JP6785662B2 - 骨接合デバイスを製造する方法、骨接合デバイス、および天然海洋生体材料の成分の構造変更によって得られた半合成ハイブリッド材料製のインプラント - Google Patents

Description

本発明は、天然海洋生体材料の成分の構造変更によって得られた半合成ハイブリッド材料に関し、特に、シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種などの有殻海洋軟体動物の真珠アラゴナイト層に関する。本発明は、半合成ハイブリッド材料から骨接合デバイスおよびインプラントの製造にも関する。

骨折に対して最も一般的に使用されている方法は、外部の方法による骨整復以外で、骨接合術であり、この骨接合術は、線維軟骨仮骨の形成を可能にするために骨折した破片を固定化するように、ステンレス鋼製またはチタン、コバルトなどの合金製のプレート、ネジ、釘、および外部固定器による骨折セグメントの再編成を伴う。

固着の期間を通じての骨接合材料の存在は新しい機械的および代謝条件を作り出す、これは、一方で、骨接合材料は骨と同じ機械的特定および物理的特性、特に、ヤング率、曲げ強度、弾性率、硬度、密度を有していないためであり、他方で、それは人内を循環する液体の塩分環境の腐食作用を受けこの作用は金属微粒子、イオン、および様々な金属塩を放出するためである。この後、繊維状エンベロープの形成を引き起こし得る炎症現象の出現が続き、インプラントの周囲に痛み、浮腫、感染症、瘻孔、膿瘍、骨吸収、および壊死片を発生させる可能性があり、これの兆候は、材料の移植の後に数か月出現し得る。したがって、わずか２年前に骨接合材料をインプラントした一部の患者において、骨接合材料の周囲から採取した組織サンプルにおいて、比較的高い割合の金属介在物、慢性炎症、酸化還元反応、ガルバニック腐食、線維症、金属症、または組織壊死を観察する可能性があり、これは、プレートの劣化、およびコバルト、アルミニウムなどの有毒な金属イオンの放出によって説明されている。

骨接合材料の金属の性質を考慮すると、金属は本質的に不透過性でありしたがって治療薬の拡散に抗するため、手術部位の感染は一般的に治療することは困難であり得る。プレートの曲げ加工中に、移植部位における骨の輪郭にプレートを表面的特徴に適合させるために、これは、骨および金属の物理的特性および化学的特性の差のために、循環流体の作用によっておよび機械的応力によって悪化された亀裂や初期の割れを引き起こしたということを実証することも可能であった。加えて、手術後数か月またはさらには数年間は、金属のトライボロジー特性はその性質を考慮して変更することは困難であり得るので、固定ネジのモビリゼーションによるプレートの移動を観察することが可能な場合がある。実際、金属の表面状態の任意の変更によって、腐食を受けやすくさせることができ、その機械的特性を変更することができる。骨接合材料および金属インプラントのトライポロジー特性を改善するために、それらは、骨の治癒中に界面に異形成の骨の付着を得るために、プラズマトーチを用いた焼結法によるヒドロキシアパタイトのコーティングで覆われている。しかしながら、ほとんどの場合、コーティングは緩くなり、繊維状組織が形成し、これは骨接合材料またはインプラントのモビリゼーションになる。

本来、骨接合材料は、骨折の固着が臨床的にかつ放射線で確認されたら取り除かれることが意図されていた。しかしながら、骨接合材料を取り除くための新たな手術が、骨にいっそう有力な理由をもって、それが任意の外科的介入に関連付けられた通常の複雑さで、１回目とほとんど同様のさらなる入院および外科手術を必要とするので、かなり多くの場合、骨接合材料は、所定の位置に残される。実際に、骨接合材料の除去は、プレートの圧力によって引き起こされる血管新生の欠如のために、ドリル穴を有するとともに薄くなった皮質を有する骨を残す。これは、骨折の可能性のある手術部位の二次弱体化につながる。

いくつかの場合には次の理由のために骨接合材料の緊急除去を必要とする；すなわち、患者による苦情、局所的な痛み、材料の突起、局所的な感染症、偽関節、材料の移動および破壊、インプラントのまわりの骨の骨折、毒性、およびアレルギー等である。

外科的管理を必要とする鎖骨骨折の場合には、皮下状況、ならびに腕神経叢と鎖骨下動脈などの血管および神経の存在、ならびに平らな骨に対するプレートの圧力によって引き起こされる虚血から生じる偽関節の危険性のために、除去はやはりほとんど必須である。

成人の手術のルールと同じルールに従わない小児整形外科手術の場合、やはり除去が不可欠となる。特に、骨折が長骨の骨端−骨幹領域を含むとき、子供におけるこの領域は、骨幹端、骨の成長に関与する接合軟骨の部位を包含する。あまりに長期間にわたってこのレベルで骨接合材料が継続的に存在することは、手足の成長を危うくする。子供には、この不利を受けないように骨接合材料が早い段階で除去される理由がある。そうすることで、骨の弱体化によって引き起こされる偽関節および骨折、言うまでもなく、材料の除去に関連した合併症を観察する場合がある。

骨接合術による骨折の治療中、骨固着のプロセスが変更されることも知られている。実際、金属、合金、または他の材料で作られたプレートおよびネジを植え込むとき、それが全ての骨コンピテントセルを含むとしても、ならびに***促進物質などの分子、ＴＧＦβなどの成長因子、ユビキタス成長調整タンパク質、およびさらにＰＤＧＦも含むとしても、骨折血腫を排出することが必要である。この血腫は、骨誘導因子ＢＭＰ、ＦＧＦ、ＩＧＦも含むとともに、周細胞の形態の重要な要素も含み、これは、骨折によって損傷を受けた毛細管の内皮の基底膜から放たれ、血管新生の刺激のプロセス、コラーゲン、プロテオグリカン、およびオステオカルシンの合成、ならびに食作用の開始に含まれる。

これらの全ての因子がないと、仮骨の形成をかなり遅延させる。さらに、骨接合された骨折の固着中、再造形が少なくとも１８月間続かなければならないということを踏まえると、どんな理由であれ、この日付前に骨接合材料を除去することは、骨折、偽関節、または感染などの合併症の危険を増大させる。

要するに、骨および周囲の組織に対しての第１の攻撃的な外科手術の後にすでに外傷を受けた部位に新たな外科手術を必要とする骨接合材料の除去は、瘢痕性の変化を生じさせ、これは最初の生体構造の原状回復を妨害し、解剖学的構造の検出を妨げる。全てこれが、結果として受ける社会経済的な影響にもかかわらず、この全ては、インプラントの失敗の危険なしに骨折骨を解剖学的位置に固着することからなる手技である骨接合術の定義に反する。

したがって、永久に骨折部位に維持することができ、毒素放出、人工関節周囲組織の金属症、全身作用、および骨の脆弱化などの既存の金属製骨接合材料の存在および／または除去に関連した課題に対する代替の解決策を提供する骨折部位へ最適に調整する骨接合材料が実際に必要とされている。

本発明者は、これらの必要性を満足する材料が、シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種で構成されている群から選ばれる二枚貝軟体動物の真珠アラゴナイト層である天然ハイブリッド生体材料から得ることができることを示した。それらは、この生体材料を使用して、骨接合術プレートおよびネジなどの骨接合デバイスおよびインプラント、骨切除術のくさび、ディアボロス（ｄｉａｂｏｌｏｓ）、体間（ｉｎｔｅｒｓｏｍａｔｉｃ）くさびまたはケージ、髄内釘、上腕頭および大腿骨頭、関節窩、脛骨プラトー、大腿顆、椎体、半上顎、耳小骨連鎖の骨、靱帯および／または腱の再挿入のための外科的アンカ、小破片粉砕骨折の骨接合による整復のためのスプリント、永久の自己移植片として働く膜保持ネジおよび歯科用インプラントを製造することができることも証明した。

シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種で構成されている群から選ばれる二枚貝軟体動物の真珠アラゴナイト層は、生体の起源のおよびハイブリッド構造の有機および無機の複合材料である。実際、これらの二枚貝軟体動物の真珠アラゴナイト層は、シート状に構成され斜方晶系に結晶した炭酸カルシウムのアラゴナイトのナノ結晶からなる鉱物成分と、三次元格子に構成された線状生体高分子および分岐生体高分子からなる有機成分との間で交互する層状構造の形態で示されている。このアセンブリは、生体材料を、破裂を阻む力および衝撃の吸収および分散に特に適合するようにラメラ構造に与える。

ラメラ構造の強さは、有機成分と鉱物成分の剛性とに関連しており、ポリマーが、破断エネルギーを吸収および放散するための理想的な構造を示すことが示されている。しかしながら、（特に真珠アラゴナイト層の）貝殻片の発生および成長のプロセスは、軟体動物ごとに異なる生理学および生理病理学などの内因的因子、ならびに生態、海洋環境の変動、水温、動物プランクトンおよび植物プランクトンの組成、病原体および捕食者の攻撃などの外因性因子により変わり得る。

これは、構成要素のマクロ、マイクロ、およびナノメートルの構造的配置の変更、したがってアラゴナイトの品質の変更となり、結果として、貝殻片ごとに再現可能でない機械的特性への影響を伴う。

１０／１の比、すなわちハード構造の４００ナノメート対ソフト構造の４０ナノメートルの比の構造の配置がハイブリッドラメラ構造の生産の基準を構成したことを工学によって示し、霰石のタイプの生物に学ぶ合成材料の製造を生じさせ、有機無機界面の交互構成を複製して、上記軟体動物の海洋アラゴナイトなどの三次元材料を得ることが可能になっている。

さらに、アラゴナイトの無機シートを分離および結合する有機格子の特定の性質は、それがその厚さ全体にわたって連通する様々な直径の相互接続された細孔を有することにあり、それに連続多孔性、および開放細孔を有する開放多孔性をもたらす。

骨は粘弾性材料であり、この粘弾性材料の粘性の特徴は間質液の存在によるものであり、間質液はそれを含侵させ、特にその組成の中に含まれたコラーゲン、グリコサミノグリカン、およびプロテオグリカンなどの生体高分子のものに含侵させる。

粘弾性特徴は、新鮮な皮質骨、すなわち間質液（プラスマ、血清など）を含侵させた新鮮な皮質骨において乾燥した骨におけるよりもかなり多い。これは、軟体動物の真珠アラゴナイト層にも当てはまり、乾燥時でも２％から３％の水を含有する本発明の主題は、それが構成されている生体高分子層に主に位置している。

仏国特許第０９５４０６６号、および米国特許第８４８５４５８号は、シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種で構成されている群から選ばれた二枚貝軟体動物の真珠アラゴナイト層の有機部分が、石灰化組織の成長および鉱質化に伴っている骨形成特性を有する拡散性および可溶性分子をどのように含むのか説明している。それは、タイプＩおよびＩＩのコラーゲン、低分子重量糖タンパク質で大部分が構成されている生体高分子も含み、その一部は、骨および／または軟骨の再生に関連している成長因子、サイトカインおよび他の骨コンピテント分子に関連している。この有機部分は、ほとんど全てのアミノ酸も包含し、詳細には、アルギニン、グリシン、アスパラギン酸、細胞接着に有利な走化性特性を有する分子、金属酵素、金属ポルフィリン、金属タンパク質、骨形成中に多数の代謝反応に含まれる分子を包含する。炭酸カルシウムに加えて、鉱物部分も多数の鉱物と、さらに石灰化組織の生合成に関連する金属と含有する。

本発明者は、生体材料は、骨内部位でそれ自体を永続させ、受け入れする骨としっかりした溶接を形成することを示した（Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃ．Ｐａｒｉｓ １９８８，Ｃ．Ｒ． Ａｃａｄ．Ｓｃ．Ｐａｒｉｓ １９８９，ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＭＡＴＥＲＩＡＬ ０２６７−６６０５／９０／Ｓ０３−５０ １９９０）。さらに、上記の軟体動物のアラゴナイトに含まれる活性分子は、細胞傷害効果、遺伝効果、および全身作用がなく、それらの相互作用は、瘢痕および骨の再生の局所因子を高めるおよび刺激する衝撃だけを有する。

それらの三次元構造、それらの解剖学的位置、およびそれらの機能の間に近い関係があるという生物機械学、すなわち骨の機械的特性の研究を示すことが可能であった。したがって、空間的および時間的応答は、内部および外部の力および応力に適合され、骨からなる構造に適合された負荷は、それらの機能およびそれらの解剖学的ポジショニングに応じて異なる。

骨の機械的特性は、したがって、骨の形状、骨の機能、および様々な筋骨格レベルと骨の関連に応じて異なる。様々なタイプの強度測定の値、例えば、ヤング率、曲げ破壊強度または圧縮破壊強度、破壊時の伸びは、したがって、それらは、大腿骨、脛骨、腓骨、上腕骨、橈骨、および尺骨などの長骨、手根骨、中手骨、足根骨、および中足骨の骨などの短骨、椎体などの骨格量、骨盤の骨、および顔および頭蓋の骨などの扁平骨、ならびやはり鎖骨および肩甲骨に適用されるかどうかに応じて変化する。

骨と骨接合術プレートまたはインプラントとの間の界面の挙動が非線形であり、加えられる負荷が動的であることも知られている。そのようなわけで、骨接合デバイスの挙動は、関心のある骨の解剖学的ポジショニングに応じて異なる。

挙げた軟体動物の貝殻片のアラゴナイトは、測定パラメータ（ヤング率、曲げ破壊強度または圧縮破壊強度）が地理学上の原産、生態、海洋環境の変動、水温、ならびに動物プランクトンおよび植物プランクトンの組成に応じてかなり変化し、はっきりとしている値を有する機械的特性を有するということも実証されている。上述されているように、その機能およびそのポジションングに応じてこれらのパラメータの値の多様性スケールと骨の機械的特性のそれとの間にマッチングがあることを観察することができる。

挙げた軟体動物の貝殻片由来のアラゴナイト製の骨接合デバイスおよび／またはインプラントの製造について、したがって、本発明者は、思い描かれる骨接合デバイスおよびインプラントの目的に適合するおよび適合される機械的パラメータの値を示す個体群からそれらの原産および養殖条件に応じてそれらを選択することを提案する。

本発明者は、骨再建の源における破骨細胞の活性化が、骨と生体材料の間の界面において生体材料に関するのと同じやり方で行われるが、時間内に限定され、骨芽細胞によって新たに形成された骨の付着に付随する活性化に結び付けられていたことを示した。言い換えれば、この生物学的現象は、生体材料の骨模倣の性質を確証するとともに、それが受け入れている骨に骨内部位でなぜ接合するのか説明する。

生理学的に、損傷した宿主組織の再建に関連している生理学的カスケードを引き起こすのに必要な全ての細胞信号および分子について放出および刺激をその場で観察する。

さらに、摘出後に物体の損失が一般的である歯骨口腔科学の分野において、および骨の代替品の使用が提案されている歯周病において、この技法は、吸収性膜または非吸収性膜を使用することにあり、これは、それらを所定の位置に保持し、膜下で骨代替品を保護するのに必要な空間を形成するために、大抵の場合にチタン製またはステンレス鋼製の保持ネジの使用を必要とする。特にそれが顆粒の形態である場合には、切開線または線維状粘膜を通じてそれが駆逐されるので、その部位に骨フィルタ材料を維持することが困難であることが知られている。フィルタ材料および膜を所定の位置に維持するために、満たされるべき領域の上の空間を形成するようにチタン製の小型ネジが使用される。このプロトコルは、非吸収性である場合には膜の剥離を伴って瘢痕および骨の再生後にこれらのネジを除去することを含む。

同様に、インプラントの大部分が酸化チタンおよびジルコニウムで作製されている口腔インプラント学では、骨接合材料および固定ネジの場合と同じ生物学的兆候が観察され、この兆候は上に示されている。

これらの理由のため、本発明者は、骨接合術プレートおよびネジ、骨切り術のくさび、ディアボロス、体間くさびまたはケージ、髄内釘、上腕頭および大腿骨頭、関節窩、脛骨プラトー、大腿顆、椎体、半上顎、耳小骨連鎖の骨、靱帯および／または腱の再挿入のための外科的アンカ、小破片粉砕骨折の骨接合による整復のためのスプリント、ならびにさらに永久の自己移植片として働く膜保持ネジおよび歯科用インプラントなどの骨折部位で所定の位置に永久に維持されることが意図される骨接合デバイスおよびインプラントの製造を可能にする新奇な半合成ハイブリッド材料を開発した。

したがって、本発明は、シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種で構成されている群から選ばれた二枚貝軟体動物の真珠アラゴナイト層である半合成ハイブリッド材料であって、無機部分および架橋有機部分を含み、７から７．４のｐＨを有する半合成ハイブリッド材料に関する。本発明は、シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種で構成されている群から選ばれた二枚貝軟体動物の真珠アラゴナイト層である天然ハイブリッド生体材料の構造変更によってこの材料を得る方法にも関する。本発明は、骨接合デバイスおよびインプラントを製造する方法にも関する。

第１の態様によれば、本発明は、シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種で構成されている群から選ばれた二枚貝軟体動物の真珠アラゴナイト層である半合成ハイブリッド材料であって、材料は、無機部分および架橋有機部分を含み、７から７．４のｐＨを有する半合成ハイブリッド材料に関する。その化学的組成により、および、その原産地および養殖地の特徴に基づいて変化するその構造特性により、本発明の半合成ハイブリッド材料は、特にチタンまたは鋼鉄の機械的特性と比較すると、様々なタイプの皮質骨に適合する適当な機械的特性を有する。

半合成ハイブリッド材料は、層状構造を有し、すなわち、無機部分および有機部分の積層を有する。詳細には、有機部分は、鉱物包有物を含まない。

半合成ハイブリッド材料は、合成されず、シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種で構成されている群から選ばれた二枚貝軟体動物の真珠アラゴナイト層の組織特性および構造特性の変更、詳細にはｐＨ変更および有機層の架橋形成によって得られる。

本発明の半合成ハイブリッド材のｐＨは、粉末まで小さくされ水中に分散された材料のアリコートで測定される。本発明の半合成ハイブリッド材料のｐＨは、生体流体のｐＨおよび内部環境のｐＨ（約７．４である）に近く、これは、この材料から製造された骨接合デバイスおよび／またはインプラントがよく許容され完全な生物学的統合を受けることを可能にする。また、そのようなｐＨは、ハイブリッド材料の有機部分の生体高分子鎖の架橋の誘導を好む条件を作り出す。

架橋形成は、有機部分を構成する線状生体高分子および分岐生体高分子の鎖の多方向相互接続によって特徴づけられる。架橋形成は、高い凝集エネルギー、表面エネルギーの増加、およびしたがって、本発明の半合成ハイブリッド材料の粘着性および親水性の増加を引き起こす。それは、その溶解性を減少させるとともにそのエージングに抗することによって生体流体の腐食作用に対しておよび生体材料が受ける機械的応力の作用に対しての生体材料の有機部分の抵抗を増加させる目的も有する。

これらの構造変更は、薬学的に活性な物質を含む生体液体および／または組成によって本発明の半合成ハイブリッド材料から製造された骨接合デバイスおよび／またはインプラントの含侵を好む条件をやはり作り出す。

本発明は、無機部分および有機部分を含む天然ハイブリッド生体材料から半合成ハイブリッド材料を製造する方法であって、ｐＨを変更し、ハイブリッド生体材料の有機部分に架橋を形成するステップを含む方法にも関する。

本発明の方法では、天然ハイブリッド生体材料は、シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種で構成されている群から選ばれた二枚貝軟体動物の真珠アラゴナイト層である。

数ある中でもヤング率または破壊強さを検査する、関心のある二枚貝軟体動物由来のアラゴナイトのサンプルに対して実行される機械的試験は、この生体材料が、その目的に応じて、すなわち関心のある骨のタイプに応じて、その地理学上の原産およびその養殖の条件に応じて、骨接合材料およびインプラントの製造に適合する幅広い価値を有することを示した。

最初に見つけた原産およびその養殖の条件に応じて、生体材料の観察された機械的特性は、関心のある骨のタイプのための骨接合材料および／またはインプラント材料としてのその用途に適合する平均値あたりで保たれることを確実にするために、したがって、その本質的な機械的特性が製造される骨接合デバイスおよび／またはインプラントの目的に従って保たれるように、生体材料を構造的に補強することができる方法を見つけることが必要であった。

先に挙げた軟体動物のアラゴナイトの層状ハイブリッドの性質によれば、したがって、本発明者は、アラゴナイトの構造を変更し、それによってアラゴナイトの機械的特性を補強するために、その生体高分子の成分に特定のポリマー処理を受けさせることを提案する。

実際、工学では、特にポリマープラスチックの化学では、架橋形成が機械的特性を高めることが示されている。このようなわけで、本発明者は、共有結合による生化学的な線維状ブリッジングである角膜コラーゲンの架橋形成を参照することによって、挙げた軟体動物の貝殻片の有機部分のプロテオグリカンおよびグリコサミノグリカンのコラーゲン部分の特にリボフラビンによる架橋を形成する方法を提案する。

骨接合デバイスおよび／またはインプラントを製造するために天然ハイブリッド生体材料を使用できるようにするため、本発明者は、その有機部分を構成する生体高分子の鎖を架橋形成することによりその本来の機械的特性を高めることが重要であることを見出した。こうするために、そのｐＨを（一般に９から１２の間）、循環する生体流体のｐＨに近い７から７．４の間にレベルへ下げ、それによって受け入れ部位の上および中で骨接合デバイスおよび／またはインプラントの公差および生物学的統合を助けることがまず必要なことであった。

特定の実施形態によれば、ｐＨを変更するステップは、沸騰点までもたらされた微生物学的に管理された水道水、例えば、微生物学的に管理された水道水と浸透水の等量混合物の浴槽内に所望のｐＨが得られるまで浸漬されることによって行われる。処理は、例えば、６０分間から１８０分間、好ましくは６０分間から１２０分間続く。ｐＨは、粉末まで小さくされ水中に分散された生体材料のアリコートで測定することができる。

特定の実施形態によれば、架橋を形成するステップは、リボフラビンなどの架橋剤、ビタミンＣ、マンニトールなどのポリオール、および／または電離放射線などの物理的変化を生じさせるものの助けを借りて行われる。

本発明は、上述した半合成ハイブリッド材料製の骨接合デバイスまたはインプラントを製造する方法にも関する。方法は、
ａ）シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種で構成されている群から選ばれた軟体動物のそれらの真珠アラゴナイト層の事前に露出を受けた貝殻片を選択するステップと、
ｂ）デジタルモデリング後に適切であれば、プリフォームを切り離し、骨接合材料を製造するステップと、
ｃ）ｐＨを変更し、架橋を形成するステップと、
ｄ）表面状態を変更するステップと
を含み、ステップｂ）およびｃ）の順序は重要でない。

ステップａ）は、その原産およびその養殖の条件および想定されている骨接合材料の目的に従って、軟体動物貝殻片を選択することを含み、貝殻片は、想定されるデバイスが前にさらされた真珠アラゴナイト層から切断されるのに適合したサイズのプリフォームを可能にする厚さならびに物理的および構造的な完全性を有する。

真珠アラゴナイト層をさらすために、外殻層および外部角柱方解石層は、詳細には、水流のもとで例えば３，０００ｒｐｍの速度で微粒子ダイヤモンドホイールの助けを借りて摩耗により研磨される。この厚さは、カリパスの助けを借りて測定される。選択された貝殻片のアラゴナイト層の物理的および構造的な完全性は、例えば５００ワットのハロゲン光源の助けを借りて、光チャンバ内でチェックされる。

次いで、貝殻片は、５５℃の温度で微生物学的に管理された水道水の流れによってブラシがけおよび洗い流しされる。

切断し製造するステップｂ）は、第１の段階において、貝殻片の面の一方または他方に前もって刻み込まれた輪郭に従ってデバイスの寸法に骨接合デバイスを製造することを意図してプリフォームを切り離す工程を含む。

適切な実施形態によれば、ステップｂ）のこの切断段階は、研磨材が充填されたウォータジェットを用いて行われる。研磨材が充填されたウォータジェットを用いた切断は、微小破壊の開始を生じさせ得る振動を引き起こさず、ハイブリッド材料を劣化させ得る発熱反応を引き起こさないという利点を有する。

有利には、研磨材は、アラゴナイトの粒子で構成され、それによって別の性質の材料による材料の汚染が防がれる。

例えば、切断は、以下のやり方で実行することができる。すなわち、貝殻片は、例えば研磨材が充填されたウォータジェットを用いる５軸の切断機械のベルトに固定されている適切な保持フレームに配置される。研磨材は、０．１から２００μｍの間の粒径を有するアラゴナイトの粒子で構成することができる。直径が０．５０から１．２ｍｍの焦点合わせガン、および直径が０．１２から０．４０ｍｍの切断ノズルの助けを借りて、研磨材粒子で充填された水は、４，０００から６，２００バールの圧力で脈動される。

ステップｂ）の第２の段階は、デジタル制御された機械ツールによるこれらのデータの利用を可能にするデジタルモデリングの適宜後に、骨接合デバイスおよび／またはインプラントの精密研削または回転による製造を含む。

特定の実施形態によれば、最終的な挿入領域は、解剖学的な構成部分に基づいてデジタル的にモデル化され、製造される骨接合デバイスまたはインプラントの内面の幾何学的形状がこの領域の表面的特徴にできる限り近く適合するようになっている。したがって、骨接合デバイスまたはインプラントは、右または左の手足について相同性のやり方で製造される。

別の特定の実施形態によれば、デバイスの図面および略図は、回転または精密研削によるその製造を可能にするためにデジタル化される。

ステップｂ）における精密研削または回転による製造の段階は、特定の実施形態によれば、ダイヤモンドの先端付のまたはセラミックの研磨材の回転工具を用いたデジタル制御された機械工具によって実行することができる。

別の特定の実施形態によれば、関心のデバイスについては、ステップｂ）における表面の精密研削の段階は、チャージされた水機械工具のジェットの助けを借りてマイクロ切削を実行することができる。

ｐＨを変更し、架橋を形成するステップｃ）は、ハイブリッド材料の物理的特性および化学的特性を変更することを含む。

特定の実施形態によれば、ステップｃ）におけるｐＨの変更は、沸騰点までもたらされた微生物学的に管理された水道水、例えば、微生物学的に管理された水道水と浸透水の等量混合物の浴槽内に所望のｐＨが得られるまで浸漬されることによって行われる。処理は、例えば、６０分間から１８０分間、好ましくは６０分間から１２０分間続けられてもよい。

特定の実施形態によれば、ステップｃ）における架橋の形成は、リボフラビンなどの架橋剤、ビタミンＣ、またはマンニトールなどのポリオールの助けを借りて行われる。典型的には、架橋の形成は、２０℃を超える温度で行われる。リボフラビンが使用される場合、リボフラビンを用いたハイブリッド生体材料の含侵は、続いてＵＶＡへの化学線露光をすることができるという利点がある。架橋形成は、電離放射線などの物理的変化を生じさせるものを使用することによって得ることもできる。

本発明者は、その薬理学的、生化学的、および物理的特性によって架橋剤としてリボフラビンまたはビタミンＢ２の作用を選んだ。実際、リボフラビンは、とても容易に殺菌および冷凍に耐え、細胞代謝を刺激する。細胞成長因子としてみなすと、リボフラビンは、タンパク質、炭水化物、および脂質の合成に関連しており、架橋形成中に化学線作用によってもたらされる遊離基の作用に抗する力強い抗酸化作用を有する。したがって、水溶性のリボフラビンの使用は、半合成材料の構造の変更だけに効果があるのではなく、骨再生および瘢痕に有益な新規な薬理学特性をそれに与えもすることが分かる。

ステップｄ）は、サンドブラスト、超音波による洗浄、極低温、およびナノ粒子の適用からなる４つの連続した処理を適用して骨接合デバイスまたはインプラントの表面状態を変更することを含む。その目標は、一方では、トライポロジー特性、特にナノ粒子の集合および受け入れ媒体とそれらの相互作用の原点における共有結合型の強い結合を改善し、他方では、その安定性を確実にし、最終的にそれらに含まれる骨形成の局所因子を活性化する可溶性骨生成分子の放出を促進するために、デバイスと骨折皮質骨の間の表面／体積比を増大させることである。

特定の実施形態によれば、ステップｄ）におけるサンドブラスト処理は、骨接合デバイスまたはインプラントの骨への固着を改善するために、骨接合デバイスまたはインプラントの表面状態を変更することを伴う。

例えば、それは、次の通りに実行することもできる。デバイスは、サンドブラスタ内に配置され、過圧システムの助けを借りて連続的に噴射されることで処理され、好ましくは、アラゴナイトの粒子は２５から７０μｍの測定値であり、０．８ｍｍの測定値である丸いサンドブラストノズルの助けを借りて推進され、アラゴナイトの粒子は７０から２５０μｍの測定値であり、６バールの圧力で１．２ｍｍの測定値であるノズルの助けを借りて推進させられる。

特定の処理モードによれば、ステップｄ）における超音波による洗浄は次の通りに実行される：超音波浴槽は、最大効率温度である５５℃で微生物学的に管理された高温水道水で、所望の水の体積を示すマーカまで満たされている。ここへ、洗浄および消毒溶液が１：１２８の希釈、すなわち、一部の水溶液に対して１２７部の水で加えられる。気泡を除去することが意図される脱ガス処理の１５分後、骨接合デバイスまたはインプラントは、最適な粒子除去をもたらすキャビテーションのため、４０ｋＨｚの周波数で３０分間の間浴槽内に配置される。

デバイスは、微生物学的に管理された水道水の流れによって２０分間すすぎ洗いされ、次いで９０℃の温度で脱塩水の浴槽内に２０分間浸漬され、２．６％活性塩化物において２％漂白剤が３０分にわたってそこに加えられ、次いで９０℃で脱塩水で再びすすぎ洗いされる。

最後に、デバイスは、５０℃の脱塩水に浸かるために残され、そこには液体Ｃａｌｂｅｎｉｕｍ（登録商標）、または任意の他の殺生剤、ウイルス撲滅剤、もしくは２％に希釈された界面活性剤が加えられており、３０分間、すすぎ洗いされ、次いで乾燥される。

特定の実施形態によれば、デバイスの面を皮質骨に接触準備させるためのものであるステップｄ）における非研磨材極低温処理は、−８０℃の液体窒素からなり、直径が１ｍｍであるドライアイスの小さなボールをこれらの面に噴射することを伴う。その目標は、衝撃に対してそれが昇華中に、処理されるべき表面と液体窒素のボールの間の温度差により、熱衝撃に関連した機械的効果によって表面状態を最適化することである。このようにして、専用空間の内側で、圧縮空気とアイスボールの混合物が、２モースであるドライ窒素アイスの低硬度によって最適化された非研磨材処理を可能にする圧力で、１つまたは複数の処理されるべき表面上に噴射される。

本発明によれば、表面状態を変更するためのステップｄ）におけるナノ粒子の適用段階は、フランス特許第０９５４０６６号および米国特許第８４８５４５８号に従って、ハイブリッド生体材料から得られる機械的に構造化されたナノ粒子のコーティングである。

表面状態を変更するステップｄ）のこの段階は、機械的に構造化されたナノ粒子の変えられる粘性の乳液内の浸漬によって、または遠心機によって、または噴射によって、または好ましくは電着によって実行され、この電着は、骨接合デバイスおよびインプラントをナノ粒子の電解質槽の中に飛び込ませ、ナノ粒子の表面にナノ粒子の電着を開始するようにすることを伴う。

本発明の方法に従って適用される物理的処理および化学的処理の終わりには、本発明により製造されたデバイスを構成する関心のある軟体動物のアラゴナイトは、半合成ハイブリッド材料へと変換されたとみなすことができる。

特定の実施形態によれば、骨接合デバイスおよび／またはインプラントを製造する方法は、薬学的に活性な物質を含む生体液体および／または組成によってそれを含侵することを伴うステップｅ）をさらに含む。

本発明により製造された骨接合デバイスおよびインプラントの粘弾性特徴を標準化するために、したがって、本発明者は、大気圧または真空下で浸すおよび／または含侵することによってそれらの組成に含まれている生体高分子が血液型の様々な抗原系のプラスマまたは血清で含侵され、これによってそれらの生理学的受容をさらに増大ささせることを提案する。

別の好ましい実施形態では、デバイスおよびインプラントは、非ステロイド性の抗炎症剤、鎮痛剤、抗生物質および抗有糸***薬または治療効果を有する任意の他の物質などの薬剤に含侵させられ得る。

特定の実施形態によれば、デバイスを製造する方法は、２５ＫＧｙの電離放射線の助けを借りて実行される保護用雰囲気下での例えば二重包装における殺菌包装する段階と、０℃から４℃の温度または−１５℃での冷凍による温度で、あるいは生体液体を含侵させていないデバイスについては環境温度で、貯蔵するステップとをさらに含む。

デバイスは、外科手術時に全血または自己由来のプラスマで即座に含侵させることもできる。

本発明は、半合成ハイブリッド材料製のデバイス、またはデバイスを製造する方法に従って得られるデバイスにも関する。デバイスは、直線骨接合術プレート、骨端−骨幹の骨接合術プレート、踝部骨折のための骨接合術プレート、骨端−骨幹の骨接合術ブレイクプレート、骨接合術ネジ、膜保持ネジ、骨切り術のくさび、ディアボロス、体間くさびまたはケージ、髄内釘、上腕頭および大腿骨頭、関節窩、脛骨プラトー、大腿顆、椎体、半上顎、耳小骨連鎖の骨、靱帯および腱の再挿入のための外科的アンカ、小破片粉砕骨折の骨接合による整復のためのスプリント、および歯科用インプラントなどの骨接合術プレートの間から選ばれる。

特定の実施形態によれば、デバイスは、デバイスのポジショニング中にその変位に抗する少なくとも１つの保持手段を有し、この手段は、ロック用ピン、ノッチ、キー止めされ平らにされたもり部材（ｋｅｙｅｄ ａｎｄ ｆｌａｔｔｅｎｅｄ ｈａｒｐｏｏｎ）、およびネジ外しに対してのネジ山の中から選ばれる。

保持手段がロック用ピンによって形成されている特定の実施形態によれば、これらは、正反対にあり、挿入ウェルがダミープレートの助けを借りてロック用ピンのために皮質骨に形成された後、骨折線の各側の骨片にデバイスをロックすることを可能にすることができ、それによって骨瘢痕が生じると即座のキー付きの一次固定および二次固定をもたらす。

保持手段がステップ状の横方向の直線のノッチによって形成されている特定の実施形態によれば、これらのノッチは、それらの幾何学的形状によって、デバイスの前方摺動または後方摺動に抗する。

保持手段が平らにされたキー止めされたもり部材である特定の実施形態によれば、このもりの特徴は、デバイスの摺動および回転に抗することである。

保持手段がネジ山である特定の実施形態によれば、それは、ネジが抜けるのを阻む非メートルピッチで台形形状の幾何学的形状を有する。

有利には、このネジ山は、新たに形成された骨組織により巻かれたものの総注入に有利である。

適切な実施形態によれば、デバイスはさらに固定穴を備える。これらの固定穴の個数、サイズ、および位置は、デバイスの形状および寸法に従ってもちろん当業者によって適合される。

固定穴は、部分的にまたは完全にミリング加工することができ、適切な場合には、標準ピッチまたはファインピッチのＩＳＯメートルネジ山でネジ切りされる。

適切な実施形態によれば、固定穴は、丸くまたは細長くすることができ、および／または垂直に対して鋭角に形成することができる。

特定の実施形態によれば、デバイスは、デバイスのポジショニング中に骨折部位の形態に最適に適合するようにその調整を可能にする手段をさらに備える。適切な実施形態によれば、デバイスのポジショニング中にその調整を可能にする手段は、０．１から０．５ｍｍの間、好ましくは０．１５から０．２５ｍｍの間の高さでデバイスの内面に配置される膨出部である。必要があれば、この膨出部が、ポジショニング直前に研削されることも可能である。

特定の実施形態によれば、骨端−骨幹のブレイクプレートであるデバイスは、２つのＶ形状ブレイクノッチをさらに備え、一方は外面にあり、他方は内面にある。デバイスの外面上のブレイクノッチは、タッチに対して容易に見つけることが可能であり、作製される皮膚切開線のある場所を示す。次いで、このデバイスは、ハンマーおよび手術用のみの助けを借りて壊すことができ、手足が発育を続けることを可能にし、デバイスの２つの部分は、接合軟骨が発生するときに互いから離れるように動く。

外科手術中、本発明により製造された全ての骨接合材料は、補助物の助けを借りて配置され、補助物は、配置寸法および骨接合デバイスの特徴に作製されたファントムプレートを備えるともに、数ある中でも、以下のアクセサリ、すなわち、１つまたは複数のドリルブッシュ、深さゲージおよび保持用ゲージ、ネジの寸法に作製されたドリルビットおよびネジタップ、ネジホルダおよびプレートホルダ、片を保持するためのピンセット、ネジドライバおよび六角形ネジヘッド用のキー、ディストラクタ（ｄｉｓｔｒａｃｔｏｒ）、開放ウェッジ、保持ウェッジなどを有する。

以下の実施例は、何ら限定を示唆することなく本発明を示すものであり、当業者は、骨接合デバイスまたはインプラントを製造することを望む度に本発明の方法の全てを実施することができる。

直線骨接合術プレートの外面図である。 直線骨接合術プレートの側面図である。 直線骨接合術プレートの内面図である。 骨端−骨幹骨接合術プレートの外面図である。 骨端−骨幹骨接合術プレートの側面図である。 骨端−骨幹骨接合術プレートの内面図である。 直線骨接合術プレートの外面図である。 直線骨接合術プレートの側面図である。 直線骨接合術プレートの内面図である。 踝部骨折用の骨接合術プレートの外面図である。 踝部骨折用の骨接合術プレートの内面の等角図である。 踝部骨折用の骨接合術プレートの側面図である。 スプリントの図である。 スプリントの図である。 スプリントの図である。 骨接合術ネジの図である。 スプリントの図である。 外科的アンカの全体図である。 体間ケージの下面図である。 体間ケージの矢印部断面図である。 体間ケージの上面である。 髄内釘の正面図である。 髄内釘の側面図である。 膜保持ネジの正面図である。 歯置換インプラントの矢印部断面である。 歯置換インプラントの分解図である。

骨接合デバイスを製造する方法
選ばれた軟体動物（本実施例ではシロチョウガイ）由来の貝殻片は、カリパスの助けを借りて測定された、所望の骨接合デバイスを製造するのに十分な厚さを有する。

外殻層および外部角柱方解石層は、水流下、３，０００ｒｐｍの速度で微粒子ダイヤモンドホイールの助けを借りて摩耗により研磨され、これにより、真珠アラゴナイト層をさらすことが可能となる。

選ばれた貝殻片の物理的および構造的な完全性は、５００ワットのハロゲン光源の助けを借りて光チャンバ内でチェックされる。

次いで、貝殻片は、５５℃の温度で微生物学的に管理された水道水の流れのもと、ブラシがけおよび洗い流しされる。

製造すべき骨接合デバイスに従って計算された寸法を有するプリフォームを得るために、選択された貝殻片の面の一方または他方に輪郭が刻み込まれる。次いで、貝殻片は、描かれた輪郭に沿って切断される。こうするために、貝殻片は適切な保持フレームに配置され、その保持フレームは５軸の切断機械のベルトに固定され、その切断機械は、例えば、直径が０．５０から１．２ｍｍの焦点合わせガン、および直径が０．２０から０．４０ｍｍの切断ノズルの助けを借りて、４，１３５から６，１５０バールの圧力で脈動される約１５０μｍの粒径を有するアラゴナイト粒子の研磨材が充填されたウォータジェットを用いるものである。

次いで、粗いプリフォームが得られる。

骨接合デバイスの内面の幾何学的形状が、その可能な挿入領域の表面的特徴にできる限り近く適合することを確実にするために、挿入領域は、解剖学的断片に基づいてデジタル的にモデル化され、この手段によって骨接合デバイスは、右または左の手足について相同性のやり方でもたらされ得る。

骨接合デバイスの形状および寸法は、略図からもデジタル的にモデル化される。次いで、デジタル制御された機械の助けを借りて精密研削または旋削によって骨接合デバイスが製造されることを可能にするために、これらのデジタルデータが使用される。

ネジを除いて、骨接合術片の精密研削は、ダイヤモンドの先端付のまたはセラミックの研磨材の回転工具を用いて水流のもとで旋削プロセスの適用によって実行することができる。

それらの部品のための骨接合術ネジは、イヤモンドの先端付のまたはセラミックの研磨材の回転工具の助けを借りて水流のもとで旋削プロセスによって得ることができる。

次いで、骨接合デバイスは、構成のハイブリッド生体材料のｐＨを７から７．４の間の値にもたらすために、１００℃の沸騰点までもたらされた微生物学的に管理された水道水および浸透水の等量混合物を備えた浴槽内に、その厚さに応じて変わる時間の長さ、例えば６０分にわたって浸漬される。

次いで、骨接合デバイスは、構成のハイブリッド生体材料の有機部分の生体高分子鎖を架橋形成するために、２０℃を超える温度でリボフラビンの５％溶液中に４８時間にわたって浸漬される。次いで、デバイスはすすぎ洗いされ、その後２０分間、波長３６５ｎｍ、２，３００μＪ／ｃｍ^２の強度のＵＶＡランプを備えたガラスのエンクロージャの中に配置される。次いで、骨接合デバイスは、４０℃の高温気流で乾燥される。

走査型電子顕微鏡下の検査は、構成材料の生体高分子格子のネットワークの高密度化を示す。

製造した骨接合デバイスの固着を促進するために、骨と接触することが意図される部分の表面状態が変更される。第１のステップとして、面および縁が、過圧システムを用い、サンドブラスタにおいてサンドブラストが続けてかけられ、ここで、丸いサンドブラストノズルは０．８ｍｍ、アラゴナイトの粒子は２５から７０μｍの測定値であり、次いでノズルは１．２ｍｍ、アラゴナイトの粒子は６バールの圧力で７０から２５０μｍの測定値である。

次いで、骨接合デバイスは、次の通りに超音波によって処理される。超音波浴槽は、最大効率温度である５５℃で微生物学的に管理された高温水道水で、所望の水の体積を示すマーカまで満たされている。次いで、洗浄および消毒溶液は、１：１２８の希釈、すなわち、一部の水溶液に対して１２７部の水で加えられる。気泡を除去することが意図される脱ガス処理の１５分後、骨接合デバイスは、最適な粒子除去をもたらすキャビテーションのため、４０ｋＨｚの周波数で３０分の期間の間浴槽内に配置される。

次いで、骨接合デバイスは、微生物学的に管理された水道水の流れによって２０分間すすぎ洗いされ、次いで９０℃の温度で脱塩水の浴槽内に２０分間浸漬され、２．６％活性塩化物において２％漂白剤が３０分にわたってそこに加えられ、次いで９０℃で脱塩水で再びすすぎ洗いされる。

最後に、骨接合デバイスは、３０分間、５０℃の脱塩水に浸され、そこには殺生剤、例えば液体Ｃａｌｂｅｎｉｕｍ（登録商標）、または任意の他のウイルス撲滅剤、または２％に希釈された界面活性剤が加えられており、すすぎ洗いされ、次いで乾燥される。

次いで、２つの連続した処理が骨接合デバイスに対して実行される。皮質骨と接触しているものとされるデバイスの両面は、非研磨材極低温処理を受ける。処理されるべき表面と液体窒素のボールの間の温度差により、衝撃に対してそれが昇華中に、熱衝撃に関連した機械的効果によって表面状態を最適化するために、この処理は、−８０℃液体窒素からなり、直径が１ｍｍであるドライアイスの小さなボールをこれらの面に噴射することにある。この技法では、圧縮空気とアイスボールの混合物が、２モースであるドライ液体窒素アイスの低硬度によって最適化された非研磨材処理を可能にする圧力で、１つまたは複数の処理されるべき表面上に噴射される。

次いで、デバイスは、仏国特許第０９５４０６６号および米国特許８４８５４５８号によるハイブリッド生体材料から得られる機械的に構造化されたナノ粒子で、例えば電着によってコーティングされる処理を受け、この電着は、骨接合デバイスをナノ粒子の電解質槽の中に飛び込ませ、骨接合デバイスの表面にナノ粒子の電着を開始するようにすることを伴う。

次いで、骨接合デバイスは、３０分間４０℃の高温気流のもとで乾燥させられ、二重包装に包装され、２５ＫＧｙの電離放射線の助けを借りて保護用雰囲気下で殺菌され、環境温度で貯蔵される。

直線骨接合術プレート
直線骨接合術プレートは、実施例１に記載された方法によって得られる。図１ａ、図１ｂ、および図１ｃは、それぞれ、直線骨接合術プレート１の外面図、側面図、および内面図を示す。

直線骨接合術プレート１は、様々な長さ、幅、および厚さの平行六面体の形態である。その周辺の全周に丸みが付けられたその平らな外面は、様々な直径のいくつかの開放固定穴２、３が貫通しており、骨折部位の表面的特徴に応じてプレートの並進移動を可能にするために、そのうち最も中央にある固定穴３は細長くなっている。

開放固定穴２、３は、その高さの下半分がネジ切りされており、固定ネジのヘッドの下のネジ山に対応する標準ピッチまたはファインピッチのＩＳＯメートルネジ山を有し、それらは上半分でミリング加工されている。プレートの外縁は、その周辺の全周に丸みが付けられている。

骨と接触する内面は、最大厚さ０．２ｍｍであり、ネジ固定穴２、３を囲むその全長に沿って丸い膨出部４を有する。

この膨出部は、プレートが挿入部位の解剖学的変形にできるだけ近く調節されることを可能にするものである。実際、骨組織は、骨の生体構造が個体ごとに再現可能であることを示し、差異は、粗面、結節、骨端、溝、線、および窩によって表される解剖学的な起伏および特徴に関係があり、その形状および体積は、ミリメートルの１０分の数ミリメートルだけ変化し得る。さらに、本発明による半合成材料の性質であるとすると、冷却された滅菌水の流れによってダイヤモンド先端付きの旋削工具の助けを借りて膨出部の表面を外科手術中に再加工することが可能であり、プレートを挿入部位の表面的特徴にできる限り近く調整されるようになっており、骨とプレートの間の界面ができるだけ密接であるようになっている。

その内面に、直線骨接合術プレート１は、その最大寸法に沿って、台形形状でかつ様々な寸法である２つのロック用ピン５も有しており、一方は上側３分の１にあり、他方は下側３分１にあり、これらは正反対にある。

これらのロック用ピンの機能は、ロック用ピン用挿入ウェルがダミープレートの助けを借りて皮質骨に形成された後に骨折線の両側の骨片にプレートをロックすることであり、それによって骨瘢痕が生じると即座のキー付きの一次固定および二次固定をもたらす。

骨端−骨幹の骨接合術プレート
骨端−骨幹の骨接合術プレートは、実施例１に記載された方法によって得られる。図２ａ、図２ｂ、および図２ｃは、それぞれ、骨端−骨幹骨接合術プレート６の外面図、側面図、内面図を示す。

Ｔ形の骨端−骨幹の骨接合術プレート６は、メタ骨端の表面的特徴に一致するように前向きおよび内向きに曲がった様々な長さ、高さ、および厚さの水平の骨端部分を有する。

Ｔ形の骨端−骨幹の骨接合術プレート６には、様々な個数（図２ａでは３つ）および直径の開放固定穴７、８が貫通しており、これらは、その上半分がミリング加工されており、その下半分がネジ切りされており、標準またはファインのＩＳＯメートルピッチを有する。

仕様に従って並進移動を可能にするために、様々な寸法の中央固定穴８は細長くなっている。

様々な寸法であるとともに骨幹の起伏の表面的特徴に一致する下向き、内向きおよび前向きにわずかに凸状である垂直な骨幹のバールには、様々な個数（図２ａでは３つ）および直径の開放固定穴９、１０が貫通しており、必要に応じて、ネジを締める前に並進移動を可能にするために、そのうちの中央穴１０は細長くなっている。これらの穴は、その上半分がミリング加工されており、その下半分がネジ切りされており、標準またはファインのＩＳＯメートルピッチを有する。

プレートの外縁は、周辺全部にわたって丸みが付けられている。

骨端および骨幹のバールの外面は平面である。

内面には、最大高さ０．２ｍｍで固定穴７、８、９、および１０を囲んでいる丸い膨出部１１が設けられている。それらは、２つのロック用ピン１２、１３も有し、ロック用ピン１２、１３は、皮質骨内でキーとして働き、台形形状の正反対にあり、様々な寸法であり、一方のロック用ピン１２は骨端のバールの後方垂直縁部にあり、他方のロック用ピン１３は、骨幹のバールの前方縁部の下側３分の１にあり、それによって遠位および近位の骨折骨片の回転およびずれに抗する。

骨端−骨幹の骨接合術ブレイクプレート

骨端−骨幹の骨接合術ブレイクプレートは、実施例１に記載された方法によって得られる。図３ａ、図３ｂ、および図３ｃは、それぞれ、骨端の−骨幹の骨接合術ブレイクプレート１４の外面図、側面図、および内面図を示す。

このブレイクプレートは、小児外科手術に用いるためのものである。

骨端−骨幹の骨接合術ブレイクプレート１４は、様々な寸法のＴ形状であり、実施例３の成人用のプレートにその特徴の全てが類似しており、それは、水平バールと垂直バールの間の接合でその２つの面に、縁部に影響を及ぼす２つのＶ形ノッチ１５も有している。

水平バールおよび垂直バールは、様々な個数および直径の開放固定穴１６、１７が貫通されており、これらの穴は、その上半分がミリング加工されており、その下半分がネジ切りされており、標準またはファインのＩＳＯメートルピッチを有する。

仕様に従って並進移動を可能にするために、様々な寸法の水平および垂直バールの中央固定穴１７は細長くなっている。

プレートの外縁は、その周辺の全周に丸みが付けられている。

水平バールおよび垂直バールの外面は平面である。

水平バールおよび垂直バールの（図３ｃに示された）内面は、最大高さ０．２ｍｍであり、固定穴１６、１７を囲む丸い膨出部１８をそれぞれ備える。それらは、２つのロック用ピン１９、２０も有し、ロック用ピン１９、２０は、皮質骨中のキーとして働き、台形形状の正反対にあり、様々な寸法であり、一方のロック用ピン１９は水平バールの後方垂直縁部にあり、他方のロック用ピン２０は、垂直バールの前方縁部の下側３分の１にあり、それによって遠位および近位の骨折骨片の回転およびずれに抗する。

水平バールおよび垂直バールの接合に位置するＶ形ノッチ１５は、プレートが２つの部分に割られることを可能にする。これらのノッチは、タッチによって容易に見つけられ、皮膚切開線が作製される部位を示す。

次いで、プレートは、ハンマーおよび手術用のみの助けを借りて壊すことができ、手足が発育を続けることを可能にし、骨接合材料の２つの部分は、接合軟骨が発生するときに互いから離れるように動く。

踝部骨折用の骨接合術プレート
踝部骨折のための骨接合術プレートは、実施例１に記載された方法によって得られる。図４ａ、図４ｂ、および図４ｃは、それぞれ、踝部骨折用の骨接合術プレート２１の、外面図、内面の等角図、側面図を示す。

踝部骨折用の骨接合術プレート２１は、様々な長さおよび幅の平行六面体の全体的形状を有し、その下端は、その長さの半分に沿って後向きおよび上向きに凸状であり、その周辺の全周に丸みが付けられている。

その内面は、前方に凹状であり、各端で台形形状および様々な寸法のロック用ピン２２を有する。下端に位置するロック用ピン、骨折が整復されると棒状突起の下端でそれ自体に締め付けられるように配置される。

プレートは、その長さに応じて個数が様々である固定穴２３、２４、２５が貫通されており、その周辺の全周に丸みが付けられている。

最中央穴２４は、可能性ある並進移動を可能にするために細長い形状となっている。下側最後の固定穴２５は、バイコーティカルサポートで棒状突起を腓骨の遠位部分に固定するのを可能にするために、垂直に対して１５°の角度を形成している。

粉砕した骨幹の骨折の骨接合術ためのスプリント
粉砕した骨幹の骨折の骨接合術のためのスプリントは、実施例１に記載された方法によって得られる。スプリントは、図５ａ、図５ｂ、および図５ｃに示されている。スプリントは、２つの半スリーブ２６、２７である２つの部分で構成されており、２つの半スリーブ２６、２７は、骨接合デバイスの可能な挿入領域のモデリングに基づいて機械加工されている。半スリーブ２６の外面が図５ａに示されており、および半スリーブ２７の内面が図５ｂに示されている。２つの半スリーブから組み立てられた全部のスプリントは、図５ｃに示されている。

半スリーブ２６は、様々な直径および長さの半円筒形の形状があり、その外面は、その高さ全体にわたって凸状であり、様々な個数および直径の開放固定穴２８が貫通し、スプリントの長手方向縁部に配列されるとともに、固定ネジが交差するように互いに対してずらされている。

固定穴２８は、ＩＳＯメートルピッチを備えたその高さの半分が内側でネジ切りされており、他方の半分がミリング加工されている。内面は、その高さ全体にわたって凹状であり、それは、長手方向縁部に沿って２つの正反対のノッチ２９を有し、一方は上側３分の１にあり、他方が下側３分の１にある。

他方の半スリーブ２７は、半スリーブ２６の均等な領域のデジタルモデリングに基づいて機械加工され、問題の骨幹領域の骨形態に適合するほぼ三角形断面である。それは、半スリーブ２６のものに相当する長さおよび厚さを有し、開放固定穴３０が貫通しており、開放固定穴３０は高さ全体にわたってネジ切りされており、固定ネジの端部のネジ山に対応するＩＳＯメートルピッチを備えている。これらの穴は、半スリーブ２６の穴２８と２つ一組にされており、正反対ある。その長手方向かつ正反対の縁部に沿って、それは、半スリーブ２６のノッチ２９に対応する様々な寸法の２つのロック用ピン３１を有している。

図５ｃは、互いに連結された２つの半スリーブを示しており、半スリーブ２７のロック用ピン３１が半スリーブ２６のノッチ２９に固定されている。

２つの半スリーブ２６、２７は、骨接合術中に互いに一致するように斜角が付けられており、それらの上縁および下縁は丸い。

骨接合術ネジ
骨接合術ネジは、実施例１に説明したものと均等な方法によって得られる。図６ａは、骨接合術ネジ３２の図を示している。

骨接合術ネジ３２は、ネジ山およびヘッドが構成された全体的に円筒形形状を有し、これは様々な直径および様々な寸法である。

ネジの上端３９は、ミリング加工されており、適切な補助的な工具を用いてネジ止めされることを可能にする六角形のデバイス４０が上に付いている。

ヘッドの下の部分３３は、プレートの固定穴の内側部分のピッチに対応する標準またはファインのＩＳＯメートルピッチを備えたネジ山である。

ＩＳＯメートルピッチネジ山の下のネジの部分３４は、特定のピッチでネジが切られており、一方で、ネジが抜けるのを妨げる適切な幾何学的形状を有するとともに、他方で新たに形成された骨組織により巻かれたものの完全注入を促進するようになっている。

このピッチは、図６ｂに示されている。深さ３５が０．４０ｍｍの場合、ピッチは、台形形状を有し、その内に向かって下向きの斜め上側３６は、ネジ山の底３７の上端に対して約１３５°の角度を形成し、その内に向かって下向きの斜め側部３８は、ネジ山の底３７の下端に対して約８０°の角度を形成する。

靱帯および／または腱の再挿入のための外科的アンカ
靱帯および／または腱の再挿入のための外科的アンカは、実施例１に記載された方法によって得られる。図７は、靱帯および／または腱の再挿入のための外科的アンカ４１の全体図を示す。

靱帯および／または腱の再挿入のための外科的アンカ４１は、全体的に円筒形形状を有し、図６ｂに説明されるように下側３分の２がネジ山４２を有し、ネジが抜けるのを防ぐ。

ネジ山４２の上限から始まる上側３分の１は、様々な深さおよび高さの円形くびれ部４３を有し、丸みのある角を有する四辺形４４が付けられており、その４つの面に様々な直径の丸みのあるくぼみ４５を備えている。

四辺形４４には、様々な高さの六角形の構造４６が付けられており、その周囲に内接されている。

体間ケージ
体間ケージは、実施例１に記載された方法によって得られる。図８ａ、図８ｂ、および図８ｃは、それぞれ、体間ケージ４７の下面、矢状断面、および上面を示している。

体間ケージ４７は、台形の基部を有するとともに様々な寸法となる平行六面体の全体的形状を有し、その中央部には、横方向にぴったり合わされた様々な直径の開放穴４８が貫通している。

平らな上面は、ステップ状となった２つの横方向の直線のノッチ４９、５０を有しており、一方のノッチ４９は中央穴の前方縁部からある距離でその正面にあり、他方のノッチ５０は中央穴の後方縁部からある距離でその背後にある。これらのノッチは、ケージの前方摺動に抗する。

平らな下面も、後下向きに傾斜した２つのノッチ５１、５２を有ししており、一方のノッチ５１は中央穴の前方縁部からある距離にあり、他方のノッチ５２は中央穴の後方縁部からある距離にあり、ケージの後方摺動に抗する。

上面は、椎間板切除の部位に応じて所定の角度で機械加工されており、首部または腰部の前湾を再建するようになっている。

様々な寸法の平らな前面は、その中央で固定穴５３が貫通しており、固定穴５３はＩＳＯメートルピッチでネジ切りされており、様々な深さおよび直径であり、まずケージ保持用ネジドライバを受け入れ、次に骨接合術プレート用の固定ネジを受け入れるようになっている。

様々な高さの後面は、黄色靱帯に反対に配置されるようになっている丸い中央のくぼみ５４を有する。

体間ケージ４７の上面および下面の縁部および角は全て丸くなっている。

髄内釘
髄内釘は、実施例１に記載された方法によって得られる。図９ａおよび図９ｂは、髄内釘５５の正面図および側面図をそれぞれ示している。

髄内釘５５は、様々な直径および長さの円筒形の形状であり、両側に２つ以上の貫通穴５６を有し、バイコーティカル支持ネジの助けを借りてそれを所定の位置にキー止めことを可能にする。

下端５７は、もり状であり、２つの正反対の平坦５８を有する。

上端５９は丸くなっており、押しつけを可能にするように中央が平らにされており、上端５９は、その直径全部にわたって周囲が丸くなった肩部６０を有する。

膜保持ネジ
膜保持ネジは、実施例１に記載された方法によって得られる。図１０は、膜保持ネジ６１の正面図を示す。

膜保持ネジ６１は、様々な長さおよび直径の円筒形ネジの形態であり、図６ｂに説明したようにネジ山６２を有し、様々な高さおよび直径の六角形ヘッド６３が付けられている。ネジピッチは、ネジが皮質骨または欠けた歯槽骨に配置されるとき、切り離しに抗することを可能にする。

歯置換インプラント
歯置換インプラントは、実施例１に記載された方法によって得られる。図１１ａおよび図１１ｂは、それぞれ、歯置換インプラント６４の矢状断面および分解図を示している。

歯置換インプラント６４は、様々な長さおよび直径の円筒形体６５を備え、図６ｂに説明したもののようにネジが外れるのに抗するネジ山を有している。

本体６５は、その上側３分の１に、フィブロブラストコロナイゼーション（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を促進するためにＤａｃｒｏｎ（登録商標）フェルトのリング６６を備え、その周辺全部にわたって本当の歯肉の設定をもたらし、それによって歯肉の付着領域および自由な疑似歯肉を定め、口腔液および食物粒子の移動を妨げる。

このデバイスは、弾性ディスク６７、カップ６８、および予備人工装具当接部６９も有し、これらの要素は生体適合ポリマー製であり、人工装具再建を受け入れるようになっている。

臨床結果
実施例１の方法を使用して４つ開放穴を有する６つのＴ形状骨端−骨幹のプレートを用意し、その骨端のバールは１５ｍｍ×８ｍｍ×３ｍｍであり、骨幹のバールは１２ｍｍ×９ｍｍ×３ｍｍであり、実施例７による固定ネジは長さ３３ｍｍおよび直径３ｍｍであり、これらは二重包装内で２５ＫＧｙの電離放射線によって殺菌されている。これらのプレートは、成文化された外科手術プロトコルによる６匹のヒツジの脛骨の骨幹端−骨端の領域の外面に固定される。

動物は、通常のプロトコルに従って麻酔をかけられた（チオペンタールナトリウム（ＩＶ）約１ｇ／動物、イソフルラン１．７−６−１．８％を維持、痛み段階前にケタミン）。皮膚面の切開後ならびに筋腱膜層および骨膜の解剖後、皮質骨の表面はさらされる。

ドリルブッシュを備え選ばれた挿入領域に配置されたダミープレートの助けを借りて、骨接合材料のネジ用およびロック用ピン用の固定穴が穴あけされる。ダミープレートを除去した後、固定穴は、皮質ごとにオープンなやり方でネジ切りされる。

プレートは、支持ゲージによって所定の位置に配置および保持され、支持ゲージによりネジによって固定される。

止血後、深くにある面は吸収性縫合糸で縫合され、皮膚面は非吸収性糸で縫合される。後者は、瘢痕１０日後に除去される。

Ｘ線は、Ｄ＋３０およびＤ＋６０で得られ、解剖学的断片は３匹のヒツジからＤ＋６０で除去され、他の３匹のヒツジからＤ＋１２０で除去される。

解剖学的断片の臨床検査は、プレートおよびネジが完全に一体化し、骨膜によって覆われていることを示す。

転座後、プレートおよびネジヘッドは、乳白光を出現させ、プラスマで吸収され、骨の皮質骨に付着する。

肉眼検査は、骨接合術プレートの色合いの変更を示し、プレートの切断中にプラスマと同様のアンバーイエローの液体の充満の存在も示す。

この観察は、プレートと皮質骨および循環流体の接触中に、生体高分子層が半合成ハイブリッド材料の相互接続された細孔を介してこれらによって含侵させたられたことを示唆する。

プレートと皮質骨の間およびネジと骨内膜の間の界面の組織形態計測的検査は、プレートの内面の曲折の多い隙き間がある腐食、およびネジのらせん形、骨芽細胞によるコロニー化、骨膜下の異形成の骨の付着、および骨内膜のかなり厚くなった部分を示す。

ネジと皮質骨の間、およびネジと髄腔の間の界面は、同じ画像、すなわち、新たに形成された新しい骨の付着を伴うネジのらせんに沿った表面においてその全長にわたって隙き間がある腐食を示し、これは、骨成長促進活動の引き起こしを伴う、骨髄の間充織株細胞がこの原因であることを示唆する。

これらの観察の全部は、本発明による半合成ハイブリッド材料と受け入れる骨との間の相互作用生理学的活動を示す。

実際、髄腔内のネジ近くで見つかった、融合により形成され、１００μｍまであり、単核細胞と同じ前駆細胞から誘導される破骨細胞の巨細胞の初期の存在は、ネジの表面でそれらが隙間状の窩の形成をになっていることを示すことが実証されている。これらの隙間は、ハウシップの窩と比較することができ、これらは破骨細胞活動の特徴であり、骨再造形を示す。言い換えれば、これらの観察は、プレートおよび骨接合術ネジまたは本発明によるインプラントの骨擬態の特性を説明する。

本発明の半合成ハイブリッド材料のこれらの特徴の全部は、毒素の放出、人口装具の周囲組織の金属症、全身作用、骨の脆弱化等などの金属製骨接合材料の存在および／または除去に関連した問題の代替の解決策を可能にする。

これは、永久の骨接合材料の概念を正当化し、どんな理由であれもはや骨接合材料の除去を必要としない。

Claims (5)

1. 無機部分および有機部分を含む天然ハイブリッド材料から半合成ハイブリッド材料を製造する方法において、
   前記天然ハイブリッド生体材料は、シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種からなる群から選ばれる二枚貝軟体動物の真珠アラゴナイト層であり、
   前記天然ハイブリッド生体材料のｐＨを７から７．４の間のレベルに変更するステップと、
   前記有機部分に架橋を形成するステップと、
   を含むことを特徴とし、
   前記架橋を形成するステップは、ＵＶＡへの露光を伴うリボフラビンの助けを借りて行われる、
   方法。
2. 半合成ハイブリッド材料製の骨接合デバイスまたはインプラントを製造する方法であって、前記半合成ハイブリッド材料は、シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種からなる群から選ばれる二枚貝軟体動物の真珠アラゴナイト層である半合成ハイブリッド材料であって、無機部分および架橋有機部分を含み、７から７．４のｐＨを有するものであり、
   ａ）シロチョウガイ、クロチョウガイ、シャコガイ、オオシャコガイ、および他のアコヤガイの種からなる群から選ばれる前記軟体動物の前記真珠アラゴナイト層の事前に露出を受けた貝殻片を選択するステップと、
   ｂ）デジタルモデリング後に適切であれば、プリフォームを切り離し、骨接合材料を製造するステップと、
   ｃ）前記ｐＨを７から７．４の間のレベルに変更し、架橋を形成するステップと、
   ｄ）表面状態を変更するステップと
   を含み、前記架橋を形成するステップは、ＵＶＡへの露光を伴うリボフラビンの助けを借りて行われる、方法。
3. 前記ｐＨを変更する前記ステップは、沸騰点までもたらされた微生物学的に管理された水道水の浴槽内で浸漬によって行われる、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記表面状態を変更する前記ステップｄ）は、
   サンドブラストの動作、超音波による洗浄、極低温、および前記天然ハイブリッド生体材料の機械的に構造化されたナノ粒子の適用を含む、
   請求項２または３に記載の方法。
5. さらに、ステップｅ）を含み、
   ステップｄ）の後に得られた前記デバイスは、薬学的に活性な物質を含む生体液体および／または組成によって含侵させられる、
   請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
   

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