JP6757336B2 - 新規なジフルオロケトアミド誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、アルキル、置換されているシクロアルキル、ハロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、置換されているアリールアルキル、又は置換されているヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、置換されているアリールアルキル、及び置換されているヘテロアリールアルキルは、R10、R11及びR12により置換されており;
R2、R3、R4、R6、R7及びR9は、独立して、H、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R5は、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているヘテロアリール、又は置換されているヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているヘテロアリール、及び置換されているヘテロアリールアルキルは、R13、R14及びR15により置換されており;
R8は、置換されているアダマンチルアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているシクロアルキルアルキル、置換されているジシクロアルキルアルキル、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているアリールアルケニル、置換されているジアリールアルキル、置換されているアリールオキシアルキル、置換されているジアリールオキシアルキル、置換されているアリールアリールオキシアルキル、置換されているヘテロアリールアリールオキシアルキル、置換されているヘテロアリール、置換されているヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルケニル、置換されているアリールヘテロアリールアルキル、置換されているアリールヘテロアリールオキシアルキル、又は置換されているアリールオキシヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換されているアダマンチルアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているシクロアルキルアルキル、置換されているジシクロアルキルアルキル、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているアリールアルケニル、置換されているジアリールアルキル、置換されているアリールオキシアルキル、置換されているジアリールオキシアルキル、置換されているアリールアリールオキシアルキル、置換されているヘテロアリールアリールオキシアルキル、置換されているヘテロアリール、置換されているヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルケニル、置換されているアリールヘテロアリールアルキル、置換されているアリールヘテロアリールオキシアルキル、及び置換されているアリールオキシヘテロアリールアルキルは、R16、R17及びR18により置換されており;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、独立して、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びフェニルから選択される]
で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
[式中、
R1は、アルキル、置換されているシクロアルキル、ハロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、置換されているアリールアルキル、又は置換されているヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、置換されているアリールアルキル、及び置換されているヘテロアリールアルキルは、R10、R11及びR12により置換されており;
R2、R3、R4、R6、R7及びR9は、独立して、H、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R5は、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているヘテロアリール、又は置換されているヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているヘテロアリール、及び置換されているヘテロアリールアルキルは、R13、R14及びR15により置換されており;
R8は、置換されているアダマンチルアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているシクロアルキルアルキル、置換されているジシクロアルキルアルキル、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているアリールアルケニル、置換されているジアリールアルキル、置換されているアリールオキシアルキル、置換されているジアリールオキシアルキル、置換されているアリールアリールオキシアルキル、置換されているヘテロアリール、置換されているヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルケニル、置換されているアリールヘテロアリールアルキル、又は置換されているアリールオキシヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換されているアダマンチルアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているシクロアルキルアルキル、置換されているジシクロアルキルアルキル、置換されているアリール、置換されているアリールアルキル、置換されているアリールアルケニル、置換されているジアリールアルキル、置換されているアリールオキシアルキル、置換されているジアリールオキシアルキル、置換されているアリールアリールオキシアルキル、置換されているヘテロアリール、置換されているヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルケニル、置換されているアリールヘテロアリールアルキル、及び置換されているアリールオキシヘテロアリールアルキルは、R16、R17及びR18により置換されており;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、独立して、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びフェニルから選択される]
による化合物、又は薬学的に許容し得る塩である。
R1が、ハロアルキルであり;
R2が、アルキルであり;
R3 R4、R6、R7及びR9が、Hであり;
R5が、置換されているフェニル、又は置換されているフェニルアルキルであり、ここで、置換されているフェニル、及び置換されているフェニルアルキルが、R13、R14及びR15により置換されており;
R8が、置換されているフェノキシアルキル、又は置換されているフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、置換されているフェノキシアルキル、及び置換されているフェニルフェノキシアルキルが、R16、R17及びR18により置換されており;
R13、R14、R15、R16、R17及びR18が、独立して、H及びハロゲンから選択される、
本明細書中に記載された式(I)による化合物、又は薬学的に許容し得る塩である。
(4S)−4−[[(2S)−2−[3−(3−クロロフェニル)プロパノイルアミノ]−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリルアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−フェネチルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3−クロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3−クロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−フェネチルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3−クロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−フェネチルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3−クロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−フェネチルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−フェネチルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−フェネチルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−N−エチル−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−N−イソブチル−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−N−エチル−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−N−イソブチル−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−N−イソブチル−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−プロピルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−ネオペンチル−3−オキソヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−プロピルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−ネオペンチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリルアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−プロピルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリルアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−ネオペンチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリルアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリルアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3,3−ジフェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4#S!)−4−[[(2#S!)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−#N!−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−2−(4−フルオロフェニル)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(4−クロロフェニル)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−3−(4−クロロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリルアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3−クロロフェニル)アクリルアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(4−クロロフェニル)アクリルアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−((E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリルアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−((E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリルアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−((E)−3−(3−クロロフェニル)アクリルアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−((E)−3−(4−クロロフェニル)アクリルアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェノキシプロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェノキシプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((S)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−((S)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((R)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−((R)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(3S)−3−(3−クロロフェノキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2−(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(3S)−3−(3−クロロフェノキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]−3−(4−メトキシフェニル)プロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3−クロロフェニル)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−(4−クロロフェニル)−2−[[3−(3−クロロフェニル)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(E)−3−(4−クロロフェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(3R)−3−(3−クロロフェノキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(3R)−3−(3−クロロフェノキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2−(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(3S)−3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェニル)スルファニルアセチル]アミノ]−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3−クロロフェノキシ)−3−(5−クロロピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3−クロロフェニル)−3−ピリジン−3−イルオキシプロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3−クロロフェニル)−3−(5−クロロピリジン−3−イル)オキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−(4−クロロフェニル)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェノキシプロパノイル]アミノ]−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される。
a)式(III)で示される化合物を式(IV)で示される化合物と反応させること、
(特に、塩基(より特には、炭酸ナトリウム)の存在下、溶媒(例えば、DMF、THF及び水、又はそれらの混合物)中、0℃〜室温(特に、室温)において。)
次いで、
b)酸化条件において式(II)で示される化合物を反応させること
(特に、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(デスマーチンペルヨージナン)の存在下、溶媒(例えば、DCM)中、0℃〜室温において。)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、本明細書中に定義されるとおりである]
を含む、上記で定義された式(I)で示される化合物を調製するためのプロセスである。
酵素アッセイに使用するためのタンパク質の精製
アミノ酸Asp161からPro480までの触媒ドメイン及びPDZドメインを含むヒトHtrA1タンパク質を、6×His−SUMOタグを有するN末端融合タンパク質として、BL21(DE)細胞中に発現させた。形質転換させた細胞を、LB培地中、37℃で、600nmでの光学密度が0.6〜0.8となるまで増殖させた。次いで、温度を18℃まで下げ、IPTGを終濃度250mMになるように添加することにより、リコンビナントタンパク質の生成を誘導した。発酵を、18℃で一晩行った。
酵素活性を、蛍光体を含有するペプチド基質の切断により生じる蛍光強度の増大を観察することにより測定し、その発光は、インタクトペプチドにおいてクエンチされる。
酵素:ヒトHtrA1 Cat−PDZ、終濃度1nM
基質:Mca−Ile−Arg−Arg−Val−Ser−Tyr−Ser−Phe−Lys(Dnp)−Lys、終濃度500nM(Innovagenから、Cat:SP−5076−1、Lot:89584.02)
Mca=(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル
Dnp=2,4−ジニトロフェニル
最終容量:51μl
励起320nm、発光390nm
PCT_阻害=100−100*(ΔRFUcompound−ΔRFUblank)/(ΔRFUnegctrl−ΔRFUblank)
式中、
neg.ctrlは、基質及びDMSOを含むプロテアーゼである。
blankは、プロテアーゼを含まないneg.ctrlである。
compoundは、試験化合物を所望の濃度で含むneg.ctrlである。
IC50は、4点Hill当嵌め(Hill-fit)式を使用して決定される。
式中、
x=試験化合物の濃度
A=エフェクター濃度が0での曲線の挿入値
B=エフェクター濃度が無限大での曲線の挿入値
C=シグモイド曲線の変曲点での濃度(IC50)
D=当嵌め(fitted)曲線の変曲点における傾斜のHill係数
全ての実施例及び中間体を、そうではないと特定されなければ、窒素雰囲気下で調製した。
50mLのナシフラスコ中で、3,5−ジクロロベンズアルデヒド(1.5g、8.57mmol、当量:1)及び2−シアノ酢酸エチル(2.91g、2.74ml、25.7mmol、当量:3)をEtOH(10ml)と合わせて、幾らかの残留アルデヒドを含む無色の溶液(過飽和)を得た;水酸化ナトリウム(171mg、4.29mmol、当量:0.5)をペレットとして加え、周囲温度で混合物を撹拌して、水から保護した;1.5時間後、TLCは、出発アルデヒドが完全に消失したことを示した!2時間後、反応混合物を砕いた氷/2N HClに注いだ;一晩で生成物が凝固した;これを水で洗浄し、EtOHから再結晶化して、標題化合物(0.785g)を白色の固体として得た;NMRスペクトルは1つの二重結合異性体のみの存在を示し、これにZ−立体配置が証明なしで割り当てられた。所望であれば、更なる生成物をカラムクロマトグラフィーにより母液から単離することができる。
25mLの3口フラスコ中で、ヨウ化銅(I)(10.6mg、55.5μmol、当量:0.1)をジエチルエーテル(5ml)と合わせて、オフホワイトの懸濁液を得た。0℃で、THF中の(4−メトキシフェニル)マグネシウムブロミド 0.5M(2.22ml、1.11mmol、当量:2)を加え、10分後、上記で調製した(Z)−2−シアノ−3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリル酸エチル(150mg、555μmol、当量:1)のテトラヒドロフラン(4ml)中溶液を滴下して加えた。反応混合物を0℃で撹拌した。1時間後、TLCは、反応が完了したことを示した。
2−シアノ−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸エチル(162mg、428μmol、当量:1)、酢酸(2ml)及びH2O(1ml)の混合物に、濃H2SO4(1ml)を氷浴の冷却下で加えた。反応混合物を105℃で23時間撹拌した。加熱を中止し、反応混合物を室温まで冷めるにまかせ、砕いた氷に注いで、AcOEt(2×)で抽出した。有機層をH2O/NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中 30%〜80% EtOAc)で精製して、標題生成物(113mg)を無色の油状物として得た;MS:649.3(2M−H)−。
25mLの3口フラスコ中で、1−(3,4−ジクロロフェニル)ブタ−3−エン−1−オール(267mg、1.23mmol、当量:1)をDCM(12ml)と合わせて、無色の溶液を得た。フェノール(127mg、1.35mmol、当量:1.1)及びトリフェニルホスフィン(419mg、1.6mmol、当量:1.3)を加え、反応混合物を0℃まで冷却した。DIAD(323mg、311μl、1.6mmol、当量:1.3)を、+1.5<T℃>+3℃で20分以内に加えた。反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で1時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中 1%〜10% EtOAc)で直接精製して、標題化合物(263mg)を無色の液体として得た;MS:291.1(M−H)−。
過ヨウ素酸ナトリウム(1.69g、7.92mmol、当量:9)の水(35ml)中溶液を、過マンガン酸カリウム(55.6mg、352μmol、当量:0.4)、炭酸カリウム(1.82g、13.2mmol、当量:15)及びtBuOH(4ml)で処理した。この混合物に、上記で調製した1,2−ジクロロ−4−(1−フェノキシブタ−3−エン−1−イル)ベンゼン(258mg、880μmol、当量:1)のtBuOH(9ml)中溶液を〜+5℃でゆっくりと加え、LC−MS及びTLCが幾らか残った出発物質を示した場合、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。過マンガン酸カリウム(55.6mg、352μmol、当量:0.4)のH2O(5ml)中溶液を加え、反応混合物を室温で更に1時間、再度撹拌した。今回は、LC−MS及びTLCは反応が終了したことを示した。混合物をエチレングリコール(1.11g、1ml、17.9mmol、当量:20.4)で処理し、1時間撹拌し、0℃で、25% HClを用いてpH2まで酸性化した。得られた褐色の固体を濾別し、濾液をAcOEt(2×)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中 20%〜100% EtOAc)で精製して、標題の酸(146mg)を明黄色の油状物として得た;MS:621.2(2M−H)−。
50mLの4口フラスコ中で、(+)−ジイソピノカンフェイルクロロボラン(3.79g、11.8mmol、当量:1.2)をテトラヒドロフラン(10ml)と合わせて、無色の溶液を得た。〜−50℃で、1−フェニルブタ−3−エン−1−オン(1.8g、9.85mmol、当量:1)のテトラヒドロフラン(5ml)中溶液を滴下して加えた。反応混合物を週末にかけて室温までゆっくり温めるにまかせた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでhvで、40℃で10分、反応(reacion)の間に形成した(−)アルファ−ピネンを除去した。残った残留物をTBME(50ml)中に溶解し、3M HCl水溶液(50ml)で処理した。混合物を室温で5分間撹拌し、分離漏斗に移した。水層をtBuOMeで逆抽出し、有機層をブラインで洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中 5%〜30% EtOAc)で精製して、標題化合物(1.206g)を明黄色の液体として得た;キラルHPLC(Chiralcel OD、ヘプタン/エタノール/イソプロパノール)で、光学純度が>>95%であることを確認した。
50mLの3口フラスコ中で、上記で調製した(R)−1−フェニルブタ−3−エン−1−オール(300mg、2.02mmol、当量:1)をジクロロメタン(20ml)と合わせて、無色の溶液を得た。3−クロロフェノール(286mg、230μl、2.23mmol、当量:1.1)及びトリフェニルホスフィン(690mg、2.63mmol、当量:1.3)を続けて加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、DIAD(532mg、512μl、2.63mmol、当量:1.3)を、温度を5℃未満に保持しながら10分以内に加え、0℃で30分間及び室温で1時間、反応を続けるにまかせた。次いで、粗反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中 1%〜5% EtOAc)で直接精製して、標題化合物(226mg)を無色の液体として得た。
過ヨウ素酸ナトリウム(1.65g、7.72mmol、当量:9)の水(30ml)中溶液を、過マンガン酸カリウム(54.2mg、343μmol、当量:0.4)、炭酸カリウム(1.78g、12.9mmol、当量:15)及びtBuOH(4ml)で処理した。この混合物に、上記で調製した(S)−1−クロロ−3−((1−フェニルブタ−3−エン−1−イル)オキシ)ベンゼン(222mg、858μmol、当量:1)のtBuOH(9ml)中溶液を〜+5℃でゆっくりと加え、LC−MS及びTLCが幾らかの出発物質がまだ存在していることを示した場合、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。したがって、追加の過マンガン酸カリウム(54.2mg、343μmol、当量:0.4)のH2O(5ml)中溶液を加え、反応混合物を室温で更に1時間撹拌した;今回は、LC−MS及びTLCは反応が終了したことを示した。反応混合物をエチレングリコール(1.11g、1ml、17.9mmol、当量:20.9)で処理し、1時間撹拌し、0℃で、25% HCl(3ml)を用いてpH2まで酸性化した。得られた褐色の固体を濾別し、濾液をAcOEt(2×)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中 20%〜100% EtOAc)で精製して、標題の酸(151mg)を明黄色の油状物として得た;MS:275.1(M−H)−。
3−(3−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン酸
中間体IIbと同様にして、ビルディングブロックとして4−クロロフェノールの代わりに3−クロロフェノールを用いて、明黄色のロウ状の固体として調製した;MS:687.0(2M−H)−。
(3R)−3−(3−クロロフェノキシ)−3−フェニルプロパン酸
中間体IIcと同様にして、しかし、還元剤として(−)−ジイソピノカンフェイルクロロボランを用いて、無色の油状物として調製した;MS:275.1(M−H)−。
(3S)−3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン酸
中間体IIcと同様にして、しかし、1−(3,4−ジクロロフェニル)ブタ−3−エン−1−オンを用いて反応シーケンスを開始し、光延反応でビルディングブロックとして4−クロロフェノールを用いて、オフホワイトの半固体として調製した;MS:687.1(2M−H)−。
3−(3−クロロフェノキシ)−3−(5−クロロピリジン−3−イル)プロパン酸
中間体IIbと同様にして、しかし、ビルディングブロックとして1−(5−クロロピリジン−3−イル)ブタ−3−エン−1−オール及び3−クロロフェノールをそれぞれ用いて、黄色の油状物として調製した;MS:310.1(M−H)−。
3−(3−クロロフェニル)−3−ピリジン−3−イルオキシプロパン酸
中間体IIbと同様にして、しかし、ビルディングブロックとして1−(3−クロロフェニル)ブタ−3−エン−1−オール及びピリジン−3−オールをそれぞれ用いて、白色の固体として調製した;MS:276.2(M−H)−。
3−(3−クロロフェニル)−3−(5−クロロピリジン−3−イル)オキシプロパン酸
中間体IIbと同様にして、しかし、ビルディングブロックとして1−(3−クロロフェニル)ブタ−3−エン−1−オール及び5−クロロピリジン−3−オールをそれぞれ用いて、黄色の泡状物として調製した;MS:312.0(M−H)−。
(S)−(3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.01g、9.99mmol、当量:1)及び2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(6.08g、3.84ml、30mmol、当量:3)のTHF(15ml)中溶液を、活性亜鉛(1.96g、30mmol、当量:3)のTHF(65ml)中懸濁液に滴下して加えた。その後、反応物を2時間、還流に付した。加熱源を除去し、反応物を周囲温度まで冷めるにまかせた。反応混合物を1N KHSO4(15mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、ヘプタン中 20% EtOAc)で精製して、標題化合物(1.41g)を無色の油状物として得た。
上記で調製した(3R,4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸エチル(191.4mg、588μmol、当量:1)、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン(333mg、2.94mmol、当量:5)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(380mg、514μl、2.94mmol、当量:5)の混合物を、MeOH(5mL)中で一晩還流した。17時間後、TLCは反応が完了したことを示した。反応容量を減圧下で減少させ、残留物にEtOAcを加えた。有機層をブライン(3×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中 15%〜50% EtOAc)で精製して、標題化合物(180mg)を白色の泡状物として生成した;MS:391.4(M−H)−。
25mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したN−[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(177mg、451μmol、当量:1)を1,4−ジオキサン(6ml)と合わせて、無色の溶液を得た。
(2S)−2−[3−(3−クロロフェニル)プロパノイルアミノ]−3−フェニルプロパン酸
50mLの丸底フラスコ中で、(S)−2−アミノ−3−フェニルプロパン酸(1g、6.05mmol、当量:1)をDCM(30ml)と合わせて、白色の懸濁液を得た;N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.35g、3.17ml、18.2mmol、当量:3)及びトリメチルクロロシラン(1.38g、1.62ml、12.7mmol、当量:2.1)を0℃で加え、反応物を室温で15分間撹拌して、無色の溶液を得た。
50mLの丸底フラスコ中で、3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン酸(704mg、3.21mmol、当量:1)をDCM(15ml)と合わせて、無色の溶液を得た;その後、ピリジン(763mg、780μl、9.64mmol、当量:3)、EDC(862mg、4.5mmol、当量:1.4)及び1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(481mg、4.18mmol、当量:1.3)を0℃で加え、LC−MSが反応の完了を示した場合、反応混合物を室温で一晩撹拌した。
10mLの丸底フラスコ中で、(S)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロパン酸(74.1mg、380μmol、当量:1)をTHF(1ml)と合わせて、白色の懸濁液を得た;DME(2ml)中の上記で調製した3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン酸2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(120mg、380μmol、当量:1)及び水(2ml)中のNaHCO3(31.9mg、14.8μl、380μmol、当量:1)を加え、不均質な混合物を激しく撹拌した。5時間後、LC−MSは反応が完了したことを示した。
25mlのフラスコ中で、(4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミドジヒドロクロリド[DMF中 0.3M](中間体IIIa、1.33ml、398μmol、当量:1)、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸(0.100g、398μmol、当量:1)及びHATU(166mg、438μmol、当量:1.1)を、DMF(4ml)中で混合する。次いで、ヒューニッヒ塩基(257mg、348μl、1.99mmol、当量:5)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。これをEtOAcで希釈し、1M KHSO4に注ぎ、水層をEtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中 20%〜100% EtOAc)による精製で、標題化合物(124mg)を黄色の泡状物として生成した;MS:512.2(M+H)+。
上記で調製したN−[(1S)−2−[[(3S,4R)−5,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−6−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ヘキサン−3−イル]アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]カルバミン酸tert−ブチル(0.120g、235μmol、当量:1)のMeOH(3ml)中溶液に、ジオキサン中の4M HCl(293μl、1.17mmol、当量:5)を加えた;反応混合物を、室温で2時間及び40℃で2時間撹拌した。LC−MSは反応が完了したことを示した。溶媒を注意深くエバポレートして乾固させ、明紫色の泡状物(119mg)が残り、これを次の工程のためにそのまま用いた;MS:412.2(M+H)+。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸の代わりに(2S)−2−(4−クロロフェニル)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]酢酸を用いて、黄色の油状物として;MS:412.2(M+H)+。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸の代わりに(2S)−2−(4−メトキシフェニル)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]酢酸を用いて、黄色の油状物として;MS:442.2(M+H)+。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ヘキサンアミド
(4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド(中間体IIIa)の代わりに(3R,4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ヘキサンアミド(中間体IIIc)を用いて、明黄色の泡状物として;MS:443.3(M+H)+。
(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸の代わりに(2S)−2−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]−3−フェニルプロパン酸を用いた。
(3R)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパン酸(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)及び(3S)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパン酸(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)
25mLのフラスコ中で、3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパン酸(572mg、1.94mmol、当量:1;中間体Id)をDCM(10ml)と合わせて、無色の溶液を得た。0℃で、ピリジン(460mg、470μl、5.81mmol、当量:3)、EDC(520mg、2.71mmol、当量:1.4)及び1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(268mg、2.33mmol、当量:1.2)を加え、氷浴を取り外し、室温で一晩、反応を続けるにまかせた。反応混合物を、0.5M KHSO4溶液でクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3で、次いでH2O/NaCl溶液で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中 10%〜70% EtOAc)で精製して、ラセミの標題化合物(566mg)を白色の固体として得た;MS:295.1(M−Su)−。
(4S)−4−[[(2S)−2−[3−(3−クロロフェニル)プロパノイルアミノ]−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−オキソヘキサンアミド
10mLの2口フラスコ中で、(S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパン酸(中間体IVa、128mg、385μmol、当量:1)をDMF(3ml)と合わせて、無色の溶液を得た;2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウム テトラフルオロボラート(148mg、461μmol、当量:1.2)及びヒューニッヒ塩基(174mg、235μl、1.35mmol、当量:3.5)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。続いて、(3R,4S)−4−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体IIIc、注意深く乾燥しているにもかかわらず最後の微量のHClを除去できなかったため、二塩酸塩として計算した、0.147g、385μmol、当量:1)をその後に加え、反応物を室温で2時間撹拌した。2時間後、LC−MSはアドミ化が完了したことを示した。反応混合物を飽和NH4Cl(5ml)に注ぎ、DCM(2×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM中 5%〜10% MeOH)による精製で、所望の標題生成物(205mg)を極めて明るい褐色の油状物として生成した;MS:623.5(M+H)+。
10mLの2口フラスコ中で、上記で調製した(3R,4S)−4−((S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサンアミド(0.100g、160μmol、当量:1)をDCM(2ml)と合わせて、明黄色の溶液を得た。デスマーチンペルヨージナン(499mg、366μl、177μmol、当量:1.1)を0℃で加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、これを飽和NH4Cl(5ml)に注ぎ、DCM(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中 0%〜10% MeOH)で精製して、標題化合物(51mg)を明黄色の油状物として得た;MS:621.4(M+H)+。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
100mLのナシフラスコ中で、(E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリル酸(1g、4.61mmol、当量:1)をDCM(30ml)と合わせて、白色の懸濁液を得た;ピリジン(1.09g、1.12ml、13.8mmol、当量:3)、EDC(1.24g、6.45mmol、当量:1.4)及び1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(689mg、5.99mmol、当量:1.3)を0℃で加えた。氷浴を取り外し、TLCが出発の酸(starting acid)の消失を示した場合、反応混合物を室温で一晩撹拌した(明黄色の溶液)。反応混合物を0.5M KHSO4溶液でクエンチし、DCM(2×50ml)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3で及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。tert−ブチルメチルエーテルを用いたトリチュレーションで、標題生成物(1.24g)を白色の固体として得た。
上記で調製した(E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリル酸2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(80.7mg、257μmol、当量:1)のDME(4ml)中溶液を、THF(2ml)中の(3R,4S)−4−[[(2S)−2−アミノ−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド(中間体VIa、0.085g、139μmol、収率54.2%)及び水(4ml)中の重炭酸ナトリウム(64.7mg、770μmol、当量:3)の混合物に加えた。混合物(明紫色の溶液)を、室温で一晩激しく撹拌した;ワークアップ:反応混合物を1N KHSO4溶液に注ぎ、AcOEt(2×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した;続いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中 20%〜100% EtOAc)による精製で、最終的に、標題化合物(85mg)を明紫色の固体として得た;MS:610.2(M+H)+。
10mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した(3R,4S)−4−[[(2S)−2−[[(E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド(0.080g、131μmol、当量:1)をDCM(3ml)と合わせて、無色の溶液を得た。ジクロロメタン中の15%デスマーチンペルヨージナン(556mg、408μl、197μmol、当量:1.5)を0℃で加え、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、LC−MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中 30% EtOAc)による粗物質の精製で、標題化合物(10mg)を白色の固体として生成した;MS:608.1(M+H)+。
(4S)−4−[[(2S)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド
2−(3,5−ジクロロフェノキシ)酢酸(40.7mg、184μmol、当量:1)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(119mg、161μl、920μmol、当量:5)のDMF(4ml)中混合物に、(4S)−4−((S)−2−アミノ−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド塩酸塩(中間体VIc、87.9mg、184μmol、当量:1)及びHATU(84mg、221μmol、当量:1.2)を0℃で加え、室温で2時間、反応を続けるにまかせた。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層を1N KHSO4で及びH2O/NaCl溶液で、続けて洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中 15%〜80% EtOAc)による精製で、標題化合物(64mg)を白色の泡状物として得た;MS:644.1(M+H)+。
10mLの丸底フラスコ中で、上記で調製した(4S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセトアミド)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミド)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド(62mg、96.2μmol、当量:1)をジクロロメタン(4ml)と合わせて、無色の溶液を得た。ジクロロメタン中の15%デスマーチンペルヨージナン(408mg、300μl、144μmol、当量:1.5)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。ワークアップ:反応混合物を飽和NaHCO3で処理し、DCM(2×20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、エバポレートした。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中 33%〜50% EtOAc)で精製して、標題生成物(49mg)を白色の固体として得た;MS:642.1(M+H)+。
式(I)で示される化合物を、自体公知の方法で、以下の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)で示される化合物を、自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (29)
- 式(I)
[式中、
R1は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルは、R10、R11及びR12により置換されており;
R2、R3、R4、R6、R7及びR9は、独立して、H、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R5は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは、R13、R14及びR15により置換されており;
R8は、アダマンチルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ジアリールオキシアルキル、アリールアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールヘテロアリールオキシアルキル、又はアリールオキシヘテロアリールアルキルであり、ここで、アダマンチルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ジアリールオキシアルキル、アリールアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールヘテロアリールオキシアルキル、及びアリールオキシヘテロアリールアルキルは、R16、R17及びR18により置換されており;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18は、独立して、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びフェニルから選択される]
で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - R1が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルが、R10、R11及びR12により置換されており;
R2、R3、R4、R6、R7及びR9が、独立して、H、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R5が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルが、R13、R14及びR15により置換されており;
R8が、アダマンチルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ジアリールオキシアルキル、アリールアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールヘテロアリールアルキル、又はアリールオキシヘテロアリールアルキルであり、ここで、アダマンチルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ジアリールオキシアルキル、アリールアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールヘテロアリールアルキル、及びアリールオキシヘテロアリールアルキルが、R16、R17及びR18により置換されており;
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18が、独立して、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びフェニルから選択される、
請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - R1が、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、又はフェニルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルが、R10、R11及びR12により置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、ハロアルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R10、R11及びR12が、Hである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R9が、Hである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、Hである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、Hである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、フェニル、又はフェニルアルキルであり、ここで、フェニル、及びフェニルアルキルが、R13、R14及びR15により置換されている、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R13、R14及びR15が、独立して、H、ハロゲン及びアルコキシから選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R13、R14及びR15が、独立して、H及びハロゲンから選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、Hである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、Hである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R8が、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、ピリジニルフェノキシアルキル、フェニルピリジニルオキシアルキル、又はフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、及びフェニルフェノキシアルキルが、R16、R17及びR18により置換されている、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R8が、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、又はフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、及びフェニルフェノキシアルキルが、R16、R17及びR18により置換されている、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- R8が、フェノキシアルキル、又はフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、フェノキシアルキル、及びフェニルフェノキシアルキルが、R16、R17及びR18により置換されている、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R16、R17及びR18が、独立して、H及びハロゲンから選択される、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、ハロアルキルであり;
R2が、アルキルであり;
R3 、R4、R6、R7及びR9が、Hであり;
R5が、フェニル、又はフェニルアルキルであり、ここで、フェニル、及びフェニルアルキルが、R13、R14及びR15により置換されており;
R8が、フェノキシアルキル、又はフェニルフェノキシアルキルであり、ここで、フェノキシアルキル、及びフェニルフェノキシアルキルが、R16、R17及びR18により置換されており;
R13、R14、R15、R16、R17及びR18が、独立して、H及びハロゲンから選択される、
請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
(4S)−4−[[(2S)−2−[3−(3−クロロフェニル)プロパノイルアミノ]−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリルアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−フェネチルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3−クロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3−クロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−フェネチルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3−クロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−フェネチルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3−クロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,4−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−フェネチルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−フェネチルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−フェネチルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−N−エチル−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−N−イソブチル−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−N−エチル−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−N−イソブチル−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−N−イソブチル−5−メチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−プロピルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−ネオペンチル−3−オキソヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−プロピルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−ネオペンチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリルアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−プロピルヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリルアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−ネオペンチル−3−オキソヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリルアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリルアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3,3−ジフェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセタミド)−2−(4−フルオロフェニル)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(4−クロロフェニル)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−3−(4−クロロフェニル)プロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリルアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(3−クロロフェニル)アクリルアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((E)−3−(4−クロロフェニル)アクリルアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−((E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリルアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−((E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリルアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−((E)−3−(3−クロロフェニル)アクリルアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−((E)−3−(4−クロロフェニル)アクリルアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェノキシプロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェノキシプロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((S)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−((2S)−2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)−3−フェニルプロパンアミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−((S)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−((R)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)−2−フェニルアセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(S)−4−((S)−2−(4−クロロフェニル)−2−((R)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド)アセタミド)−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。 - 以下:
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(3S)−3−(3−クロロフェノキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2−(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(3S)−3−(3−クロロフェノキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイルアミノ]−3−(4−メトキシフェニル)プロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3−クロロフェニル)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−(4−クロロフェニル)−2−[[3−(3−クロロフェニル)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(E)−3−(4−クロロフェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(3R)−3−(3−クロロフェノキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(3R)−3−(3−クロロフェノキシ)−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2−(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(3S)−3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−オキソヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3−クロロフェノキシ)−3−(5−クロロピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3−クロロフェニル)−3−ピリジン−3−イルオキシプロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3−クロロフェニル)−3−(5−クロロピリジン−3−イル)オキシプロパノイル]アミノ]−2−(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。 - 以下:
(4S)−4−[[(2S)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−3−(4−クロロフェニル)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−(4−クロロフェニル)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]アセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[2−(3,5−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェノキシプロパノイル]アミノ]−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−3−フェニルプロパノイル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−[[3−(4−クロロフェノキシ)−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ]−2−フェニルアセチル]アミノ]−2,2−ジフルオロ−5−メチル−3−オキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘキサンアミド;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩
から選択される、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
- ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
- ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の使用。
- ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性の、地図状萎縮の、糖尿病性網膜症の、未熟児網膜症の及びポリープ状脈絡膜血管症の症状を処置又は予防するための、請求項26記載の医薬組成物。
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