JP6768789B2 - Acth依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法 - Google Patents
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Description
I.諸言
本発明は、ACTH依存性クッシング症候群を有する患者を鑑別診断するために、脳下垂体におけるACTHの産生を刺激する再現性のあるロバストな手段を提供するGRAを使用することを含み、ここで、その鑑別診断は、異所性ACTH症候群とクッシング病との鑑別診断である。まずGRAが投与され、次いで、ACTHレベルを評価するために十分な時間が経過した後に、IPSSによって血液サンプルが採取される。
II.定義
III.実施形態の詳細な説明
A.ACTH依存性クッシング症候群の鑑別診断のための方法
1.ACTH依存性クッシング症候群を有する患者の選択
a.臨床症候
b 高コルチゾール血症
c クッシング症候群
d ACTH依存性クッシング症候群
2.ACTH依存性クッシング症候群の鑑別診断の方法
a.GRAの投与
b.IPSS
c.プロラクチンに関する中枢対末梢ACTH比に基づく診断
B.標準的なコントロールレベルの確立
C.糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト
1.ステロイド骨格を有するGRA
2.11−βヒドロキシ基の除去または置換
3.17−ベータ側鎖基の改変
4.他のステロイド骨格改変
5.アンタゴニストとしての非ステロイド性抗糖質コルチコイド
破線は、存在しないかまたは結合であり;
Xは、OおよびSからなる群より選択され;
R1は、1〜3個のR1a基で必要に応じて置換される、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R1aは、独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−OR1b、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、−OR1b、−NR1bR1c、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−OC(O)R1b、−C(O)NR1bR1c、−NR1bC(O)R1c、−SO2R1b、−SO2NR1bR1c、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R1bおよびR1cは、各々独立して、HおよびC1−6アルキルからなる群より選択され;
R2は、H、C1−6アルキル、C1−6アルキル−OR1b、C1−6アルキル−NR1bR1cおよびC1−6アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R3は、HおよびC1−6アルキルからなる群より選択され;
Arは、1〜4個のR4基で必要に応じて置換されるアリールであり;
各R4は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシからなる群より選択され;
L1は、結合またはC1−6アルキレンであり;
下付き文字nは、0〜3の整数である)
またはその塩および異性体を有する。
L1およびL2は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり;
R1は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−OR1A、−NR1CR1D、−C(O)NR1CR1Dおよび−C(O)OR1Aから選択されるメンバーであり、ここで、
R1Aは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
R1CおよびR1Dは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、R1CとR1Dは、必要に応じて連結して、それらが結合している窒素とともに非置換環を形成し、ここで、前記環は、必要に応じてさらなる環窒素を含み;
R2は、式:
R2Gは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−CNおよび−CF3から選択されるメンバーであり;
Jは、フェニルであり;
tは、0〜5の整数であり;
Xは、−S(O2)−である)
を有し;
R5は、1〜5個のR5A基で必要に応じて置換されるフェニルであり、ここで、
R5Aは、水素、ハロゲン、−OR5A1、−S(O2)NR5A2R5A3、−CNおよび非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
R5A1は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、
R5A2およびR5A3は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである)
またはその塩および異性体を有する。
R1は、R1aから各々独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換される、5〜6個の環メンバーならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり;
各R1aは、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−CN、N−オキシド、C3−8シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
環Jは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、そのヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、5〜6個の環メンバーならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
各R2は、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−C1−6アルコキシ、−CN、−OH、−NR2aR2b、−C(O)R2a、−C(O)OR2a、−C(O)NR2aR2b、−SR2a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、C3−8シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、そのヘテロシクロアルキル基は、1〜4個のR2c基で必要に応じて置換されるか;
あるいは、同じ炭素に連結している2つのR2基は、一体となって、オキソ基(=O)を形成するか;
あるいは、2つのR2基は、一体となって、5〜6個の環メンバーならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、そのヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR2d基で必要に応じて置換され;
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択され;
各R2cは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、−CNおよび−NR2aR2bからなる群より選択され;
各R2dは、独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している2つのR2d基は、一体となって、(=O)を形成し;
R3は、1〜4個のR3a基で各々必要に応じて置換される、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
各R3aは、独立して、水素、ハロゲンおよびC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
下付き文字nは、0〜3の整数である)
またはその塩および異性体を有する。
R1は、R1aから各々独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換される、5〜6個の環メンバーならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり;
各R1aは、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、N−オキシドおよびC3−8シクロアルキルからなる群より選択され;
環Jは、5〜6個の環メンバーならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するアリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され;
各R2は、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−C1−6アルコキシ、−CN、−OH、−NR2aR2b、−C(O)R2a、−C(O)OR2a、−C(O)NR2aR2b、−SR2a、−S(O)R2a、−S(O)2R2a、C3−8シクロアルキル、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいは、隣接する環原子上の2つのR2基は、一体となって、5〜6個の環メンバーならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、そのヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR2c基で必要に応じて置換され;
R2a、R2bおよびR2cは、各々独立して、水素およびC1−6アルキルからなる群より選択され;
各R3aは、独立してハロゲンであり;
下付き文字nは、0〜3の整数である)
またはその塩および異性体を有する。
D.糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストの薬学的組成物
E.投与
実施例1 高コルチゾール血症の診断
45歳の女性が内分泌医を訪れる。その女性は、腹部肥満症、細い腕と脚、丸く赤い顔面および肩の間に脂肪の塊を有するように見える。その女性は、身体にざ瘡および1cm幅より大きい赤味がかった紫色の皮膚萎縮線条を有する。その女性は、十分に治癒しない脆い皮膚、月経不順を有すると説明し、気分の変化、頭痛および慢性的な疲労の感覚を感じることが多い。その女性の理学的検査の記録は、その女性が近位筋脱力および骨粗鬆症を有することを示す。その女性の血液検査は、その女性が低カリウム、糖尿病および高血圧を有することを示唆する。その女性は、この来診より前に外因性糖質コルチコイド薬を摂取したことがない。内分泌医は、その女性が高コルチゾール血症を有すると疑い、深夜の唾液コルチゾール検査を受けるよう指示する。
実施例2.クッシング症候群の診断
実施例3.ACTH依存性クッシング症候群の診断
実施例4.クッシング病の診断
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
患者における副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法であって、ここで、該鑑別診断は、異所性ACTH症候群とクッシング病との鑑別診断であり、該方法は、
(i)クッシング症候群を有しかつ高ACTHレベルも有する患者を選択する工程;
(ii)正常な視床下部下垂体副腎(HPA)機能を有する人において脳下垂体からのACTHを少なくとも2倍増加させるのに十分な用量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト(GRA)を投与する工程;
(iii)少なくとも2時間待つ工程;および
(iv)該患者からACTH濃度比を得る工程であって、ここで、該比は、左または右の下錐体静脈洞から得られた流体中および末梢静脈サンプルから得られた流体中のACTH濃度から導かれる、工程
を含み、ここで、該下錐体静脈洞サンプルからのACTH濃度を該末梢静脈洞サンプルからのACTH濃度で割ったときの3を超えるACTH濃度比が、クッシング病の診断となる、方法。
(項目2)
前記末梢静脈サンプルが、頸静脈サンプルである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記比が、前記左および右の下錐体静脈洞から得られた流体中のACTH濃度から導かれる、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、糖質コルチコイドレセプターの選択的インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目5)
下錐体静脈洞と末梢静脈サンプルの両方からの前記ACTH濃度の第1および第2のサンプリングが、5〜10分空けて行われる、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ステロイド骨格の11−β位に少なくとも1つのフェニル含有部分を有するステロイド骨格を含む、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記ステロイド骨格の11−β位におけるフェニル含有部分が、ジメチルアミノフェニル部分である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ミフェプリストンである、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、11β−(4−ジメチルアミノエトキシフェニル)−17α−プロピニル−17β−ヒドロキシ−4,9エストラジエン−3−オンおよび(17α)−17−ヒドロキシ−19−(4−メチルフェニル)アンドロスタ−4,9(11)−ジエン−3−オンからなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、(11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オンである、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、非ステロイド骨格を有する、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、シクロヘキシルピリミジンである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記シクロヘキシルピリミジンが、以下の式:
(式中、
破線は、存在しないかまたは結合であり;
Xは、OおよびSからなる群より選択され;
R 1 は、1〜3個のR 1a 基で必要に応じて置換される、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R 1a は、独立して、H、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキルOR 1b 、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルコキシ、OR 1b 、NR 1b R 1c 、C(O)R 1b 、C(O)OR 1b 、OC(O)R 1b 、C(O)NR 1b R 1c 、NR 1b C(O)R 1c 、SO 2 R 1b 、SO 2 NR 1b R 1c 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R 1b およびR 1c は、各々独立して、HおよびC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
R 2 は、H、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルキル−OR 1b 、C 1−6 アルキルNR 1b R 1c およびC 1−6 アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R 3 は、HおよびC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
Arは、1〜4個のR 4 基で必要に応じて置換されるアリールであり;
各R 4 は、独立して、H、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキルおよびC 1−6 ハロアルコキシからなる群より選択され;
L 1 は、結合またはC 1−6 アルキレンであり;
下付き文字nは、0〜3の整数である)
またはその塩および異性体を有する、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、縮合アザデカリン(fused azadeclin)である、項目11に記載の方法。
(項目15)
前記縮合アザデカリンが、以下の式:
(式中、
L 1 およびL 2 は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり;
R 1 は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−OR 1A 、NR 1C R 1D 、−C(O)NR 1C R 1D および−C(O)OR 1A から選択されるメンバーであり、ここで、
R 1A は、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
R 1C およびR 1D は、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、R 1C とR 1D は、必要に応じて連結して、それらが結合している窒素とともに非置換環を形成し、ここで、前記環は、必要に応じて、さらなる環窒素を含み;
R 2 は、式:
(式中、
R 2G は、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−CNおよび−CF 3 から選択されるメンバーであり;
Jは、フェニルであり;
tは、0〜5の整数であり;
Xは、−S(O 2 )−である)
を有し;
R 5 は、1〜5個のR 5A 基で必要に応じて置換されるフェニルであり、ここで、
R 5A は、水素、ハロゲン、−OR 5A1 、S(O 2 )NR 5A2 R 5A3 、−CNおよび非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
R 5A1 は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、
R 5A2 およびR 5A3 は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである)
を有する化合物またはその塩および異性体である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである、項目11に記載の方法。
(項目17)
前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンが、式:
(式中、
R 1 は、R 1a から各々独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換される、5〜6個の環メンバーならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり;
各R 1a は、独立して、水素、C 1−6 アルキル、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、CN、N−オキシド、C 3−8 シクロアルキルおよびC 3−8 ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
環Jは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、5〜6個の環メンバーならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し;
各R 2 は、独立して、水素、C 1−6 アルキル、ハロゲン、C 1 6 ハロアルキル、C 1
6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル−C 1−6 アルコキシ、CN、OH、NR 2a R 2b 、C(O)R 2a 、C(O)OR 2a 、C(O)NR 2a R 2b 、SR 2a 、S(O)R 2a 、S(O) 2 R 2a 、C 3−8 シクロアルキルおよびC 3−8 ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、1〜4個のR 2c 基で必要に応じて置換されるか;
あるいは、同じ炭素に連結している2つのR 2 基は、一体となって、オキソ基(=O)を形成するか;
あるいは、2つのR 2 基は、一体となって、5〜6個の環メンバーならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR 2d 基で必要に応じて置換され;
R 2a およびR 2b は、各々独立して、水素およびC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
各R 2c は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、CNおよびNR 2a R 2b からなる群より選択され;
各R 2d は、独立して、水素およびC 1−6 アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している2つのR 2d 基は、一体となって、(=O)を形成し;
R 3 は、1〜4個のR 3a 基で各々必要に応じて置換される、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
各R 3a は、独立して、水素、ハロゲンおよびC 1−6 ハロアルキルからなる群より選択され;
下付き文字nは、0〜3の整数である)
またはその塩および異性体を有する、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記オクタヒドロ縮合アザデカリンが、式:
(式中、
R 1 は、R 1a から各々独立して選択される1〜4個の基で必要に応じて置換される、5〜6個の環メンバーならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり;
各R 1a は、独立して、水素、C 1−6 アルキル、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、N−オキシドおよびC 3−8 シクロアルキルからなる群より選択され;
環Jは、5〜6個の環メンバーならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有するアリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され;
各R 2 は、独立して、水素、C 1−6 アルキル、ハロゲン、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル−C 1−6 アルコキシ、CN、OH、NR 2a R 2b 、C(O)R 2a 、C(O)OR 2a 、C(O)NR 2a R 2b 、SR 2a 、S(O)R 2a 、S(O) 2 R 2a 、C 3−8 シクロアルキル、ならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC 3−8 ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいは、隣接する環原子上の2つのR 2 基は、一体となって、5〜6個の環メンバーならびにN、OおよびSからなる群より各々独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、1〜3個のR 2c 基で必要に応じて置換され;
R 2a 、R 2b およびR 2c は、各々独立して、水素およびC 1−6 アルキルからなる群より選択され;
各R 3a は、独立してハロゲンであり;
下付き文字nは、0〜3の整数である)
またはその塩および異性体を有する、項目16に記載の方法。
Claims (4)
- 患者における副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法において使用するための、ミフェプリストンを含む組成物であって、ここで、該鑑別診断は、異所性ACTH症候群とクッシング病との鑑別診断であり、該方法は、
(i)クッシング症候群を有しかつ高ACTHレベルも有する患者を選択する工程;
(ii)正常な視床下部下垂体副腎(HPA)機能を有する人において脳下垂体からのACTHを少なくとも2倍増加させるのに十分な用量のミフェプリストンを投与する工程;
(iii)少なくとも2時間待つ工程;および
(iv)該患者からACTH濃度比を得る工程であって、ここで、該比は、左または右の下錐体静脈洞から得られた流体中および末梢静脈サンプルから得られた流体中のACTH濃度から導かれる、工程
を含み、ここで、該下錐体静脈洞からのACTH濃度を該末梢静脈サンプルからのACTH濃度で割ったときの3を超えるACTH濃度比が、クッシング病の診断となる、組成物。 - 前記末梢静脈サンプルが、頸静脈サンプルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記比が、前記左および右の下錐体静脈洞から得られた流体中のACTH濃度から導かれる、請求項1に記載の組成物。
- 前記下錐体静脈洞と前記末梢静脈サンプルの両方からの前記ACTH濃度の第1および第2のサンプリングが、5〜10分空けて行われる、請求項1に記載の組成物。
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