JP6783223B2 - 結晶性抗体製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年7月14日出願の米国特許仮出願第62/024,399号の利益を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
電子的に提出された資料の参照による援用
本出願は、開示の別個の一部として、その全体が参照によって組み込まれるコンピュータ可読形式の配列表(ファイル名称:Seq List10−07−13_ST25.txt、2014年6月26日に作成されたもので、サイズは42KBである)を含有する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
配列番号9におけるCDRL1配列の軽鎖相補性領域(CDR)、配列番号9におけるCDRL2配列のCDRL2、及び配列番号9におけるCDRL3配列のCDRL3、ならびに配列番号5におけるCDRH1配列の重鎖相補性決定領域(CDR)、配列番号5におけるCDRH2配列のCDRH2、及び配列番号5におけるCDRH3配列のCDRH3を含む、抗PCSK9 IgG抗体の結晶。
(項目2)
前記抗PCSK9 IgG抗体が、配列番号9または配列番号11の軽鎖可変領域と少なくとも90%同一である軽鎖可変領域及び配列番号5または配列番号7の重鎖可変領域と少なくとも90%同一である重鎖可変領域を含む、項目1に記載の結晶。
(項目3)
前記抗PCSK9 IgG抗体が、配列番号9または配列番号11に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号5または配列番号7に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目2に記載の結晶。
(項目4)
前記結晶が、約100μM〜約500μMの長さを有する、項目1〜4に記載の結晶。
(項目5)
前記結晶が、六角形の棒及びブロックから成る群から選択される形状を有する、項目1〜4に記載の結晶。
(項目6)
前記結晶が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、タクシメート、クエン酸ナトリウム二水和物、酢酸ナトリウム三水和物、酒石酸二アンモニウム、マロン酸ナトリウム、酢酸塩、酢酸カルシウム、カコジル酸塩、CHES、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化セシウム、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム及びギ酸アンモニウムから成る群から選択される塩を含む、先行項目のいずれかに記載の結晶。
(項目7)
抗体21B12の結晶の作製方法であって、抗体21B12の溶液と、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、タクシメート、クエン酸ナトリウム二水和物、酢酸ナトリウム三水和物、酒石酸二アンモニウム、マロン酸ナトリウム、酢酸塩、酢酸カルシウム、カコジル酸塩、CHES、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化セシウム、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム及びギ酸アンモニウムから成る群から選択される塩を含む結晶化試薬とを、場合により約6〜約8のpHで組み合わせることを含む、前記方法。
(項目8)
前記結晶化緩衝液中の塩の濃度が、約0.1M〜約10Mである、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記結晶化緩衝液が、2−メチル−2,4−ペンタンジオール(MPD)またはポリエチレングリコール(PEG)をさらに含む、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記MPDが、約0.1%〜約50%の濃度で存在する、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記PEGが、約400kDa〜約20,000kDaの分子量を有する、項目9に記載の方法。
(項目12)
前記PEGが、0.1%〜約50%の濃度で存在する、項目11に記載の方法。
(項目13)
結晶が形成した後に前記結晶化緩衝液の少なくとも一部を除去することをさらに含む、項目7に記載の方法。
(項目14)
結晶化緩衝液の前記部分が、遠心分離により除去される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記結晶が、有機添加剤を含有する溶液中に置かれる、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記溶液への賦形剤の添加をさらに含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記賦形剤が、スクロース、トレハロース、及びソルビトールから成る群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記有機添加剤が、エタノールまたはイソプロパノールである、項目15に記載の方法。
(項目19)
形成した結晶を乾燥させることをさらに含む、項目7に記載の方法。
(項目20)
前記結晶が、空気への曝露により、または真空への曝露により、または窒素ガスへの曝露により乾燥される、項目19に記載の方法。
(項目21)
項目7に記載の方法により製造される21B120抗体結晶。
(項目22)
抗体21B12の結晶製剤。
(項目23)
100mg/ml以上のタンパク質濃度での、抗体21B12の液体結晶製剤。
(項目24)
前記結晶が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、タクシメート、クエン酸ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物、酒石酸二アンモニウム、マロン酸ナトリウム、酢酸塩、酢酸カルシウム、カコジル酸塩、CHES、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化セシウム、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム及びギ酸アンモニウムから成る群から選択される塩を含む、項目22または23に記載の結晶製剤。
(項目25)
前記結晶が、約20μm〜約1mmの長さ及び六角形の棒形状、ブロック形状またはこれらの混合物から成る群から選択される形態を有する、項目24に記載の結晶製剤。
(項目26)
項目1〜6のいずれか1項に記載の結晶を含む、項目22または31に記載の結晶製剤。
(項目27)
少なくとも20%のPEG3350沈殿剤を含む、項目22〜26のいずれかに記載の結晶製剤。
(項目28)
前記製剤のオスモル濃度が、約180〜約420mOsm/kgの範囲である、項目27に記載の結晶製剤。
(項目29)
0.5〜2mLの体積での再構成用で、少なくとも100〜約450mgまたはそれを超える21B12結晶を含む、容器。
(項目30)
少なくとも100mg/mlの濃度で21B12結晶製剤を含む、容器。
(項目31)
前記容器が、バイアル、シリンジまたは注射デバイスである、項目29〜30のいずれか1項に記載の容器。
(項目32)
項目22に記載の結晶製剤の再構成方法であって、粉末を約0.5〜2mLの滅菌希釈剤と接触させることを含む、前記方法。
(項目33)
哺乳動物対象における血清LDLコレステロールの低下方法または血清LDLコレステロールのレベル増加と関連する障害の処置方法であって、先行項目のいずれかに記載の結晶または結晶製剤を、投薬前の血清LDLコレステロールレベルと比較した場合に、前記対象における血清LDLコレステロールレベルを低下させるのに効果的な量で投与することを含む、前記方法。
いくつかの実施形態では、製剤中の抗PCSK9抗体は、少なくとも約100mg/ml、約101mg/ml、約102mg/ml、約103mg/ml、約104mg/ml、約105mg/ml、約106mg/ml、約107mg/ml、約108mg/ml、約109mg/ml、約110mg/ml、約111mg/ml、約112mg/ml、約113mg/ml、約114mg/ml、約115mg/ml、約116mg/ml、約117mg/ml、約118mg/ml、約119mg/ml、約120mg/ml、約121mg/ml、約122mg/ml、約123mg/ml、約124mg/ml、約125mg/ml、約126mg/ml、約127mg/ml、約128mg/ml、約129mg/ml、約130mg/ml、約131mg/ml、約132mg/ml、約132mg/ml、約133mg/ml、約134mg/ml、約135mg/ml、約136mg/ml、約137mg/ml、約138mg/ml、約139mg/ml、約140mg/ml、約141mg/ml、約142mg/ml、約143mg/ml、約144mg/ml、約145mg/ml、約146mg/ml、約147mg/ml、約148mg/ml、約149mg/ml、約150mg/ml、約151mg/ml、約152mg/ml、約153mg/ml、約154mg/ml、約155mg/ml、約156mg/ml、約157mg/ml、約158mg/ml、約159mg/ml、約160mg/ml、約161mg/ml、約162mg/ml、約163mg/ml、約164mg/ml、約165mg/ml、約166mg/ml、約167mg/ml、約168mg/ml、約169mg/ml、約170mg/ml、約171mg/ml、約172mg/ml、約173mg/ml、約174mg/ml、約175mg/ml、約176mg/ml、約177mg/ml、約178mg/ml、約179mg/ml、約180mg/ml、約181mg/ml、約182mg/ml、約183mg/ml、約184mg/ml、約185mg/ml、約186mg/ml、約187mg/ml、約188mg/ml、約189mg/ml、約190mg/ml、約191mg/ml、約192mg/ml、約193mg/ml、約194mg/ml、約195mg/ml、約196mg/ml、約197mg/ml、約198mg/ml、約199mg/ml、約200mg/ml、約201mg/ml、約202mg/ml、約203mg/ml、約204mg/ml、約205mg/ml、約206mg/ml、約207mg/ml、約208mg/ml、約209mg/ml、約210mg/ml、約211mg/ml、約212mg/ml、約213mg/ml、約214mg/ml、約215mg/ml、約216mg/ml、約217mg/ml、約218mg/ml、約219mg/ml、約220mg/ml、約221mg/ml、約222mg/ml、約223mg/ml、約224mg/ml、約225mg/ml、約226mg/ml、約227mg/ml、約228mg/ml、約229mg/ml、約230mg/ml、約231mg/ml、約232mg/ml、約232mg/ml、約233mg/ml、約234mg/ml、約235mg/ml、約236mg/ml、約237mg/ml、約238mg/ml、約239mg/ml、約240mg/ml、約241mg/ml、約242mg/ml、約243mg/ml、約244mg/ml、約245mg/ml、約246mg/ml、約247mg/ml、約248mg/ml、約249mg/ml、約250mg/mlの濃度(「高タンパク質濃度」)で存在し、最大で、例えば約450mg/ml、約440mg/ml、430mg/ml、420mg/ml、410mg/ml、400mg/ml、約390mg/ml、約380mg/ml、約370mg/ml、約360mg/ml、約350mg/ml、約340mg/ml、約330mg/ml、約320mg/ml、約310mg/ml、約300mg/ml、約290mg/ml、約280mg/ml、約270mg/ml、または約260mg/mlの範囲であってよい。上記端点の組み合わせを特徴とする任意の範囲が企図され、約70mg/ml〜約250mg/ml、約100mg/ml〜約250mg/ml、約150mg/ml〜約250mg/ml、約150mg/ml〜約300mg/ml、約150mg/ml〜約320mg/mlまたは約150mg/ml〜約350mg/mlを含むが、これらに限定されない。
ポリペプチド結晶は、水溶液から、または有機溶媒もしくは添加剤を含有する水溶液からの制御されたポリペプチド結晶化により成長する。制御されてよい溶液条件としては、例えば、溶媒、有機溶媒または添加剤の蒸発速度、適切な共溶質及び緩衝剤の存在、pH、ならびに温度が挙げられる。タンパク質の結晶化に影響する様々な要因の包括的な概説は、McPherson(1985,Methods Enzymol 114:112−120)により公開されている。加えて、McPherson及びGilliland(1988,J Crystal Growth,90:51−59)は、結晶化したポリペプチド、ならびにそれらが結晶化した条件の包括的な一覧表を編集した。結晶及び結晶化手法の概要、ならびに解析済みのタンパク質構造の座標に関するリポジトリは、ブルックヘブン国立研究所のProtein Data Bank(www.rcsb.org/pdb/;Bernstein et al.,1977,J Mol Biol 112:535−542)により維持されている。しかしながら、上に引用した参考文献の多くで報告されている条件は、ほとんどの場合、いくつかの大きな回折品質の結晶を生じるように最適化されていることに留意すべきである。したがって、これらの条件はタンパク質ごとに変動し、任意の所与のポリペプチド結晶を大規模製造するための高収率プロセスを提供する訳ではないことが、当業者には理解されるだろう。
本明細書で使用する場合、「結晶」または「結晶性」は、物質の固体状態の一形態を指し、第2の形態、すなわち非晶質固体状態とは異なる。結晶は、格子構造、特徴的な形状、ならびに光学特性、例えば屈折率及び複屈折などを含む、特徴的な特性を示す。結晶は、3次元で周期的に繰り返すパターンで配置された原子から成る(C.S.Barrett,Structure of Metals,2nd ed.,McGraw−Hill,New York,1952,p.1)。対照的に、非晶質材料は、物質の非結晶性固体形態であって、非晶質沈殿物と称されることもある。このような沈殿物は、結晶性固体状態に特徴的な分子格子構造を全く有さず、物質の結晶形に典型的な複屈折またはその他の分光学的特徴を示さない。
ポリペプチド結晶が形成された後、それらのポリペプチド含有量を確認し、さらにそれらの物理構造を検査するために、その結晶で様々な分析を行うことができる。例えば、必要であれば個々の結晶を結晶化溶液から取り出して、水性もしくは有機溶媒または添加剤で洗浄し、次いで(例えば、空気乾燥により、結晶の上に不活性ガス流を通過させることにより、凍結乾燥により、または真空により)乾燥させることができる。結晶を単離し、結晶成長液滴から取り出して、次いでX線回折のために搭載することができる。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも2種の成分を含む混合物を意味する。特に、結晶性抗PCSK9抗体を含む組成物、または結晶性抗PCSK9抗体を使用して調製される組成物が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、結晶性抗PCSK9抗体を含む、またはそれを使用して調製される組成物または製剤は、それを必要とする患者への注射及び/または投与に好適であるように調製される。薬学的目的で患者に投与される組成物は、実質的に無菌であり、レシピエントにとって過度に毒性または感染性のある薬剤を一切含有しない。
抗体結晶の固体製剤は、溶液から実質的に単離されていて、または乾燥されていて、例えば粉末形態中の自由結晶として、または粒子として存在する結晶を含む。これに関連して、「粉末」という表現は、本質的に乾燥粒子、すなわち含水率が約10重量%未満、または6重量%未満、または4重量%未満である粒子の群を指す。ポリペプチド結晶または粉末は、場合により担体または界面活性剤と組み合わされ得る。好適な担体剤としては、1)炭水化物、例えば単糖類、例えばフルクトース、ガラクトース、グルコース、ソルボースなど;2)二糖類、例えばラクトース、トレハロースなど;3)多糖類、例えばラフモース(raffmose)、マルトデキストリン、デキストランなど;4)アルジトール、例えばマンニトール、キシリトールなど;5)無機塩、例えば塩化ナトリウムなど;及び6)有機塩、例えばクエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられる。ある種の実施形態では、担体は、トレハロース、ラフィノース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、スクロース、塩化ナトリウム、及びクエン酸ナトリウムから成る群から選択される。界面活性剤は、脂肪酸の塩、胆汁塩、リン脂質またはポリソルベートから成る群から選択され得る。脂肪酸塩としては、C10〜14脂肪酸の塩、例えばカプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、及びミリスチン酸ナトリウムなどが挙げられる。胆汁塩としては、ウルソデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸塩、及びタウロジヒドロフシド酸塩の塩が挙げられる。ポリソルベートとしては、ポリソルベート20及びポリソルベート80が挙げられる。一実施形態では、界面活性剤は、タウロコール酸塩の塩、例えばタウロコール酸ナトリウムなどである。界面活性剤として使用され得るリン脂質としては、リゾホスファチジルコリンが挙げられる。一実施形態では、界面活性剤はポリソルベート20であり、別の実施形態では、界面活性剤はポリソルベート80である。
ポリペプチド結晶を、懸濁液中での保存に好適とする方法であって、結晶化緩衝液(母液)を非水性溶媒と置き換えることを含む方法もまた、本明細書に記載される。さらに別の実施形態では、結晶スラリーは、第1溶媒を回転除去し、第2有機溶媒または添加剤を使用して残存する結晶性固体を洗浄して水を除去し、続いて非水性溶媒を蒸発させることにより固体にされ得る。結晶性治療用タンパク質の非水性スラリーは、皮下送達に特に有用である。
本明細書で提供される別の実施形態は、医薬組成物の安定した長期保存を可能にする水性製剤であり、結晶性抗PCSK9抗体は、医薬組成物の調製に使用される活性成分である。この製剤が有用である理由の1つは、この製剤が再水和などの任意の追加ステップを必要としないことから、患者への使用により便利であるからである。本明細書で使用する場合、「溶液」または「液体製剤」は、好適な溶媒または相互に混和性の溶媒の混合物に溶解される1種以上の化学物質を含有する液体調製物を意味することを意図する。
本医薬組成物は、上記のような結晶性抗PCSK9抗体に加えて、その多くまたは全てが市販業者から入手可能である、以下の段落に列挙された以下の種類の成分または賦形剤のうち1種以上を組み合わせることにより調製される。組成物に含まれる様々な成分の組み合わせは、任意の適切な順序で行われ得、すなわち、緩衝剤が最初に、途中でまたは最後に添加され得、張度調節剤もまた最初に、途中でまたは最後に添加され得ることが、当業者には理解されるだろう。これらの化学物質のいくつかは、ある種の組み合わせにおいて不適合であり得、したがって類似した特性を有するが関連混合物に適合する異なる化学物質と容易に置換されることもまた、当業者には理解されるべきである。例えば、医薬組成物の保存に使用される容器及び/または治療的投与に使用されるデバイス内に存在する賦形剤及びその他の成分または材料の様々な組み合わせの適合性に関する知識が、当該技術分野に存在する(例えば、Akers,2002,J Pharm Sci 91:2283−2300を参照のこと)。
いくつかの実施形態では、結晶性抗PCSK9抗体の徐放性形態(「制御放出」形態とも呼ばれる)が使用され、これは結晶性抗体21B12の徐放性形態;結晶性抗体21B12、及び結晶性抗体21B12の物理的放出または生物学的利用能を、所望の期間にわたって延長するための物質を含む徐放性または制御放出形態を含む。
追加の態様として、本明細書に記載される1種以上の製剤を含むキットであって、対象への投与のためにその使用を容易にする方法でパッケージ化されたキットが、本明細書に記載される。一実施形態では、このようなキットは、本明細書に記載される製剤(例えば、本明細書に記載される抗体のいずれかを含む組成物)を含み、製剤は容器、例えば密閉ボトル、槽、単回使用もしくは複数回使用バイアル、プレフィルドシリンジ、またはプレフィルド注射デバイスなどの中にパッケージ化されて、場合により方法の実施における化合物または組成物の使用について記載し、容器に貼り付けられる、またはパッケージ内に含まれるラベルを有する。一態様では、化合物または組成物は、単位剤形内にパッケージ化される。キットは、特定の投与経路による組成物の投与に好適なデバイスをさらに含んでよい。好ましくはキットは、本明細書に記載される抗体または本明細書に記載される製剤の使用について記載するラベルを含有する。
本明細書に記載される状態を処置する方法に関与する投与レジメンは、薬物の作用を調節する様々な要因、例えば、患者の年齢、状態、体重、性別及び食事、任意の感染の重症度、投与時期ならびにその他の臨床的要因を考慮して、主治医により決定されるだろう。様々な態様では、投与量は、体重1キログラム当たり0.1〜50mgの抗体調製物の範囲内である(化学修飾を含まない、タンパク質単独での質量を計算する)。いくつかの実施形態では、投与量は、約0.5mg/kg〜20mg/kg、または約0.5〜10mg/kgである。いくつかの実施形態では、投与量は、約120mg〜約1200mg、または約280〜約450mgである。
当業者には理解されるように、多様なコレステロール、LDL、LDLR、PCSK9、VLDL−C、アポタンパク質B(「ApoB」)、リポタンパク質A(「Lp(a)」)、トリグリセリド、HDL−C、非HDL−C、及び総コレステロールレベルに関連し、それらに関与し、またはそれらによって影響され得る障害は、本発明の医薬製剤によって対処され得る。一態様では、抗PCS9抗体製剤は、血清コレステロールレベルの上昇に関連する、または血清コレステロールレベルの上昇が関連する障害を処置及び/もしくは予防する、ならびに/またはその障害のリスクを減少させる方法に使用され得る。一態様では、抗PCS9抗体製剤は、PCSK9値の上昇に関連する、またはPCSK9値の上昇が関連する障害を処置及び/もしくは予防する、ならびに/またはその障害のリスクを減少させる方法に使用され得る。一態様では、抗PCS9抗体製剤は、総コレステロールレベルの上昇に関連する、または総コレステロールレベルの上昇が関連する障害を処置及び/もしくは予防する、ならびに/またはその障害のリスクを減少させる方法に使用され得る。一態様では、抗PCS9抗体製剤は、非HDLコレステロールレベルの上昇に関連する、または非HDLコレステロールレベルの上昇が関連する障害を処置及び/もしくは予防する、ならびに/またはその障害のリスクを減少させる方法に使用され得る。一態様では、抗PCS9抗体製剤は、ApoBレベルの上昇に関連する、またはApoBレベルの上昇が関連する障害を処置及び/もしくは予防する、ならびに/またはその障害のリスクを減少させる方法に使用され得る。一態様では、抗PCS9抗体製剤は、Lp(a)レベルの上昇に関連する、またはLp(a)レベルの上昇が関連する障害を処置及び/もしくは予防する、ならびに/またはその障害のリスクを減少させる方法に使用され得る。一態様では、抗PCS9抗体製剤は、トリグリセリドレベルの上昇に関連する、またはトリグリセリドレベルの上昇が関連する障害を処置及び/もしくは予防する、ならびに/またはその障害のリスクを減少させる方法に使用され得る。一態様では、抗PCS9抗体製剤は、VLDL−Cレベルの上昇に関連する、またはVLDL−Cレベルの上昇が関連する障害を処置及び/もしくは予防する、ならびに/またはその障害のリスクを減少させる方法に使用され得る。
同じ病原体または生化学的経路を標的とする2種以上の薬剤を組み合わせることによる病状の処置は、各薬剤単独の治療に関連する用量の使用と比較して、より高い有効性及び副作用の減少をもたらすことがある。いくつかの場合には、混合薬の有効性は相加的(混合の有効性が各薬剤単独での効果の和にほぼ等しい)であるが、その他の場合には、効果は相乗的(混合の有効性が所与の各薬剤単独での効果の和よりも高い)であり得る。本明細書で使用する場合、「併用療法」という用語は、2種類の化合物が同時に、例えば並行して送達され得る、または化合物のうちの1種が最初に投与されて、続いて第2薬剤が投与されるような、例えば連続して送達され得ることを意味する。望ましい結果は、投与のレシピエントにおける1つ以上の症状の主観的な軽減または客観的に特定可能な改善のいずれかであり得る。
2本の成熟重鎖(配列番号19)及び2本の成熟軽鎖(配列番号17)の各々をコードするDNAによって組換え産生された、これらの鎖から成る、pH5.2の10mMの酢酸ナトリウム、9%スクロース中における抗体21B12を、様々な条件下で結晶化した。
実施例1に記載されるように抗体21B12結晶の生成に成功することを証明した一定の条件を、以下の通りに最適化及び拡張した:
抗体21B12を、LISS #7(pH5.5の0.05Mのクエン酸、4%PEG3350)中において72mg/mlでスクリーニングした。pH5.5で1日目に、及びpH5.0で4日目に抗体21B12結晶を観察した。結晶形態はブロックであった。抗体21B12を、LISS #7(pH5.5の0.05Mのクエン酸、8%PEG3350)中において72mg/mlでスクリーニングした。pH5.5で1日目に抗体21B12結晶を観察した。結晶形態はブロックであった。抗体21B12を、LISS #7(pH5.5の0.05Mのクエン酸、12%PEG3350)中において72mg/mlでスクリーニングした。pH5.5で4日目に抗体21B12結晶を観察した。結晶形態は棒であった。抗体21B12を、LISS #7(pH5.5の0.05Mのクエン酸、16%PEG3350)中において72mg/mlでスクリーニングした。結晶ヒットを観察することは一切なかった。
Indexスクリーン#31を、0.2M〜1.2Mの酒石酸ナトリウムカリウム四水和物濃度を0.2Mずつ増加させてスクリーニングすることにより拡張した。0.8Mの酒石酸ナトリウムカリウム四水和物で1日目に、六角形ブロックの結晶形態で抗体21B12結晶を観察した。
Wizard I #13を、pH範囲5.1〜7.4のカコジル酸塩を0.1pH単位ずつ増加させてスクリーニングすることにより拡張した。pH6.7、pH6.9、pH7.0、pH7.2〜pH7.4で、1日目に抗体21B12結晶を観察した。pH5.1で4日目に抗体21B12結晶を観察した。7日目には、pH5.6及びpH6.0で六角形ブロックの結晶形態として抗体21B12結晶を観察した。
Wizard I #32での抗体21B12結晶ヒットを、pH5.0〜pH8.2で0.2pH単位ずつ増加させたStock Option Phosphate kit(HR2−251)を使用してスクリーニングすることによりさらに拡張した。抗体21B12は、pH5.6で2日目に葉に似ている結晶形態で結晶化した。Wizard I #32での抗体21B12結晶ヒットを、結晶ヒットを一切生じなかった5%〜30%の沈殿剤PEG3000の濃度及びpH6.2における0.05M〜0.2Mのリン酸Na/Kの塩濃度をスクリーニングすることによりさらに拡張した。
Wizard II #15を、pH6.8〜pH8.2で0.1pH単位ずつ増加させたStock Option HEPES kit(HR2−102)を使用してスクリーニングすることにより拡張した。pH7.5及びpH8.1で1日目に抗体21B12結晶を観察した。2日目には、全てのその他のpH単位である6.9〜pH7.4、pH7.6〜pH8.2において、六角形ブロックの結晶形態で抗体21B12結晶を観察した。
Wizard II #45を、pH5.2〜pH7.1で0.1pH単位ずつ増加させたStock Option MES kit(HR2−243)を使用してスクリーニングすることにより拡張した。pH6.3で1日目に抗体21B12結晶を観察した。以下のpH単位で4日目に抗体21B12結晶を観察した:pH5.3、pH5.9〜pH6.2、pH6.4〜pH7.1。以下のpH単位で6日目に抗体21B12結晶を観察した:pH5.2〜pH5.8。全てのpH単位であるpH5.2〜pH7.1で0.1pH単位ずつ増加させたHEPES stock options kitにおいて、六角形ブロックの結晶形態で抗体21B12結晶を観察した。
Wizard IV #13及びJCSG #67を、pH4.3〜pH6.6で0.1pH単位ずつ増加させたStock Option Succinic acid kit(HR2−249)を使用してスクリーニングすることにより拡張した。pH6.3〜pH6.6で1日目に抗体21B12結晶を観察した。pH6.2で7日目に抗体21B12結晶を観察した。pH単位6.2〜pH6.6で0.1pH単位ずつ増加させたSuccinic acid stock options kitsにおいて、六角形ブロックの結晶形態で抗体21B12結晶を観察した。
Wizard IV #31を、pH6.8〜pH8.2で0.1pH単位ずつ増加させたStock Options kit Na−HEPES(HR2−231)を使用してスクリーニングすることにより拡張した。10日目に次の0.1pH単位ずつ増加させたpH6.8〜pH7.4で、0.1pH単位ずつ増加させたpH7.6〜pH8で、及びpH8.2において、六角形ブロックの結晶形態で抗体21B12結晶を観察した。
PegIon HT #73を、4%〜24%のPEG3350濃度を4%ずつ増加させてスクリーニングすることにより拡張した。8%PEG3350で1日目に抗体21B12結晶を観察した。結晶形態は葉であった。
Wizard Precipitant Synergy I #42を、クエン酸アンモニウム/クエン酸のpH範囲(pH4.5、5.5、7.5及び8.5)及び0.1M〜1.1Mのクエン酸アンモニウム/クエン酸濃度範囲を0.2Mずつ増加させてスクリーニングすることにより拡張した。いずれの拡張でも、結晶を観察することは一切なかった。
Wizard Precipitant Synergy I #54を、0.1M〜1.25Mの硫酸リチウム濃度を0.15ずつ増加させてスクリーニングすることにより拡張した。0.55M、0.65M及び0.7Mでそれぞれ1日目及び3日目に、六角形ブロックの結晶形態で抗体21B12結晶を観察した。
A.pH5.2の10mMの酢酸ナトリウム、9%スクロース中における抗体21B12(70mg/ml)を、1.5mlの遠心管内において100ulの最終体積でバッチ結晶化した。抗体21B12は、2本の成熟重鎖(配列番号19)及び2本の成熟軽鎖(配列番号17)の各々をコードするDNAによって組換え産生された、これらの鎖から成っていた。等量の抗体21B12を、表3.1に記載されているような結晶成長条件で1.5mlの遠心管に添加し、ボルテックスして室温で保存した。抗体21B12は、以下の結晶ヒットで1日目にバッチ結晶化した:LISS7(pH5.5の0.05Mのクエン酸、8%PEG3350)、LISS7(pH5.5の0.05Mのクエン酸、12%PEG3350)、Wizard I #32(20%(w/v)のポリアクリル酸5100、pH7.0のHEPES、20mMの塩化マグネシウム)、PEGIon HT #73(pH7.0の0.1Mの酢酸ナトリウム三水和物、12%(w/v)のPEG3350)。抗体21B12結晶形態は、全てのバッチ結晶化実験において葉に似ていた。
上記の実施例3に記載されているようなPEGIon HT #73条件の成分は、ヒトに注射可能であるが、この条件のオスモル濃度は、TA instrumentsによるAdvanced Instrumentsモデル3900を使用して測定すると457mOsm/kgと高張である。等張な注射用薬物の許容されるオスモル濃度範囲が約250〜350mOsm/kgであるため、条件を調査し、適切なオスモル濃度範囲の条件を同定した。抗体21B12を、小型攪拌棒付きガラスバイアル内において室温で、250〜450rpmの攪拌速度で表4.1に記載されているような条件を使用して、1mlの最終体積までバッチ結晶化した。オスモル濃度を測定するために使用した試料体積は、250ulであった。オスモル濃度範囲は、250〜350mOsm/kgである。
塩は多くの場合、試料または逆溶媒中に存在し、これらの塩は結晶化を試みる間に結晶を形成する場合がある。塩結晶の成長を関心対象の標的結晶から区別する1つの一般的な方法は、染色色素、例えばカリフォルニア州ラグナニゲルのHampton Researchにより製造されているIZIT(商標)などへの曝露によるものである。IZIT(商標)色素は、タンパク質結晶を青色に染色するが、塩結晶は染色しない。
Claims (32)
- 配列番号9におけるCDRL1配列の軽鎖相補性領域(CDR)、配列番号9におけるCDRL2配列のCDRL2、及び配列番号9におけるCDRL3配列のCDRL3、ならびに配列番号5におけるCDRH1配列の重鎖相補性決定領域(CDR)、配列番号5におけるCDRH2配列のCDRH2、及び配列番号5におけるCDRH3配列のCDRH3を含む、抗PCSK9 IgG抗体から成る結晶。
- 前記抗PCSK9 IgG抗体が、配列番号9または配列番号11の軽鎖可変領域と少なくとも90%同一である軽鎖可変領域及び配列番号5または配列番号7の重鎖可変領域と少なくとも90%同一である重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の結晶。
- 前記抗PCSK9 IgG抗体が、配列番号9または配列番号11に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号5または配列番号7に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項2に記載の結晶。
- 前記結晶が、100μM〜500μMの長さを有する、請求項1〜3のいずれかに記載の結晶。
- 前記結晶が、六角形の棒及びブロックから成る群から選択される形状を有する、請求項1〜4のいずれかに記載の結晶。
- 前記結晶が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、タクシメート、クエン酸ナトリウム二水和物、酢酸ナトリウム三水和物、酒石酸二アンモニウム、マロン酸ナトリウム、酢酸塩、酢酸カルシウム、カコジル酸塩、CHES、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化セシウム、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム及びギ酸アンモニウムから成る群から選択される塩を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の結晶。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の結晶の作製方法であって、抗体21B12の溶液と、以下:
(a)pH5.5の0.05Mのクエン酸および12%PEG−3350を含む溶液;
(b)0.8Mのナトリウムカリウム酒石酸四水和物、pH8.5の0.1MのTris、0.5%w/vのポリエチレングリコールモノメチルエーテル5000を含む溶液;
(c)1.26Mの(NH 4 ) 2 SO 4 、pH7.5のHEPESを含む溶液を含む溶液;
(d)1.26Mの(NH 4 ) 2 SO 4 、pH6.0のMESを含む溶液;
(e)pH7.0の800mMのコハク酸を含む溶液;
(f)20%(w/v)のポリアクリル酸5100、pH7.0の0.1MのHEPES、20mMの塩化マグネシウムを含む溶液;
(g)pH8.5の0.1MのTris HCl、2.0Mの一塩基性リン酸アンモニウムを含む溶液;
(h)pH7.0の0.1Mの酢酸ナトリウム三水和物、12%(w/v)のポリエチレングリコール3350を含む溶液;
(i)0.66Mの硫酸リチウム、0.66%(v/v)のPEG−400、pH8.5の0.1MのTris HClを含む溶液;
(j)1.34Mの硫酸アンモニウム、1.34%(v/v)のPEG−400、pH5.5の0.1Mの酢酸ナトリウム/酢酸を含む溶液;
(k)1.65%(v/v)のPEG−400、pH7.5の0.66Mのクエン酸アンモニウム/クエン酸を含む溶液;
(l)0.34%(w/v)のPEG−4000、pH7.5の0.67Mの二塩基性リン酸カリウム/一塩基性リン酸ナトリウムを含む溶液;
(m)2%(w/v)のPEG−8000、pH8.5の0.5Mのクエン酸アンモニウム/水酸化アンモニウムを含む溶液;
(n)pH7.0の1000nMのコハク酸、pH7.0の100mMのHEPES遊離酸/水酸化ナトリウム、1%(w/v)のPEG−2000MMEを含む溶液;
(o)16%のPEG−3350、pH8.2の1Mのリン酸塩(二)/(一)リン酸ナトリウムを含む溶液;および
(p)16%のPEG−3350、pH8.6の1Mのリン酸塩(二)/(一)リン酸ナトリウムを含む溶液
から成る群から選択される溶液とを組み合わせることを含む、前記方法。 - 前記結晶化緩衝液中の塩の濃度が、0.1M〜10Mである、請求項7に記載の方法。
- 前記結晶化緩衝液が、2−メチル−2,4−ペンタンジオール(MPD)またはポリエチレングリコール(PEG)をさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記MPDが、0.1%〜50%の濃度で存在する、請求項9に記載の方法。
- 前記PEGが、400kDa〜20,000kDaの分子量を有する、請求項9に記載の方法。
- 前記PEGが、0.1%〜50%の濃度で存在する、請求項11に記載の方法。
- 結晶が形成した後に前記結晶化緩衝液の少なくとも一部を除去することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 結晶化緩衝液の前記部分が、遠心分離により除去される、請求項13に記載の方法。
- 前記結晶が、有機添加剤を含有する溶液中に置かれる、請求項13に記載の方法。
- 前記溶液への賦形剤の添加をさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記賦形剤が、スクロース、トレハロース、及びソルビトールから成る群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記有機添加剤が、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項15に記載の方法。
- 形成した結晶を乾燥させることをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記結晶が、空気への曝露により、または真空への曝露により、または窒素ガスへの曝露により乾燥される、請求項19に記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の結晶の製剤。
- 100mg/ml以上のタンパク質濃度での、請求項1〜6のいずれかに記載の結晶の液体製剤。
- 前記結晶が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、タクシメート、クエン酸ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物、酒石酸二アンモニウム、マロン酸ナトリウム、酢酸塩、酢酸カルシウム、カコジル酸塩、CHES、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化セシウム、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ギ酸ナトdリウム、ギ酸カリウム及びギ酸アンモニウムから成る群から選択される塩を含む、請求項21または22に記載の製剤。
- 前記結晶が、20μm〜1mmの長さ及び六角形の棒形状、ブロック形状またはこれらの混合物から成る群から選択される形態を有する、請求項23に記載の製剤。
- 少なくとも20%のPEG3350沈殿剤を含む、請求項21〜24のいずれかに記載の製剤。
- 前記製剤のオスモル濃度が、180〜420mOsm/kgの範囲である、請求項25に記載の製剤。
- 0.5〜2mLの体積での再構成用で、少なくとも100mgまたはそれを超える請求項1〜6のいずれかに記載の結晶を含む、容器。
- 0.5〜2mLの体積での再構成用で、100mg〜450mgまたはそれを超える請求項1〜6のいずれかに記載の結晶を含む、容器。
- 少なくとも100mg/mlの濃度で請求項1〜6のいずれかに記載の結晶の製剤を含む、容器。
- 前記容器が、バイアル、シリンジまたは注射デバイスである、請求項28または29に記載の容器。
- 請求項21に記載の製剤の再構成方法であって、粉末を0.5〜2mLの滅菌希釈剤と接触させることを含む、前記方法。
- 哺乳動物対象における血清LDLコレステロールを低下させるための、または血清LDLコレステロールのレベル増加と関連する障害を処置するための組成物であって、請求項1〜6のいずれかに記載の結晶または請求項21〜26のいずれかに記載の製剤を、投薬前の血清LDLコレステロールレベルと比較した場合に、前記対象における血清LDLコレステロールレベルを低下させるのに効果的な量で含む、前記組成物。
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