JP6779920B2 - システムおよび方法 - Google Patents
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Description
さらなる一態様において、本発明は、選別された微小流体液滴の自動化された選別および分注を行うための微小流体カートリッジを実現し、カートリッジは、選別領域に結合されている選別投入チャネルであって、前記選別領域は前記投入チャネルおよび液滴向き付け器に結合され、液滴を前記選別投入チャネルから前記選別放出チャネルのうちの選択された1つに選択的に向ける2つ以上の選別放出チャネルを備える、選別投入チャネルと、前記選別放出チャネルのうちの1つに結合され、選択された前記液滴を前記カートリッジから分注して貯留容器内に回収する、液滴分注器とを備え、前記液滴分注器は、液滴をエマルジョン流から分注器放出チャネル内に排出して前記貯留容器内に回収するための液滴排出機構を備える。
別の態様において、本発明は、生物学的実体の微小流体液滴ベースの処理のための器具を実現し、この器具は、生物学的実体を含む液滴の1つまたは複数の油中水型エマルジョンを生成するための液滴生成システムと、前記液滴を処理するため液滴処理システムと、処理された前記液滴を1つまたは複数の貯留容器内に分注するための液滴分注システムとを備え、前記液滴処理システムは、少なくとも単一クローン性動作モードとアッセイ動作モードとを含む複数の異なる動作モードに対して構成可能である。
1. ピコドロップレット生成および試料カプセル化
2. 単一クローン性の光学的検出(たとえば、撮像および/または散乱光に基づく)
3. ピコドロップレット選別(光信号に基づく)
4. ピコドロップレット回収
5. ピコドロップレット分注(好ましくは以前に説明したような単一クローン性の光学的検出/確認を含む)。
1. ピコドロップレット生成および試料カプセル化
2. インキュベーション(たとえば、37℃で)
3. 単一クローン性の光学的検出(たとえば、撮像および/または散乱光に基づく)
4. アッセイに対する光学的検出(たとえば、蛍光および/または発光)
5. ピコドロップレット選別(光信号に基づく)
6. ピコドロップレット回収(アッセイ陽性)
7. ピコドロップレット分注(好ましくは以前に説明したような単一クローン性の光学的検出/確認を含む)。
182 弁
400 マイクロドロップレット処理システム/器具
400’ マイクロドロップレット処理システム/器具
402 貯留容器
404a〜d 一組の貯留容器
406 流体駆動モジュール
408 一組の流体流管路
410 (使い捨て)微小流体カートリッジ
412 液滴生成領域
414 液滴インキュベーション/貯蔵領域
416 液滴選別領域
418 流れ緩衝領域
420 液滴分注器、液滴分注領域
420’ 分注領域
422 水性試料投入部
424 油投入部
426 流れ集束接合部
428 放出チャネル
430 貯蔵チャンバ
432 液滴
434 チャネル
436 貯留容器
438 放出チャネル
440 側部チャネル
442 投入チャネル
444、446 放出チャネル
448 投入部
450 領域
452 電極
454 投入チャネル
456 チャンバ
458 放出チャネル
460 投入チャネル
462 放出チャネル
464 チャネル
466 チャネル
468 放出チャネル
470 第2の放出チャネル
472 放出部
474 回転弁
476 チャネル
477 弁
478 投入部
480 エマルジョン
482 ターゲット液滴
484 マルチウェル貯留容器
488 ウェル
490 水性(培養)培地
491 第1の光学的感知領域
492 第2の光学的感知領域
493 第3の光学的感知領域
494 第4の光学的感知領域
495、496、497 光学的感知領域
500 デカップラ
500 制御ユニット
502 第1の流体流路(チャネル)
502 検出器
504 第2の流体流路(チャネル)
504 バス
506 回転ユニット
506 プロセッサ
508 放出部
508 オペレーティングシステム/ソフトウェア
510 デカップラ
512 メモリ
800 液滴分注器
802 投入チャネル
804 第1の放出チャネル
806 第2の放出チャネル
808 共有チャネル(流れ)部分
810 ノズル
812 エマルジョン
814 液滴
816 空気投入部
818 油供給物
820 液滴
822 フィード弁
824 遮断弁
826 空気弁
828 領域
830 分離
1000 液滴処理カートリッジ
1002 領域
1004 電気的接続部
1006 分注ノズル
1050 モジュール式カートリッジ
1052 液滴生成モジュール
1054 液滴インキュベーション/貯蔵モジュール
1056 液滴選別モジュール
1058 液滴/保持(流れ緩衝)領域
1060 液滴分注領域
1062 チャネル
1064 弁
1066 データム配置ビン
1100 液滴生成制御システム
1102 制御コンピュータシステム、コントローラ
1104 試料
1106 油
1108 弁
1110 インテリジェント型カメラ
1112 画像キャプチャシステム
1114 照明
1116 液滴サイズ制御手順
1118 制御ループ
1120、1122 ポンプ
1130 温度制御システム
1132 PID(比例積分微分)コントローラ
1134 温度センサ
1136 ペルチェ効果素子
1140 液滴選別制御システム
1142 インテリジェント型カメラ
1144 液滴フラッシュ照明デバイス
1146 光電子増倍管
1148 撮像デバイス
1150 細胞検出アルゴリズム
1152 信号発生器
1154 増幅器
1160 液滴分注制御システム
1162 インテリジェント型カメラ
1164 フラッシュデバイス
1166 画像キャプチャ手順
1168 細胞検出アルゴリズム
1170 制御手順
1172 圧縮空気源
1174 弁
1176 X−Yステージ
1200 液滴処理器具
1202、1204、1206 インテリジェント型カメラ
1208 LEDコントローラ
1210 ヒータープレート
1212 弁アクチュエータ
1214 X−Yステージ
1216 内部油容器
1218 ユーザインターフェース
1800 制御システム
1802 汎用プロセッサ
1804 作業メモリ
1806 永久的プログラムメモリ
1808 データストア
1810 共通のデータおよびコントローラ
1812 ユーザインターフェース
1814 出力
1816 ネットワーク
1818 取り外し可能記憶媒体
Claims (34)
- 1つまたは複数の実体を含有する液滴を供給する方法であって、
流体中に複数の実体を供給するステップと、
前記流体から液滴を調製するステップと、
前記液滴が前記複数の実体のうちの1つまたは複数の実体を含有しているかどうか、または前記液滴が前記実体を含有していないかどうかを決定するステップと、
前記決定の結果に応じて前記液滴を選別するステップであって、異なる時点において流体流路の複数の所定のセンサ場所で前記液滴を検出し、前記流体流路内の前記液滴の速度を決定して前記選別を計時するステップを含む、前記液滴を選別するステップと、
前記選別された液滴を貯留容器内に分注するステップと、
を含み、分注する前記ステップは、選別する前記ステップの後に、
前記選別された液滴を含有する流体のための流体流路を選択するステップと、
前記選択された経路から前記選別された液滴を排出するステップと、
を含む、方法。 - 分注する前記ステップは、
分注する前記選別された液滴を識別するステップと、
前記選別された液滴を前記流体の第1の流体流路から、前記選別された液滴を前記第1の流体流路から第2の流体流路内に移送することによって抽出するステップと、
前記選別された液滴を前記第2の流体流路から前記貯留容器内に、圧力を前記第2の流体流路に印加することによって排出するステップと、
を含む、請求項1に記載の方法。 - 移送する前記ステップは、前記選別された液滴に圧力を印加して、前記第1の流体流路の一部にある間に分注し、その後、前記選別された液滴を前記第1の流体流路から第2の流体流路内に移送し、前記選別された液滴を排出するステップを含む、請求項2に記載の方法。
- 分注する前記ステップは、前記選別された液滴を前記第1の流体流路から前記第2の流体流路に移送し、次いで、圧力を前記第2の流体流路に印加して前記液滴を排出させるステップを含む、請求項2に記載の方法。
- 抽出する前記ステップは、前記選別された液滴が定められた数の前記実体を含むとき、および/または前記選別された液滴が定められた特性を持つ前記実体を含むときにのみ前記選別された液滴を抽出するステップを含む、請求項1、2、3、または4に記載の方法。
- 抽出する前記ステップは、前記排出された液滴が単一のターゲット実体または前記実体の単一のターゲット組合せを含有する確率が、前記調製、決定、選別、および分注に基づき、99.9%を超えるときにのみ前記選別された液滴を抽出するステップを含む、請求項5に記載の方法。
- 抽出する前記ステップは、前記排出された液滴が前記単一のターゲット実体または前記実体の単一のターゲット組合せを含有する確率が、前記調製、決定、選別、および分注に基づき、99.99%を超えるときにのみ前記選別された液滴を抽出するステップを含む、請求項6に記載の方法。
- 抽出する前記ステップは、前記排出された液滴が前記単一のターゲット実体または前記実体の単一のターゲット組合せを含有する確率が、前記調製、決定、選別、および分注に基づき、99.997%を超えるときにのみ前記選別された液滴を抽出するステップを含む、請求項7に記載の方法。
- 排出する前記ステップは、前記決定および/または前記実体の特性に応じて定められた位置で前記選別された液滴を排出するステップを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の実体を培養し、および/または維持するために前記液滴をインキュベートするステップをさらに含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インキュベーション時に前記1つまたは複数の実体に対して安定性試験を実施するステップをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記選別された液滴を前記第1の流体流路から前記第2の流体流路に移送する前記ステップは、前記選別された液滴をデカップラ内の前記第1の流体流路からデカップルするステップを含み、前記デカップラは、前記選別された液滴を前記第1の流体流路から分離し、前記分離された液滴を前記第2の流体流路に誘導するように構成される、請求項2に記載の方法。
- 排出する前記ステップは、前記選別された液滴が輸送される流体を加熱するステップを含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 培養培地流体を前記第2の流体流路内に注入して前記選別された液滴を前記培養培地流体内で排出するステップをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 第2の複数の実体を第2の流体に入れるステップと、
第2の流体から第2の液滴を調製するステップと、
第1の流体から調製された第1の液滴と前記第2の流体から調製された第2の液滴とを融合させて融合液滴を取得するステップとをさらに含み、
抽出する前記ステップは、前記第1の流体流路から前記第2の流体流路内に前記融合液滴を移送することによって前記融合液滴を抽出するステップを含む、請求項2に記載の方法。 - 前記決定および/または選別は、前記融合の前に実行される、請求項15に記載の方法。
- 前記第2の液滴が前記第2の複数の実体のうちの1つまたは複数の実体を含有しているかどうか、または前記第2の液滴が前記第2の複数の実体のうちの前記実体を含有していないかどうかを決定するステップと、
前記決定の結果に応じて前記第2の液滴を選別するステップと、
をさらに含む、請求項15または16に記載の方法。 - 融合する前記ステップは、それぞれ、第1および第2の複数の実体のうちの単一のターゲット実体を含有すると決定されている前記第1の液滴および前記第2の液滴、および/またはそれぞれ、前記第1および第2の複数の実体の単一のターゲット組合せを含有すると決定されている前記第1の液滴および前記第2の液滴についてのみ実行される、請求項17に記載の方法。
- 前記融合液滴は、2つの細胞の単一の対、または1つもしくは複数の細胞の単一の組合せを含有する、請求項15から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合液滴は、細胞と試薬との単一の対、または、1つもしくは複数の細胞と1つもしくは複数の試薬との単一の組合せを含有する、請求項15から18のいずれか一項に記載の方法。
- 試薬は、生体分子である、請求項15から18のいずれか一項に記載の方法。
- 1つまたは複数の実体を含有する液滴を供給するための微小流体システムであって、
複数の実体を含有する流体から液滴を調製するための液滴形成デバイスと、
前記液滴が前記複数の実体のうちの1つまたは複数の実体を含有するかどうかを決定するための分析器と、
前記決定の結果に応じて前記液滴を選別するための液滴選別デバイスと、
前記選別された液滴を前記微小流体システム内の前記流体の流体流路からデカップルするためのデカップラと、
を備え、
前記分析器および/または液滴選別デバイスは、前記微小流体システムの複数の所定の異なる場所で異なる時点に前記液滴を検出して前記微小流体システム内の前記液滴の速度を決定するための複数のセンサを備え、前記液滴選別デバイスは、速度決定の結果に応じて前記液滴を選別するように構成される、微小流体システム。 - 前記デカップラは、前記流体流路から前記選別された液滴を分離するための分離ユニットと、前記分離された液滴を前記微小流体システムの第2の流体流路内に誘導するためのガイドとを備える、請求項22に記載の微小流体システム。
- 前記ガイドは、回転ユニットを備え、前記回転ユニットは、前記分離された液滴を貯蔵するための液滴貯蔵ユニットを備え、前記回転ユニットは、前記液滴貯蔵ユニット内に貯蔵されている前記分離された液滴を前記第2の流体流路内に輸送するために回転されるように構成される、請求項23に記載の微小流体システム。
- 前記ガイドは、並進ユニットを備え、前記並進ユニットは、前記分離された液滴を貯蔵するための液滴貯蔵ユニットを備え、前記並進ユニットは、前記液滴貯蔵ユニット内に貯蔵されている前記分離された液滴を前記第2の流体流路内に輸送するために並進方向に移動されるように構成される、請求項23に記載の微小流体システム。
- 前記1つまたは複数の実体を培養し、および/または維持するために前記液滴をインキュベートするためのインキュベータをさらに備える、請求項22から25のいずれか一項に記載の微小流体システム。
- 前記インキュベータは、前記インキュベーション時に前記1つまたは複数の実体に対して安定性試験を実行するための安定性試験ユニットを備える、請求項26に記載の微小流体システム。
- 前記デカップルされた液滴を分注するための分注ユニットをさらに備える、請求項22から27のいずれか一項に記載の微小流体システム。
- 前記分注ユニットは、培養培地流体を貯蔵するための貯留容器を備え、前記分注ユニットは、前記デカップルされた液滴を前記培養培地流体内に分注するように構成される、請求項28に記載の微小流体システム。
- 前記分注ユニットは、加圧流体排出を介して前記液滴を分注するための高圧ユニットを備える、請求項28または29に記載の微小流体システム。
- 前記液滴形成デバイスは、複数の液滴形成デバイスを含み、前記微小流体システムは、前記複数の液滴形成デバイスを使用して調製された複数の液滴を融合させるための液滴融合デバイスをさらに備える、請求項22から30のいずれか一項に記載の微小流体システム。
- 前記液滴融合デバイスは、電界を発生させて電気合体によって前記液滴を融合させるための電界発生器を備える、請求項31に記載の微小流体システム。
- 前記液滴融合デバイスは、液滴を帯電させて静電気引力により前記液滴を融合させるための1つまたは複数の帯電デバイスを含む、請求項31に記載の微小流体システム。
- 前記分析器は、蛍光検出器、散乱光検出器、撮像検出器、音波発生および検出ユニット、ならびに磁気活性化細胞選別デバイスのうちの1つまたは複数を備える、請求項22から33のいずれか一項に記載の微小流体システム。
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