JP6772186B2 - 炎症の治療のための抗葉酸剤結合体 - Google Patents
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Description
いくつかの実施態様において、本開示は、式B−L1−AA−L1−AA−L1−L2−D1、B−AA−L1−AA−AA−L2−D1、またはB−AA−AA−AA−AA−L2−D1の結合体を提示し、ここで、B、AA、L1、L2およびD1は本明細書に記述される通りであるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
[式中、
R1およびR2は、それぞれ、独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR7、−SR7および−NR7R7’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR8、−SR8、−NR8R8’、−C(O)R8、−C(O)OR8または−C(O)NR8R8’によって置換されていてもよく;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR9、−SR9、−NR9R9’、−C(O)R9、−C(O)OR9および−C(O)NR9R9’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR10、−SR10、−NR10R10’、−C(O)R10、−C(O)OR10または−C(O)NR10R10’によって置換されていてもよく;
R7、R7’、R8、R8’、R9、R9’、R10およびR10’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり;
X1は−NR11−、=N−、−N=、−C(R11)=または=C(R11)−であり;
X2は−NR11’−または=N−であり;
X3は−NR11’’−、−N=または−C(R11’)=であり;
X4は−N=または−C=であり;
X5はNR12またはCR12R12’であり;
X1が−N=または−C(R11)=である場合、Y1はH、D、−OR13または−SR13であるか、あるいは、X1が−NR11−、=N−または=C(R11)−である場合、Y1は=Oであり;
X4が−C=である場合、Y2はH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−C(O)R14、−C(O)OR14または−C(O)NR14R14’であるか、あるいは、X4が−N=である場合、Y2は存在せず;
R1’、R2’、R3’、R4’、R11、R11’、R11’’、R12、R12’、R13、R14およびR14’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−C(O)NR15R15’から成る群から選択され;
R15およびR15’は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
mは1、2、3または4である]
の結合性リガンドであり、
[式中、
R16はH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R19、−C(O)OR19および−C(O)NR19R19’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR20、−OC(O)R20、−OC(O)NR20R20’、−OS(O)R20、−OS(O)2R20、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)NR20R20’、−S(O)2NR20R20’、−OS(O)NR20R20’、−OS(O)2NR20R20’、−NR20R20’、−NR20C(O)R21、−NR20C(O)OR21、−NR20C(O)NR21R21’、−NR20S(O)R21、−NR20S(O)2R21、−NR20S(O)NR21R21’、−NR20S(O)2NR21R21’、−C(O)R20、−C(O)OR20または−C(O)NR20R20’によって置換されていてもよく;
R17およびR17’は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR22、−OC(O)R22、−OC(O)NR22R22’、−OS(O)R22、−OS(O)2R22、−SR22、−S(O)R22、−S(O)2R22、−S(O)NR22R22’、−S(O)2NR22R22’、−OS(O)NR22R22’、−OS(O)2NR22R22’、−NR22R22’、−NR22C(O)R23、−NR22C(O)OR23、−NR22C(O)NR23R23’、−NR22S(O)R23、−NR22S(O)2R23、−NR22S(O)NR23R23’、−NR22S(O)2NR23R23’、−C(O)R22、−C(O)OR22、および−C(O)NR22R22’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR24、−OC(O)R24、−OC(O)NR24R24’、−OS(O)R24、−OS(O)2R24、−SR24、−S(O)R24、−S(O)2R24、−S(O)NR24R24’、−S(O)2NR24R24’、−OS(O)NR24R24’、−OS(O)2NR24R24’、−NR24R24’、−NR24C(O)R25、−NR24C(O)OR25、−NR24C(O)NR25R25’、−NR24S(O)R25、−NR24S(O)2R25、−NR24S(O)NR25R25’、−NR24S(O)2NR25R25’、−C(O)R24、−C(O)OR24または−C(O)NR24R24’によって置換されていてもよく;あるいは、R17およびR17’は、結合して、C4−C6シクロアルキルまたは4から6員のヘテロ環を形成してもよく、ここで、C4−C6シクロアルキルまたは4から6員のヘテロ環における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR24、−OC(O)R24、−OC(O)NR24R24’、−OS(O)R24、−OS(O)2R24、−SR24、−S(O)R24、−S(O)2R24、−S(O)NR24R24’、−S(O)2NR24R24’、−OS(O)NR24R24’、−OS(O)2NR24R24’、−NR24R24’、−NR24C(O)R25、−NR24C(O)OR25、−NR24C(O)NR25R25’、−NR24S(O)R25、−NR24S(O)2R25、−NR24S(O)NR25R25’、−NR24S(O)2NR25R25’、−C(O)R24、−C(O)OR24または−C(O)NR24R24’によって置換されていてもよく;
R18は、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR26、−OC(O)R26、−OC(O)NR26R26’、−OS(O)R26、−OS(O)2R26、−SR26、−S(O)R26、−S(O)2R26、−S(O)NR26R26’、−S(O)2NR26R26’、−OS(O)NR26R26’、−OS(O)2NR26R26’、−NR26R26’、−NR26C(O)R27、−NR26C(O)OR27、−NR26C(O)NR27R27’、−NR26C(=NR26’’)NR27R27’、−NR26S(O)R27、−NR26S(O)2R27、−NR26S(O)NR27R27’、−NR26S(O)2NR27R27’、−C(O)R26、−C(O)OR26および−C(O)NR26R26’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−(CH2)pOR28、−(CH2)p(OCH2)qOR28、−(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、−OR29、−OC(O)R29、−OC(O)NR29R29’、−OS(O)R29、−OS(O)2R29、−(CH2)pOS(O)2OR29、−OS(O)2OR29、−SR29、−S(O)R29、−S(O)2R29、−S(O)NR29R29’、−S(O)2NR29R29’、−OS(O)NR29R29’、−OS(O)2NR29R29’、−NR29R29’、−NR29C(O)R30、−NR29C(O)OR30、−NR29C(O)NR30R30’、−NR29S(O)R30、−NR29S(O)2R30、−NR29S(O)NR30R30’、−NR29S(O)2NR30R30’、−C(O)R29、−C(O)OR29または−C(O)NR29R29’によって置換されていてもよく;
R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26’’、R29、R29’、R30およびR30’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hによって置換されていてもよく;
R27およびR27’は、それぞれ独立して、H、C1−C9アルキル、C2−C9アルケニル、C2−C9アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−(CH2)p(糖)、−(CH2)p(OCH2CH2)q−(糖)および−(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)から成る群から選択され;
R28はH、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリールまたは糖であり;
nは1、2、3、4または5であり;
pは1、2、3、4または5であり;
qは1、2、3、4または5である]
であり、
[式中、
X8は−NR50−または−O−であり;
R39、R39’、R40およびR40’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−OR48、−OC(O)R48、−OC(O)NR48R48’、−OS(O)R48、−OS(O)2R48、−SR48、−S(O)R48、−S(O)2R48、−S(O)NR48R48’、−S(O)2NR48R48’、−OS(O)NR48R48’、−OS(O)2NR48R48’、−NR48R48’、−NR48C(O)R49、−NR48C(O)OR49、−NR48C(O)NR49R49’、−NR48S(O)R49、−NR48S(O)2R49、−NR48S(O)NR49R49’、−NR48S(O)2NR49R49’、−C(O)R48、−C(O)OR48または−C(O)NR48R48’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR44、−OC(O)R44、−OC(O)NR44R44’、−OS(O)R44、−OS(O)2R44、−SR44、−S(O)R44、−S(O)2R44、−S(O)NR44R44’、−S(O)2NR44R44’、−OS(O)NR44R44’、−OS(O)2NR44R44’、−NR44R44’、−NR44C(O)R45、−NR44C(O)OR45、−NR44C(O)NR45R45’、−NR44S(O)R45、−NR44S(O)2R45、−NR44S(O)NR45R45’、−NR44S(O)2NR45R45’、−C(O)R44、−C(O)OR44または−C(O)NR44R44’によって置換されていてもよく;
R41は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR46、−OC(O)R46、−OC(O)NR46R46’、−OS(O)R46、−OS(O)2R46、−SR46、−S(O)R46、−S(O)2R46、−S(O)NR46R46’、−S(O)2NR46R46’、−OS(O)NR46R46’、−OS(O)2NR46R46’、−NR46R46’、−NR46C(O)R47、−NR46C(O)OR47、−NR46C(O)NR47R47’、−NR46S(O)R47、−NR46S(O)2R47、−NR46S(O)NR47R47’、−NR46S(O)2NR47R47’、−C(O)R46、−C(O)OR46または−C(O)NR46R46’によって置換されていてもよく;
R42は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR43、−OC(O)R43、−OC(O)NR43R43’、−OS(O)R43、−OS(O)2R43、−SR43、−S(O)R43、−S(O)2R43、−S(O)NR43R43’、−S(O)2NR43R43’、−OS(O)NR43R43’、−OS(O)2NR43R43’、−NR43R43’、−C(O)R43、−C(O)OR43または−C(O)NR43R43’によって置換されていてもよく;
R43、R43’、R44、R44’、R45、R45’、R46、R46’、R47、R47’、R48、R48’、R49、R49’およびR50は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択されていてもよく;
uは1、2、3または4である]
であり、
[式中、
R1aおよびR2aは、それぞれ、独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR7a、−SR7aおよび−NR7aR7a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR8a、−SR8a、−NR8aR8a’、−C(O)R8a、−C(O)OR8aまたは−C(O)NR8aR8a’によって置換されていてもよく;
R3a、R4a、R5aおよびR6aは、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR9a、−SR9a、−NR9aR9a’、−C(O)R9a、−C(O)OR9aおよび−C(O)NR9aR9a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR10a、−SR10a、−NR10aR10a’、−C(O)R10a、−C(O)OR10aまたは−C(O)NR10aR10a’によって置換されていてもよく;
R7a、R7a’、R8a、R8a’、R9a、R9a’、R10aおよびR10a’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり;
X1aは−NR11a−、=N−、−N=、−C(R11a)=または=C(R11a)−であり;
X2aは−NR11a’−または=N−であり;
X3aは−NR11a’’−、−N=または−C(R11a’)=であり;
X4aは−N=または−C=であり;
X5aは−NR12a−または−CR12aR12a’−であり;
X1aが−N=または−C(R11a)=である場合、Y1aは−NR13aR13a’であるか、あるいは、X1aが−NR11a−、=N−または=C(R11a)−である場合、Y1aは=NR13aであり;
X4aが−C=である場合、Y2aはH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−C(O)R14a、−C(O)OR14aまたは−C(O)NR14aR14a’であるか、あるいは、X4aが−N=である場合、Y2aは存在せず;
R1a’、R2a’、R3a’、R11a、R11a’、R11a’’、R12a、R12a’、R13a、R13a’、R14aおよびR14a’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R15a、−C(O)OR15aおよび−C(O)NR15aR15a’から成る群から選択され;
R4a’およびR5a’の一方がAA、L1またはL2に対する共有結合である場合、R4a’およびR5a’は、それぞれ独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’から成る群から選択され;
R15a、R15a’、R16aおよびR16a’は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
m1は1、2、3または4であり;
*はそれぞれ共有結合である]
の薬物である。
[式中、
R1およびR2は、それぞれ、独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR7、−SR7および−NR7R7’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR8、−SR8、−NR8R8’、−C(O)R8、−C(O)OR8または−C(O)NR8R8’によって置換されていてもよく;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR9、−SR9、−NR9R9’、−C(O)R9、−C(O)OR9および−C(O)NR9R9’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR10、−SR10、−NR10R10’、−C(O)R10、−C(O)OR10または−C(O)NR10R10’によって置換されていてもよく;
R7、R7’、R8、R8’、R9、R9’、R10およびR10’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり;
X1は−NR11−、=N−、−N=、−C(R11)=または=C(R11)−であり;
X2は−NR11’−または=N−であり;
X3は−NR11’’−、−N=または−C(R11’)=であり;
X4は−N=または−C=であり;
X5はNR12またはCR12R12’であり;
X1が−N=または−C(R11)=である場合、Y1はH、D、−OR13または−SR13であるか、あるいは、X1が−NR11−、=N−または=C(R11)−である場合、Y1は=Oであり;
X4が−C=である場合、Y2はH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−C(O)R14、−C(O)OR14または−C(O)NR14R14’であるか、あるいは、X4が−N=である場合、Y2は存在せず;
R1’、R2’、R3’、R4’、R11、R11’、R11’’、R12、R12’、R13、R14およびR14’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−C(O)NR15R15’から成る群から選択され;
R15およびR15’は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
mは1、2、3または4である]
の結合性リガンドであり、
[式中、
R16はH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R19、−C(O)OR19および−C(O)NR19R19’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR20、−OC(O)R20、−OC(O)NR20R20’、−OS(O)R20、−OS(O)2R20、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)NR20R20’、−S(O)2NR20R20’、−OS(O)NR20R20’、−OS(O)2NR20R20’、−NR20R20’、−NR20C(O)R21、−NR20C(O)OR21、−NR20C(O)NR21R21’、−NR20S(O)R21、−NR20S(O)2R21、−NR20S(O)NR21R21’、−NR20S(O)2NR21R21’、−C(O)R20、−C(O)OR20または−C(O)NR20R20’によって置換されていてもよく;
R17およびR17’は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR22、−OC(O)R22、−OC(O)NR22R22’、−OS(O)R22、−OS(O)2R22、−SR22、−S(O)R22、−S(O)2R22、−S(O)NR22R22’、−S(O)2NR22R22’、−OS(O)NR22R22’、−OS(O)2NR22R22’、−NR22R22’、−NR22C(O)R23、−NR22C(O)OR23、−NR22C(O)NR23R23’、−NR22S(O)R23、−NR22S(O)2R23、−NR22S(O)NR23R23’、−NR22S(O)2NR23R23’、−C(O)R22、−C(O)OR22、および−C(O)NR22R22’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR24、−OC(O)R24、−OC(O)NR24R24’、−OS(O)R24、−OS(O)2R24、−SR24、−S(O)R24、−S(O)2R24、−S(O)NR24R24’、−S(O)2NR24R24’、−OS(O)NR24R24’、−OS(O)2NR24R24’、−NR24R24’、−NR24C(O)R25、−NR24C(O)OR25、−NR24C(O)NR25R25’、−NR24S(O)R25、−NR24S(O)2R25、−NR24S(O)NR25R25’、−NR24S(O)2NR25R25’、−C(O)R24、−C(O)OR24または−C(O)NR24R24’によって置換されていてもよく;あるいは、R17およびR17’は結合して、C4−C6シクロアルキルまたは4から6員のヘテロ環を形成してもよく、ここで、C4−C6シクロアルキルまたは4から6員のヘテロ環における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR24、−OC(O)R24、−OC(O)NR24R24’、−OS(O)R24、−OS(O)2R24、−SR24、−S(O)R24、−S(O)2R24、−S(O)NR24R24’、−S(O)2NR24R24’、−OS(O)NR24R24’、−OS(O)2NR24R24’、−NR24R24’、−NR24C(O)R25、−NR24C(O)OR25、−NR24C(O)NR25R25’、−NR24S(O)R25、−NR24S(O)2R25、−NR24S(O)NR25R25’、−NR24S(O)2NR25R25’、−C(O)R24、−C(O)OR24または−C(O)NR24R24’によって置換されていてもよく;
R18は、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR26、−OC(O)R26、−OC(O)NR26R26’、−OS(O)R26、−OS(O)2R26、−SR26、−S(O)R26、−S(O)2R26、−S(O)NR26R26’、−S(O)2NR26R26’、−OS(O)NR26R26’、−OS(O)2NR26R26’、−NR26R26’、−NR26C(O)R27、−NR26C(O)OR27、−NR26C(O)NR27R27’、−NR26C(=NR26’’)NR27R27’、−NR26S(O)R27、−NR26S(O)2R27、−NR26S(O)NR27R27’、−NR26S(O)2NR27R27’、−C(O)R26、−C(O)OR26および−C(O)NR26R26’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−(CH2)pOR28、−(CH2)p(OCH2)qOR28、−(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、−OR29、−OC(O)R29、−OC(O)NR29R29’、−OS(O)R29、−OS(O)2R29、−(CH2)pOS(O)2OR29、−OS(O)2OR29、−SR29、−S(O)R29、−S(O)2R29、−S(O)NR29R29’、−S(O)2NR29R29’、−OS(O)NR29R29’、−OS(O)2NR29R29’、−NR29R29’、−NR29C(O)R30、−NR29C(O)OR30、−NR29C(O)NR30R30’、−NR29S(O)R30、−NR29S(O)2R30、−NR29S(O)NR30R30’、−NR29S(O)2NR30R30’、−C(O)R29、−C(O)OR29または−C(O)NR29R29’によって置換されていてもよく;
R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26’’、R29、R29’、R30およびR30’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hによって置換されていてもよく;
R27およびR27’は、それぞれ独立して、H、C1−C9アルキル、C2−C9アルケニル、C2−C9アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−(CH2)p(糖)、−(CH2)p(OCH2CH2)q−(糖)および−(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)から成る群から選択され;
R28はH、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリールまたは糖であり;
nは1、2、3、4または5であり;
pは1、2、3、4または5であり;
qは1、2、3、4または5である]
であり、
[式中、
X6は、それぞれ独立して、C1−C6アルキルまたはC6−C10アリール(C1−C6アルキル)であり、ここで、C1−C6アルキルおよびC6−C10アリール(C1−C6アルキル)における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR34、−OC(O)R34、−OC(O)NR34R34’、−OS(O)R34、−OS(O)2R34、−SR34、−S(O)R34、−S(O)2R34、−S(O)NR34R34’、−S(O)2NR34R34’、−OS(O)NR34R34’、−OS(O)2NR34R34’、−NR34R34’、−NR34C(O)R35、−NR34C(O)OR35、−NR34C(O)NR35R35’、−NR34S(O)R35、−NR34S(O)2R35、−NR34S(O)NR35R35’、−NR34S(O)2NR35R35’、−C(O)R34または−C(O)NR34R34’によって置換されていてもよく;
X7はそれぞれ−NR31a−または−O−であり、X6がC1−C6アルキルであり、X7が−O−である場合には、C1−C6アルキルにおける少なくとも1つの水素原子は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR34、−OC(O)R34、−OC(O)NR34R34’、−OS(O)R34、−OS(O)2R34、−SR34、−S(O)R34、−S(O)2R34、−S(O)NR34R34’、−S(O)2NR34R34’、−OS(O)NR34R34’、−OS(O)2NR34R34’、−NR34R34’、−NR34C(O)R35、−NR34C(O)OR35、−NR34C(O)NR35R35’、−NR34S(O)R35、−NR34S(O)2R35、−NR34S(O)NR35R35’、−NR34S(O)2NR35R35’、−C(O)R34または−C(O)NR34R34’によって置換され;
R31およびR31aは、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR32、−OC(O)R32、−OC(O)NR32R32’、−OS(O)R32、−OS(O)2R32、−SR32、−S(O)R32、−S(O)2R32、−S(O)NR32R32’、−S(O)2NR32R32’、−OS(O)NR32R32’、−OS(O)2NR32R32’、−NR32R32’、−NR32C(O)R33、−NR32C(O)OR33、−NR32C(O)NR33R33’、−NR32S(O)R33、−NR32S(O)2R33、−NR32S(O)NR33R33’、−NR32S(O)2NR33R33’、−C(O)R32、−C(O)OR32または−C(O)NR32R32’によって置換されていてもよく;
R31’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR32a、−OC(O)R32a、−OC(O)NR32aR32a’、−OS(O)R32a、−OS(O)2R32a、−SR32a、−S(O)R32a、−S(O)2R32a、−S(O)NR32aR32a’、−S(O)2NR32aR32a’、−OS(O)NR32aR32a’、−OS(O)2NR32aR32a’、−NR32aR32a’、−C(O)R32a、−C(O)OR32aまたは−C(O)NR32aR32a’によって置換されていてもよく;
R32a、R32a’、R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35およびR35’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、および5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され;
R51およびR53は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR54、−OC(O)R54、−OC(O)NR54R54’、−OS(O)R54、−OS(O)2R54、−SR54、−S(O)R54、−S(O)2R54、−S(O)NR54R54’、−S(O)2NR54R54’、−OS(O)NR54R54’、−OS(O)2NR54R54’、−NR54R54’、−NR54C(O)R55、−NR54C(O)OR55、−NR54C(O)NR55R55’、−NR54S(O)R55、−NR54S(O)2R55、−NR54S(O)NR55R55’、−NR54S(O)2NR55R55’、−C(O)R54、−C(O)OR54または−C(O)NR54R54’によって置換されていてもよく;
R52は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR56、−OC(O)R56、−OC(O)NR56R56’、−OS(O)R56、−OS(O)2R56、−SR56、−S(O)R56、−S(O)2R56、−S(O)NR56R56’、−S(O)2NR56R56’、−OS(O)NR56R56’、−OS(O)2NR56R56’、−NR56R56’、−C(O)R56、−C(O)OR56または−C(O)NR56R56’によって置換されていてもよく;
R54、R54’、R55、R55’、R56およびR56’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、
vは1、2、3、4、5または6である]
であり、
[式中、
R1aおよびR2aは、それぞれ、独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR7a、−SR7aおよび−NR7aR7a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR8a、−SR8a、−NR8aR8a’、−C(O)R8a、−C(O)OR8aまたは−C(O)NR8aR8a’によって置換されていてもよく;
R3a、R4a、R5aおよびR6aは、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR9a、−SR9a、−NR9aR9a’、−C(O)R9a、−C(O)OR9aおよび−C(O)NR9aR9a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR10a、−SR10a、−NR10aR10a’、−C(O)R10a、−C(O)OR10aまたは−C(O)NR10aR10a’によって置換されていてもよく;
R7a、R7a’、R8a、R8a’、R9a、R9a’、R10aおよびR10a’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり;
X1aは−NR11a−、=N−、−N=、−C(R11a)=または=C(R11a)−であり;
X2aは−NR11a’−または=N−であり;
X3aは−NR11a’’−、−N=または−C(R11a’)=であり;
X4aは−N=または−C=であり;
X5aは−NR12a−または−CR12aR12a’−であり;
X1aが−N=または−C(R11a)=である場合、Y1aはH、D、−OR13a、−SR13aまたは−NR13aR13a’であるか、あるいは、X1aが−NR11a−、=N−または=C(R11a)−である場合、Y1aは=NR13aであり;
X4aが−C=である場合、Y2aはH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−C(O)R14a、−C(O)OR14aまたは−C(O)NR14aR14a’であるか、あるいは、X4aが−N=である場合、Y2aは存在せず;
R1a’、R2a’、R3a’、R11a、R11a’、R11a’’、R12a、R12a’、R13a、R13a’、R14aおよびR14a’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R15a、−C(O)OR15aおよび−C(O)NR15aR15a’から成る群から選択され;
R4a’およびR5a’の一方が、AA、L1またはL2に対する共有結合である場合、R4a’およびR5a’は、それぞれ独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’から成る群から選択され;
R15a、R15a’、R16aおよびR16a’は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
m1は1、2、3または4であり;
*はそれぞれ共有結合である]
の薬物である。
別の局面において、本開示は、炎症の治療剤の製造における、本明細書に記載の結合体の使用を提示する。
別の局面において、本開示は、炎症の治療のための、本明細書に記載の結合体の使用を提示する。
[式中、
R1およびR2は、それぞれ、独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR7、−SR7および−NR7R7’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR8、−SR8、−NR8R8’、−C(O)R8、−C(O)OR8または−C(O)NR8R8’によって置換されていてもよく;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR9、−SR9、−NR9R9’、−C(O)R9、−C(O)OR9および−C(O)NR9R9’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR10、−SR10、−NR10R10’、−C(O)R10、−C(O)OR10または−C(O)NR10R10’によって置換されていてもよく;
R7、R7’、R8、R8’、R9、R9’、R10およびR10’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり;
X1は−NR11−、=N−、−N=、−C(R11)=または=C(R11)−であり;
X2は−NR11’−または=N−であり;
X3は−NR11’’−、−N=または−C(R11’)=であり;
X4は−N=または−C=であり;
X5はNR12またはCR12R12’であり;
X1が−N=または−C(R11)=である場合、Y1はH、D、−OR13または−SR13であるか、あるいは、X1が−NR11−、=N−または=C(R11)−である場合、Y1は=Oであり;
X4が−C=である場合、Y2はH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−C(O)R14、−C(O)OR14または−C(O)NR14R14’であるか、あるいは、X4が−N=である場合、Y2は存在せず;
R1’、R2’、R3’、R4’、R11、R11’、R11’’、R12、R12’、R13、R14およびR14’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−C(O)NR15R15’から成る群から選択され、
R15およびR15’は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
mは1、2、3または4である]
の結合性リガンドであり、
[式中、
R16はH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R19、−C(O)OR19および−C(O)NR19R19’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR20、−OC(O)R20、−OC(O)NR20R20’、−OS(O)R20、−OS(O)2R20、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)NR20R20’、−S(O)2NR20R20’、−OS(O)NR20R20’、−OS(O)2NR20R20’、−NR20R20’、−NR20C(O)R21、−NR20C(O)OR21、−NR20C(O)NR21R21’、−NR20S(O)R21、−NR20S(O)2R21、−NR20S(O)NR21R21’、−NR20S(O)2NR21R21’、−C(O)R20、−C(O)OR20または−C(O)NR20R20’によって置換されていてもよく;
R17およびR17’は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR22、−OC(O)R22、−OC(O)NR22R22’、−OS(O)R22、−OS(O)2R22、−SR22、−S(O)R22、−S(O)2R22、−S(O)NR22R22’、−S(O)2NR22R22’、−OS(O)NR22R22’、−OS(O)2NR22R22’、−NR22R22’、−NR22C(O)R23、−NR22C(O)OR23、−NR22C(O)NR23R23’、−NR22S(O)R23、−NR22S(O)2R23、−NR22S(O)NR23R23’、−NR22S(O)2NR23R23’、−C(O)R22、−C(O)OR22、および−C(O)NR22R22’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR24、−OC(O)R24、−OC(O)NR24R24’、−OS(O)R24、−OS(O)2R24、−SR24、−S(O)R24、−S(O)2R24、−S(O)NR24R24’、−S(O)2NR24R24’、−OS(O)NR24R24’、−OS(O)2NR24R24’、−NR24R24’、−NR24C(O)R25、−NR24C(O)OR25、−NR24C(O)NR25R25’、−NR24S(O)R25、−NR24S(O)2R25、−NR24S(O)NR25R25’、−NR24S(O)2NR25R25’、−C(O)R24、−C(O)OR24または−C(O)NR24R24’によって置換されていてもよく;あるいは、R17およびR17’は結合して、C4−C6シクロアルキルまたは4から6員のヘテロ環を形成してもよく、ここで、C4−C6シクロアルキルまたは4から6員のヘテロ環における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR24、−OC(O)R24、−OC(O)NR24R24’、−OS(O)R24、−OS(O)2R24、−SR24、−S(O)R24、−S(O)2R24、−S(O)NR24R24’、−S(O)2NR24R24’、−OS(O)NR24R24’、−OS(O)2NR24R24’、−NR24R24’、−NR24C(O)R25、−NR24C(O)OR25、−NR24C(O)NR25R25’、−NR24S(O)R25、−NR24S(O)2R25、−NR24S(O)NR25R25’、−NR24S(O)2NR25R25’、−C(O)R24、−C(O)OR24または−C(O)NR24R24’によって置換されていてもよく;
R18は、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR26、−OC(O)R26、−OC(O)NR26R26’、−OS(O)R26、−OS(O)2R26、−SR26、−S(O)R26、−S(O)2R26、−S(O)NR26R26’、−S(O)2NR26R26’、−OS(O)NR26R26’、−OS(O)2NR26R26’、−NR26R26’、−NR26C(O)R27、−NR26C(O)OR27、−NR26C(O)NR27R27’、−NR26C(=NR26’’)NR27R27’、−NR26S(O)R27、−NR26S(O)2R27、−NR26S(O)NR27R27’、−NR26S(O)2NR27R27’、−C(O)R26、−C(O)OR26および−C(O)NR26R26’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−(CH2)pOR28、−(CH2)p(OCH2)qOR28、−(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、−OR29、−OC(O)R29、−OC(O)NR29R29’、−OS(O)R29、−OS(O)2R29、−(CH2)pOS(O)2OR29、−OS(O)2OR29、−SR29、−S(O)R29、−S(O)2R29、−S(O)NR29R29’、−S(O)2NR29R29’、−OS(O)NR29R29’、−OS(O)2NR29R29’、−NR29R29’、−NR29C(O)R30、−NR29C(O)OR30、−NR29C(O)NR30R30’、−NR29S(O)R30、−NR29S(O)2R30、−NR29S(O)NR30R30’、−NR29S(O)2NR30R30’、−C(O)R29、−C(O)OR29または−C(O)NR29R29’によって置換されていてもよく;
R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26’’、R29、R29’、R30およびR30’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hによって置換されていてもよく;
R27およびR27’は、それぞれ独立して、H、C1−C9アルキル、C2−C9アルケニル、C2−C9アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−(CH2)p(糖)、−(CH2)p(OCH2CH2)q−(糖)および−(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)から成る群から選択され;
R28はH、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリールまたは糖であり;
nは1、2、3、4または5であり;
pは1、2、3、4または5であり;
qは1、2、3、4または5である]
であり、
[式中、
X8は−NR50−または−O−であり;
R39、R39’、R40およびR40’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−OR48、−OC(O)R48、−OC(O)NR48R48’、−OS(O)R48、−OS(O)2R48、−SR48、−S(O)R48、−S(O)2R48、−S(O)NR48R48’、−S(O)2NR48R48’、−OS(O)NR48R48’、−OS(O)2NR48R48’、−NR48R48’、−NR48C(O)R49、−NR48C(O)OR49、−NR48C(O)NR49R49’、−NR48S(O)R49、−NR48S(O)2R49、−NR48S(O)NR49R49’、−NR48S(O)2NR49R49’、−C(O)R48、−C(O)OR48または−C(O)NR48R48’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR44、−OC(O)R44、−OC(O)NR44R44’、−OS(O)R44、−OS(O)2R44、−SR44、−S(O)R44、−S(O)2R44、−S(O)NR44R44’、−S(O)2NR44R44’、−OS(O)NR44R44’、−OS(O)2NR44R44’、−NR44R44’、−NR44C(O)R45、−NR44C(O)OR45、−NR44C(O)NR45R45’、−NR44S(O)R45、−NR44S(O)2R45、−NR44S(O)NR45R45’、−NR44S(O)2NR45R45’、−C(O)R44、−C(O)OR44または−C(O)NR44R44’によって置換されていてもよく;
R41は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR46、−OC(O)R46、−OC(O)NR46R46’、−OS(O)R46、−OS(O)2R46、−SR46、−S(O)R46、−S(O)2R46、−S(O)NR46R46’、−S(O)2NR46R46’、−OS(O)NR46R46’、−OS(O)2NR46R46’、−NR46R46’、−NR46C(O)R47、−NR46C(O)OR47、−NR46C(O)NR47R47’、−NR46S(O)R47、−NR46S(O)2R47、−NR46S(O)NR47R47’、−NR46S(O)2NR47R47’、−C(O)R46、−C(O)OR46または−C(O)NR46R46’によって置換されていてもよく;
R42は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR43、−OC(O)R43、−OC(O)NR43R43’、−OS(O)R43、−OS(O)2R43、−SR43、−S(O)R43、−S(O)2R43、−S(O)NR43R43’、−S(O)2NR43R43’、−OS(O)NR43R43’、−OS(O)2NR43R43’、−NR43R43’、−C(O)R43、−C(O)OR43または−C(O)NR43R43’によって置換されていてもよく;
R43、R43’、R44、R44’、R45、R45’、R46、R46’、R47、R47’、R48、R48’、R49、R49’およびR50は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され;
uは1、2、3または4である]
であり、
[式中、
R1aおよびR2aは、それぞれ、独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR7a、−SR7aおよび−NR7aR7a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR8a、−SR8a、−NR8aR8a’、−C(O)R8a、−C(O)OR8aまたは−C(O)NR8aR8a’によって置換されていてもよく;
R3a、R4a、R5aおよびR6aは、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR9a、−SR9a、−NR9aR9a’、−C(O)R9a、−C(O)OR9aおよび−C(O)NR9aR9aから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR10a、−SR10a、−NR10aR10a’、−C(O)R10a、−C(O)OR10aまたは−C(O)NR10aR10a’によって置換されていてもよく;
R7a、R7a’、R8a、R8a’、R9a、R9a’、R10aおよびR10a’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり;
X1aは−NR11a−、=N−、−N=、−C(R11a)=または=C(R11a)−であり;
X2aは−NR11a’−または=N−であり;
X3aは−NR11a’’−、−N=または−C(R11a’)=であり;
X4aは−N=または−C=であり;
X5aは−NR12a−または−CR12aR12a’−であり;
X1aが−N=または−C(R11a)=である場合、Y1aは−NR13aR13a’であるか、あるいは、X1aが−NR11a−、=N−または=C(R11a)−である場合、Y1aは=NR13aであり;
X4aが−C=である場合、Y2aはH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−C(O)R14a、−C(O)OR14aまたは−C(O)NR14aR14a’であるか、あるいは、X4aが−N=である場合、Y2aは存在せず;
R1a’、R2a’、R3a’、R11a、R11a’、R11a’’、R12a、R12a’、R13a、R13a’、R14aおよびR14a’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R15a、−C(O)OR15aおよび−C(O)NR15aR15a’から成る群から選択され;
R4a’およびR5a’の一方が、AA、L1またはL2に対する共有結合である場合、R4a’およびR5a’は、それぞれ独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’から成る群から選択され;
R15a、R15a’、R16aおよびR16a’は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
m1は1、2、3または4であり;
*はそれぞれ共有結合である]
の薬物である、結合体。
[式中、
R1およびR2は、それぞれ、独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR7、−SR7および−NR7R7’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR8、−SR8、−NR8R8’、−C(O)R8、−C(O)OR8または−C(O)NR8R8’によって置換されていてもよく;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR9、−SR9、−NR9R9’、−C(O)R9、−C(O)OR9および−C(O)NR9R9’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR10、−SR10、−NR10R10’、−C(O)R10、−C(O)OR10または−C(O)NR10R10’によって置換されていてもよく;
R7、R7’、R8、R8’、R9、R9’、R10およびR10’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり;
X1は−NR11−、=N−、−N=、−C(R11)=または=C(R11)−であり;
X2は−NR11’−または=N−であり;
X3は−NR11’’−、−N=または−C(R11’)=であり;
X4は−N=または−C=であり;
X5はNR12またはCR12R12’であり;
X1が−N=または−C(R11)=である場合、Y1はH、D、−OR13または−SR13であるか、あるいは、X1が−NR11−、=N−または=C(R11)−である場合、Y1は=Oであり;
X4が−C=である場合、Y2はH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−C(O)R14、−C(O)OR14または−C(O)NR14R14’であり、X4が−N=である場合、Y2は存在せず;
R1’、R2’、R3’、R4’、R11、R11’、R11’’、R12、R12’、R13、R14およびR14’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−C(O)NR15R15’から成る群から選択され;
R15およびR15’は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
mは1、2、3または4である]
の結合性リガンドであり、
[式中、
R16はH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R19、−C(O)OR19および−C(O)NR19R19’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR20、−OC(O)R20、−OC(O)NR20R20’、−OS(O)R20、−OS(O)2R20、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)NR20R20’、−S(O)2NR20R20’、−OS(O)NR20R20’、−OS(O)2NR20R20’、−NR20R20’、−NR20C(O)R21、−NR20C(O)OR21、−NR20C(O)NR21R21’、−NR20S(O)R21、−NR20S(O)2R21、−NR20S(O)NR21R21’、−NR20S(O)2NR21R21’、−C(O)R20、−C(O)OR20または−C(O)NR20R20’によって置換されていてもよく;
R17およびR17’は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR22、−OC(O)R22、−OC(O)NR22R22’、−OS(O)R22、−OS(O)2R22、−SR22、−S(O)R22、−S(O)2R22、−S(O)NR22R22’、−S(O)2NR22R22’、−OS(O)NR22R22’、−OS(O)2NR22R22’、−NR22R22’、−NR22C(O)R23、−NR22C(O)OR23、−NR22C(O)NR23R23’、−NR22S(O)R23、−NR22S(O)2R23、−NR22S(O)NR23R23’、−NR22S(O)2NR23R23’、−C(O)R22、−C(O)OR22、および−C(O)NR22R22’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR24、−OC(O)R24、−OC(O)NR24R24’、−OS(O)R24、−OS(O)2R24、−SR24、−S(O)R24、−S(O)2R24、−S(O)NR24R24’、−S(O)2NR24R24’、−OS(O)NR24R24’、−OS(O)2NR24R24’、−NR24R24’、−NR24C(O)R25、−NR24C(O)OR25、−NR24C(O)NR25R25’、−NR24S(O)R25、−NR24S(O)2R25、−NR24S(O)NR25R25’、−NR24S(O)2NR25R25’、−C(O)R24、−C(O)OR24または−C(O)NR24R24’によって置換されていてもよく;あるいは、R17およびR17’は、結合して、C4−C6シクロアルキルまたは4から6員のヘテロ環を形成してもよく、ここで、C4−C6シクロアルキルまたは4から6員のヘテロ環における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR24、−OC(O)R24、−OC(O)NR24R24’、−OS(O)R24、−OS(O)2R24、−SR24、−S(O)R24、−S(O)2R24、−S(O)NR24R24’、−S(O)2NR24R24’、−OS(O)NR24R24’、−OS(O)2NR24R24’、−NR24R24’、−NR24C(O)R25、−NR24C(O)OR25、−NR24C(O)NR25R25’、−NR24S(O)R25、−NR24S(O)2R25、−NR24S(O)NR25R25’、−NR24S(O)2NR25R25’、−C(O)R24、−C(O)OR24または−C(O)NR24R24’によって置換されていてもよく;
R18は、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR26、−OC(O)R26、−OC(O)NR26R26’、−OS(O)R26、−OS(O)2R26、−SR26、−S(O)R26、−S(O)2R26、−S(O)NR26R26’、−S(O)2NR26R26’、−OS(O)NR26R26’、−OS(O)2NR26R26’、−NR26R26’、−NR26C(O)R27、−NR26C(O)OR27、−NR26C(O)NR27R27’、−NR26C(=NR26’’)NR27R27’、−NR26S(O)R27、−NR26S(O)2R27、−NR26S(O)NR27R27’、−NR26S(O)2NR27R27’、−C(O)R26、−C(O)OR26および−C(O)NR26R26’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−(CH2)pOR28、−(CH2)p(OCH2)qOR28、−(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、−OR29、−OC(O)R29、−OC(O)NR29R29’、−OS(O)R29、−OS(O)2R29、−(CH2)pOS(O)2OR29、−OS(O)2OR29、−SR29、−S(O)R29、−S(O)2R29、−S(O)NR29R29’、−S(O)2NR29R29’、−OS(O)NR29R29’、−OS(O)2NR29R29’、−NR29R29’、−NR29C(O)R30、−NR29C(O)OR30、−NR29C(O)NR30R30’、−NR29S(O)R30、−NR29S(O)2R30、−NR29S(O)NR30R30’、−NR29S(O)2NR30R30’、−C(O)R29、−C(O)OR29または−C(O)NR29R29’によって置換されていてもよく;
R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26’’、R29、R29’、R30およびR30’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hによって置換されていてもよく;
R27およびR27’は、それぞれ独立して、H、C1−C9アルキル、C2−C9アルケニル、C2−C9アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−(CH2)p(糖)、−(CH2)p(OCH2CH2)q−(糖)および−(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)から成る群から選択され;
R28は、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリールまたは糖であり;
nは1、2、3、4または5であり;
pは1、2、3、4または5であり;
qは1、2、3、4または5である]
であり、
[式中、
X6は、それぞれ独立して、C1−C6アルキルまたはC6−C10アリール(C1−C6アルキル)であり、ここで、C1−C6アルキルおよびC6−C10アリール(C1−C6アルキル)における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR34、−OC(O)R34、−OC(O)NR34R34’、−OS(O)R34、−OS(O)2R34、−SR34、−S(O)R34、−S(O)2R34、−S(O)NR34R34’、−S(O)2NR34R34’、−OS(O)NR34R34’、−OS(O)2NR34R34’、−NR34R34’、−NR34C(O)R35、−NR34C(O)OR35、−NR34C(O)NR35R35’、−NR34S(O)R35、−NR34S(O)2R35、−NR34S(O)NR35R35’、−NR34S(O)2NR35R35’、−C(O)R34または−C(O)NR34R34’によって置換されていてもよく;
X7はそれぞれ、−NR31a−または−O−であり、X6がC1−C6アルキルであり、X7が−O−である場合には、C1−C6アルキルにおける少なくとも1つの水素原子は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR34、−OC(O)R34、−OC(O)NR34R34’、−OS(O)R34、−OS(O)2R34、−SR34、−S(O)R34、−S(O)2R34、−S(O)NR34R34’、−S(O)2NR34R34’、−OS(O)NR34R34’、−OS(O)2NR34R34’、−NR34R34’、−NR34C(O)R35、−NR34C(O)OR35、−NR34C(O)NR35R35’、−NR34S(O)R35、−NR34S(O)2R35、−NR34S(O)NR35R35’、−NR34S(O)2NR35R35’、−C(O)R34または−C(O)NR34R34’によって置換され;
R31およびR31aは、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR32、−OC(O)R32、−OC(O)NR32R32’、−OS(O)R32、−OS(O)2R32、−SR32、−S(O)R32、−S(O)2R32、−S(O)NR32R32’、−S(O)2NR32R32’、−OS(O)NR32R32’、−OS(O)2NR32R32’、−NR32R32’、−NR32C(O)R33、−NR32C(O)OR33、−NR32C(O)NR33R33’、−NR32S(O)R33、−NR32S(O)2R33、−NR32S(O)NR33R33’、−NR32S(O)2NR33R33’、−C(O)R32、−C(O)OR32または−C(O)NR32R32’によって置換されていてもよく;
R31’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR32a、−OC(O)R32a、−OC(O)NR32aR32a’、−OS(O)R32a、−OS(O)2R32a、−SR32a、−S(O)R32a、−S(O)2R32a、−S(O)NR32aR32a’、−S(O)2NR32aR32a’、−OS(O)NR32aR32a’、−OS(O)2NR32aR32a’、−NR32aR32a’、−C(O)R32a、−C(O)OR32aまたは−C(O)NR32aR32a’によって置換されていてもよく;
R32a、R32a’、R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35およびR35’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、および5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され;
R51およびR53は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR54、−OC(O)R54、−OC(O)NR54R54’、−OS(O)R54、−OS(O)2R54、−SR54、−S(O)R54、−S(O)2R54、−S(O)NR54R54’、−S(O)2NR54R54’、−OS(O)NR54R54’、−OS(O)2NR54R54’、−NR54R54’、−NR54C(O)R55、−NR54C(O)OR55、−NR54C(O)NR55R55’、−NR54S(O)R55、−NR54S(O)2R55、−NR54S(O)NR55R55’、−NR54S(O)2NR55R55’、−C(O)R54、−C(O)OR54または−C(O)NR54R54’によって置換されていてもよく;
R52は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR56、−OC(O)R56、−OC(O)NR56R56’、−OS(O)R56、−OS(O)2R56、−SR56、−S(O)R56、−S(O)2R56、−S(O)NR56R56’、−S(O)2NR56R56’、−OS(O)NR56R56’、−OS(O)2NR56R56’、−NR56R56’、−C(O)R56、−C(O)OR56または−C(O)NR56R56’によって置換されていてもよく;
R54、R54’、R55、R55’、R56およびR56’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され;
vは1、2、3、4、5または6である]
であり、
[式中、
R1aおよびR2aは、それぞれ、独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR7a、−SR7aおよび−NR7aR7a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR8a、−SR8a、−NR8aR8a’、−C(O)R8a、−C(O)OR8aまたは−C(O)NR8aR8a’によって置換されていてもよく;
R3a、R4a、R5aおよびR6aは、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR9a、−SR9a、−NR9aR9a’、−C(O)R9a、−C(O)OR9aおよび−C(O)NR9aR9a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR10a、−SR10a、−NR10aR10a’、−C(O)R10a、−C(O)OR10aまたは−C(O)NR10aR10a’によって置換されていてもよく;
R7a、R7a’、R8a、R8a’、R9a、R9a’、R10aおよびR10a’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり;
X1aは−NR11a−、=N−、−N=、−C(R11a)=または=C(R11a)−であり;
X2aは−NR11a’−または=N−であり;
X3aは−NR11a’’−、−N=または−C(R11a’)=であり;
X4aは−N=または−C=であり;
X5aは−NR12a−または−CR12aR12a’−であり;
X1aが−N=または−C(R11a)=である場合、Y1aはH、D、−OR13a、−SR13aまたは−NR13aR13a’であるか、あるいは、X1aが−NR11a−、=N−または=C(R11a)−である場合、Y1aは=NR13aであり;
X4aが−C=である場合、Y2aはH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−C(O)R14a、−C(O)OR14aまたは−C(O)NR14aR14a’であるか、あるいは、X4aが−N=である場合、Y2aは存在せず;
R1a’、R2a’、R3a’、R11a、R11a’、R11a’’、R12a、R12a’、R13a、R13a’、R14aおよびR14a’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R15a、−C(O)OR15aおよび−C(O)NR15aR15a’から成る群から選択され;
R4a’およびR5a’の一方が、AA、L1またはL2に対する共有結合である場合、R4a’およびR5a’は、それぞれ独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’から成る群から選択され;
R15a、R15a’、R16aおよびR16a’は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
m1は1、2、3または4であり;
*はそれぞれ共有結合である]
の薬物である、結合体。
4.mが1である、項1から3に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
5.X1が−NR11−である、項1または4に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
6.X2が=N−である、項1から5のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
7.Y1が=Oである、項1から6のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
8.X1が−NR11−であり、R11がHである、項1から7のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
9.X3が−C(R11’)=である、項1から8のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
10.R11’がHである、項9に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
11.X4が−C=である、項1から10のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
12.Y2がHである、項1から11のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
13.X3が−N=である、項1から8のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
14.X4が−N=である、項1から8、または13のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
15.X5が−NR12−である、項1から14のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
16.R12がHである、項1から15のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
18.R3’がHである、項1から17のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
19.R4’がHである、項1から18のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
20.R1およびR2がそれぞれHである、項1から19のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
21.R3、R4、R5およびR6がHである、項1から20のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
22.m1が1である、項1から21のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
23.X1aが−NR11a−である、項1から22のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
24.X2aが=N−である、項1から23のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
26.X1aが−NR11a−であり、R11aがHである、項1から25のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
27.X3aが−C(R11a’)=である、項1から26のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
28.R11a’がHである、項27に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
29.X4aが−C=である、項1から28のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
30.Y2aがHである、項1から29のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
31.X3aが−N=である、項1から26のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
32.X4aが−N=である、項1から26、または31のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
33.X5aが−NR12a−である、項1から32のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
35.R1a’およびR2a’がHである、項1から34のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
36.R3a’がHである、項1から35のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
37.R4a’がHである、項1から36のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
38.R1aおよびR2aがそれぞれHである、項1から37のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
39.R3a、R4a、R5aおよびR6aがHである、項1から38のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
40.X8が−NR50−である、項1から39のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
41.R50がHである、項40に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
43.uが2である、項1から42のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
44.R42がC1−C6アルキルである、項1から43のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
45.R42がHである、項1から43のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
46.R41がHである、項1から45のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
47.R40およびR40’がH、C1−C6アルキルおよび−C(O)OR48から選択される、項1から46のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
48.R40およびR40’がC1−C6アルキルである、項1から47のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
49.R40およびR40’がメチルである、項48に記載の結合体。
50.R40およびR40’がHである、項1から47のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
51.R48がHである、項50に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
から選択される、項1または2から39のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
53.L2が式:
である、項52に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
54.X6がC1−C6アルキルであり、C1−C6アルキルにおける水素原子は、それぞれ、適宜、C1−C6アルキルによって置換されていてもよい、項2から39のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
56.R31aがHである、項55に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
57.X7が−O−である、項2から39、または54から56のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
58.R31がHである、項2から39、または54から57のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
59.R31’がHである、項2から39、または54から58のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
60.vが4である、項2から39のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
61.R51がHである、項2から39、または60のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
62.R52がC1−C6アルキルである、項2から39、60または61のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
63.R52がメチルである、項62に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
64.R53がHである、項2から39、または60から63のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
66.少なくとも2つのAAがD配置である、項1から64のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
67.AAがL−アスパラギン、L−アルギニン、L−グリシン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−グルタミン、L−システイン、L−アラニン、L−バリン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−シトルリン、D−アスパラギン、D−アルギニン、D−グリシン、D−アスパラギン酸、D−グルタミン酸、D−グルタミン、D−システイン、D−アラニン、D−バリン、D−ロイシン、D−イソロイシンおよびD−シトルリンから成る群から選択される、項1から66のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
68.AAがL−アルギニン、D−アルギニン、L−アスパラギン酸、D−アスパラギン酸、L−グルタミン酸およびD−グルタミン酸から成る群から選択される、項1から67のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
から成る群から選択される、項2に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
71.項1から70のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩、および適宜、少なくとも1つの賦形剤を含む、医薬組成物。
73.治療上の有効量の、項1から70のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、炎症によって引き起こされる、疾患および疾患状態を治療するための方法。
74.炎症によって引き起こされる疾患が、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、乾癬および他の皮膚炎、ブドウ膜炎および自己免疫性ブドウ膜炎などの眼炎、骨髄炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、エリテマトーデス、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶(GVHD)および慢性炎症から成る群から選択される、項73に記載の方法。
75.炎症の治療剤の製造における、項1から70のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
76.炎症の治療のための、項1から70のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
78.炎症細胞によって引き起こされる疾患または疾患状態が、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、乾癬および他の皮膚炎、ブドウ膜炎および自己免疫性ブドウ膜炎などの眼炎、骨髄炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、エリテマトーデス、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶(GVHD)および慢性炎症から成る群から選択される、項77に記載の使用。
79.炎症細胞によって引き起こされる疾患または疾患状態の治療のための、項1から70のいずれか1項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
80.炎症細胞によって引き起こされる疾患または疾患状態が、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、乾癬および他の皮膚炎、ブドウ膜炎および自己免疫性ブドウ膜炎などの眼炎、骨髄炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、エリテマトーデス、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶(GVHD)および慢性炎症から成る群から選択される、項79に記載の使用。
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、適宜分岐していてもよい、1から20個の炭素原子を含む、炭素原子の鎖を含む。さらに、当然のことであるが、いくつかの実施態様において、アルキルは有利には、C1−C12、C1−C10、C1−C9、C1−C8、C1−C7、C1−C6、およびC1−C4などの限定された長さでありうる。例えば、特にこのような、C1−C8、C1−C7、C1−C6、およびC1−C4などの限定された長さのアルキル基は、「低級アルキル」と称されうる。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。アルキルは置換または非置換でありうる。典型的な置換基としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、(=O)、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、ニトロ、およびアミノ、または本明細書に提示される様々な実施態様において記述されるものが挙げられる。当然のことながら、「アルキル」は、前記で提示されたものなどの他の基と一緒になって、官能化アルキルを形成してもよい。例として、本明細書に記述される「アルキル」基と「カルボキシ」基の組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と称されうる。他の限定されない例としては、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、−O−(アルキル)または−O−(非置換シクロアルキル)の両方をいう。代表的な例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「アリールオキシ」は、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリール基をいう。代表的な例としては、これらに限定はされないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「アルキルチオ」は、−S−(アルキル)または−S−(非置換シクロアルキル)をいう。代表的な例としては、これらに限定はされないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「アリールチオ」は、−S−アリールまたは−S−ヘテロアリール基をいう。代表的な例としては、これらに限定はされないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「トリハロメチル」は、トリフルオロメチル基などの、3つのハロ置換基を有するメチル基をいう。
本明細書で用いられる「シアノ」は、−CN基をいう。
本明細書で用いられる「スルホニル」は、−S(O)2R’’基をいい、ここで、R’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのR基であるか、あるいは、R’’はヒドロキシル基でありうる。
本明細書で用いられる「S−スルホンアミド」は、−S(O)2NR’’R’’基をいい、ここで、R’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのR基である。
本明細書で用いられる「O−カルバミル」は、−OC(O)NR’’R’’基をいい、ここで、R’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのR基である。
本明細書で用いられる「N−カルバミル」は、R’’OC(O)NR’’−基をいい、ここで、R’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのR基である。
本明細書で用いられる「N−チオカルバミル」は、R’’OC(S)NR’’−基をいい、ここで、R’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのR基である。
本明細書で用いられる「アミノ」は、−NR’’R’’基をいい、ここで、R’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのR基である。
本明細書で用いられる「N−アミド」は、R’’C(O)NR’’−基をいい、ここで、R’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのR基である。
本明細書で用いられる「ニトロ」は、−NO2基をいう。
本明細書で用いられる「適宜」または「任意の」は、後に記載される事象または状況が生じうるが、必ずしも生じなくてもよいこと、並びに当該記載は事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で適宜置換されていてもよいヘテロ環基」は、アルキルは存在していても、存在していなくてもよく、当該記載はヘテロ環基がアルキル基で置換されている場合、およびヘテロ環基がアルキル基で置換されていない場合を含むことを意味する。
(1)遊離塩基である親の複合体を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、(D)もしくは(L)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と反応させることによって得ることができる、酸付加塩;あるいは
(2)親の結合体に存在する酸性プロトンのいずれかが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属、もしくはアルミニウムイオンによって置換された、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン(trimethamine)、N−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位した時に形成する塩。
薬学的に許容可能な塩は、当業者にとって周知であり、このような薬学的に許容可能な塩のいずれかは、本明細書に記載の実施態様と関連して考えられうる。
[式中、
R’は側鎖であり、Φは少なくとも3つの炭素原子を含む]
のうちの1つを有する分子を含みうる。「アミノ酸」は、D−アミノ酸およびL−アミノ酸などの立体異性体を含む。アミノ酸基の例としては、これらに限定はされないが、リシン(Lys)、アスパラギン(Asn)、スレオニン(Thr)、セリン(Ser)、イソロイシン(Ile)、メチオニン(Met)、プロリン(Pro)、ヒスチジン(His)、グルタミン(Gln)、アルギニン(Arg)、グリシン(Gly)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、フェニルアラニン(Phe)、ロイシン(Leu)、チロシン(Tyr)、システイン(Cys)、トリプトファン(Trp)、ホスホセリン(PSER)、スルホシステイン、アルギノコハク酸(ASA)、ヒドロキシプロリン、ホスホエタノールアミン(PEA)、サルコシン(SARC)、タウリン(TAU)、カルノシン(CARN)、シトルリン(CIT)、アンセリン(ANS)、1,3−メチル−ヒスチジン(ME−HIS)、アルファ−アミノ−アジピン酸(AAA)、ベータ−アラニン(BALA)、エタノールアミン(ETN)、ガンマ−アミノ−酪酸(GABA)、ベータ−アミノ−イソ酪酸(BAIA)、アルファ−アミノ−酪酸(BABA)、L−アロ−シスタチオニン(シスタチオニン−A;CYSTA−A)、L−シスタチオニン(シスタチオニン−B;CYSTA−B)、システイン、アロ−イソロイシン(アロ−ILE)、DL−ヒドロキシリシン(ヒドロキシリシン(I))、DL−アロ−ヒドロキシリシン(ヒドロキシリシン(2))、オルニチン(ORN)、ホモシステイン(HCY)、およびそれらの誘導体などの、20のヒトアミノ酸およびそれらの誘導体が挙げられる。当然のことながら、これらの例のそれぞれはまた、前記のように、D−配置における本開示とも関連して考えられる。特に、例えば、D−リシン(D−Lys)、D−アスパラギン(D−Asn)、D−スレオニン(D−Thr)、D−セリン(D−Ser)、D−イソロイシン(D−Ile)、D−メチオニン(D−Met)、D−プロリン(D−Pro)、D−ヒスチジン(D−His)、D−グルタミン(D−Gln)、D−アルギニン(D−Arg)、D−グリシン(D−Gly)、D−アスパラギン酸(D−Asp)、D−グルタミン酸(D−Glu)、D−アラニン(D−Ala)、D−バリン(D−Val)、D−フェニルアラニン(D−Phe)、D−ロイシン(D−Leu)、D−チロシン(D−Tyr)、D−システイン(D−Cys)、D−トリプトファン(D−Trp)、D−シトルリン(D−CIT)、D−カルノシン(D−CARN)、などである。本明細書に記載の実施態様と関連して、アミノ酸は、アルファ−アミノおよびカルボキシ官能基(すなわち、ペプチド結合配置)を介して、または側鎖の官能基(グルタミン酸における側鎖のカルボキシ基など)、および他のアルファ−アミノまたはカルボキシ官能基を介して、本明細書に記載の結合体の他の部位に共有結合することができる。当然のことながら、アミノ酸は、本明細書に結合体と関連して用いた場合、導入される結合体において双性イオンとして存在しうる。
が挙げられる。
前記のそれぞれ、および以下のそれぞれの実施態様において、当然のことながら、製剤は、結合体の薬学的に許容可能な塩の全てを含み、表すだけでなく、結合体製剤の水和物および/または溶媒和物のいずれかおよび全てを含む。ヒドロキシ、アミノなどのいくつかの官能基は、結合体の様々な物理的形態において、水および/または様々な溶媒と、複合体および/または配位結合体を形成することが理解される。そのため、前記の製剤は、これらの様々な水和物および/または溶媒和物を含み、表すと理解される。また、当然のことながら、結合体製剤の非水和物および/または非溶媒和物は、このような製剤、並びに結合体製剤の水和物および/または溶媒和物によって記述される。
[式中、
R1およびR2は、それぞれ、独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR7、−SR7および−NR7R7’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR8、−SR8、−NR8R8’、−C(O)R8、−C(O)OR8または−C(O)NR8R8’によって置換されていてもよく;
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR9、−SR9、−NR9R9’、−C(O)R9、−C(O)OR9および−C(O)NR9R9’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR10、−SR10、−NR10R10’、−C(O)R10、−C(O)OR10または−C(O)NR10R10’によって置換されていてもよく;
R7、R7’、R8、R8’、R9、R9’、R10およびR10’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり;
X1は−NR11−、=N−、−N=、−C(R11)=または=C(R11)−であり;
X2は−NR11’−または=N−であり;
X3は−NR11’’−、−N=または−C(R11’)=であり;
X4は−N=または−C=であり;
X5はNR12またはCR12R12’であり;
X1が−N=または−C(R11)=である場合、Y1はH、D、−OR13または−SR13であるか、あるいは、X1が−NR11−、=N−または=C(R11)−である場合、Y1は=Oであり;
X4が−C=である場合、Y2はH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−C(O)R14、−C(O)OR14または−C(O)NR14R14’であるか、あるいは、X4が−N=である場合、Y2は存在せず;
R1’、R2’、R3’、R4’、R11、R11’、R11’’、R12、R12’、R13、R14およびR14’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R15、−C(O)OR15および−C(O)NR15R15’から成る群から選択され;
R15およびR15’は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
mは1、2、3または4である]
である。
[式中、
R16はH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R19、−C(O)OR19および−C(O)NR19R19’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR20、−OC(O)R20、−OC(O)NR20R20’、−OS(O)R20、−OS(O)2R20、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)NR20R20’、−S(O)2NR20R20’、−OS(O)NR20R20’、−OS(O)2NR20R20’、−NR20R20’、−NR20C(O)R21、−NR20C(O)OR21、−NR20C(O)NR21R21’、−NR20S(O)R21、−NR20S(O)2R21、−NR20S(O)NR21R21’、−NR20S(O)2NR21R21’、−C(O)R20、−C(O)OR20または−C(O)NR20R20’によって置換されていてもよく;
R17およびR17’は、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR22、−OC(O)R22、−OC(O)NR22R22’、−OS(O)R22、−OS(O)2R22、−SR22、−S(O)R22、−S(O)2R22、−S(O)NR22R22’、−S(O)2NR22R22’、−OS(O)NR22R22’、−OS(O)2NR22R22’、−NR22R22’、−NR22C(O)R23、−NR22C(O)OR23、−NR22C(O)NR23R23’、−NR22S(O)R23、−NR22S(O)2R23、−NR22S(O)NR23R23’、−NR22S(O)2NR23R23’、−C(O)R22、−C(O)OR22、および−C(O)NR22R22’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR24、−OC(O)R24、−OC(O)NR24R24’、−OS(O)R24、−OS(O)2R24、−SR24、−S(O)R24、−S(O)2R24、−S(O)NR24R24’、−S(O)2NR24R24’、−OS(O)NR24R24’、−OS(O)2NR24R24’、−NR24R24’、−NR24C(O)R25、−NR24C(O)OR25、−NR24C(O)NR25R25’、−NR24S(O)R25、−NR24S(O)2R25、−NR24S(O)NR25R25’、−NR24S(O)2NR25R25’、−C(O)R24、−C(O)OR24または−C(O)NR24R24’によって置換されてもよく;あるいは、R17およびR17’は結合して、C4−C6シクロアルキルまたは4から6員のヘテロ環を形成してもよく、ここで、C4−C6シクロアルキルまたは4から6員のヘテロ環の水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR24、−OC(O)R24、−OC(O)NR24R24’、−OS(O)R24、−OS(O)2R24、−SR24、−S(O)R24、−S(O)2R24、−S(O)NR24R24’、−S(O)2NR24R24’、−OS(O)NR24R24’、−OS(O)2NR24R24’、−NR24R24’、−NR24C(O)R25、−NR24C(O)OR25、−NR24C(O)NR25R25’、−NR24S(O)R25、−NR24S(O)2R25、−NR24S(O)NR25R25’、−NR24S(O)2NR25R25’、−C(O)R24、−C(O)OR24または−C(O)NR24R24’によって置換されていてもよく;
R18はH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR26、−OC(O)R26、−OC(O)NR26R26’、−OS(O)R26、−OS(O)2R26、−SR26、−S(O)R26、−S(O)2R26、−S(O)NR26R26’、−S(O)2NR26R26’、−OS(O)NR26R26’、−OS(O)2NR26R26’、−NR26R26’、−NR26C(O)R27、−NR26C(O)OR27、−NR26C(O)NR27R27’、−NR26C(=NR26’’)NR27R27’、−NR26S(O)R27、−NR26S(O)2R27、−NR26S(O)NR27R27’、−NR26S(O)2NR27R27’、−C(O)R26、−C(O)OR26および−C(O)NR26R26’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−(CH2)pOR28、−(CH2)p(OCH2)qOR28、−(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、−OR29、−OC(O)R29、−OC(O)NR29R29’、−OS(O)R29、−OS(O)2R29、−(CH2)pOS(O)2OR29、−OS(O)2OR29、−SR29、−S(O)R29、−S(O)2R29、−S(O)NR29R29’、−S(O)2NR29R29’、−OS(O)NR29R29’、−OS(O)2NR29R29’、−NR29R29’、−NR29C(O)R30、−NR29C(O)OR30、−NR29C(O)NR30R30’、−NR29S(O)R30、−NR29S(O)2R30、−NR29S(O)NR30R30’、−NR29S(O)2NR30R30’、−C(O)R29、−C(O)OR29または−C(O)NR29R29’によって置換されていてもよく;
R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R25、R25’、R26、R26’、R26’’、R29、R29’、R30およびR30’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hによって置換されていてもよく;
R27およびR27’は、それぞれ独立して、H、C1−C9アルキル、C2−C9アルケニル、C2−C9アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−(CH2)p(糖)、−(CH2)p(OCH2CH2)q−(糖)および−(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)から成る群から選択され;
R28はH、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリールまたは糖であり;
nは1、2、3、4または5であり;
pは1、2、3、4または5であり;
qは1、2、3、4または5であり;
*は共有結合である]
のリンカーである。
[式中、
R16、R17、R17’、R18、nおよび*はそれぞれ、式IIで定義される通りである]
である。
R16は、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R19、−C(O)OR19および−C(O)NR19R19’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、およびC2−C6アルキニル、−OR20、−OC(O)R20、−OC(O)NR20R20’、−OS(O)R20、−OS(O)2R20、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)NR20R20’、−S(O)2NR20R20’、−OS(O)NR20R20’、−OS(O)2NR20R20’、−NR20R20’、−NR20C(O)R21、−NR20C(O)OR21、−NR20C(O)NR21R21’、−NR20S(O)R21、−NR20S(O)2R21、−NR20S(O)NR21R21’、−NR20S(O)2NR21R21’、−C(O)R20、−C(O)OR20または−C(O)NR20R20’によって置換されていてもよく;
R18は、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR26、−OC(O)R26、−OC(O)NR26R26’、−OS(O)R26、−OS(O)2R26、−SR26、−S(O)R26、−S(O)2R26、−S(O)NR26R26’、−S(O)2NR26R26’、−OS(O)NR26R26’、−OS(O)2NR26R26’、−NR26R26’、−NR26C(O)R27、−NR26C(O)OR27、−NR26C(O)NR27R27’、−NR26C(=NR26’’)NR27R27’、−NR26S(O)R27、−NR26S(O)2R27、−NR26S(O)NR27R27’、−NR26S(O)2NR27R27’、−C(O)R26、−C(O)OR26および−C(O)NR26R26’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−(CH2)pOR28、−(CH2)p(OCH2)qOR28、−(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、−OR29、−OC(O)R29、−OC(O)NR29R29’、−OS(O)R29、−OS(O)2R29、−(CH2)pOS(O)2OR29、−OS(O)2OR29、−SR29、−S(O)R29、−S(O)2R29、−S(O)NR29R29’、−S(O)2NR29R29’、−OS(O)NR29R29’、−OS(O)2NR29R29’、−NR29R29’、−NR29C(O)R30、−NR29C(O)OR30、−NR29C(O)NR30R30’、−NR29S(O)R30、−NR29S(O)2R30、−NR29S(O)NR30R30’、−NR29S(O)2NR30R30’、−C(O)R29、−C(O)OR29または−C(O)NR29R29’によって置換されていてもよく;
R19、R19’、R20、R20’、R21、R21’、R26、R26’、R26’’、R29、R29’、R30およびR30’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hによって置換されていてもよく;
R27およびR27’は、それぞれ独立して、H、C1−C9アルキル、C2−C9アルケニル、C2−C9アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−(CH2)p(糖)、−(CH2)p(OCH2CH2)q−(糖)および−(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)から成る群から選択され;
R28はH、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリールまたは糖であり;
nは1、2、3、4または5であり;
pは1、2、3、4または5であり;
qは1、2、3、4または5であり;
*は共有結合である]
、またはこれらの組み合わせから成る群から選択される。
R26、R26’、R26’’、R29、R29’、R30およびR30’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hによって置換されていてもよく;
R27およびR27’は、それぞれ独立して、H、C1−C9アルキル、C2−C9アルケニル、C2−C9アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−(CH2)p(糖)、−(CH2)p(OCH2CH2)q−(糖)および−(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)から成る群から選択され;
R28はH、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリールまたは糖であり;
nは1、2、3、4または5;
pは1、2、3、4または5;
qは1、2、3、4または5;
*は共有結合である。
R26、R26’、R26’’およびR29は、それぞれ独立して、HまたはC1−C7アルキルであり、ここで、C1−C7アルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hによって置換されていてもよく;
R27およびR27’は、それぞれ独立して、H、−(CH2)p(糖)、−(CH2)p(OCH2CH2)q(糖)および−(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)から成る群から選択され;
R28はHまたは糖であり;
nは1、2、3、4または5であり;
pは1、2、3、4または5であり;
qは1、2、3、4または5であり;
*は共有結合である。
R18はH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR26、−OC(O)R26、−OC(O)NR26R26’、−OS(O)R26、−OS(O)2R26、−SR26、−S(O)R26、−S(O)2R26、−S(O)NR26R26’、−S(O)2NR26R26’、−OS(O)NR26R26’、−OS(O)2NR26R26’、−NR26R26’、−NR26C(O)R27、−NR26C(O)OR27、−NR26C(O)NR27R27’、−NR26C(=NR26’’)NR27R27’、−NR26S(O)R27、−NR26S(O)2R27、−NR26S(O)NR27R27’、−NR26S(O)2NR27R27’、−C(O)R26、−C(O)OR26および−C(O)NR26R26’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−(CH2)pOR28、−(CH2)p(OCH2)qOR28、−(CH2)p(OCH2CH2)qOR28、−OR29、−OC(O)R29、−OC(O)NR29R29’、−OS(O)R29、−OS(O)2R29、−(CH2)pOS(O)2OR29、−OS(O)2OR29、−SR29、−S(O)R29、−S(O)2R29、−S(O)NR29R29’、−S(O)2NR29R29’、−OS(O)NR29R29’、−OS(O)2NR29R29’、−NR29R29’、−NR29C(O)R30、−NR29C(O)OR30、−NR29C(O)NR30R30’、−NR29S(O)R30、−NR29S(O)2R30、−NR29S(O)NR30R30’、−NR29S(O)2NR30R30’、−C(O)R29、−C(O)OR29または−C(O)NR29R29’によって置換されていてもよく;
R26、R26’、R26’’、R29、R29’、R30およびR30’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hによって置換されていてもよく;
R27およびR27’は、それぞれ独立して、H、C1−C9アルキル、C2−C9アルケニル、C2−C9アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−(CH2)p(糖)、−(CH2)p(OCH2CH2)q−(糖)および−(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)から成る群から選択され;
R28はH、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリールまたは糖であり;
nは1、2、3、4または5であり;
pは1、2、3、4または5であり;
qは1、2、3、4または5であり;
*は共有結合である]
またはこれらの組み合わせから成る群から選択される。
R26、R26’、R26’’、R29、R29’、R30およびR30’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hによって置換されていてもよく;
R27およびR27’は、それぞれ独立して、H、C1−C9アルキル、C2−C9アルケニル、C2−C9アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−(CH2)p(糖)、−(CH2)p(OCH2CH2)q−(糖)および−(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)から成る群から選択され;
R28はH、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリールまたは糖であり;
nは1、2、3、4または5であり;
pは1、2、3、4または5であり;
qは1、2、3、4または5であり;
*は共有結合である。
R26、R26’、R26’’およびR29は、それぞれ独立して、HまたはC1−C7アルキルであり、ここで、C1−C7アルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hによって置換されていてもよく;
R27およびR27’は、それぞれ独立して、H、−(CH2)p(糖)、−(CH2)p(OCH2CH2)q(糖)および−(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(糖)から成る群から選択され;
R28はHまたは糖であり;
nは1、2、3、4または5であり;
pは1、2、3、4または5であり;
qは1、2、3、4または5であり;
*は共有結合である。
[式中、
X8は−NR50−または−O−であり;
R39、R39’、R40およびR40’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−OR48、−OC(O)R48、−OC(O)NR48R48’、−OS(O)R48、−OS(O)2R48、−SR48、−S(O)R48、−S(O)2R48、−S(O)NR48R48’、−S(O)2NR48R48’、−OS(O)NR48R48’、−OS(O)2NR48R48’、−NR48R48’、−NR48C(O)R49、−NR48C(O)OR49、−NR48C(O)NR49R49’、−NR48S(O)R49、−NR48S(O)2R49、−NR48S(O)NR49R49’、−NR48S(O)2NR49R49’、−C(O)R48、−C(O)OR48または−C(O)NR48R48’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR44、−OC(O)R44、−OC(O)NR44R44’、−OS(O)R44、−OS(O)2R44、−SR44、−S(O)R44、−S(O)2R44、−S(O)NR44R44’、−S(O)2NR44R44’、−OS(O)NR44R44’、−OS(O)2NR44R44’、−NR44R44’、−NR44C(O)R45、−NR44C(O)OR45、−NR44C(O)NR45R45’、−NR44S(O)R45、−NR44S(O)2R45、−NR44S(O)NR45R45’、−NR44S(O)2NR45R45’、−C(O)R44、−C(O)OR44または−C(O)NR44R44’によって置換されていてもよく;
R41は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR46、−OC(O)R46、−OC(O)NR46R46’、−OS(O)R46、−OS(O)2R46、−SR46、−S(O)R46、−S(O)2R46、−S(O)NR46R46’、−S(O)2NR46R46’、−OS(O)NR46R46’、−OS(O)2NR46R46’、−NR46R46’、−NR46C(O)R47、−NR46C(O)OR47、−NR46C(O)NR47R47’、−NR46S(O)R47、−NR46S(O)2R47、−NR46S(O)NR47R47’、−NR46S(O)2NR47R47’、−C(O)R46、−C(O)OR46または−C(O)NR46R46’によって置換されていてもよく;
R42は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR43、−OC(O)R43、−OC(O)NR43R43’、−OS(O)R43、−OS(O)2R43、−SR43、−S(O)R43、−S(O)2R43、−S(O)NR43R43’、−S(O)2NR43R43’、−OS(O)NR43R43’、−OS(O)2NR43R43’、−NR43R43’、−C(O)R43、−C(O)OR43または−C(O)NR43R43’によって置換されていてもよく;
R43、R43’、R44、R44’、R45、R45’、R46、R46’、R47、R47’、R48、R48’、R49、R49’およびR50は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され;uは1、2、3または4であり;*はそれぞれ共有結合である]
である。
[式中、
X6は、それぞれ独立して、C1−C6アルキルまたはC6−C10アリール(C1−C6アルキル)であり、ここで、C1−C6アルキルおよびC6−C10アリール(C1−C6アルキル)における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR34、−OC(O)R34、−OC(O)NR34R34’、−OS(O)R34、−OS(O)2R34、−SR34、−S(O)R34、−S(O)2R34、−S(O)NR34R34’、−S(O)2NR34R34’、−OS(O)NR34R34’、−OS(O)2NR34R34’、−NR34R34’、−NR34C(O)R35、−NR34C(O)OR35、−NR34C(O)NR35R35’、−NR34S(O)R35、−NR34S(O)2R35、−NR34S(O)NR35R35’、−NR34S(O)2NR35R35’、−C(O)R34または−C(O)NR34R34’によって置換されていてもよく;
X7はそれぞれ−NR31a−または−O−であり、X6がC1−C6アルキルであり、X7が−O−である場合には、C1−C6アルキルにおける少なくとも1つの水素原子は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR34、−OC(O)R34、−OC(O)NR34R34’、−OS(O)R34、−OS(O)2R34、−SR34、−S(O)R34、−S(O)2R34、−S(O)NR34R34’、−S(O)2NR34R34’、−OS(O)NR34R34’、−OS(O)2NR34R34’、−NR34R34’、−NR34C(O)R35、−NR34C(O)OR35、−NR34C(O)NR35R35’、−NR34S(O)R35、−NR34S(O)2R35、−NR34S(O)NR35R35’、−NR34S(O)2NR35R35’、−C(O)R34または−C(O)NR34R34’によって置換され;
R31およびR31aは、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR32、−OC(O)R32、−OC(O)NR32R32’、−OS(O)R32、−OS(O)2R32、−SR32、−S(O)R32、−S(O)2R32、−S(O)NR32R32’、−S(O)2NR32R32’、−OS(O)NR32R32’、−OS(O)2NR32R32’、−NR32R32’、−NR32C(O)R33、−NR32C(O)OR33、−NR32C(O)NR33R33’、−NR32S(O)R33、−NR32S(O)2R33、−NR32S(O)NR33R33’、−NR32S(O)2NR33R33’、−C(O)R32、−C(O)OR32または−C(O)NR32R32’によって置換されていてもよく;
R31’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR32a、−OC(O)R32a、−OC(O)NR32aR32a’、−OS(O)R32a、−OS(O)2R32a、−SR32a、−S(O)R32a、−S(O)2R32a、−S(O)NR32aR32a’、−S(O)2NR32aR32a’、−OS(O)NR32aR32a’、−OS(O)2NR32aR32a’、−NR32aR32a’、−C(O)R32a、−C(O)OR32aまたは−C(O)NR32aR32a’によって置換されていてもよく;
R32a、R32a’、R32、R32’、R33、R33’、R34、R34’、R35およびR35’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、および5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され;
R51およびR53は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR54、−OC(O)R54、−OC(O)NR54R54’、−OS(O)R54、−OS(O)2R54、−SR54、−S(O)R54、−S(O)2R54、−S(O)NR54R54’、−S(O)2NR54R54’、−OS(O)NR54R54’、−OS(O)2NR54R54’、−NR54R54’、−NR54C(O)R55、−NR54C(O)OR55、−NR54C(O)NR55R55’、−NR54S(O)R55、−NR54S(O)2R55、−NR54S(O)NR55R55’、−NR54S(O)2NR55R55’、−C(O)R54、−C(O)OR54または−C(O)NR54R54’によって置換されていてもよく;
R52は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5から7員のヘテロアリール、−OR56、−OC(O)R56、−OC(O)NR56R56’、−OS(O)R56、−OS(O)2R56、−SR56、−S(O)R56、−S(O)2R56、−S(O)NR56R56’、−S(O)2NR56R56’、−OS(O)NR56R56’、−OS(O)2NR56R56’、−NR56R56’、−C(O)R56、−C(O)OR56または−C(O)NR56R56’によって置換されていてもよく;
R54、R54’、R55、R55’、R56およびR56’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3から7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5から7員のヘテロアリールから成る群から選択され;
vは1、2、3、4、5または6であり;
*はそれぞれ、共有結合である]
である。
[式中、
R1aおよびR2aは、それぞれ、独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR7a、−SR7aおよび−NR7aR7a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR8a、−SR8a、−NR8aR8a’、−C(O)R8a、−C(O)OR8aまたは−C(O)NR8aR8a’によって置換されていてもよく;
R3a、R4a、R5aおよびR6aは、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR9a、−SR9a、−NR9aR9a’、−C(O)R9a、−C(O)OR9aおよび−C(O)NR9aR9a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−OR10a、−SR10a、−NR10aR10a’、−C(O)R10a、−C(O)OR10aまたは−C(O)NR10aR10a’によって置換され;
R7a、R7a’、R8a、R8a’、R9a、R9a’、R10aおよびR10a’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルであり;
X1aは−NR11a−、=N−、−N=、−C(R11a)=または=C(R11a)−であり;
X2aは−NR11a’−または=N−であり;
X3aは−NR11a’’−、−N=または−C(R11a’)=であり;
X4aは−N=または−C=であり;
X5aは−NR12a−または−CR12aR12a’−であり;
X1aが−N=または−C(R11a)=である場合、Y1aは−NR13aR13a’であるか、あるいは、X1aが−NR11a−、=N−または=C(R11a)−である場合、Y1aは=NR13aであり;
X4aが−C=である場合、Y2aはH、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−C(O)R14a、−C(O)OR14aまたは−C(O)NR14aR14a’であるか、あるいはX4aが−N=である場合、Y2aは存在せず;
R1a’、R2a’、R3a’、R11a、R11a’、R11a’’、R12a、R12a’、R13a、R13a’、R14aおよびR14a’は、それぞれ独立して、H、D、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R15a、−C(O)OR15aおよび−C(O)NR15aR15a’から成る群から選択され;
R4a’およびR5a’の一方が、AA、L1またはL2に対する共有結合である場合、R4a’およびR5a’は、それぞれ独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’から成る群から選択され;
R15a、R15a’、R16aおよびR16a’は、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
m1は1、2、3または4であり;
*はそれぞれ、共有結合である]
である。
物質:N10−トリフルオロアセチルプテロイン酸は、Irvine Chemistry Lab(Anaheim,CA)から購入することができ、Xuら、米国特許第8,044,200号に従って製造することもできる。EC0475は、Leamonら、米国特許出願第13/841,349号(2013年3月5日出願)に従って製造することができる。アミノプテロイン酸は、Cambridge Major Laboratories(Germantown,WI)から購入することができる。ペプチド合成試薬は、H−L−Glu(OMe)−O−t−Bu・HCl、Fmoc−L−Glu−(O−t−Bu)−OH、PyBOPおよびBoc−S−3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル−L−システイン(Boc−NPS−Cys)は、Chem−Impex International(Wood Dale,IL.)から購入することができる。2−クロロトリチルクロライドポリマー樹脂およびFmoc−S−トリチル−L−ペニシラミン(penicillamine)は、AAPPTec(Louisville,KY)から購入することができる。N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、MeOH、アセトニトリル、イソプロパノール(IPA)、ピペリジン、トリエチルアミン(TEA)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリフルオロ酢酸(TFA)、トリイソプロピルシラン(TIPS)、トルエン、N−メチル 2−ピロリドン(NMP)は、Sigma−Aldrich(St.Louis.MO)から購入することができる。
アミノプテロイン酸(12g、38.6mmol)、H−L−Glu(OMe)−O−t−Bu HCl塩(10.8g、42.5mmol、1.15当量)、およびPyBOP(30g、57.6mmol、1.5当量)を、200mLのDMF中に懸濁した。懸濁液に、TEA(19.5mL、140mmol、3.6当量)を加えた。1時間後、LC/MSによって、完全な変換が示された。反応混合物を900mLのH2O中に注ぎ、次いで、ワットマングレード1濾紙を備えたブフナー漏斗で濾過した。濾過ケーキを、さらに900mLのH2Oで洗浄した。湿った粗製固形物をボトルに移し、凍結させ、数日間凍結乾燥機に設置し、20gの粗製生成物EC1443を得た。
LC/MS条件:10から100%のアセトニトリル、20mM NH4HCO3緩衝液(pH=7)。LC/MS (ESI) 497.47 [M + H]+
EC2452 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.68 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
市販の2−クロロトリチルクロライドポリマー樹脂(9.80g、11.0mmol、1.12mmol/g、100−200メッシュ)を、固相容器内に充填し、無水ジクロロメタン(140mL)を加えた。溶液をアルゴンでパージし、無水ジメチルホルムアミド(140mL)中に溶解したFmoc−S−トリチル−L−ペニシラミン(6.69g、11.0mmol、1当量)を、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(7.70mL、44.0mmol、4当量)と共に加えた。1時間後、MeOH(70mL)を反応混合物に加え、容器から全ての溶媒を流し出した。残った樹脂ビーズを、順次、MeOH(3×70mL)、DMF(3×70mL)およびIPA(3×70ml)で洗浄し、その後、高真空下で一晩乾燥させ、12.20gの充填樹脂を得た。
LC/MS条件:5から50%アセトニトリル、0.1%ギ酸。LC/MS (ESI) 854.93 [M + 2H]2+
EC0804 1H-NMR (500 MHz, D2O): 8.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.77-3.71 (m, 3H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 6H), 3.56-3.49 (m, 6H), 3.33-3.24 (m, 3H), 3.16-3.09 (m, 3H), 2.46-2.36 (m, 3H), 2.36-2.14 (m, 11H), 2.04-1.72 (m, 12H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
ステップ1および2:
Boc−Cys(Npys)−OH(3.81g、10.2mmol)を、トルエン(45mL)およびMeOH(45mL)中に溶解した。この溶液に、室温で、攪拌しながら、ジエチルエーテル中のTMS−ジアゾメタン溶液(9mLの2M溶液、1.8当量)を滴下して加えた。10分後、TLC(DCM中の5%MeOH)によって、完全な変換が示された。溶媒および過剰な試薬を、次いで、真空で除去し、高真空で数時間乾燥させ、約4gの粗製物質を得た。当該物質は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
EC2456 1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2, メチル化の粗製物質): 8.94 (br, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.39 (br, 1H), 4.55 (br, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H).
アミノプテリンα−t−ブチルエステルEC2452(1.53g、3.08mmol)を、NMP(30mL)中に懸濁した。この懸濁液に、TEA(2.36mL、5.5当量)、PyBOP(3.5g、2.2当量)、およびNPS−Cys−OMe EC2456(1.3gのBoc保護前駆体からの前記の反応による粗製残留物、5mLのNMP中で再構成、1.1当量)を加えた。反応混合物は透明になった。45分後、UPLCによって反応が完了したことが示された。反応混合物を、900mLの冷却Et2Oによって沈殿させた。沈殿を、遠心分離/溶媒の除去によって回収した。固体をH2O(2×)で洗浄し、遠心分離/溶媒の除去によって分離した。EC2457を含む粗製生成物を、さらに精製することなく用いた。LC/MS (ESI) 768.70 [M + H]+.
LC/MS条件:10から100%アセトニトリル、20mM NH4HCO3緩衝液(pH=7)。
LC/MS (ESI) 712.45 [M + H]+
EC2317 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 8.80 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.7, 8.8 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
EC0804(1.67g、0.98mmol)をDMSO(15mL)中に溶解させ、アルゴンを10分間パージした。この溶液に、TEA(1.37mL、10当量)、次いで、DMSO(5mL)中のNPS−Cys−OMe−AMT EC2317(700mg、1当量)を加えた。アルゴンのバブリングを継続させながら溶液を、20分間攪拌した。UPLCによって反応が完了したことが示された。反応混合物を攪拌しながら、200mLの冷却H2O中に注ぎ、次いで、400gのBiotage C18 カラム(NH4HCO3緩衝液(pH=7)/アセトニトリルを溶出液として)によって精製した。98%より高い純度の高い画分を回収した。中程度の純度の画分を回収して、実践どおり、再精製した。凍結乾燥の後、純粋なEC2319(>98%)を、黄色の固形物(1.4g、収率64%)として回収した。
LC/MS条件:0から30%のアセトニトリル、20mMのNH4HCO3緩衝液(pH=7)。
LC/MS (ESI) 1133.46 [M + 2H]2+
EC2319 1H−NMR (500 MHz, D2O): 8.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.53 (dd, 4H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45 (br, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.16−4.07 (m, 7H), 4.07−4.01 (m, 2H), 3.65−3.46 (m, 15H), 3.42−3.35 (m, 6H), 3.26−3.14 (m, 3H), 3.08−2.92 (m, 4H), 2.96−2.88 (m, 1H), 2.20−2.00 (m, 14H), 2.00−1.70 (m, 14H), 1.22 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
H−Lys(Fmoc)−OMe HCl塩(2.50g、5.97mmol)を、ジクロロメタン(〜10mL)中に溶解した。この溶液に、Boc−Glu−OBzl(2.21g、1.1当量)、PyBOP(4.65g、1.5当量)およびDIPEA(3.1mL、3当量)を加えた。この溶液を、30分間攪拌した。LC/MSを用いて、反応をモニターした。反応が完了した後、反応混合物を直接、シリカカラムに充填し、DCM/MeOHを溶出液として用いて精製した。4.9gの生成物を回収した。1H−NMR (500 MHz, CD3OD): 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40−7.26 (m, 9 H), 5.16 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 4.34 (m, 3 H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.05 (t, br, 2 H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.80−1.75 (m, 2H), 1.72−1.63 (m, 1H), 1.51−1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.38−1.30 (m, 3H).
ステップ1からのBoc−Glu−[Lys(Fmoc)−OMe]−OBzl(2.74g、3.91mmol)を、無水MeOH(120mL)中に溶解した。この溶液に、10%のPd/C(192mg、0.18mmol)を加え、反応液をH2(バルーン)下、室温で攪拌した。20分後、LC/MSによって、反応が完了したことが示された。触媒をセライトを介した濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、DCM/MeOHを溶出液として用いて、シリカカラムで精製し、1.70gのBoc−Glu−[Lys(Fmoc)−OMe]−OH(収率71%)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.34 (m, 3 H), 4.19 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.09 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.35 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.94-1.86 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)、1.30はDIPEA不純物と重なる範囲であった。
2−クロロトリチルクロライド樹脂(0.958g、0.978mmol、樹脂の充填量は1.02mmol/gである)を、固相容器に入れた。ステップ2からのBoc−Glu−[Lys(Fmoc)−OMe]−OH(599mg、0.978mmol)を10mLの無水DCM中に溶解させた。DIPEA(850μL、5当量)をジペプチド溶液に加え、この溶液をアルゴンでパージして樹脂に加えた。5分後、さらに255μLのDIPEA(1.5当量)を加えた。反応混合物を1時間アルゴンパージした。MeOH(5mL)を加えて、反応混合物を15分間アルゴンでパージした。溶液を排出し、樹脂をDMF、IPAおよびMeOHで洗浄した。樹脂を真空で乾燥させた。樹脂の重量は30mg増加し、充填量は0.45mmol/gであると推定された。
ステップ3からの222mgの充填樹脂(0.10mmol)を、PyBOP(それぞれのアミノ酸カップリングステップについて104mg、0.20mmol)をカップリング剤として用いる、通常のFmoc固相ペプチド合成法によって、アミノ酸を結合させた。アミノ酸配列は、EC0475(123mg、0.200mmol)、Fmoc−Glu(O−t−Bu)−OH(85mg、0.20mmol)、EC0475(123mg、0.200mmol)、Fmoc−Glu(O−t−Bu)−OH(85mg、0.20mmol)、EC0475(123mg、0.200mmol)、Fmoc−Glu−O−t−Bu(85mg、0.20mmol)、およびN10−TFA−プテロイン酸(105mg、0.250mmol)である。葉酸スペーサー−リンカー単位を、5当量のEDTと共に、TFA/TIPS/H2O(95:2.5:2.5)溶液を用いて、樹脂から切断し、溶出液として0.1%TFA水溶液およびアセトニトリルを用いて、C18カラムで精製した。アセトニトリルを除去した後、水溶液を凍結し、凍結乾燥して、113mgの生成物(収率58%)を得た。LC/MS (ESI) 973.32 [M + 2H]2+
選択したシグナル:1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.57 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.08 (s, 2 H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.62-3.55 (m, 5H), 3.54 (d, 1H), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.47-3.42 (m, 3H), 3.40-3.32 (m, 6H), 3.26-3.18 (m, 3H), 3.08-2.90 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 9H), 2.15-2.03 (m, 7H), 2.03-1.90 (m, 3 H), 1.90-1.78 (m, 6H), 1.78-1.50 (m, 8H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H).
アミノ−プテロイルHOBt活性化エステルは、120mg(385μmol)のアミノ−プテロイン酸を、0.19mL(1.4mmol)のトリエチルアミンおよび2.7mLのDMFの存在下で、241mg(463μmol)のPyBOPと反応させることによって合成した。1時間後、反応混合物を濾過し、固体を除去した。放置すると、濾液からさらに固体が析出した。さらなる析出物を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄した。両方の固体の生成物を真空で乾燥させた。乾燥された固形物は、67mg(最初の生成物)および72mg(さらに得られた生成物)の重量であった。HPLC解析によって、最初の生成物は、77.8%のピーク面積純度を有し、さらに得られたの生成物は93.0%のピーク面積純度を有することが明らかになった。
ステップ5からのアミノプテロイン酸HOBt活性化エステル(57.4mg、1.6当量)を、DMF(1mL)、DMSO(1.8mL)、およびTEA(112μL、10当量)中に懸濁させた。この混合物に、DMF(1.5mL)およびDMSO(300μL)中のステップ4からのペプチド(154mg、0.079mmol)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を0.1Mのリン酸緩衝液(pH=7.3)中に注ぎ入れた。この溶液をBiotage C18 カラムに充填し、精製した(20mMの重炭酸アンモニウム/アセトニトリルの溶出液)。凍結乾燥後、残留物を水/MeOH(2mL/2mL)中に溶解させ、5%炭酸ナトリウムを加えて、pHを10まで上昇させた。反応液を90分間攪拌した。酢酸を加えて水溶液を中性pHに調整した後、MeOHを真空で除去した。溶液を水で希釈し、Biotage C18 カラム(20mMの重炭酸アンモニウム/アセトニトリルの溶出液)に充填し、精製して、EC2413を黄色の固形物(64mg、収率38%)として得た。LC/MS (ESI) 1071.82 [M + 2H]2+ 選択されたシグナル:1H−NMR (500 MHz, DMSO−d6): 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.55 (dd, 4H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 (br, 4 H), 4.10−4.00 (m, 7H), 3.65−3.57 (m, 3H), 3.56−3.51 (m, 6 H), 3.50 (s, 3H), 3.49−3.45 (m, 3H), 3.40−3.35 (m, 6H), 3.25−3.15 (m, 3H), 3.06−2.86 (m, 5H), 2.20−2.00 (m, 15H), 2.00−1.70 (m, 17H), 1.60−1.45 (m, 2H), 1.35−1.25 (m, 2H), 1.20−1.10 (m, 2H).
AMT−cys(OMe)メルカプトピリジンの合成
AMT(tBu)−cys(OMe)メルカプトピリジン(60mg、0.083mmol、1当量)を、95%/2.5%H2O/2.5%TIPS切断溶液(1.6mL)で処理した。20分後、UPLC(0−30%ACN/0.1%TFA pH2)によって、出発物質の90%が、目的の生成物に変換したことが示された。溶媒を真空で除去し、残留物を高真空で一晩乾燥した。粗生成物を赤色の固形物(63mg)として回収し、さらに精製を行うことなく次のステップに用いた。
MS (ESI): m/z 667.38amu (M+H); C28H31N10O6S2の計算値: 667.18amu.
粗製AMT−cys(OMe)メルカプトピリジン(33mg、0.050mmol、1当量)およびジチオスレイトール(7.6mg、0.050mmol、1当量)をDMSO(0.7mL)中に溶解させ、溶液にアルゴンをバブリングさせた。反応の進行をUPLC(0−30%ACN/0.1%TFA pH2)でモニターし、10分後に反応が完了したことが示された。市販のN−マレオイル−B−アラニン(22.9mg、0.135mmol、2.7当量)をDMSO(0.3mL)中に溶解させ、トリエチルアミン(27.6μL、0.198mmol、4当量)を、次いで、反応混合物に加えた。UPLC(0−30%ACN/0.1%TFA pH2)によって、目的の生成物に対応する単一のピークの出現が示された。1時間後、反応混合物を、溶出液として10−30%ACN/50mM NH4HCO3 pH7緩衝液を用いて、逆相クロマトグラフィーによって精製した。目的の生成物を含む画分を回収し、凍結乾燥して、EC2496を黄色の粉末として得た(17mg、47%)。
MS (ESI): m/z 727.18amu (M+H); C30H35N10O10Sの計算値: 727.22amu.
樹脂をペプチド合成容器に加え、次いで、樹脂をDMFで10分間膨潤させた。それぞれのアミノ酸カップリングステップの前に、樹脂をFmoc脱保護のために、DMF中の20%ピペリジンで処理し(3×20分)、順次、3×DMF、IPA、および再びDMFで洗浄した。それぞれのカップリングステップについて、適切なアミノ酸、DMF、DIPEA、およびPyBOPを反応器に加えた。アルゴンをバブリングさせながら、反応混合物を1時間攪拌し、DMF、IPA、および再びDMFで3回洗浄した。続いて、最初の7回のカップリングステップを完了した。反応容器に次いで、3%TFA/ジクロロメタン(3×10分)を加え、3×DMFで洗浄した。
LC/MS条件:0から10%アセトニトリル、20mM 重炭酸アンモニウム pH7。
LC/MS (ESI) [M+2H]2+ 1064.60
1.インビトロアッセイ
細胞株
インビトロ試験においてEC2319の評価に用いられた細胞株は、以下であった:ヒト葉酸受容体(FR)−αを発現するKBヒトHeLa癌夾雑物、マウスFRを発現するRAW264.7マウスマクロファージ由来腫瘍細胞、ヒトFR−βを発現するように改変されたTHP−1−FRβヒト単球性白血病。全ての細胞を10%熱不活性化ウシ胎児血清(HIFCS)および抗生物質を含む葉酸を含まないRPMI1640培地(Gibco BRL)(FFRPMI)中で増殖させ、標準的な細胞培養技術を用いて5%CO2雰囲気で維持した。
FR源としてKB細胞を用いた相対親和性アッセイにおいて、EC2319FR結合親和性を決定した。簡潔には、KB細胞(1×105細胞/ウェル)を、使用前18から24時間に、24ウェルプレートに播種した。細胞を次いで、1時間、37℃で、100nMの3H−葉酸(Moravek Inc.)と、0.01−31.6μMのEC2319またはFAの3.16倍連続希釈物と共に、3回インキュベートした。インキュベートの終わりに、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4)で3回洗浄し、0.5mLの0.25N NaOH中で、室温で5分間溶解させた。0.45mLの細胞溶解液をそれぞれのウェルから回収し、シンチレーションカウンターで計数した。相対親和性値は、KB細胞上のFRに結合する3H−葉酸(FA)の50%を置換するのに必要な化合物または結合体のモル比の逆数として定義され、FRに対するFAの相対親和性を1とした;すなわち、値<1は、FAよりも弱い親和性を反映し、値>1は強い親和性を反映する。図1の結果を参照されたい。
96ウェルプレート中のRAW264.7細胞およびTHP−FRβ(それぞれ16,000細胞/ウェルまたは75,000細胞/ウェル)を、100倍過剰量のFAを含まないおよび含む、FFRPM培地I中のEC2319の10倍連続希釈物(<10μM)で処理した。2時間曝露した後、薬剤を含む培地を取り替えて、細胞をさらに72時間インキュベートした。製造元の説明書に従い、培地にXTT(2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホ−フェニル)−2H−テトラゾリウム−5−カルボキサニリド)を3時間加えることによって、細胞の生存率を評価した。全ての結果を、未処理のコントロール細胞に対する%吸光度(マイナスバックグラウンド)として表した。図2Aおよび図2Bの結果を参照されたい。
ラット
メスのルイスラット(175−200g)を、Harlan Sprague Dawley(Indianapolis、IN)から購入し、1週間順化させた。一般に、ラットには関節炎誘導の前に、9−10日間、葉酸欠乏食(Harlan Teklad)を与えた。
ラットアジュバント関節炎(AIA)を、100μLの軽油(Sigma)中の、0.45−0.46mgの加熱殺菌したマイコバクテリウム・ブチリカム(Mycobacteria butyricum)(BD Diagnostic Systems、Sparks、MD)を(尾の付け根に)皮内接種することによって誘導した。関節炎の発症は、通常、誘導後9−11日に生じ、足の狭い範囲での、特徴的な軽度の発赤および/または腫脹を伴う。疾患の進行の過程で、動物を、少なくとも週に3回秤量した。足浮腫(関節炎の程度)を、以下のように、週3回記録した:0=浮腫または関節炎がない;1=1種類の関節の腫脹;2=2種類の関節の腫脹;3=3種類の関節の腫脹;4=足全体の腫脹。それぞれのラットの合計スコアは、4つの足のそれぞれについてのスコアを合計することで計算し、1匹の動物につき最大16が与えられる。
治療の最初の日に、目的の関節炎スコアを有するラットを、コントロール群および治療群(n=5)に均一に分配した。一般に、同じ群から2匹のラットは関節炎が誘導されず、健康なコントロールとして用いられた。関節炎を誘導した9日後から、連続した2週間にわたって、隔週(BIW、月曜日および木曜日)または1週間に1回(QW、月曜日)の投与によって、全ての化合物および結合体を皮下投与(s.c.)した。それぞれの試験の終了時に(最後の治療の〜4日後)、足ラットをCO2窒息によって安楽死させ、足の重量(生え際で切断)および脾臓の重量について処理した。500nomol/kg(QW)および/または1000nmol/kg(BIW)の投与レジメンを用いて、EC2319を、代替リンカー化合物(EC1669、EC2285、EC2318、およびEC2413)との一連の小分子葉酸−アミノプテリン結合体と比較した。EC2319のインビボでのFR特異的な抗炎症性機能を決定するために、治療に無関係な葉酸含有競合剤(EC0923、MW672)を500倍過剰量で用いて、500nmol/kg(BIW)のEC2319の活性を抑制した。
ラットAIAモデルは、ヒトリウマチ性関節炎の多くの特徴に類似しており、非常に進攻性である。本試験において、進行性のAIAを有するラット(誘導後9日)を、関節炎スコアに応じて5つの群に分配した:(1)未治療のAIAコントロール(n=6)、(2)EC1669(n=5)、(3)EC2285(n=5)、(4)EC2318(n=5)、および(5)EC2319(n=5)。AIAコントロール群の動物を未治療で放置した。指定群の動物は、連続した2週間にわたり、EC1669、EC2285、EC2318、またはEC2319を当モル用量(1000nmol/kg、QW)投与された。上昇した関節炎スコア(図3A)、足の重量(図3B)、および脾臓の重量(図3C)などのAIAの症状の軽減に、EC2319は、EC1669、EC2285、およびEC2318と同様に有効であることが判明した。注目すべきことに、1匹のラットは、EC2285群において脾臓が肥大しており、これは日和見感染が原因の可能性が高い(図3C)。さらに、このモデルの進攻性度およびまれなQW投与(図3D)によって、全ての治療動物において体重減少のわずかな改善しか見られなかった。
本試験において、連続した2週間にわたり、EC2319を500nmol/kg(BIW)において、EC1669およびEC2285と比較した。さらに、インビボでのFR結合能力を阻害するために、良性の葉酸含有競合剤であるEC0923を、EC2319およびEC2285と共に用いた。FAの高用量が腎臓に沈殿することによって腎臓の損傷を生じうるため、EC0923(プテロイル−γGlu−D−Asp−D−Asp)はFAよりもインビボの競合実験に用いられる、高親和性の水溶性FA−ペプチド結合体である。そこで、AIAラットを、関節炎スコアに応じて6つの群に分配した:(1)未治療のAIAコントロール(n=7)、(2)EC1669(n=5)、(3)EC2285(n=5)、(4)EC2285+EC0923(n=5)、(5)EC2319(n=5)、および(6)EC2319+EC0923(n=5)。EC2285+EC0923群、およびEC2319+EC0923群の動物のみが、EC0923の現用量の500倍過剰量(250μmol/kg)を受けた。EC2319は、EC1669と同等の有効性であるが、関節炎スコア(図4A)および足の重量(図4B)を減少させるのに、EC2285よりも著しく有効であった。重要なことに、関節炎スコア(図4A)、足の重量(図4B)、脾臓の重量(図4C)、および体重(図4D)に基づいて、EC2319およびEC2285の抗関節炎活性は、EC0923によって完全に阻害された。BIW投与レジメンを用いて、EC2319およびEC1669で治療した動物は、最小の後遺症を有し、そのため、EC2285よりも健康な体重を維持した(図4D)。
その後の試験では、連続した2週間にわたって、EC2319(500nmol/kg、BIW)を、EC1669(500nmol/kg、BIW)、EC2413(500nmol/kg、BIW)、およびEC2413(1000nmol/kg、SIW)に対して比較した。ここで、AIAラットを関節炎スコアに応じて6つの群に分配した:(1)未治療のAIAコントロール(n=6)、(2)1000nmol/kgのEC2413(QW、n=5)、(3)500nmol/kgのEC2413(BIW、n=5)、(4)500nmol/kgのEC2285+500倍過剰量のEC0923(BIW、n=5)、(5)500nmol/kgのEC1669(BIW、n=5)、および(6)500nmol/kgのEC2319(BIW、n=5)。EC0923を用いて、インビボで、500nmol/kg(BIW)のEC2413のFR特異的活性を阻害した。500nmol/kg(BIW)で投与した場合、EC2319は関節炎スコア(図5A)、足の重量(図5B)、および脾臓の重量(図5C)を減少させるのに、EC1669と同様に有効であった。同じ条件下で、EC2413は、EC2319およびEC1669のいずれにも劣るが、3つの結合体の全てが顕著な抗関節炎活性を有し、動物が良好な体重を維持した(図5D)ことが判明した。評価された全てのパラメーターにおいて、1000nmol/kg(QW)でのまれなEC2413投与は、500nmol/kg(BIW)でのEC2413の投与よりも低い有効性であった。したがって、この進攻性の動物モデルの疾患の進行の制御において、より頻繁な投与が必要である。
a.ラットにおける薬物動態:
EC1669およびEC2319を、500nmol/kg(1.118mg/kgのEC1669および1.132mg/kgのEC2319)の用量で、丸みを帯びた先端の頸静脈カテーテル(Harlan Laboratories、Indianapolis、IN)を有するメスのルイスラットにそれぞれ皮下投与した。それぞれのラットを、最大で4時点で、血液サンプルを回収するために用いた。血液サンプルは、EC1669の投与後の1、10、および30分、1、2、3、4、8、および12時間後、並びに、EC2319の投与後の1、10、および30分、1、2、3、4、8、12、および19時間後に、1.7mg/mL K3EDTA、0.425mg/mL N−マレオイル−β−アラニン、1mg/mL マンニトール、および0.00375%酢酸を含むチューブに回収した。サンプルを3分間2000×gで遠心分離し(Eppendorf 5417R遠心分離器)、血漿を得た。血漿サンプルを−80℃でLC−MS/MS解析まで保存した。
イヌにおけるEC1669の薬物動態は、BASi(Mt.Vernon,IN;研究番号0157−13117)で行われたビーグル犬における、28日間の皮下の範囲設定試験の一部として決定された。EC1669を、表Xにおいて示されるデータの、2.4mg/kgの用量などの様々な用量において皮下投与した。N−マレオイル−β−アラニン、マンニトール、および酢酸で強化したK3EDTAを含むチューブに、前投与量における投与後、15、30、および45分、1、2、3、4、8、および24時間に、末端静脈から、血液サンプルを回収した。サンプルを少なくとも10分間3000rpmで冷蔵下、遠心分離し、得られた血漿を−20℃でLC−MS/MS解析まで保管した。
約200グラムのサイズのメスのルイスラット(Harlan Laboratories、Indianapolis、IN)に、0.5M D−グルコースの存在下、6ヶ月以上熟成させた12.5%BSAを補充した、7.5%チオグリコール酸滅菌溶液(BD Biosciences)を、37℃の暗闇で、Li et al.(Journal of Immunological Methods(1997)201:183−188)の手順に従い、体重で20mL/kgで腹腔内に注入した。3日後、これらのラットをCO2窒息によって人道的に安楽死させ、0.5mM EDTAを含む50mLの滅菌リン酸緩衝化食塩水(PBS)で腹腔内灌流によって全腹膜細胞を単離した。赤血球を、1×RBC溶解緩衝液(BioLegend、San Diego、CA)を用いて5分間インキュベートして溶解した。細胞をPBSで洗浄し、次いで、葉酸欠乏RPMI1640培地(Mediatech、Manassas、VA)を含む10%ウシ胎児血清中で、1250万個の全生存細胞の密度(トリパンブルー排除によって決定される)で、T−175組織培養処理プレートに播種した。細胞を5%CO2中で2時間インキュベートした。2時間後、浮遊細胞/デブリを除去し、接着細胞を薬物を含まない培地で1度洗浄した。正常増殖培地(10% FCS RPMI1640)を細胞の各プレートに添加し、次いで、細胞培養インキュベーター中で1、2および3日間インキュベートした。接着細胞を、細胞を緩めるために8分間のトリプシン消化を用いて回収して、次いで、プレートから穏やかにこすり落とした。重要なことに、細胞の大部分は、細胞のトリパンブルー排除によって見られるように損傷はなかった。生細胞を計測し、次いで、冷却PBSで1度洗浄した。細胞を次いで、プロテアーゼ阻害剤を含まない200μLの冷却PBS中に再懸濁させ、次いで、Branson model 450 digital sonifierを用いて、20%増幅における5秒パルスを3回で超音波処理した。細胞を溶解するための超音波処理の後、溶解物をPBSに再懸濁させ、1110万細胞/mLに相当する濃度のPBSの細胞溶解液を調製した。
アジュバンドで免疫化を行う前に、メスのルイスラットを葉酸欠損食(Harlan Teklad、Indianapolis、IN)を約10日間供給して、高葉酸含有定期齧歯類試料からの血清中の葉酸の競合を軽減させた。次いで、100μLの軽油(Sigma−Aldrich、St Louis、MO、USA)中の0.5mgの熱殺菌したM.butyricum(BD Diagnostic Systems,Franklin Lakes,NJ)をラットに皮内接種した(尾の付け根に)。ラットは、その後、Lu et al.(Arthritis Research&Therapy 2011,13:R56)に記述されるように、3〜4の間の関節炎スコアを発症した。ラットが重度の関節炎を発症した後、AIAラットの胸膜細胞を単離し、播種し、全細胞溶解液を、溶解液を0.1M 酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5中に再懸濁させた以外は前記のとおり調製し、1000万細胞/mLに相当する濃度の0.1M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5の細胞溶解液を調製した。
以前葉酸受容体を高発現してきることが示された、マウスのマクロファージ様RAW264.7細胞を、10%ウシ胎児血清を含む葉酸欠乏RPMI1640培地(Mediatech、Manassas、VA)中で生育し、回収し、細胞溶解液を、溶解液を0.1M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5中に再懸濁させた以外は前記のとおりに調製し、1000万細胞/mLに相当する濃度の0.1M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5の細胞溶液を調製した。
ヒト葉酸受容体βが安定的に遺伝子導入された、ヒト単球様THP1細胞を、10%ウシ胎児血清を含む、葉酸欠損RPMI1640培地(Mediatech、Manassas、VA)中で生育し、回収し、細胞溶解液を、溶解液を0.1M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5中に再懸濁させた変更点を加えた以外は前記のとおりに調製し、1000万細胞/mLに相当する濃度の0.1M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5の細胞溶解液を調製した。
EC2319およびEC1669を、異なるpHで5%ラット、イヌ、およびヒト肝サイトゾル中でインキュベートして、これらの結合体からのアミノプテリンの放出を調べた。オスのSprague−Dawleyラット(ロット番号1110428)、オスのビーグル犬(ロット番号1310024)、およびオスのヒト(ロット番号0710493)からの、全て10mg/mLのタンパク質を含む肝サイトゾルを、Xenotech LLC(Lenexa、KS)から購入した。これらを、0.5M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5、0.5M酢酸ナトリウム緩衝液、6.0、または0.5Mリン酸カリウム緩衝液、pH7.4のいずれかに、最終容量が500μLになるように、20×に希釈した。1μLのEC2319またはEC1669のいずれかを添加することによって反応を開始し、反応混合物を37℃で1時間インキュベートした。インキュベートの終了時に、100μLの分取量をクラスターチューブに取り出し、5μLの安定剤溶液(8.5mg/ml N−マレオイル−β−アラニン、20mg/mL マンニトールおよび0.075%酢酸を含む)、およびd5−アミノプテリンを含む、100μLのアセトニトリルを加えることによって反応を終了させた。チューブをボルテックスし、次いで、4000rpmで10分間遠心した(Eppendorf centrifuge 5810R)。150μLの上清を96ウェルプレートに移し、アセトニトリルを、窒素下、35℃で5分間蒸発させた。抽出物を50μLの移動相Aで希釈した。プレートをVX−2500 multi−tube vortexer(VWR International、Radnor、PA)でボルテックスし、抽出物をLC−MS/MSで解析した。
0.1M 酢酸ナトリウム、pH4.5、20mM ジチオスレイトール(DTT)、1μM EC2319またはEC1669および0.09ng 組み換えガンマ−グルタミル加水分解酵素(Abnova、Taipei、Taiwan、Lot E8291)を含む100μLのインキュベート混合物を調製した。2時間にわたり37℃でインキュベートした後、5μLの安定剤溶液、およびd5−アミノプテリン(Endocyte、Inc.)を含む100μLのアセトニトリルを加えて、反応を終了させた。残りの作業は前記の通りである。
A.EC2319およびEC1669の、ラットTGマクロファージ細胞溶解液とのインキュベート
50μLのラットTGマクロファージ溶解液(1110万細胞/mL PBS)を、97μLの0.5M 酢酸ナトリウム、pH4.5に加えた。これにEC2319またはEC1669(Endocyte、Inc.)の50μM溶液を3μL加えた。溶液を37℃の加熱ブロック(VWR International、Radnor、PA)において、1時間インキュベートした。インキュベートの終わりに、5μLの安定剤溶液、およびd5−アミノプテリン(Endocyte、Inc.)を含む100μLのアセトニトリルを加えて、反応を終了させた。残りの作業は前記の通りである。
100μLのAIAラットマクロファージ、RAW264.7またはTHP−1 FRβ細胞溶解液(それぞれ1000万細胞/mL 0.1M 酢酸ナトリウム、Ph4.5を含む)に、EC2319またはEC1669(Endocyte、Inc.)の50μM溶液を2μL加えた。溶液を37℃の加熱ブロック(VWR International、Radnor、PA)において、2時間インキュベートした。5μLの安定剤溶液、およびd5−アミノプテリン(Endocyte、Inc.)を含む100μLのアセトニトリルを加えて、反応を終了させた。残りの作業は前記の通りである。
EC2319およびEC1669の血漿タンパク結合は、VWR 30K MWCO修飾PESフィルターを用いた限外濾過によって評価した。37℃でインキュベートしたK3EDTA血漿中の500nM EC2319またはEC1669の250μLを上部フィルター容器に加えた。50μLをドナー血漿サンプルとして速やかに取り出し、無菌の1.2mLプレートに等分した。次いで、フィルター装置を2000×gで10分間遠心し、血漿限外濾液を生成した。血漿限外濾液の50μLの分取量を、次いで、レシーバーサンプルとして1.2mLプレートに加えた。それぞれの血漿サンプルに、50μLの血漿限外濾液を加え、それぞれの限外濾過サンプルに50μLの血漿を加え、マトリックス効果を緩和した。N−マレオイル−β−アラニン、マンニトール、および酢酸をそれぞれの実験の終了時に加えて、LC−MS/MS解析の前にサンプルを安定化させた。
EC2319およびEC1669の安定性を、ラットおよびヒトK3EDTA血液において評価した。分析物を2.5mLの血液に500nMで添加する前に、血液サンプルを37℃で30分維持した。2時間にわたり、時間0および30分ごとに、血液サンプルを取り出し、2000×gで10分間遠心分離し、血漿を生成させた。得られた血漿の50μLの等量を、次いで、N−マレオイル−β−アラニン、マンニトール、および酢酸を含む、無菌の1.2mLプレートに移した。サンプルを、LC−MS/MS解析のために解凍するまで、−80℃で保管した。
LC−MS/MS解析は、ESIポジティブモードで作動するWaters Quattro Premier XE タンデム四重極質量分析計と対になった、Waters Acquity UPLCシステムを用いた。注入の前に、K3EDTA血漿サンプルを、Phenomenex Strata X−A 固相抽出(SPE)プレートを用いて処理した。すべての血漿サンプルを、N−マレオイル−β−アラニン、マンニトール、および酢酸で強化した。手短には、50μLの内部標準溶液で希釈した50μLの血漿と、500μLの1000:4:1.5 水:水酸化アンモニウム:ギ酸を混合し、前処理したStrata X−A SPEプレート上にロードした。次いで、水性洗浄および有機性洗浄を行い、その後、300:200:7.5 メタノール:水:ギ酸で全ての検体を溶出させた。全てのウェルに約30μLが残るまでサンプルを蒸発させ、次いで、9:1 水:水酸化アンモニウムを30μL加えた。最後に、プレートを密封し、混合し、遠心分離してから、2−8℃ Acquity autosamplerに移した。注:EC1669の分析の間、EC0470を生物分析のためにヒドラゾン生成物に変換した。最初の蒸発ステップの後、アセトン(500μL)を全てのサンプルに加えて、全てのウェルを密閉し、50℃で1時間加熱した。この工程の後、アセトンを蒸発させ、前記のように抽出を完了した。
Claims (8)
- 請求項1に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩、および適宜少なくとも1つの賦形剤を含んでいてもよい、医薬組成物。
- 当該結合体、またはその薬学的に許容可能な塩が、炎症細胞によって引き起こされる疾患状態を治療するのに有効な分量において含まれる、請求項2に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症によって引き起こされる疾患および疾患状態の治療剤。
- 炎症によって引き起こされる疾患が、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、乾癬および他の皮膚炎、ブドウ膜炎および自己免疫性ブドウ膜炎などの眼炎、骨髄炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、エリテマトーデス、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶(GVHD)および慢性炎症から成る群から選択される、請求項4に記載の治療剤。
- 炎症の治療剤の製造における、請求項1に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 炎症細胞によって引き起こされる疾患または疾患状態の治療剤の製造における、請求項1に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 炎症細胞によって引き起こされる疾患または疾患状態が、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、乾癬および他の皮膚炎、ブドウ膜炎および自己免疫性ブドウ膜炎などの眼炎、骨髄炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、エリテマトーデス、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶(GVHD)および慢性炎症から成る群から選択される、請求項7に記載の使用。
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