JP6784750B2 - 薬物送達のためのマルチリガンド剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年7月31日出願の米国特許出願第62/199,577号の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
生物学的に活性な治療用分子の細胞内送達を促進する分子剤が記載される。分子剤は、生物学的に活性な分子及び少なくとも2つのリガンドに共有結合した合成C4またはC6環式アミノトリオールからなる。分子剤は、標的細胞へのリガンドの立体特異的提示に好適である。分子剤を含む薬学的組成物は、治療上有効な量の生物学的に活性な分子を患者の細胞に送達するために有用である。
被験体への治療用化合物の送達は、その治療効果にとって重要であり、通常、それは化合物が標的化された細胞及び組織に到達する能力が限られていることにより妨げられる。そのような化合物が多種多様な送達手段によって組織の標的化された細胞に入るための改善は、極めて重要である。
式中、Rが、生物学的に活性な分子を含み、L1、L2、及びL3が、それぞれの存在毎に独立して、炭水化物、ポリペプチド、または親油性物質からなる群から選択されるリガンドを含む。式Iのアミノトリオールは、式Ia、Ib、またはIcの構造を有し得る。
式IIのアミノトリオールは、式IIaの構造を有し得る。
式IIIのアミノトリオールの式IIIa、IIIb、またはIIIcの構造。
式中、
A、D1、D1’、D2、D2’が、それぞれの存在毎に独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり、
B1及びB2が、それぞれの存在毎に、非存在であるか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C、またはC(O)のうちの1つ以上によって中断または終端され得、式中、R’及びR”がそれぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、SH、またはN(RN)2であり、RNが、それぞれの存在毎に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり、
Zが、非存在であるか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、C(O)CH(Ra)NH、CO、CH=NO、またはヘテロシクリルであり、式中、Raが、Hまたはアミノ酸側鎖であり、
Eが、−CH2N(EL)CH2−であり、式中、ELが、−D3−B3−D3’−Rxであり、D3及びD3’が、それぞれの存在毎にそれぞれ独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、OC(O)O、NHC(O)、NHC(O)NH、NHC(O)O、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり、Rxが、コレステリルまたはカチオン性脂質であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
上記のR、L1、L2、またはL3のうちの1つ以上のリンカーは、式IV、V、またはVIのアミノトリオールをさらに含み得、
式中、L4、L5、L6、及びL7が、それぞれの存在毎に独立して、以下の構造を含み、
式中、
A、D1、D1’、D2、D2’が、それぞれの存在毎に独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり、
B1及びB2が、それぞれの存在毎に、非存在であるか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C、またはC(O)のうちの1つ以上によって中断または終端され得、式中、R’及びR”がそれぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、SH、またはN(RN)2であり、RNが、それぞれの存在毎に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり、
Zが、非存在であるか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、C(O)CH(Ra)NH、CO、CH=NO、またはヘテロシクリルであり、式中、Raが、Hまたはアミノ酸側鎖であり、
Eが、−CH2N(EL)CH2−であり、式中、ELが、−D3−B3−D3’−Rxであり、D3及びD3’が、それぞれの存在毎にそれぞれ独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、OC(O)O、NHC(O)、NHC(O)NH、NHC(O)O、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり、Rxが、コレステリルまたはカチオン性脂質であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
式中、
A及びDが、それぞれの存在毎に独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり、
Bが、非存在であるか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C、またはC(O)のうちの1つ以上によって中断または終端され得、式中、R’及びR”がそれぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、SH、またはN(RN)2であり、RNが、それぞれの存在毎に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり、
Zが、非存在であるか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、C(O)CH(Ra)NH、CO、CH=NO、またはヘテロシクリルであり、式中、Raが、Hまたはアミノ酸側鎖であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
このプロセスは、
i.アミノトリオール化合物を、
親油性物質42と反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
iii.ステップiiの生成物を、NaOH中の(CHCH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
v.ステップivの生成物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−塩酸塩(EDC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を用いて、BocN(CH2)3NH2と反応させるステップと、
vi.ステップvの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む。
このプロセスの出発物質は、好ましくは、式1、5、または9の構造を有するアミノトリオールである。
このプロセスは、
i.アミノトリオール化合物を、
n−Bu4NFと反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物を、CH3C(OCH3)2CH3及びp−トルエンスルホン酸と反応させるステップと、
iii.ステップiiの生成物を、LiBH4と反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物を、親油性物質42と反応させるステップと、
v.ステップivの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
vi.ステップvの生成物を、NaOH中の(CHCH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
vii.viの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
viii.ステップviiiの生成物を、EDC及びHOBTを用いて、BocN(CH2)3NH2と反応させるステップと、
ix.ステップixの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む。
このプロセスは、好ましくは、式13、19、または30の構造を有するアミノトリオール化合物で開始する。
このプロセスは、
i.式38を有するアミノトリオール化合物を、
親油性物質42と反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
iii.ステップiiの生成物を、NaOH中の(CHCH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
v.ステップivの生成物を、EDC及びHOBTを用いて、BocN(CH2)3NH2と反応させるステップと、
vi.ステップvの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む。
式中、Rが、治療用分子を含み、L1、L2、及びL3が、それぞれの存在毎に独立して、炭水化物、ポリペプチド、または親油性物質からなる群から選択されるリガンドを含む。薬学的組成物は、薬学的に許容される対イオンまたは薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。好ましくは、治療用分子は、RNAであり、より好ましくは、二本鎖siRNAである。二本鎖siRNAは、UNAを含み得る。好ましくは、L2及びL3リガンドは、炭水化物であり、最も好ましくは、GalNAcまたはガラクトースである。
式中、Rが、治療用分子を含み、L1、L2、及びL3が、それぞれの存在毎に独立して、炭水化物、ポリペプチド、または親油性物質からなる群から選択されるリガンドを含む。この化合物は、標的遺伝子、例えば第VII因子、Eg5、PCSK9、TPX2、apoB、SAA、TTR、RSV、PDGFβ、Erb−B、Src、CRK、GRB2、RAS、MEKK、JNK、RAF、Erk1/2、PCNA(p21)、MYB、JUN、FOS、BCL−2、Cyclin D、VEGF、EGFR、Cyclin A、Cyclin E、WNT−1、β−カテニン、c−MET、PKC、NFKB、STAT3、サバイビン、Her2/Neu、トポイソメラーゼI、もしくはトポイソメラーゼIIα;またはp73、p21(WAF1/CIP1)、p27(KIP1)、PPM1D、RAS、カベオリンI、MIBI、MTAI、M68、もしくはp53腫瘍抑因子の変異体遺伝子の発現をノックダウンするRNAを含み得る。薬学的組成物は、好ましくは皮下に投与される。
式中、Rが、生物学的に活性な分子を含み、L1、L2、及びL3が、それぞれの存在毎に独立して、炭水化物、ポリペプチド、または親油性物質からなる群から選択されるリガンドを含む。
式中、
A、D1、D1’、D2、D2’が、それぞれの存在毎に独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり、
B1及びB2が、それぞれの存在毎に、非存在であるか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C、またはC(O)のうちの1つ以上によって中断または終端され得、式中、R’及びR”がそれぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、SH、またはN(RN)2であり、RNが、それぞれの存在毎に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり、
Zが、非存在であるか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、C(O)CH(Ra)NHCO、CH=NO、またはヘテロシクリルであり、式中、Raが、Hまたはアミノ酸側鎖であり、
Eが、−CH2N(EL)CH2−であり、式中、ELが、−D3−B3−D3’−Rxであり、D3及びD3’が、それぞれの存在毎にそれぞれ独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、OC(O)O、NHC(O)、NHC(O)NH、NHC(O)O、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり、Rxが、コレステリルまたはカチオン性脂質であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
式中、L4、L5、L6、及びL7が、それぞれの存在毎に独立して、以下の構造を含み、
式中、
A、D1、D1’、D2、D2’が、それぞれの存在毎に独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり、
B1及びB2が、それぞれの存在毎に、非存在であるか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C、またはC(O)のうちの1つ以上によって中断または終端され得、式中、R’及びR”がそれぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、SH、またはN(RN)2であり、RNが、それぞれの存在毎に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり、
Zが、非存在であるか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、C(O)CH(Ra)NH、CO、CH=NO、またはヘテロシクリルであり、式中、Raが、Hまたはアミノ酸側鎖であり、
Eが、−CH2N(EL)CH2−であり、式中、ELが、−D3−B3−D3’−Rxであり、D3及びD3’が、それぞれの存在毎にそれぞれ独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、OC(O)O、NHC(O)、NHC(O)NH、NHC(O)O、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり、Rxが、コレステリルまたはカチオン性脂質であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
式中、
A及びDが、それぞれの存在毎に独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり、
Bが、非存在であるか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C、またはC(O)のうちの1つ以上によって中断または終端され得、式中、R’及びR”がそれぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、SH、またはN(RN)2であり、RNが、それぞれの存在毎に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり、
Zが、非存在であるか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、C(O)CH(Ra)NH、CO、CH=NO、またはヘテロシクリルであり、式中、Raが、Hまたはアミノ酸側鎖であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
定義
合成のプロセス
このプロセスは、
i.アミノトリオール化合物を、
親油性物質42と反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
iii.ステップiiの生成物を、NaOH中の(CHCH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
v.ステップivの生成物を、EDC及びHOBTを用いて、BocN(CH2)3NH2と反応させるステップと、
vi.ステップvの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む。
このプロセスの出発物質は、好ましくは、式1、5、または9の構造を有するアミノトリオールである。
このプロセスは、
i.アミノトリオール化合物を、
n−Bu4NFと反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物を、CH3C(OCH3)2CH3及びp−トルエンスルホン酸と反応させるステップと、
iii.ステップiiの生成物を、LiBH4と反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物を、親油性物質42と反応させるステップと、
v.ステップivの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
vi.ステップvの生成物を、NaOH中の(CHCH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
vii.viの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
viii.ステップviiiの生成物を、EDC及びHOBTを用いて、BocN(CH2)3NH2と反応させるステップと、
ix.ステップixの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む。
このプロセスは、好ましくは、式13、19、または30の構造を有するアミノトリオール化合物で開始する。
このプロセスは、
i.式38を有するアミノトリオール化合物を、
親油性物質42と反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
iii.ステップiiの生成物を、NaOH中の(CHCH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
v.ステップivの生成物を、EDC及びHOBTを用いて、BocN(CH2)3NH2と反応させるステップと、
vi.ステップvの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む。
投与のための組成物及び製剤
式中、Rが、治療用分子を含み、L1、L2、及びL3が、それぞれの存在毎に独立して、炭水化物、ポリペプチド、または親油性物質からなる群から選択されるリガンドを含む。薬学的組成物は、薬学的に許容される対イオンまたは薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。好ましくは、治療用分子は、RNAであり、より好ましくは、二本鎖siRNAである。二本鎖siRNAは、UNAを含み得る。好ましくは、L2及びL3リガンドは、炭水化物であり、最も好ましくは、1’−O−(N−アセチル−D−ガラクトシルアミン)または1’−O−(D−ガラクトース)である。
式中、Rが、治療用分子を含み、L1、L2、及びL3が、それぞれの存在毎に独立して、炭水化物、ポリペプチド、または親油性物質からなる群から選択されるリガンドを含む。化合物は、第VII因子、Eg5、PCSK9、TPX2、apoB、SAA、TTR、RSV、PDGFβ遺伝子、Erb−B遺伝子、Src遺伝子、CRK遺伝子、GRB2遺伝子、RAS遺伝子、MEKK遺伝子、JNK遺伝子、RAF遺伝子、Erk1/2遺伝子、PCNA(p21)遺伝子、MYB遺伝子、JUN遺伝子、FOS遺伝子、BCL−2遺伝子、Cyclin D遺伝子、VEGF遺伝子、EGFR遺伝子、Cyclin A遺伝子、Cyclin E遺伝子、WNT−1遺伝子、β−カテニン遺伝子、c−MET遺伝子、PKC遺伝子、NFKB遺伝子、STAT3遺伝子、サバイビン遺伝子、Her2/Neu遺伝子、トポイソメラーゼI遺伝子、トポイソメラーゼIIα遺伝子、p73遺伝子における変異、p21(WAFl/CIP1)遺伝子における変異、p27(KIP1)遺伝子における変異、PPM1D遺伝子における変異、RAS遺伝子における変異、カベオリンI遺伝子における変異、MIBI遺伝子における変異、MTAI遺伝子における変異、M68遺伝子における変異、腫瘍抑制遺伝子における変異、及びp53腫瘍抑制遺伝子における変異からなる群から選択される標的遺伝子の発現をノックダウンするRNAを含み得る。薬学的組成物は、好ましくは皮下に投与される。
実施例1
実施例2
実施例3
実施例4
実施例5
実施例6
実施例7
標準GalNAcモチーフにおける改変を用いて、標準2−アミノ、2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールモチーフを、より剛性の立体化学的かつ立体的に定義されたアミノトリオール置換のために交換する。本明細書において、テザーされたコレステロール断片は、ステロイド部分によってもたらされる細胞特異性に関する説明の枠組内のアミノトリオール構造の例として含まれる。
ステロイド修飾/改変されたアミノトリオールGalNAc同類物の合成は、上で説明され、かつ図15に示される反応に従い合成される化合物においてここで示される単一の反応点に従う。特異的に保護されたアゼチジンアミノトリオール1から開始し、シリル切断(nBu4NF)に続いてコレステロール−リンカー断片42の導入(NaH、THF、またはDMF)によって43を生じさせる。ベンジルエーテル切断は(アミノトリオールの調製において上に見られるように:水素Pd/C)、以前に遮断された第一及び第二−OH基(44)を露出し、これが図23に概説される化学反応を適用した後に45の調製を可能にする。
ピペリジン系/コレステロール結合体の合成を、図18、19、20、及び21に示す。一保護されたジオール13(図18)は、脱ブロックし(nBu4NF)、ジオールは、対応するアセトニドとして保護され、14をもたらす。エステルの還元(LiBH4)は、アルコールを提供し、これを42でアルキル化して52を提供することができる。ケタール及びBOC基を水性TFAで除去して53を産生し、これが図23に記載される化学反応の適用後に所望の54をもたらす。化合物19(図19)を還元し、ケタール化して21を生じさせる。これが57の構成をもたらす。代替位置化学は、19が最初にnBu4NFで脱保護されると19(図20)から実現され、アセトニドとしての保護の後に25を生じさせる。SEMエーテル(nBu4NF)の脱保護は、アルコールを提供し、これが42によるアルキル化の後に58を生じさせる。ケタール及びBOC基を水性TFAで除去して59を産生し、これが図23に記載される化学反応の適用後に所望の60(図20)をもたらす。一保護されたピペリジン−ジオール30(図21)は還元され、ジオールは、アセトニドとして保護されて32を生じさせる。SEM−脱保護及び42によるアルキル化は、61を生じさせる。水性TFAによる処理は、ケタール及びBOC基を切断して62をもたらし、図23の化学反応の適用後に所望の63を生じさせる。
シクロヘキサン系コレステロール結合体の合成を図22に示す。アセトニド38を42でアルキル化して64を生じさせる。ケタール及びBOC基を水性TFAで除去して65を得て、これが図23に記載される化学反応の適用後に所望の66をもたらす。
RNAをアミノトリオール結合体に導入する液相合成を、図24A及び図24Bに示す。アミノ保護基は、水素及びパラジウムによって除去される。結果として得られるアミノ基を、グルタル酸無水物及びトリエチルアミンと反応させて、アミド結合及び遊離カルボキシルを生成する。この生成物をペルフルオロフェニル2,2,2−トリフルオロアセテートと反応させて、ペンタフルオロフェニル脱離基を有するエステルを生成する。この生成物を5−アミノペンチルメチルホスホネートと反応させて、核酸とのライゲーションのための、遊離リン酸基を有するアミノトリオール結合体を生成する。
式I、II、またはIIIのアミノトリオールからなる化合物であって、
式中、Rが、生物学的に活性な分子を含み、L1、L2、及びL3が、それぞれの存在毎に独立して、炭水化物、ポリペプチド、または親油性物質からなる群から選択されるリガンドを含む、化合物。
(項目2)
式Ia、Ib、またはIcの構造を有する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式IIaの構造を有する、項目1に記載の化合物。
(項目4)
式IIIa、IIIb、またはIIIcの構造を有する、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記生物学的に活性な分子が、治療用分子である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記治療用分子が、抗体、ポリヌクレオチド、ホルモン、抗生物質、または1000ダルトン未満の分子量を有する薬物から選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記生物学的に活性な分子が、RNA分子である、項目5に記載の化合物。
(項目8)
前記RNA分子が、センス鎖及びアンチセンス鎖からなる、項目7に記載の化合物。
(項目9)
前記アミノトリオールが、前記センス鎖の3’末端、前記センス鎖の5’末端、前記アンチセンス鎖の3’末端、または前記センス鎖の5’末端において共有結合している、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R、L1、L2、またはL3のうちの1つ以上が、以下の構造を含むリンカーをさらに含み、
式中、
A、D1、D1’、D2、D2’が、それぞれの存在毎に独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり、
B1及びB2が、それぞれの存在毎に、非存在であるか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C、またはC(O)のうちの1つ以上によって中断または終端され得、式中、R’及びR”がそれぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、OH、SH、またはN(RN)2であり、RNが、それぞれの存在毎に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり、
Zが、非存在であるか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、C(O)CH(Ra)NH、CO、CH=NO、またはヘテロシクリルであり、式中、Raが、Hまたはアミノ酸側鎖であり、
Eが、−CH2N(EL)CH2−であり、式中、ELが、−D3−B3−D3’−Rxであり、D3及びD3’が、それぞれの存在毎にそれぞれ独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、OC(O)O、NHC(O)、NHC(O)NH、NHC(O)O、CH2、CH2NH、またはCH2Oであり、Rxが、コレステリルまたはカチオン性脂質であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
1つ以上のL1、L2、及びL3が、親油性物質を含む、項目1に記載の化合物。
(項目12)
前記親油性物質が、コレステリル、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル、パルミチン酸、ミリスチン酸、O−3−(オレオイル)リトコール酸、O−3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、及びフェノキサジンから選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
L1、L2、及びL3のうちの1つ以上が、炭水化物を含む、項目1に記載の化合物。
(項目14)
前記炭水化物が、アロース、アルトロース、アラビノース、クラジノース、エリトロース、エリトルロース、フルクトース、D−フシトール、L−フシトール、フコサミン、フコース、フクロース、ガラクトサミン、D−ガラクトサミニトール、N−アセチル−ガラクトサミン(GalNAc)、ガラクトース、グルコサミン、N−アセチル−グルコサミン、グルコサミニトール、グルコース、グルコース−6−ホスフェート、グロースグリセルアルデヒド、L−グリセロ−D−マンノ−ヘプトース、グリセロール、グリセロン、グロース、イドース、リキソース、マンノサミン、マンノース、マンノース−6−ホスフェート、プシコース、キノボース、キノボサミン、ラムニトール、ラムノサミン、ラムノース、リボース、リブロース、セドヘプツロース、ソルボース、タガトース、タロース、酒石酸、トレオース、キシロース、及びキシルロースから選択される単糖である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
前記単糖が、デオキシ糖、アミノ糖、チオ糖、セレノ糖、テルロ糖、アザ糖、イミノ糖、ホスファノ糖、ホスファ糖、C−置換単糖、不飽和単糖、アルジトール、アルドン酸、ケトアルドン酸、ウロン酸、またはアルダル酸から選択される、項目14に記載の化合物。
(項目16)
前記炭水化物が、アベクオース、アクラボース、アヌセトース、アミロペクチン、アミロース、アピオース、アルカノース、アスカリロース、アスコルビン酸、ボイビノース、セロビオース、セロビオース、セルロース、カコトリオース、カルコース、キチン、コリトース、シクロデキストリン、シマロース、デキストリン、2−デオキシリボース、2デオキシグルコース、ジギノース、ジギタロース、ジギトキソース、エバロース、エベミトロース、フルクトオリゴ糖、ガルト−オリゴ糖、ゲンチアノース、ゲンチオビオース、グルカン、グルコーゲン、グリコーゲン、ハマメロース、ヘパリン、イヌリン、イソレボグルコセノン、イソマルトース、イソマルトトリオース、イソパノース、コージビオース、ラクトース、ラクトサミン、ラクトセジアミン、ラミナラビオース、レボグルコサン、レボグルコセノン、β−マルトース、マルトリオース、マンナン−オリゴ糖、マンニノトノース(manninotnose)、メレジトース、メリビオース、ムラミン酸、ミカロース、ミシノース、ノイラミン酸、ニゲロース、ノジリマイシン、ノビオース、オレアンドロース、パノース、パラトース、プランテオース、ヌメベロース(pnmeverose)、ラフィノース、ロジノース、ルチノース、サルメントース、セドヘプツロース、セドヘプツロサン、ソラトリオース、ソフォロース、スタキオース、ストレプトース、スクロース、アム−トレハロース、トレハロサミン、ツラノース、チベロース、キシロビオース、またはウンベリフェロースを含む二糖、三糖、または多糖である、項目13に記載の化合物。
(項目17)
前記炭水化物が、GalNAcまたはガラクトースである、項目14に記載の化合物。
(項目18)
及びL1、L2、及び/またはL3が、ポリペプチドを含む、項目1に記載の化合物。
(項目19)
前記ポリペプチドが、細胞受容体のリガンドである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
L2もしくはL3、または両方が、ポリエチレングリコールを含むリンカーを含む、項目1に記載の化合物。
(項目21)
L2もしくはL3、または両方が、アミド結合を含むリンカーを含む、項目1に記載の化合物。
(項目22)
L2もしくはL3、または両方が、−O(CH2)4(CO)NH(CH2)3NH(CO)(CH2)2O−を含むリンカーを含み、前記リガンドが、GalNAcである、項目1に記載の化合物。
(項目23)
L1が、−O(CH2)10O−を含むリンカーを含み、前記リガンドが、コレステロールである、項目1に記載の化合物。
(項目24)
項目1に記載の化合物の作製プロセスであって、該化合物が、式45のマルチリガンド化合物からなり、
該プロセスが、
i.以下の構造のアミノトリオール化合物を、
親油性物質42と反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
iii.ステップiiの生成物を、NaOH中の(CHCH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
v.ステップivの生成物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−塩酸塩(EDC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を用いて、BocN(CH2)3NH2と反応させるステップと、
vi.ステップvの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む、プロセス。
(項目25)
前記アミノトリオール化合物が、式1、5、または9の化合物からなる、項目24に記載のプロセス。
(項目26)
項目1に記載の化合物の作製プロセスであって、該化合物が、式53のマルチリガンド化合物からなり、
i.以下の構造を有するアミノトリオール化合物を、
n−Bu4NFと反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物を、CH3C(OCH3)2CH3及びp−トルエンスルホン酸と反応させるステップと、
iii.ステップiiの生成物を、LiBH4と反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物を、親油性物質42と反応させるステップと、
v.ステップvの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
vi.ステップvの生成物を、NaOH中の(CHCH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
vii.viの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
viii.ステップviiiの生成物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−塩酸塩(EDC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を用いて、BocN(CH2)3NH2と反応させるステップと、
ix.ステップixの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む、プロセス。
(項目27)
前記アミノトリオール化合物が、式13、19、または30の化合物からなる、項目26に記載のプロセス。
(項目28)
項目1に記載の化合物の作製プロセスであって、該化合物が、式45のマルチリガンド化合物からなり、
i.式38を有するアミノトリオール化合物を、
親油性物質42と反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
iii.ステップiiの生成物を、NaOH中の(CHCH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
v.ステップivの生成物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−塩酸塩(EDC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を用いて、BocN(CH2)3NH2と反応させるステップと、
vi.ステップvの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む、プロセス。
(項目29)
項目1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
(項目30)
薬学的に許容される対イオンまたは薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目29に記載の薬学的組成物。
(項目31)
前記治療用分子が、RNAである、項目29に記載の薬学的組成物。
(項目32)
前記リガンドが、炭水化物である、項目29に記載の薬学的組成物。
(項目33)
前記炭水化物が、GalNAcまたはガラクトースである、項目32に記載の薬学的組成物。
(項目34)
疾患を処置する際に用いるための項目1に記載の化合物を含む、薬学的組成物であって、疾患の処置を必要とする被験体への投与に好適である、薬学的組成物。
(項目35)
前記生物学的に活性な分子が、RNA分子である、項目34に記載の組成物。
(項目36)
前記組成物が、皮下投与に好適である、項目34に記載の組成物。
(項1)
式I、II、またはIIIのアミノトリオールからなる化合物であって、
式中、Rが、生物学的に活性な分子を含み、L 1 、L 2 、及びL 3 が、それぞれの存在毎に独立して、炭水化物、ポリペプチド、または親油性物質からなる群から選択されるリガンドを含む、化合物。
(項2)
式Ia、Ib、またはIcの構造を有する、項1に記載の化合物。
(項3)
式IIaの構造を有する、項1に記載の化合物。
(項4)
式IIIa、IIIb、またはIIIcの構造を有する、項1に記載の化合物。
(項5)
前記生物学的に活性な分子が、治療用分子である、項1に記載の化合物。
(項6)
前記治療用分子が、抗体、ポリヌクレオチド、ホルモン、抗生物質、または1000ダルトン未満の分子量を有する薬物から選択される、項5に記載の化合物。
(項7)
前記生物学的に活性な分子が、RNA分子である、項5に記載の化合物。
(項8)
前記RNA分子が、センス鎖及びアンチセンス鎖からなる、項7に記載の化合物。
(項9)
前記アミノトリオールが、前記センス鎖の3’末端、前記センス鎖の5’末端、前記アンチセンス鎖の3’末端、または前記センス鎖の5’末端において共有結合している、項8に記載の化合物。
(項10)
R、L 1 、L 2 、またはL 3 のうちの1つ以上が、以下の構造を含むリンカーをさらに含み、
式中、
A、D 1 、D 1’ 、D 2 、D 2 ’が、それぞれの存在毎に独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH 2 、CH 2 NH、またはCH 2 Oであり、
B 1 及びB 2 が、それぞれの存在毎に、非存在であるか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで、1つ以上のメチレンが、O、S、S(O)、SO 2 、N(R N )、C(R’)=C(R”)、C≡C、またはC(O)のうちの1つ以上によって中断または終端され得、式中、R’及びR”がそれぞれ独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、OH、SH、またはN(R N ) 2 であり、R N が、それぞれの存在毎に独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジルであり、
Zが、非存在であるか、NH、O、S、CH 2 、C(O)O、C(O)NH、NHCH(R a )C(O)、C(O)CH(R a )NH、CO、CH=NO、またはヘテロシクリルであり、式中、R a が、Hまたはアミノ酸側鎖であり、
Eが、−CH 2 N(E L )CH 2 −であり、式中、E L が、−D 3 −B 3 −D 3’ −R x であり、D 3 及びD 3’ が、それぞれの存在毎にそれぞれ独立して、非存在であるか、CO、NH、O、S、OC(O)、OC(O)O、NHC(O)、NHC(O)NH、NHC(O)O、CH 2 、CH 2 NH、またはCH 2 Oであり、R x が、コレステリルまたはカチオン性脂質であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である、項1に記載の化合物。
(項11)
1つ以上のL 1 、L 2 、及びL 3 が、親油性物質を含む、項1に記載の化合物。
(項12)
前記親油性物質が、コレステリル、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル、パルミチン酸、ミリスチン酸、O−3−(オレオイル)リトコール酸、O−3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、及びフェノキサジンから選択される、項11に記載の化合物。
(項13)
L 1 、L 2 、及びL 3 のうちの1つ以上が、炭水化物を含む、項1に記載の化合物。
(項14)
前記炭水化物が、アロース、アルトロース、アラビノース、クラジノース、エリトロース、エリトルロース、フルクトース、D−フシトール、L−フシトール、フコサミン、フコース、フクロース、ガラクトサミン、D−ガラクトサミニトール、N−アセチル−ガラクトサミン(GalNAc)、ガラクトース、グルコサミン、N−アセチル−グルコサミン、グルコサミニトール、グルコース、グルコース−6−ホスフェート、グロースグリセルアルデヒド、L−グリセロ−D−マンノ−ヘプトース、グリセロール、グリセロン、グロース、イドース、リキソース、マンノサミン、マンノース、マンノース−6−ホスフェート、プシコース、キノボース、キノボサミン、ラムニトール、ラムノサミン、ラムノース、リボース、リブロース、セドヘプツロース、ソルボース、タガトース、タロース、酒石酸、トレオース、キシロース、及びキシルロースから選択される単糖である、項13に記載の化合物。
(項15)
前記単糖が、デオキシ糖、アミノ糖、チオ糖、セレノ糖、テルロ糖、アザ糖、イミノ糖、ホスファノ糖、ホスファ糖、C−置換単糖、不飽和単糖、アルジトール、アルドン酸、ケトアルドン酸、ウロン酸、またはアルダル酸から選択される、項14に記載の化合物。
(項16)
前記炭水化物が、アベクオース、アクラボース、アヌセトース、アミロペクチン、アミロース、アピオース、アルカノース、アスカリロース、アスコルビン酸、ボイビノース、セロビオース、セロビオース、セルロース、カコトリオース、カルコース、キチン、コリトース、シクロデキストリン、シマロース、デキストリン、2−デオキシリボース、2デオキシグルコース、ジギノース、ジギタロース、ジギトキソース、エバロース、エベミトロース、フルクトオリゴ糖、ガルト−オリゴ糖、ゲンチアノース、ゲンチオビオース、グルカン、グルコーゲン、グリコーゲン、ハマメロース、ヘパリン、イヌリン、イソレボグルコセノン、イソマルトース、イソマルトトリオース、イソパノース、コージビオース、ラクトース、ラクトサミン、ラクトセジアミン、ラミナラビオース、レボグルコサン、レボグルコセノン、β−マルトース、マルトリオース、マンナン−オリゴ糖、マンニノトノース(manninotnose)、メレジトース、メリビオース、ムラミン酸、ミカロース、ミシノース、ノイラミン酸、ニゲロース、ノジリマイシン、ノビオース、オレアンドロース、パノース、パラトース、プランテオース、ヌメベロース(pnmeverose)、ラフィノース、ロジノース、ルチノース、サルメントース、セドヘプツロース、セドヘプツロサン、ソラトリオース、ソフォロース、スタキオース、ストレプトース、スクロース、アム−トレハロース、トレハロサミン、ツラノース、チベロース、キシロビオース、またはウンベリフェロースを含む二糖、三糖、または多糖である、項13に記載の化合物。
(項17)
前記炭水化物が、GalNAcまたはガラクトースである、項14に記載の化合物。
(項18)
及びL 1 、L 2 、及び/またはL 3 が、ポリペプチドを含む、項1に記載の化合物。
(項19)
前記ポリペプチドが、細胞受容体のリガンドである、項18に記載の化合物。
(項20)
L 2 もしくはL 3 、または両方が、ポリエチレングリコールを含むリンカーを含む、項1に記載の化合物。
(項21)
L 2 もしくはL 3 、または両方が、アミド結合を含むリンカーを含む、項1に記載の化合物。
(項22)
L 2 もしくはL 3 、または両方が、−O(CH 2 ) 4 (CO)NH(CH 2 ) 3 NH(CO)(CH 2 ) 2 O−を含むリンカーを含み、前記リガンドが、GalNAcである、項1に記載の化合物。
(項23)
L 1 が、−O(CH 2 ) 10 O−を含むリンカーを含み、前記リガンドが、コレステロールである、項1に記載の化合物。
(項24)
式45のマルチリガンド化合物の作製プロセスであって、
i.以下の構造のアミノトリオール化合物を、
親油性物質42と反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
iii.ステップiiの生成物を、NaOH中の(CHCH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
v.ステップivの生成物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−塩酸塩(EDC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を用いて、BocN(CH 2 ) 3 NH 2 と反応させるステップと、
vi.ステップvの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む、プロセス。
(項25)
前記アミノトリオール化合物が、式1、5、または9の化合物からなる、項24に記載のプロセス。
(項26)
式54のマルチリガンド化合物の作製プロセスであって、
i.以下の構造を有するアミノトリオール化合物を、
n−Bu4NFと反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物を、CH 3 C(OCH 3 ) 2 CH 3 及びp−トルエンスルホン酸と反応させるステップと、
iii.ステップiiの生成物を、LiBH 4 と反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物を、親油性物質42と反応させるステップと、
v.ステップvの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
vi.ステップvの生成物を、NaOH中の(CHCH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
vii.viの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
viii.ステップviiiの生成物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−塩酸塩(EDC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を用いて、BocN(CH 2 ) 3 NH 2 と反応させるステップと、
ix.ステップixの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む、プロセス。
(項27)
前記アミノトリオール化合物が、式13、19、または30の化合物からなる、項26に記載のプロセス。
(項28)
式66のマルチリガンド化合物の作製プロセスであって、
i.式38を有するアミノトリオール化合物を、
親油性物質42と反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
iii.ステップiiの生成物を、NaOH中の(CHCH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
v.ステップivの生成物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−塩酸塩(EDC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を用いて、BocN(CH 2 ) 3 NH 2 と反応させるステップと、
vi.ステップvの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む、プロセス。
(項29)
項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
(項30)
薬学的に許容される対イオンまたは薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項29に記載の薬学的組成物。
(項31)
前記治療用分子が、RNAである、項29に記載の薬学的組成物。
(項32)
前記リガンドが、炭水化物である、項29に記載の薬学的組成物。
(項33)
前記炭水化物が、GalNAcまたはガラクトースである、項32に記載の薬学的組成物。
(項34)
疾患を処置する際に使用するための項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物であって、疾患の処置を必要とする被験体への投与に好適である、薬学的組成物。
(項35)
前記生物学的に活性な分子が、RNA分子である、項34に記載の組成物。
(項36)
前記組成物が、皮下投与に好適である、項34に記載の組成物。
Claims (35)
- 式I、II、またはIIIのアミノトリオールからなる化合物であって、
式中、Rが、生物学的に活性な分子を含み、L1、L2、及びL3が、それぞれの存在毎に独立して、炭水化物、ポリペプチド、または親油性物質からなる群から選択されるリガンドを含む、化合物。 - 式Ia、Ib、またはIcの構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式IIaの構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式IIIa、IIIb、またはIIIcの構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記生物学的に活性な分子が、治療用分子である、請求項1に記載の化合物。
- 前記治療用分子が、抗体、ポリヌクレオチド、ホルモン、抗生物質、または1000ダルトン未満の分子量を有する薬物から選択される、請求項5に記載の化合物。
- 前記生物学的に活性な分子が、RNA分子である、請求項5に記載の化合物。
- 前記RNA分子が、センス鎖及びアンチセンス鎖からなる、請求項7に記載の化合物。
- 前記アミノトリオールが、前記センス鎖の3’末端、前記センス鎖の5’末端、前記アンチセンス鎖の3’末端、または前記センス鎖の5’末端において共有結合している、請求項8に記載の化合物。
- 1つ以上のL1、L2、及びL3が、親油性物質を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記親油性物質が、コレステリル、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル、パルミチン酸、ミリスチン酸、O−3−(オレオイル)リトコール酸、O−3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、及びフェノキサジンから選択される、請求項10に記載の化合物。
- L1、L2、及びL3のうちの1つ以上が、炭水化物を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記炭水化物が、アロース、アルトロース、アラビノース、クラジノース、エリトロース、エリトルロース、フルクトース、D−フシトール、L−フシトール、フコサミン、フコース、フクロース、ガラクトサミン、D−ガラクトサミニトール、N−アセチル−ガラクトサミン(GalNAc)、ガラクトース、グルコサミン、N−アセチル−グルコサミン、グルコサミニトール、グルコース、グルコース−6−ホスフェート、グロースグリセルアルデヒド、L−グリセロ−D−マンノ−ヘプトース、グリセロール、グリセロン、グロース、イドース、リキソース、マンノサミン、マンノース、マンノース−6−ホスフェート、プシコース、キノボース、キノボサミン、ラムニトール、ラムノサミン、ラムノース、リボース、リブロース、セドヘプツロース、ソルボース、タガトース、タロース、酒石酸、トレオース、キシロース、及びキシルロースから選択される単糖である、請求項12に記載の化合物。
- 前記単糖が、デオキシ糖、アミノ糖、チオ糖、セレノ糖、テルロ糖、アザ糖、イミノ糖、ホスファノ糖、ホスファ糖、C−置換単糖、不飽和単糖、アルジトール、アルドン酸、ケトアルドン酸、ウロン酸、またはアルダル酸から選択される、請求項13に記載の化合物。
- 前記炭水化物が、アベクオース、アクラボース、アヌセトース、アミロペクチン、アミロース、アピオース、アルカノース、アスカリロース、アスコルビン酸、ボイビノース、セロビオース、セロビオース、セルロース、カコトリオース、カルコース、キチン、コリトース、シクロデキストリン、シマロース、デキストリン、2−デオキシリボース、2デオキシグルコース、ジギノース、ジギタロース、ジギトキソース、エバロース、エベミトロース、フルクトオリゴ糖、ガルト−オリゴ糖、ゲンチアノース、ゲンチオビオース、グルカン、グルコーゲン、グリコーゲン、ハマメロース、ヘパリン、イヌリン、イソレボグルコセノン、イソマルトース、イソマルトトリオース、イソパノース、コージビオース、ラクトース、ラクトサミン、ラクトセジアミン、ラミナラビオース、レボグルコサン、レボグルコセノン、β−マルトース、マルトリオース、マンナン−オリゴ糖、マンニノトノース(manninotnose)、メレジトース、メリビオース、ムラミン酸、ミカロース、ミシノース、ノイラミン酸、ニゲロース、ノジリマイシン、ノビオース、オレアンドロース、パノース、パラトース、プランテオース、ヌメベロース(pnmeverose)、ラフィノース、ロジノース、ルチノース、サルメントース、セドヘプツロース、セドヘプツロサン、ソラトリオース、ソフォロース、スタキオース、ストレプトース、スクロース、アム−トレハロース、トレハロサミン、ツラノース、チベロース、キシロビオース、またはウンベリフェロースを含む二糖、三糖、または多糖である、請求項12に記載の化合物。
- 前記炭水化物が、GalNAcまたはガラクトースである、請求項13に記載の化合物。
- 及びL1、L2、及び/またはL3が、ポリペプチドを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記ポリペプチドが、細胞受容体のリガンドである、請求項17に記載の化合物。
- L2もしくはL3、または両方が、ポリエチレングリコールを含むリンカーを含む、請求項1に記載の化合物。
- L2もしくはL3、または両方が、アミド結合を含むリンカーを含む、請求項1に記載の化合物。
- L2もしくはL3、または両方が、−O(CH2)4(CO)NH(CH2)3NH(CO)(CH2)2O−を含むリンカーを含み、前記リガンドが、GalNAcである、請求項1に記載の化合物。
- L1が、−O(CH2)10O−を含むリンカーを含み、前記リガンドが、コレステロールである、請求項1に記載の化合物。
- 式45のマルチリガンド化合物の作製プロセスであって、
i.以下の構造のアミノトリオール化合物を、
親油性物質42と反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
iii.ステップiiの生成物を、NaOH中の(CH 2 CH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
v.ステップivの生成物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−塩酸塩(EDC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を用いて、BocN(CH2)3NH2と反応させるステップと、
vi.ステップvの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む、プロセス。 - 前記アミノトリオール化合物が、式1、5、または9の化合物からなる、請求項23に記載のプロセス。
- 式54のマルチリガンド化合物の作製プロセスであって、
i.以下の構造を有するアミノトリオール化合物を、
n−Bu 4 NFと反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物を、CH3C(OCH3)2CH3及びp−トルエンスルホン酸と反応させるステップと、
iii.ステップiiの生成物を、LiBH4と反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物を、親油性物質42と反応させるステップと、
v.ステップvの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
vi.ステップvの生成物を、NaOH中の(CH 2 CH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
vii.viの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
viii.ステップviiiの生成物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−塩酸塩(EDC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を用いて、BocN(CH2)3NH2と反応させるステップと、
ix.ステップixの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む、プロセス。 - 前記アミノトリオール化合物が、式13、19、または30の化合物からなる、請求項25に記載のプロセス。
- 式66のマルチリガンド化合物の作製プロセスであって、
i.式38を有するアミノトリオール化合物を、
親油性物質42と反応させるステップと、
ii.ステップiの生成物からヒドロキシル保護基を除去するステップと、
iii.ステップiiの生成物を、NaOH中の(CH 2 CH)COO−t−ブチルと反応させるステップと、
iv.ステップiiiの生成物にアミノ保護基を付加するステップと、
v.ステップivの生成物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド−塩酸塩(EDC)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を用いて、BocN(CH2)3NH2と反応させるステップと、
vi.ステップvの生成物をGalNAc酸と、
EDC、HOBT、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて反応させるステップと、を含む、プロセス。 - 請求項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される対イオンまたは薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 前記生物学的に活性な分子が、RNAである、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 前記リガンドが、炭水化物である、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 前記炭水化物が、GalNAcまたはガラクトースである、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 疾患を処置する際に使用するための請求項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物であって、疾患の処置を必要とする被験体への投与に好適である、薬学的組成物。
- 前記生物学的に活性な分子が、RNA分子である、請求項33に記載の組成物。
- 前記組成物が、皮下投与に好適である、請求項33に記載の組成物。
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