(v/v=1:15及び1:8)で溶出し、化合物26−1b(649 mg,収率36%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.4 Hz, 2H),2.42−2.44(m, 10H),3.33−3.63(m, 39H),3.92(t, J=6.4 Hz, 2H),6.88−7.18(m, 7H)。
化合物23−2(1.1 g,1.3 mmol)及びNDP(688 mg,2.90 mmol)をアセトニトリル(7 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(898 mg,6.5 mmol)を加えた。得られた溶液を還流下で1日撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:1)及びMeOH/DCM(v/v=1:20,1:12及び1:8)で溶出し、化合物26−2a(564 mg,収率42%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.4 Hz, 2H),2.43−2.56(m, 10H),3.33−3.62(m, 63H),3.86(t, J=6.4 Hz, 2H),6.82−7.13(m, 7H)。
化合物23−2(1.14 g,1.346 mmol)及びNDT(737 mg,2.0 mmol)をアセトニトリル(7 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(930 mg,6.7 mmol)を加えた。得られた溶液を還流下で1日撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:1)及びMeOH/DCM(v/v=1:20,1:12及び1:8)で溶出し、化合物26−2b(623 mg,収率43%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.92(t, J=6.4 Hz, 2H),2.43−2.56(m, 10H),3.33−3.62(m, 63H),3.93(t, J=6.4 Hz, 2H),6.88−7.16(m, 7H)。
上記のスキーム7は、化合物33a及び33bの調製を示す。ベンジル基で保護されたトリグリセロールをモノTHP保護により化合物28を得た。化合物28は、更に保護され、化合物29を得た。標準的なプロトコルでTHPを除去し、化合物30を得た後、トシル化されて化合物31を得た。H2及びPd/Cを使用して完全な脱保護を行い、化合物32を得た。アルカリ性条件下で化合物32及びNDP又はNDTをカップリングし、化合物33a又は化合物33bを得た。
従来の方法(Hamada, M. et al., Synthesis. 2008, 22, 3663−3669)に従って化合物7から化合物27を調製した。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.25(br, 2H),3.56−3.72(m, 15H),4.54−4.70(m, 6H),7.25−7.38(m, 15H)。
化合物27(9.50 g,18.6 mmol)及びPTSA(0.586 g,3.08 mmol)をDCM(120 mL)に溶かした溶液に、0℃で、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.40 mL,15.4 mmol)のDCM(30 mL)の溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水及びDCMで希釈した。水層をDCM(150 mL×3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ヘキサン/EtOAc(v/v=2:1、1:1及び1:4)、EtOAc/アセトン(v/v=4:1)及びDCM/MeOH(v/v=9:1)で溶出し、化合物28(5.18 g,収率57%)を得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 1.47−1.58(m, 4H),1.65−1.69(m, 4H),1.79(d, J= 9.6 Hz, 4H),3.44−3.59(m, 11 H),3.72−3.84(m, 8H),4.45(s, 2 H),4.66(s, 6H),7.23−7.34(m, 15 H)。
化合物28(5.18 g,8.71 mmol)をTHF(60 mL)に溶かした溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(0.871 g,21.8 mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。懸濁液に臭化ベンジル(1.35 mL,11.3 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、反応混合物を水でクエンチし、DCMで希釈した。水層をDCM(100 mL×3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ヘキサン/EtOAc(v/v=5:1、3:1及び1:1)で溶出し、化合物29(5.59 g,収率94%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.41−1.82(m, 6H),3.40−3.90(m, 17H),4.50−4.52(m, 2H),4.57−4.60(m, 1H),4.65−4.70(m, 6H),7.20−7.38(m, 20H)。
化合物29(5.58 g,8.15 mmol)をMeOH(55 mL)に溶かした溶液に、室温で、pTSA(0.155 g,0.815 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCM(60 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧蒸発した、化合物30(4.87 g,収率99%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.12−2.20(m, 1H),3.40−3.80(m, 15H),4.50−4.80(m, 8H),7.20−7.38(m, 20H)。
化合物30(4.86 g,8.09 mmol)をDCM(25 mL)に溶かした溶液に、0℃で、p-トルエンスルホニルクロリド(2.31 g,12.1 mmol)及び水酸化カリウム(1.82 g,32.4 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM(100 mL)及び水(80 mL)で希釈し、水層を分離し、DCM(100 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ヘキサン/EtOAc(v/v=4:1、3:1及び2:1)で溶出し、化合物31(5.31 g,収率87%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.38(s, 3H),3.40−3.80(m, 13H),4.00−4.10(m, 1H),4.10−4.20(m, 1H),4.40−4.80(m, 8H),7.20−7.38(m, 22H),7.73(d, J=8.0 Hz, 2H)。
化合物31(0.573 g,0.759 mmol)をMeOH(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、Pd/C(0.081 g,0.076 mmol)を加え、反応混合物を室温、H2(1 atm)下で22時間撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、ろ過した。溶媒を減圧蒸発し、化合物32(299 mg,定量的)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.20(brs, 3H),2.42(s, 3H),3.40−4.10(m, 15H),4.55(brs, 1H),7.33(d, J=8.0 Hz, 2H),7.76(d, J=8.0 Hz, 2H)。
NDP(0.355 g,0.987 mmol)及び化合物32(0.284 g,0.720 mmol)をアセトニトリル(4 mL)に溶かした撹拌溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下、K2CO3(0.525 g,3.80 mmol)を加えた。反応混合物を18時間還流させ、DCMで希釈し、ろ過した。溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/MeOH(v/v=2:1及び1:1)で溶出し、化合物33a(243 mg,収率58%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.89(t, J=6.4 Hz, 2H),2.20−2.50(m, 14H),3.30−4.00(m, 17H),6.82−7.14(m, 7H)。
NDT(0.550 g,1.40 mmol)及び化合物32(0.424 g,1.07 mmol)をアセトニトリル(8 mL)に溶かした撹拌溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下、K2CO3(0.739 g,5.35 mmol)を加えた。反応混合物を20時間還流させ、アセトンで希釈し、ろ過し、DCMで洗浄した。溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/MeOH(v/v=2:1及び1:1)で溶出し、化合物33b(310 mg,収率47%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.90(t, J=6.8 Hz, 2H),2.20−2.50(m, 14H),3.36−3.90(m, 15H),3.93(t, J=6.8 Hz, 2H),6.87−7.17(m, 7H)。
ヒト非小細胞肺がん(NSCLC)細胞株(例えば、A549、H441GL及びH1299)、結腸がん細胞株(例えば、HCT116及びDLD1)、乳がん細胞株(例えば、MCF7及びMDA−MB−231)及び膵臓がん細胞株(例えば、PANC−1和SUIT−2)は、細胞毒性試験に用いられた。これらのNSCLC細胞株は、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ)に対する固有の抵抗性を有する。A549及びH441GLは、EGFR野生型腺癌細胞株である。H1299は、EGFR野生型大細胞癌細胞株である。HCT116及びDLD1は、転移性結腸細胞株である。MCF7は、ホルモン反応性乳がん細胞株である。MDA−MB−231は、乳癌トリプルネガティブ細胞株である。PANC−1は、転移性腺癌細胞株である。SUIT−2は、膵管腺癌細胞株である。
細胞を96ウェルプレートに1ウェルあたり2000細胞の密度で3通りにプレーティングした。各ウェル中の細胞を3日目に(適当なプレーティング効率および活力を確保するように)異なる濃度(0〜50 μM)の各被験化合物で48時間処置した。
試験1及び試験2に示されるように、被験化合物の処置は、マウス肺がんモデルにおいてゲフィチニブ耐性H441の腫瘍形成を阻害した。
H441GL細胞(リン酸緩衝生理食塩水100 μLあたり1×106細胞/注射液)は、NOD/SCID マウス(雌性、4〜6週齢)の右脇腹中に皮下注射し。マウスを腫瘍増殖のために2週間与えた。注射後3週目の初日に、担癌マウスを無作為に対照群(DMSO ビヒクル、腹腔内(i.p.)注射)及び被験化合物処置群(5 mg/kg/日、5日/週、i.p.注射)に分けた。両群の腫瘍形成を、10週間にわたってキャリパーを用いて毎週測定した。腫瘍サイズの変化は、3週目からの倍率変化として表した。この試験では、各試験週の終わりに各マウスの体重も記録した。
表4
試験1と同様のマウス試験を実施して表5に記載の化合物を評価した。この試験では、1日の用量は、5 mg/kgではなく0.0127 mmol/kgであった。マウス試験における化合物が腫瘍サイズに与える影響の結果は、表5に一括して示した。表5に示されるように、ビヒクル対照群と比較して、全ての被験化合物は、13週目までに、腫瘍増殖を阻害して遅延させた。これらの化合物のうち、化合物4−2bは、最も大きな腫瘍増殖阻害効果を示した。さらに、被験化合物で処置されたマウスの体重は、対照群と比較して有意に異ならなかった(データは示されない)。
表5
Claims (28)
- 式(Ia)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数であり、そして、Oligoが−[CH2CH2O]n−R3(ここで、nが12又は13であり、R3がメチル基である)である場合には、Xは、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oである。)
ここで、下記の2つの化合物である場合を除く。
- Rは、ハロゲン又は1つ又は複数のFで置換されたC1〜C4アルキル基である請求項1に記載の化合物。
- Rは、Cl、CF3、SCH3又はHである請求項1に記載の化合物。
- Xは、結合手である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは、C(O)O、C(O)CH2O又はC(O)である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2及び−[CH2CH2O]n−R3から選ばれるオリゴマーである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるコオリゴマーである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- nは、3、6、9、12又は16である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- mは、3、6又は9である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Oligoがコオリゴマーである場合には、mとnの合計は、16以下、12以下又は9以下である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R1は、それぞれ独立してH又はメチル基である請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、H又はメチル基である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、H又はメチル基である請求項1〜6及び8〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする癌治療薬。
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。) - 前記癌は、肺がん、結腸がん、乳がん、又は膵臓がんである請求項17に記載の癌治療薬。
- 前記の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与するのに適する請求項17〜18のいずれか1項に記載の癌治療薬。
- 前記追加の抗癌剤は、シスプラチン又はゲフィチニブである請求項19に記載の癌治療薬。
- 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする非小細胞肺がん(NSCLC)治療薬。
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1−C4アルキル基、又は−S−C1−C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立してH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。) - 前記非小細胞肺がんは、腺癌、扁平上皮がん又は大細胞癌である請求項21に記載の非小細胞肺がん(NSCLC)治療薬。
- 前記非小細胞肺がんは、少なくとも1種の先行療法に抵抗性又は難治性を示す請求項21又は22に記載の非小細胞肺がん(NSCLC)治療薬。
- 前記非小細胞肺がんは、化学療法に抵抗性を示す請求項23に記載の非小細胞肺がん(NSCLC)治療薬。
- 前記非小細胞肺がんは、上皮成長因子受容体−チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR−TKI)に抵抗性を示す請求項24に記載の非小細胞肺がん(NSCLC)治療薬。
- 前記非小細胞肺がんは、癌幹細胞様細胞(CSC)を発現する請求項21〜25のいずれか1項に記載の非小細胞肺がん(NSCLC)治療薬。
- 前記の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与するのに適する請求項21〜26のいずれか1項に記載の非小細胞肺がん(NSCLC)治療薬。
- 前記追加の抗癌剤は、シスプラチン、ゲフィチニブ又はそれらの組み合わせである請求項27に記載の非小細胞肺がん(NSCLC)治療薬。
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