JP6752605B2 - Biological liquid treatment filters and filter devices - Google Patents
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Description
本発明は、赤血球を含む生体由来液処理フィルター及びフィルターデバイスに関する。 The present invention relates to a biological liquid treatment filter and a filter device containing red blood cells.
輸血分野においては、血液製剤中に含まれる混入白血球を除去した後に輸血を行う白血球除去輸血が一般的になっている。これは輸血にともなう頭痛、吐気、悪寒等の副作用や、受血者により深刻な影響を及ぼすアロ抗原感作、輸血後移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、及びウイルス感染等の重篤な副作用が、主として輸血に用いられた血液製剤中に混入している白血球が原因となって引き起こされることが明らかになった為である。 In the field of blood transfusion, leukocyte-removed blood transfusion, in which blood is transfused after removing contaminated leukocytes contained in blood products, has become common. This includes side effects such as headache, nausea, and chills associated with blood transfusion, and serious side effects such as alloantigen sensitization, post-transfusion graft-versus-host disease (GVHD), and viral infection, which have a more serious effect on recipients. This is because it has been clarified that the cause is mainly leukocytes mixed in the blood products used for blood transfusion.
血小板についても、輸血を受けた者の体内で抗血小板抗体が生成されることが明らかになり、抗血小板抗体の生成を抑制するためにも、血小板が除去された血液製剤の需要が高まる一方である。 Regarding platelets, it has become clear that antiplatelet antibodies are produced in the body of transfused persons, and in order to suppress the production of antiplatelet antibodies, the demand for blood products from which platelets have been removed is increasing. is there.
血液浄化の分野においても、敗血症や全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）をはじめとする炎症状態の患者から白血球を体外循環フィルターデバイスで除去することにより、サイトカイン、及びアラーミンといった生理活性物質の産生を抑制する事で、炎症状態を治療する白血球除去療法が注目されている。 In the field of blood purification, the production of physiologically active substances such as cytokines and allamines is suppressed by removing leukocytes from patients with inflammatory conditions such as sepsis and systemic inflammatory response syndrome (SIRS) with an extracorporeal circulation filter device. By doing so, leukocyte depletion therapy for treating inflammatory conditions is drawing attention.
これら血液や血液製剤といった赤血球を含む生体由来液を処理する為のフィルターには、目標とするものの除去能力と同時に、赤血球へ溶血等の悪影響を与えないことが要求される。 Filters for treating biological fluids containing red blood cells, such as blood and blood products, are required to have the ability to remove target substances and not to have an adverse effect such as hemolysis on red blood cells.
赤血球を含む生体由来液より、白血球や血小板を除去するフィルターにおいて、特許文献１は、担体表面に４級アミンのアルキルスルホン酸を含んだポリマーをコーティングし、該表面をカチオン化及び親水化することにより、白血球及び血小板の双方との相互作用を上げて、双方を効率よく除去できるというフィルター及びフィルターデバイスを開示している。 In a filter for removing leukocytes and platelets from a biological solution containing erythrocytes, Patent Document 1 describes a carrier surface coated with a polymer containing an alkylsulfonic acid of a quaternary amine to cationize and hydrophilize the surface. Discloses a filter and a filter device capable of increasing the interaction with both leukocytes and platelets and efficiently removing both.
また、特許文献２は、メチル（メタ）アクリレート及びジメチルアミノエチルアクリレート等の塩基性モノマーと、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート等のプロトン性中性親水性モノマーと、を含むポリマーを担体表面にコーティングすることで、白血球及び血小板を除去し、血液のプライミング性に優れるというフィルター及びフィルターデバイスを開示している。 Further, Patent Document 2 uses a polymer containing a basic monomer such as methyl (meth) acrylate and dimethylaminoethyl acrylate and a protonic neutral hydrophilic monomer such as 2-hydroxyethyl (meth) acrylate on the carrier surface. We disclose filters and filter devices that remove leukocytes and platelets by coating and have excellent blood priming properties.
特許文献３は、ポリマーがカチオン性であることによる赤血球へのダメージを抑えるために、カチオン性モノマーの影響を緩和し、溶血を防ぐための非イオン性モノマーをポリマー組成として加えた３元系ポリマーで担体表面をコーティングすることにより、白血球除去性能、及び溶血防止性を両立させるという技術を開示している。また、特許文献４は、同様の考え方によって、酸性官能基を側鎖に有するモノマーをポリマー組成として加えた３元系ポリマーで担体表面をコーティングする事で、白血球除去能、及び溶血防止性を両立させるという技術を開示している。 Patent Document 3 is a ternary polymer in which a nonionic monomer for mitigating the influence of a cationic monomer and preventing hemolysis is added as a polymer composition in order to suppress damage to erythrocytes due to the cationic polymer. Discloses a technique of achieving both leukocyte removal performance and hemolysis prevention property by coating the carrier surface with. Further, in Patent Document 4, based on the same concept, the carrier surface is coated with a ternary polymer to which a monomer having an acidic functional group in the side chain is added as a polymer composition, thereby achieving both leukapheresis ability and hemolysis prevention property. It discloses the technology of making it.
非特許文献１は、ホモポリマーで破壊された水分子間の水素結合の数（モノマー単位当たり）を表すＮ値を開示している。非特許文献２は、一般的に、材料表面と血球との相互作用力は、赤血球＜白血球＜血小板の順に大きくなることを開示している。 Non-Patent Document 1 discloses an N value representing the number of hydrogen bonds (per monomer unit) between water molecules destroyed by a homopolymer. Non-Patent Document 2 generally discloses that the interaction force between the material surface and blood cells increases in the order of red blood cells <white blood cells <platelets.
本発明は、赤血球を含む生体由来液を、赤血球へ悪影響を与えずに処理することのできる、生体由来液処理フィルター及びフィルターデバイスを提供する事を目的とする。 An object of the present invention is to provide a biological liquid treatment filter and a filter device capable of treating a biological liquid containing red blood cells without adversely affecting red blood cells.
特許文献１に開示された発明は、４級アミンのアルキルスルホン酸塩を含むモノマーを、また特許文献２に開示された発明は、塩基性含窒素官能基を含むモノマーとプロトン性中性親水基を含むモノマーとを含有するポリマーを、担体表面にコーティングすることにより、親水性を向上させてフィルターへの濡れ性改善を試み、白血球除去性能、及び血小板除去性能の向上を目指している。しかしながら、本発明者らが特許文献１及び２に記載のフィルターで血液を処理したところ、フィルターへの赤血球付着や赤血球の溶血の問題があった。 The invention disclosed in Patent Document 1 is a monomer containing an alkyl sulfonate of a quaternary amine, and the invention disclosed in Patent Document 2 is a monomer containing a basic nitrogen-containing functional group and a protonic neutral hydrophilic group. By coating the surface of the carrier with a polymer containing a monomer containing the above, the hydrophilicity is improved to improve the wettability to the filter, and the leukocyte removal performance and the platelet removal performance are improved. However, when the present inventors treated blood with the filters described in Patent Documents 1 and 2, there were problems of red blood cell adhesion to the filter and hemolysis of red blood cells.
特許文献３は、塩基性官能基及び酸性官能基の両方を別々のモノマーにて導入した表面により白血球除去性能を向上させる技術を開示しているが、赤血球の溶血性については言及がない。また、特許文献３は、塩基性官能基及び酸性官能基を導入する方法として両性化学種であるモノマーを用いることが一手段として言及しているが、両性化学種を用いた場合に、塩基性官能基と酸性官能基を別々のモノマーによって導入した場合と同じく白血球除去性能を向上できることは開示していない。本発明者らが、塩基性官能基と酸性官能基の両方を有するメタクリル酸エチルベタインを導入した表面を評価したところ、白除能の向上は認められなかった。 Patent Document 3 discloses a technique for improving leukocyte depletion performance by a surface in which both a basic functional group and an acidic functional group are introduced with separate monomers, but does not mention the hemolytic property of erythrocytes. Further, Patent Document 3 refers to using a monomer which is an amphoteric species as a method for introducing a basic functional group and an acidic functional group, but when an amphoteric species is used, it is basic. It is not disclosed that the leukocyte removal performance can be improved as in the case where the functional group and the acidic functional group are introduced by separate monomers. When the present inventors evaluated the surface into which ethyl betaine methacrylate having both a basic functional group and an acidic functional group was introduced, no improvement in whitening ability was observed.
また、一般にポリマーのアニオン性が高まると、つまりポリマー中の塩基性含窒素官能基を有するモノマー含有率が高くなるほど、血球との相互作用が強くなるとされている。これに対し、特許文献４は、塩基性含窒素官能基のアニオン性を緩和する為にポリマーの第３の成分として、ＤＥＧＭＥＭＡ（ジエチレングリコールメトキシエチルメタクリレート）等の非イオン性モノマーを加えた３元系ポリマーで担体表面をコーティングすることで、赤血球と表面との非特異相互作用を減らすことにより塩基性含窒素官能基のアニオン性を緩和し、白血球除去能と溶血防止性の両立を試みているが、溶血性の防止は不十分であった。これは、アニオン性を緩和する為の非イオン性モノマーと、赤血球と、の非特異相互作用を減らす緩和効果が、不十分である為であると考えられる。 Further, it is generally said that the higher the anionic property of the polymer, that is, the higher the content of the monomer having a basic nitrogen-containing functional group in the polymer, the stronger the interaction with blood cells. On the other hand, Patent Document 4 is a ternary system in which a nonionic monomer such as DEGMEMA (diethylene glycol methoxyethyl methacrylate) is added as a third component of the polymer in order to relax the anionic property of the basic nitrogen-containing functional group. By coating the surface of the carrier with a polymer, the anionicity of the basic nitrogen-containing functional group is relaxed by reducing the non-specific interaction between erythrocytes and the surface, and we are trying to achieve both leukocyte depletion ability and hemolysis prevention. , Hemolytic prevention was inadequate. It is considered that this is because the relaxing effect of reducing the non-specific interaction between the nonionic monomer for relaxing the anionic property and the erythrocyte is insufficient.
特許文献５においても同様の考え方により、カチオン性官能基を有するモノマーを第３成分として加えた３元系ポリマーで担体表面をコーティングする事で、白血球除去性能と溶血防止性の両立を試みているが、特許文献５に開示された発明も、溶血性の防止は不十分であった。 In Patent Document 5, based on the same concept, the carrier surface is coated with a ternary polymer to which a monomer having a cationic functional group is added as a third component, thereby trying to achieve both leukapheresis performance and hemolytic prevention. However, even in the invention disclosed in Patent Document 5, the prevention of hemolytic property was insufficient.
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、非イオン性基を有するモノマー単位と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位と、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位と、を含む共重合体を担持する担体を有するフィルターを用いることで、赤血球へ悪影響を及ぼすことなく、赤血球を含む生体由来液を処理できることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have formed a homopolymer with a monomer unit having a nonionic group and a monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group, and the N value is N. The present invention has been completed by finding that a biological solution containing erythrocytes can be treated without adversely affecting erythrocytes by using a filter having a monomer unit having a syrup of 2 or less and a carrier carrying a copolymer containing the same. did.
すなわち、本発明の態様は、赤血球を含む生体由来液を処理するフィルターであって、担体と、該担体に担持された共重合体とを有し、共重合体が、非イオン性基を有するモノマー単位と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位と、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位と、を含み、非イオン性基を有するモノマー単位（ｌ）と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位（ｍ）と、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位（ｎ）と、のモル比が、共重合体を構成するモノマー単位のモル比の全体を１００として、
ｌ＋ｍ＋ｎ＝１００，
０＜ｌ，ｍ，ｎ＜１００
の関係を満たし、非イオン性基を有するモノマー単位（ｌ）と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位（ｍ）と、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位（ｎ）と、のモル比が、ｌ／ｍ／ｎ＝４０．０〜９７．０／１．５〜３２．５／１．５〜３２．５である、生体由来液処理フィルターである。
That is, the aspect of the present invention is a filter for treating a biological solution containing erythrocytes, which has a carrier and a copolymer supported on the carrier, and the copolymer has a nonionic group. A monomer unit (l) containing a monomer unit, a monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group, and a monomer unit having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed, and having a nonionic group. The molar ratio of the monomer unit (m) having a basic nitrogen-containing functional group and the monomer unit (n) having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed is the monomer unit constituting the copolymer. Assuming that the total molar ratio is 100,
l + m + n = 100,
0 <l, m, n <100
A monomer unit (l) having a nonionic group, a monomer unit (m) having a basic nitrogen-containing functional group, and a monomer unit having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed ( n) is a biological liquid treatment filter having a molar ratio of l / m / n = 40.0 to 97.0 / 1.5 to 32.5 / 1.5 to 32.5.
上記の生体由来液処理フィルターにおいて、共重合体が、担体１ｇあたり１．０ｍｇ以上の量で担持されていてもよい。 In the above-mentioned biological liquid treatment filter, the copolymer may be supported in an amount of 1.0 mg or more per 1 g of the carrier.
上記の生体由来液処理フィルターにおいて、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位が、トリエチレングリコールメタクリル酸、及びビニルピロリドンからなる群より選ばれた少なくとも一種に由来してもよい。 In the above-mentioned biological liquid treatment filter, even if the monomer unit having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed is derived from at least one selected from the group consisting of triethylene glycol methacrylic acid and vinylpyrrolidone. Good.
上記の生体由来液処理フィルターにおいて、共重合体における非イオン性基を有するモノマー単位がアルコキシアルキル（メタ）アクリレートであり、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位がＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートであってもよい。 In the above bio-derived liquid treatment filter, the monomer unit having a nonionic group in the copolymer is alkoxyalkyl (meth) acrylate, and the monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group is N, N-dialkylaminoalkyl ( It may be a meta) acrylate.
上記の生体由来液処理フィルターにおいて、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートが、２−メトキシエチル（メタ）アクリレートであり、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートが、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートであり、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマーがトリエチレングリコールメタクリル酸であってもよい。 In the above biological liquid treatment filter, the alkoxyalkyl (meth) acrylate is 2-methoxyethyl (meth) acrylate, and the N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate is N, N-diethylaminoethyl (meth). The monomer which is an acrylate and whose N value is 2 or less when a homopolymer is formed may be triethylene glycol methacrylic acid.
上記の生体由来液処理フィルターにおいて、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートが、２−メトキシエチル（メタ）アクリレートであり、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートが、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートであり、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマーがビニルピロリドンであってもよい。 In the above bio-derived liquid treatment filter, the alkoxyalkyl (meth) acrylate is 2-methoxyethyl (meth) acrylate, and the N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate is N, N-diethylaminoethyl (meth). The monomer which is an acrylate and whose N value is 2 or less when a homopolymer is formed may be vinylpyrrolidone.
上記の生体由来液処理フィルターにおいて、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートが、２−メトキシエチル（メタ）アクリレートであり、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートが、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートであり、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマーがジメチルアクリルアミドであってもよい。 In the above bio-derived liquid treatment filter, the alkoxyalkyl (meth) acrylate is 2-methoxyethyl (meth) acrylate, and the N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate is N, N-diethylaminoethyl (meth). The monomer which is an acrylate and whose N value is 2 or less when a homopolymer is formed may be dimethylacrylamide.
上記の生体由来液処理フィルターにおいて、担体の材質が、ポリエチレンテレフタラート又はポリブチレンテレフタラートであってもよい。担体が不織布であってもよい。 In the above-mentioned biological liquid treatment filter, the material of the carrier may be polyethylene terephthalate or polybutylene terephthalate. The carrier may be a non-woven fabric.
また、本発明の態様は、赤血球を含む生体由来液体を処理するフィルターデバイスであって、生体由来液体の入口及び出口を備えたハウジングと、ハウジング内に収容された上記のフィルターと、を具備するフィルターデバイスである。 Further, an aspect of the present invention is a filter device for processing a biological liquid containing red blood cells, which comprises a housing provided with an inlet and an outlet for the biological liquid, and the above-mentioned filter housed in the housing. It is a filter device.
本発明によれば、赤血球へ悪影響を与えずに赤血球を含む生体由来液を処理することのできる、生体由来液処理フィルター及びフィルターデバイスを提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a biological liquid treatment filter and a filter device capable of treating a biological liquid containing red blood cells without adversely affecting red blood cells.
以下、本発明の好適な実施の形態（以下において、「本実施形態」という。）について詳細に説明する。なお以下の示す本実施形態は、この発明の技術的思想を具体化するための装置や方法を例示するものであって、この発明の技術的思想は構成部材の組み合わせ等を下記のものに特定するものではない。この発明の技術的思想は、特許請求の範囲において種々の変更を加えることができる。 Hereinafter, preferred embodiments of the present invention (hereinafter, referred to as “the present embodiment”) will be described in detail. It should be noted that the present embodiment shown below exemplifies a device and a method for embodying the technical idea of the present invention, and the technical idea of the present invention specifies a combination of constituent members and the like as follows. It is not something to do. The technical idea of the present invention can be modified in various ways within the scope of claims.
本実施形態に係る赤血球を含む生体由来液を処理するフィルターは、担体と、担体に担持された共重合体（コポリマー）と、を備え、共重合体が、非イオン性基を有するモノマー単位と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位と、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位を含む。共重合体は、ランダム共重合体であってもよく、ブロック共重合体であってもよい。 The filter for treating a biological solution containing erythrocytes according to the present embodiment includes a carrier and a copolymer (copolymer) supported on the carrier, and the copolymer contains a monomer unit having a nonionic group. , A monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group, and a monomer unit having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed. The copolymer may be a random copolymer or a block copolymer.
ここで、ホモポリマーとは、単一のモノマー単位により構成されたポリマーを示す。また、ホモポリマーのＮ値とは、非特許文献１に記載された方法で測定されたＮ値のことであり、ホモポリマーで破壊された水分子間の水素結合の数（モノマー単位当たり）を表す。Ｎ値は、水とモノマーとの相互作用を表す指標として用いることができ、Ｎ値が小さい程、生体適合性が良いと考えられる。そのため、Ｎ値が小さい程、ポリマーが血液等と接触した際のポリマーと血球の相互作用が小さく、非特異相互作用を抑制できると考えられる。 Here, the homopolymer refers to a polymer composed of a single monomer unit. The N value of the homopolymer is the N value measured by the method described in Non-Patent Document 1, and indicates the number of hydrogen bonds (per monomer unit) between water molecules destroyed by the homopolymer. Represent. The N value can be used as an index showing the interaction between water and the monomer, and it is considered that the smaller the N value, the better the biocompatibility. Therefore, it is considered that the smaller the N value, the smaller the interaction between the polymer and the blood cell when the polymer comes into contact with blood or the like, and the less the non-specific interaction can be suppressed.
具体的にホモポリマーのＮ値の測定には、ホモポリマーを適切な水を含む溶媒に溶解した溶液、もしくはその溶液をスピンコーターなどでガラス板等へコートしたフィルムを用いる事ができる。これら溶液やフィルムに対して赤外スペクトルもしくはラマンスペクトルを取ると、水素結合の強さの指標であるＯＨ伸縮振動を表すスペクトルは３２５０ｃｍ-1と３４００ｃｍ-1に大きな吸収が現れる。これらの吸収のうち３２５０ｃｍ-1の吸収は、通常の水素結合を表し、３４００ｃｍ-1は、ポリマー近傍の一部水素結合が欠損した弱い水素結合をあらわしている。これらのスペクトルの成分比より、Ｎ値を算出する。 Specifically, for measuring the N value of the homopolymer, a solution in which the homopolymer is dissolved in a solvent containing appropriate water, or a film obtained by coating the solution on a glass plate or the like with a spin coater or the like can be used. When the infrared spectrum or Raman spectrum is taken for these solutions and films, the spectra representing the OH expansion and contraction vibration, which is an index of the strength of hydrogen bonds, show large absorption at 3250 cm -1 and 3400 cm -1 . Of these absorptions, the absorption of 3250 cm -1 represents a normal hydrogen bond, and 3400 cm -1 represents a weak hydrogen bond lacking a partial hydrogen bond near the polymer. The N value is calculated from the component ratios of these spectra.
赤血球を含む生体由来液とは、生体に由来する液体であって赤血球が分散されたものを全て包含し、具体的には血液や、血液から調製された血液製剤が含まれる。共重合体は、例えば担体にコーティングされることによって担持される。以下、担体に担持された共重合体を、「コーティングポリマー」ともいう。ただし、担体に共重合体を担持させる方法は、これに限定されない。 The biological liquid containing red blood cells includes all liquids derived from living organisms in which red blood cells are dispersed, and specifically includes blood and blood products prepared from blood. The copolymer is supported, for example, by coating on a carrier. Hereinafter, the copolymer supported on the carrier is also referred to as "coating polymer". However, the method of supporting the copolymer on the carrier is not limited to this.
（コーティングポリマー）
ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマーとしては、下記一般式（１），（２）で表されるモノマーが挙げられる。
Examples of the monomer having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed include monomers represented by the following general formulas (1) and (2).
一般式（１），（２）で表されるホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマーうち、経済性の面から好ましいのは、下記（３）で表されるトリエチレングリコール（メタ）アクリレートである。
コーティングポリマーは、−ＮＨ2，−ＮＨＲ1又は−ＮＲ2Ｒ3（Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基）である塩基性含窒素官能基を含有する。塩基性含窒素官能基は、ブレンステッド・ローリーの酸塩基の定義より水素イオンを受容する能力を有する窒素原子を含む官能基として定義されることができる。すなわち、水素イオンを受容するための非共有電子対を有する−ＮＨ2，−ＮＨＲ1，−ＮＲ2Ｒ3（Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基）で表されるアミノ基である。 The coating polymer contains a basic nitrogen-containing functional group which is -NH 2 , -NHR 1 or -NR 2 R 3 (R 1 , R 2 , R 3 are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms). A basic nitrogen-containing functional group can be defined as a functional group containing a nitrogen atom capable of accepting hydrogen ions from Bronsted-Lowry's definition of an acid base. That is, it is represented by -NH 2 , -NHR 1 , -NR 2 R 3 (R 1 , R 2 , R 3 are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms) having an unshared electron pair for receiving hydrogen ions. It is an amino group.
一般に白血球等の生体の細胞は負の電荷を有する為、フィルターにおける上記の塩基性含窒素官能基の非共有電子対が水素イオンを受容した後にカチオン性を有することで、白血球と相互作用し、結果としてフィルターが白血球を除去できると考えられる。しかしながら、第四級アミンの様に溶液のｐＨ等の環境に依らずカチオンを示す官能基が存在すると、カチオン性が強くなりすぎ、赤血球を溶血させてしまう可能性が高まる。そのためカチオン性を付与する官能基として、−ＮＨ2，−ＮＨＲ1，−ＮＲ2Ｒ3で表される塩基性含窒素官能基が用いられる。 In general, living cells such as leukocytes have a negative charge, so that the unshared electron pair of the above-mentioned basic nitrogen-containing functional group in the filter has cation after receiving hydrogen ions, so that it interacts with leukocytes. As a result, it is believed that the filter can remove white blood cells. However, if a functional group that exhibits a cation is present, such as a quaternary amine, regardless of the environment such as the pH of the solution, the cation becomes too strong and the possibility of hemolyzing erythrocytes increases. Therefore, as the functional group that imparts cationism, a basic nitrogen-containing functional group represented by -NH 2 , -NHR 1 , and -NR 2 R 3 is used.
塩基性含窒素官能基を有する化合物の典型的な例としてはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートが挙げられ、中でも入手の容易性や経済性を勘案するとＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートが好ましい。 A typical example of a compound having a basic nitrogen-containing functional group is N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate. Among them, N, N-diethylaminoethyl (meth) acrylate is considered in consideration of availability and economy. ) Acrylate is preferred.
以下の理論に拘束されるものではないが、コーティングポリマー中に、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が小さくなるモノマーが含まれることにより、赤血球とコーティングポリマーとの相互作用が緩和され、溶血性を低減できているものと考えられる。また、共重合体が、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が小さくなるモノマー単位と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位と、を含むことにより、塩基性含窒素官能基で導入される正電荷により白血球除去性能の向上を図りつつ、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が小さくなるモノマー単位によって赤血球とコーティングポリマーとの相互作用を緩和し、溶血防止性能も発揮することができているものと考えられる。 Although not bound by the following theory, the inclusion of a monomer in the coating polymer that reduces the N value when a homopolymer is formed alleviates the interaction between erythrocytes and the coating polymer and is hemolytic. It is considered that the amount of red blood cells can be reduced. Further, the copolymer is introduced as a basic nitrogen-containing functional group by containing a monomer unit in which the N value becomes small when a homopolymer is formed and a monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group. While improving the leukocyte removal performance by positive charge, the interaction between erythrocytes and the coating polymer is relaxed by the monomer unit whose N value becomes small when a homopolymer is formed, and antihemolysis performance can also be exhibited. It is considered to be.
より高い溶血防止性を発揮させる観点で、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位の割合は、コーティングポリマーが有するモノマー単位全体に対してモル比で１．５％以上が好ましい。全モノマー単位に対する、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位の割合は、共重合体を可溶な溶媒に抽出し、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定と、アミノ基量測定と、を組み合わせて算出する。 From the viewpoint of exerting higher anti-hemolytic properties, the proportion of monomer units having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed is 1.5% or more in terms of molar ratio with respect to the total monomer units of the coating polymer. preferable. For the ratio of monomer units whose N value is 2 or less when homopolymers are formed to all monomer units, the copolymer is extracted into a soluble solvent, and nuclear magnetic resonance (NMR) measurement and amino group amount measurement are performed. And, are combined and calculated.
コーティングポリマーは、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマーと、塩基性含窒素官能基を有するモノマーと、非イオン性基を有するモノマーと、の共重合体である。共重合体は、ランダム共重合体であってもよく、ブロック共重合体であってもよい。 The coating polymer is a copolymer of a monomer having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed, a monomer having a basic nitrogen-containing functional group, and a monomer having a nonionic group. The copolymer may be a random copolymer or a block copolymer.
非イオン性基としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基、カルボニル基、アルデヒド基、及びフェニル基が挙げられる。非イオン性基を有する化合物の典型的な例としてアルコキシアルキル（メタ）アクリレートが挙げられ、中でも入手の容易性や経済性を勘案すると２−メトキシエチル（メタ）アクリレートである事が好ましい。 Examples of the nonionic group include an alkyl group, an alkoxy group, a carbonyl group, an aldehyde group, and a phenyl group. Alkoxyalkyl (meth) acrylate is a typical example of a compound having a nonionic group, and 2-methoxyethyl (meth) acrylate is preferable in consideration of availability and economy.
以下の理論に拘束されるものではないが、非イオン性基を有するモノマー単位周辺の水においては、水素結合の破壊が起こらず、バルクの水に近い構造を取ると考えられる。そのため、非イオン性基を有するモノマー単位を含む共重合体は、血球やタンパク質を含んだ生体処理液にとって異物と認識されにくく、生体物質と相互作用も小さいものと考えられる。 Although not bound by the following theory, it is considered that the water around the monomer unit having a nonionic group does not break the hydrogen bond and has a structure similar to that of bulk water. Therefore, it is considered that the copolymer containing the monomer unit having a nonionic group is hard to be recognized as a foreign substance by the biological treatment solution containing blood cells and proteins, and the interaction with the biological substance is small.
白血球除去及び／又は血小板除去用途のフィルターの場合、コーティングポリマーは、非イオン性基を有するモノマー単位と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位と、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位と、からなり、これら以外のモノマー単位は含まないことが好ましい。換言すれば、コーティングポリマーを構成するモノマー単位のモル比の全体を１００として、コーティングポリマーに含まれる非イオン性基を有するモノマー単位（ｌ）と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位（ｍ）と、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位（ｎ）と、のモル比が、ｌ＋ｍ＋ｎ＝１００，０＜ｌ，ｍ，ｎ＜１００であるのが好ましい。モル比が上記範囲内にあることにより、赤血球に溶血等のダメージを抑えつつ、優れた白血球除去性能及び血小板除去性能を実現できる。 In the case of a filter for leukocyte removal and / or platelet removal, the coating polymer has a monomer unit having a nonionic group, a monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group, and an N value of 2 when a homopolymer is formed. It is preferably composed of the following monomer units and does not contain any other monomer units. In other words, the total molar ratio of the monomer units constituting the coating polymer is 100, and the monomer unit (l) having a nonionic group and the monomer unit (m) having a basic nitrogen-containing functional group contained in the coating polymer. ) And the monomer unit (n) having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed, preferably has a molar ratio of l + m + n = 100,0 <l, m, n <100. When the molar ratio is within the above range, excellent leukocyte removal performance and platelet removal performance can be realized while suppressing damage such as hemolysis to red blood cells.
ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位のモル比が３２．５％を上回り、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位のモル比が１．５％を下回ると、赤血球の溶血には問題はないものの、白血球除去性能及び血小板除去性能が低下する傾向にある。溶血防止効果を確保しつつ、白血球除去及び／又は血小板除去の効果をより一層発揮するという観点から、コーティングポリマーに含まれる非イオン性基を有するモノマー単位と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位と、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位と、のモル比は、例えば４０．０〜９７．０／１．５〜３２．５／１．５〜３２．５であり、好ましくは４０．０〜９５．０／２．５〜３０．０／２．５〜３０．０であり、より好ましくは５０．０〜９５．０／２．５〜３０．０／２．５〜３０．０であり、さらに好ましくは６０．０〜９５．０／２．５〜３０．０／２．５〜３０．０である。 When the molar ratio of the monomer unit having an N value of 2 or less when forming a homopolymer exceeds 32.5% and the molar ratio of the monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group falls below 1.5%, erythrocytes Although there is no problem with hemolysis, the leukocyte-removing performance and platelet-removing performance tend to decrease. From the viewpoint of further exerting the effect of removing leukocytes and / or removing platelets while ensuring the antihemolytic effect, a monomer unit having a nonionic group contained in the coating polymer and a monomer having a basic nitrogen-containing functional group. The molar ratio of the unit and the monomer unit having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed is, for example, 40.0 to 97.0 / 1.5 to 32.5 / 1.5 to 32.5. It is preferably 40.0 to 95.0 / 2.5 to 30.0 / 2.5 to 30.0, and more preferably 50.0 to 95.0 / 2.5 to 30.0 /. It is 2.5 to 30.0, more preferably 60.0 to 95.0 / 2.5 to 30.0 / 2.5 to 30.0.
コーティングポリマーに含まれる非イオン性基を有するモノマー単位と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位と、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位と、のモル比の測定及び算出手順を、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートと、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートと、トリエチレングリコール（メタ）アクリレートと、を例に説明する。まず、コーティングポリマーをジメチルスルホキシド等の適切な溶媒へ溶解後、プロトン核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）測定を行う。得られた1Ｈ−ＮＭＲから、すべてのモノマー単位に含まれるＨに帰属するピークからモノマー単位の全体量を求める。次に、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートに含まれるＨに帰属される２．６ｐｐｍ付近のピークと、トリエチレングリコールメタクリレートに含まれるＨに帰属する３．６ｐｐｍ付近のピークから、各々の量を求める。さらに、モノマー単位の全体量から、先に求めた２つのモノマー単位の量を差し引いた残りを、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートの量として算出し、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートと、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートと、トリエチレングリコール（メタ）アクリレートと、の存在比を算出する。 Measurement of the molar ratio of the monomer unit having a nonionic group contained in the coating polymer, the monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group, and the monomer unit having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed. The calculation procedure will be described by taking alkoxyalkyl (meth) acrylate, N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate, and triethylene glycol (meth) acrylate as examples. First, the coating polymer is dissolved in a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide, and then proton nuclear magnetic resonance ( 1 H-NMR) measurement is performed. From the obtained 1 H-NMR, the total amount of the monomer units is obtained from the peaks belonging to H contained in all the monomer units. Next, from the peak around 2.6 ppm belonging to H contained in N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate and the peak around 3.6 ppm belonging to H contained in triethylene glycol methacrylate, respectively. Find the amount of. Further, the balance obtained by subtracting the amounts of the two monomer units obtained above from the total amount of the monomer units is calculated as the amount of alkoxyalkyl (meth) acrylate, and the alkoxyalkyl (meth) acrylate and N, N-dialkyl The abundance ratio of the aminoalkyl (meth) acrylate and the triethylene glycol (meth) acrylate is calculated.
（共重合体の原料）
上述の一般式（１）、（２）で表されるホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマーを、共重合体を合成する為に、そのまま用いる事ができる。一般式（１）で表される典型的な例として、トリエチレングリコール（メタ）アクリレート、一般式（２）で表される典型的な例として、ビニルピロリドンがある。また、ジメチルアクリルアミドも、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマーとして挙げられる。
(Copolymer raw material)
Monomers having an N value of 2 or less when the homopolymers represented by the above general formulas (1) and (2) are formed can be used as they are for synthesizing a copolymer. A typical example represented by the general formula (1) is triethylene glycol (meth) acrylate, and a typical example represented by the general formula (2) is vinylpyrrolidone. Dimethylacrylamide is also mentioned as a monomer having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed.
共重合体に非イオン性基を導入するためには、例えば、下記一般式（４）で表されるモノマーを原料の一部とするのが好ましい。
一般式（４）で表されるモノマーの典型的な例としてアルコキシアルキル（メタ）アクリレートが挙げられ、中でも入手の容易性や経済性を勘案すると２−メトキシエチル（メタ）アクリレートである事が好ましい。 Alkoxyalkyl (meth) acrylate is a typical example of the monomer represented by the general formula (4), and 2-methoxyethyl (meth) acrylate is preferable in consideration of availability and economy. ..
塩基性含窒素官能基を共重合体に導入するためのモノマーとしては、例えば、下記一般式（５）で表される化合物が挙げられる。
一般式（５）で表されるモノマーの典型例としてはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートが挙げられ、中でも入手の容易性や経済性を勘案するとＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートが好ましい。 A typical example of the monomer represented by the general formula (5) is N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate. Among them, N, N-diethylaminoethyl (meth) is considered in consideration of availability and economy. Acrylate is preferred.
（担体）
担体の材質は、赤血球を含む生体由来液を処理するフィルターとして使用されるものであれば特に制限されるものではないが、熱可塑性ポリマーであることが好ましい。担体の材質が熱可塑性ポリマーであると、溶融させて紡糸を行うことが可能であるため、例えば、メルトブロー法、フラッシュ紡糸法又は抄造法等により、不織布、紙、織布又はメッシュの形態にすることができる。このような形態の自由度の観点から、担体の材質は、ポリエチレンテレフタラート又はポリブチレンテレフタラートであることがより好ましい。
(Carrier)
The material of the carrier is not particularly limited as long as it is used as a filter for treating a biological liquid containing red blood cells, but it is preferably a thermoplastic polymer. If the material of the carrier is a thermoplastic polymer, it can be melted and spun. Therefore, for example, a non-woven fabric, paper, woven cloth or mesh is formed by a melt blow method, a flash spinning method or a fabrication method. be able to. From the viewpoint of the degree of freedom of such a form, the material of the carrier is more preferably polyethylene terephthalate or polybutylene terephthalate.
担体の形態としては、例えば、不織布、紙、織布、メッシュ、粒子、及び中空糸が挙げられ、中でも不織布が好ましい。なお、不織布とは、編織に依らず繊維又は糸の集合体が、化学的、熱的又は機械的に結合された布状のものをいう。 Examples of the form of the carrier include non-woven fabric, paper, woven fabric, mesh, particles, and hollow yarn, and among them, non-woven fabric is preferable. The non-woven fabric refers to a cloth-like material in which aggregates of fibers or threads are chemically, thermally or mechanically bonded regardless of knitting or weaving.
担体が、不織布又は織布の場合、その平均繊維直径は０．３μｍ〜１０μｍとすることができ、０．３μｍ〜３μｍであることが好ましく、０．５μｍ〜１．８μｍであることが更に好ましい。平均繊維直径が０．３μｍ以上である場合、血液をろ過する際の圧力損失が適度である。また、１０μｍ以下である場合、白血球除去性能及び血小板除去性能がより顕著に発揮される傾向にあるので、これらの用途に好適である。 When the carrier is a non-woven fabric or a woven fabric, the average fiber diameter thereof can be 0.3 μm to 10 μm, preferably 0.3 μm to 3 μm, and more preferably 0.5 μm to 1.8 μm. .. When the average fiber diameter is 0.3 μm or more, the pressure loss when filtering blood is moderate. Further, when it is 10 μm or less, the leukocyte removal performance and the platelet removal performance tend to be exhibited more remarkably, and thus it is suitable for these applications.
ここで平均繊維直径とは、フィルターを構成する不織布又は織布から一部をサンプリングし、電子顕微鏡で観察した写真により測定した平均直径である。 Here, the average fiber diameter is an average diameter measured by a photograph obtained by sampling a part of a non-woven fabric or woven fabric constituting a filter and observing it with an electron microscope.
（フィルター）
フィルターにおいて、コーティングポリマーは、担体に担持されており、その担持量（「コーティング量」ともいう。）は、担体１ｇあたり１．０ｍｇ以上４０．０ｍｇ以下、好ましくは２．０ｍｇ以上４０．０ｍｇ以下、より好ましくは２．５ｍｇ以上３５．０ｍｇ以下である。コーティング量が担体１ｇあたり１．０ｍｇ以上であると、フィルターの赤血球を含む生体由来液への濡れ性が高く、フィルターの流れ性が良いため、フィルターの一部が使われないエアーブロックを起し難い。また、共重合体の赤血球を含む生体由来液への溶出を防止する観点で、コーティング量は担体１ｇあたり４０．０ｍｇ以下が好ましい。ここで、担持とは、コーティングポリマーが、例えば、化学的、物理的又は電気的に担体と結合又は吸着していることを意味する。
(filter)
In the filter, the coating polymer is supported on a carrier, and the supported amount (also referred to as “coating amount”) is 1.0 mg or more and 40.0 mg or less, preferably 2.0 mg or more and 40.0 mg or less per 1 g of the carrier. , More preferably 2.5 mg or more and 35.0 mg or less. When the coating amount is 1.0 mg or more per 1 g of the carrier, the filter has high wettability to the biological liquid containing red blood cells and the flowability of the filter is good, so that an air block in which a part of the filter is not used is generated. hard. Further, from the viewpoint of preventing elution of the copolymer into a biological solution containing erythrocytes, the coating amount is preferably 40.0 mg or less per 1 g of the carrier. Here, supporting means that the coating polymer is chemically, physically or electrically attached to or adsorbed to the carrier, for example.
コーティング量は、以下の手順により算出される。コーティングポリマーを担持させる前の担体を６０℃に設定した乾燥機中で１時間乾燥させた後、デシケーター内に１時間以上放置した後に重量（Ａｇ）を測定する。コーティングポリマーを担持させた担体（フィルター）を同様に６０℃の乾燥機中で１時間乾燥させた後、デシケーター内に１時間以上放置した後に重量（Ｂｇ）を測定する。コーティング量は以下の算出式により算出される。
コーティング量（ｍｇ／ｇ担体）＝（Ｂ−Ａ）×１０００／Ａ
The coating amount is calculated by the following procedure. The carrier before carrying the coating polymer is dried in a dryer set at 60 ° C. for 1 hour, left in a desiccator for 1 hour or more, and then the weight (Ag) is measured. Similarly, the carrier (filter) carrying the coating polymer is dried in a dryer at 60 ° C. for 1 hour, left in a desiccator for 1 hour or more, and then the weight (Bg) is measured. The coating amount is calculated by the following formula.
Coating amount (mg / g carrier) = (BA) x 1000 / A
本実施形態に係るフィルターは、赤血球を含む生体由来液を、赤血球へ悪影響を与えずに処理することができるため、赤血球を含む血液製剤用の白血球及び／又は血小板除去フィルターデバイス用のフィルターや、患者血液から活性化した白血球を除去する為の体外循環治療フィルターデバイス用フィルターとして好適に用いられる。赤血球を含む血液製剤としては、例えば、全血製剤、及び赤血球製剤が挙げられる。上記効果を鑑みれば、赤血球を含む血液製剤は、輸血用製剤であることが好ましい。 Since the filter according to the present embodiment can treat a biological solution containing red blood cells without adversely affecting red blood cells, a filter for a white blood cell and / or platelet removal filter device for a blood product containing red blood cells and a filter It is suitably used as a filter for an extracorporeal circulation treatment filter device for removing activated leukocytes from patient blood. Examples of blood products containing erythrocytes include whole blood products and erythrocyte preparations. In view of the above effects, the blood product containing red blood cells is preferably a blood product for transfusion.
体外循環治療用フィルターデバイスの治療対象疾患としては、敗血症、全身炎症性症候群（ＳＩＲＳ）、リウマチ、及び潰瘍性大腸炎等、白血球による過剰な生理活性物質の放出が原因の一つである疾患であれば適用可能である。 Diseases to be treated by the filter device for extracorporeal circulation treatment include sepsis, systemic inflammatory syndrome (SIRS), rheumatism, and ulcerative colitis, which are caused by excessive release of physiologically active substances by leukocytes. If there is, it is applicable.
本発明の一実施形態において、赤血球を含む血液製剤用白血球及び血小板除去フィルター及びフィルターデバイスが提供される。 In one embodiment of the present invention, a leukocyte and platelet removal filter and filter device for blood products containing red blood cells are provided.
（フィルターの製造方法）
フィルターは、上述した担体に、上述したコーティングポリマーを担持させることにより得ることができる。担持方法、具体的にはコーティング方法は、特に限定はされないが、例えば、塗布法、スプレー法、ディップ法を用いることができる。
(Manufacturing method of filter)
The filter can be obtained by supporting the above-mentioned coating polymer on the above-mentioned carrier. The supporting method, specifically, the coating method is not particularly limited, but for example, a coating method, a spray method, or a dip method can be used.
ディップ法は、アルコール、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、又はジメチルホルムアミド等の適当な有機溶媒に上述したコーティングポリマーを溶解したコーティング液中に、担体を浸漬させた後、余分な溶液を取り除き、ついで風乾等の適切な手段により乾燥させることにより実施できる。乾燥方法としては、乾燥気体中での風乾する方法、減圧雰囲気中で常温又は加熱しながら乾燥を行う方法などがある。 The dip method involves immersing the carrier in a coating solution in which the above-mentioned coating polymer is dissolved in an appropriate organic solvent such as alcohol, chloroform, acetone, tetrahydrofuran, or dimethylformamide, removing excess solution, and then air-drying or the like. It can be carried out by drying by an appropriate means of. Examples of the drying method include a method of air-drying in a dry gas and a method of drying in a reduced pressure atmosphere at room temperature or while heating.
塗布法及びスプレー法は、上記コーティング液を担体に塗布又はスプレーした後、上述のように乾燥させることにより実施できる。 The coating method and the spraying method can be carried out by applying or spraying the coating liquid on the carrier and then drying as described above.
（生体由来液処理フィルターデバイス）
図１は、一実施形態に係る生体由来液処理フィルターデバイスを示す分解斜視図である。図１に示す生体由来液処理フィルターデバイス１００は、赤血球を含む血液製剤の入口１を有する樹脂製治具１０と、血液製剤の出口２を有する樹脂製治具１１とを備え、樹脂製治具１０及び樹脂製治具１１で形成されたハウジング内に本実施形態に係るフィルター２０を９枚重ねたフィルターユニット２１を含んでなる。フィルターユニット２１におけるフィルター２０の枚数は、特に制限はなく、適宜設定してよい。また、樹脂製治具１０及び樹脂製治具１１は、融着、接着剤による接着等により、結合していてもよい。
(Biological liquid treatment filter device)
FIG. 1 is an exploded perspective view showing a biological liquid treatment filter device according to an embodiment. The biological liquid treatment filter device 100 shown in FIG. 1 includes a resin jig 10 having an inlet 1 for a blood product containing red blood products and a resin jig 11 having an outlet 2 for the blood product. A filter unit 21 in which nine filters 20 according to the present embodiment are stacked is included in a housing formed of the 10 and the resin jig 11. The number of filters 20 in the filter unit 21 is not particularly limited and may be set as appropriate. Further, the resin jig 10 and the resin jig 11 may be bonded by fusion, adhesion with an adhesive, or the like.
図２は、一実施形態に係る生体由来液処理システムを示す模式図である。図２に示す生体由来液処理システム２００は、処理前生体由来液２１０を収容したシリンジポンプ１１０と、生体由来液処理フィルターデバイス１００と、処理後生体由来液２２０を収容する容器１３０とを備える。シリンジポンプ１１０と生体由来液処理フィルターデバイス１００は、チューブ１４０により連結されている。また、生体由来液処理フィルターデバイス１００と容器１３０は、チューブ１５０により連結されている。 FIG. 2 is a schematic view showing a biological liquid treatment system according to an embodiment. The biological liquid treatment system 200 shown in FIG. 2 includes a syringe pump 110 containing the pretreatment biological liquid 210, a biological liquid treatment filter device 100, and a container 130 containing the post-treatment biological liquid 220. The syringe pump 110 and the biological liquid treatment filter device 100 are connected by a tube 140. Further, the biological liquid treatment filter device 100 and the container 130 are connected by a tube 150.
シリンジポンプ１１０からチューブ１４０を介して移送された処理前生体由来液２１０は、生体由来液処理フィルターデバイス１００で処理され、白血球及び血小板が除去される。生体由来液処理フィルターデバイス１００で処理前生体由来液２１０が濾過される際の圧力は、圧力計１２０で計測される。生体由来液処理フィルターデバイス１００は、上述した本実施形態に係るフィルターを含んでいるため、処理後生体由来液２２０は赤血球の溶血等が生じていない。処理後生体由来液２２０は容器１３０に収容される。例えば生体由来液が血液製剤であれば、輸血用血液製剤として使用される。 The untreated biological liquid 210 transferred from the syringe pump 110 via the tube 140 is treated with the biological liquid treatment filter device 100 to remove leukocytes and platelets. The pressure at which the pretreatment biological liquid 210 is filtered by the biological liquid treatment filter device 100 is measured by the pressure gauge 120. Since the biological liquid treatment filter device 100 includes the filter according to the present embodiment described above, the biological liquid 220 after treatment does not cause hemolysis of red blood cells or the like. After the treatment, the biological liquid 220 is contained in the container 130. For example, if the biological solution is a blood product, it is used as a blood product for blood transfusion.
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following Examples.
［実施例１］
（コーティングポリマーの合成及びモル比測定）
２−メトキシエチル（メタ）アクリレート（ＭＥＭＡ）と、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート（ＤＥＡＥＭＡ）と、トリエチレングリコールメタクリル酸（ＴＥＧＭＥＭＡ）（ホモポリマーを形成した場合のＮ値＝０．７）と、の共重合体を通常の溶液重合によって合成した。重合条件は、各モノマー濃度が１モル／Ｌのエタノール溶液に、開始剤としてアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．００２５モル／Ｌ存在下、６０℃で８時間重合反応を行った。得られた共重合体重合液を水中に滴下し、析出した共重合体を回収した。回収した共重合体は粉砕した後、減圧条件下で２４時間乾燥してコーティングポリマーを得た。
[Example 1]
(Synthesis of coating polymer and measurement of molar ratio)
2-Methyl ethyl (meth) acrylate (MEMA), N, N-diethylaminoethyl (meth) acrylate (DEAEMA), and triethylene glycol methacrylic acid (TEGMEMA) (N value when homopolymer is formed = 0.7) ) And the copolymers of) and were synthesized by ordinary solution polymerization. As for the polymerization conditions, a polymerization reaction was carried out at 60 ° C. for 8 hours in an ethanol solution having each monomer concentration of 1 mol / L in the presence of 0.0025 mol / L of azoisobutyronitrile (AIBN) as an initiator. The obtained copolymer polymerization solution was added dropwise to water, and the precipitated copolymer was recovered. The recovered copolymer was pulverized and then dried under reduced pressure for 24 hours to obtain a coated polymer.
コーティングポリマー中の２−メトキシエチル（メタ）アクリレートモノマー単位と、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートモノマー単位と、トリエチレングリコール（メタ）アクリレートモノマー単位とのモル比は、以下のように測定した。得られたコーティングポリマーをジメチルスルホキシドへ溶解した後、1Ｈ−ＮＭＲ測定を行うことにより、コーティングポリマーの1Ｈ−ＮＭＲチャートを算出した。算出したチャートにおける３．６ｐｐｍ（トリエチレングリコールメタクリル酸に固有のＨ原子由来）のピーク及び２．６ｐｐｍ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノのＨ原子由来）のピークと、全体のＨ原子量と、から、コーティングポリマーにおける２−メトキシエチル（メタ）アクリレートモノマー単位と、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートモノマー単位と、トリエチレングリコールメタクリル酸（ＴＥＧＭＥＭＡ）モノマー単位と、のモル比は、７０．０／１０．０／２０．０と算出された。 The molar ratio of the 2-methoxyethyl (meth) acrylate monomer unit, the N, N-diethylaminoethyl (meth) acrylate monomer unit, and the triethylene glycol (meth) acrylate monomer unit in the coating polymer was measured as follows. did. After dissolving the obtained coating polymer in dimethyl sulfoxide, 1 H-NMR chart of the coated polymer was calculated by performing 1 H-NMR measurement. Coating from the peak of 3.6 ppm (derived from H atom peculiar to triethylene glycol methacrylic acid) and the peak of 2.6 ppm (derived from H atom of N, N-diethylamino) and the total H atom weight in the calculated chart. The molar ratio of 2-methoxyethyl (meth) acrylate monomer unit, N, N-diethylaminoethyl (meth) acrylate monomer unit, and triethylene glycol methacrylic acid (TEGMEMA) monomer unit in the polymer is 70.0/10. It was calculated as 0.0 / 20.0.
（コーティング液の調製）
上記コーティングポリマーを９０Ｗ／Ｗ％のエチルアルコールへ添加した後、１２時間撹拌し、コーティングポリマー濃度が０．５６重量％のコーティング液を調整した。
(Preparation of coating liquid)
After adding the coating polymer to 90 W / W% ethyl alcohol, the mixture was stirred for 12 hours to prepare a coating liquid having a coating polymer concentration of 0.56% by weight.
（コーティング方法）
平均繊維直径１．２μｍのポリエチレンテレフタラート繊維よりなる不織布（４０ｇ／ｍ2目付、旭化成せんい社製「マイクロウェッブ」）を２１０ｍｍ×１５０ｍｍの大きさに切り出し、上記コーティング液を入れた金属製バットへ２０秒間浸漬させた。余剰コーティング液を落とした後、室温にて風乾させた。
(Coating method)
Average fiber diameter made of 1.2μm of polyethylene terephthalate non-woven fabric (40 g / m 2 basis weight, Asahi Kasei Fibers Corporation, "Micro web") of the 210 mm × 150 mm cut to size, to the metallic vat containing the above coating solution It was immersed for 20 seconds. After removing the excess coating liquid, it was air-dried at room temperature.
（コーティング量の測定）
上記コーティングの際に、２１０ｍｍ×１５０ｍｍに切り出した不織布を６０℃設定の熱風乾燥機で１時間乾燥の後に測定した不織布重量（Ａｇ）と、上記方法によりコーティングを行った不織布を同様に６０℃設定の熱風乾燥機で１時間以上乾燥の後に測定したコーティング後不織布重量（Ｂｇ）を用いて、下記算出式よりコーティング量を求めた。
コーティング量＝（重量Ｂ−重量Ａ）×１０００／重量Ａ
その結果、担体１ｇあたりのコーティング量は２０．０ｍｇであった。
(Measurement of coating amount)
At the time of the above coating, the weight of the non-woven fabric (Ag) measured after drying the non-woven fabric cut into 210 mm × 150 mm with a hot air dryer set at 60 ° C for 1 hour and the non-woven fabric coated by the above method are similarly set at 60 ° C. The coating amount was calculated from the following formula using the weight of the non-woven fabric after coating (Bg) measured after drying for 1 hour or more with the hot air dryer.
Coating amount = (weight B-weight A) x 1000 / weight A
As a result, the coating amount per 1 g of the carrier was 20.0 mg.
（白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血試験方法）
上記コーティング後不織布を２０φｍｍの打ち抜き刃で打ち抜き、９枚重ねて図１に示すような血液製剤の入口１と出口２を備えた樹脂製治具１０及び１１に挟んで除去フィルターデバイスを作製した。この除去フィルターデバイスについて、図２に示すような濾過システムを用いて血液評価試験（白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血試験）を実施した。血液評価試験に用いた血液製剤は、ＣＰＤ添加保存ヒト全血である。ドナーより採血し、室温にて２４時間保存後の血液を用いた。試験の際の血液製剤の流量は４０ｍＬ／時に設定した。
(Leukocyte removal performance, platelet removal performance and hemolysis test method)
After the coating, the non-woven fabric was punched with a 20φ mm punching blade, and nine sheets were stacked and sandwiched between resin jigs 10 and 11 provided with an inlet 1 and an outlet 2 of a blood product as shown in FIG. 1 to prepare a removal filter device. A blood evaluation test (leukocyte removal performance, platelet removal performance and hemolysis test) was carried out on this removal filter device using a filtration system as shown in FIG. The blood product used in the blood evaluation test is CPD-added preserved human whole blood. Blood was collected from a donor and stored at room temperature for 24 hours before use. The flow rate of blood products during the test was set at 40 mL / hour.
（白血球除去性能）
以下の計算式に従い、白血球除去性能を算出した結果、白血球除去性能は３．８であった。
白血球除去能＝−ｌｏｇ［（濾過後血液製剤中の白血球濃度）／（濾過前血液製剤中の白血球濃度）］
なお、濾過前後の血液製剤中の白血球濃度の測定は、ベクトンデッキンソン社（ＢＤ社）製白血球数測定用キット「ＬｅｕｃｏＣＯＵＮＴ」及びＢＤ社製フローサイトメーター ＦＡＣＳ ＣａｎｔｏＩＩを使用して行った。
(Leukocyte removal performance)
As a result of calculating the leukocyte removal performance according to the following formula, the leukocyte removal performance was 3.8.
Leukocyte depletion ability = -log [(white blood cell concentration in blood product after filtration) / (white blood cell concentration in blood product before filtration)]
The white blood cell concentration in the blood product before and after filtration was measured using a white blood cell count measurement kit "LeucoCOUNT" manufactured by Becton Deckonson (BD) and a flow cytometer FACS Canto II manufactured by BD.
（血小板除去性能）
以下の計算式に従い、血小板除去性能を算出した結果、血小板除去性能は９９％であった。
血小板除去性能（％）＝［（濾過前血液製剤中の血小板濃度−濾過後血液製剤中の血小板濃度）／濾過前血液製剤中の血小板濃度］×１００
なお、濾過前後の血液製剤中の血小板濃度は、多項目自動血球計数装置（日本Ｓｙｓｍｅｘ社製 Ｋ−４５００）を用いて測定した。
(Platelet removal performance)
As a result of calculating the platelet removal performance according to the following formula, the platelet removal performance was 99%.
Platelet removal performance (%) = [(Platelet concentration in pre-filtered blood product-Platelet concentration in post-filtered blood product) / Platelet concentration in pre-filtered blood product] x 100
The platelet concentration in the blood product before and after filtration was measured using a multi-item automatic blood cell counter (K-4500 manufactured by Sysmex Japan, Inc.).
（溶血試験方法）
濾過前後の血液製剤を３０００回転／分（１７００×ｇ）１５分間遠心分離した後、白い紙等を背景にして、上清部分の着色を濾過前後で観察比較し、以下の基準で評価した。その結果、（−）溶血無であった。
濾過前の血液製剤の上清と比べて濾過後の血液製剤の上清の赤色が明らかに濃いものを（＋）溶血あり
濾過前の血液製剤の上清と比べて濾過後の血液製剤の上清に赤色着色が見られるものを（±）溶血あり
濾過前の血液製剤の上清と比べて濾過後の血液製剤の上清に赤色着色を認められないものを（−）溶血無
(Hemolysis test method)
The blood products before and after filtration were centrifuged at 3000 rpm (1700 × g) for 15 minutes, and then the coloring of the supernatant portion was observed and compared before and after filtration against a background of white paper or the like, and evaluated according to the following criteria. As a result, there was no (-) hemolysis.
The red color of the blood product supernatant after filtration is clearly darker than that of the blood product before filtration (+). There is hemolysis. Compared to the supernatant of the blood product before filtration, the blood product after filtration is on top. Those with clear red coloration (±) with hemolysis Compared with the supernatant of blood products before filtration, those without red coloration in the supernatant of blood products after filtration (-) No hemolysis
［実施例２］
コーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり２．５ｍｇであること以外は実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能、及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．８、９９％、及び（−）溶血無であった。
[Example 2]
A filter similar to that of Example 1 was used except that the coating amount of the coating polymer was 2.5 mg per 1 g of the carrier. As a result of performing leukocyte depletion performance, platelet depletion performance, and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, 3.8, 99%, and (-) no hemolysis were obtained, respectively.
［実施例３］
コーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり３０．０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．８、９９％、及び（−）溶血無であった。
[Example 3]
The same filter as in Example 1 was used except that the coating amount of the coating polymer was 30.0 mg per 1 g of the carrier. As a result of carrying out leukocyte depletion performance, platelet depletion performance and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, 3.8, 99% and (-) no hemolysis were obtained, respectively.
［実施例４］
担体である不織布の材質をポリブチレンテレフタラートとした以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．８、９９％、及び（−）溶血無であった。
[Example 4]
A filter similar to that in Example 1 was used except that the material of the non-woven fabric as the carrier was polybutylene terephthalate. As a result of carrying out leukocyte depletion performance, platelet depletion performance and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, 3.8, 99% and (-) no hemolysis were obtained, respectively.
［実施例５］
コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＴＥＧＭＥＭＡ＝９５．０／２．５／２．５（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり１．０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．７、９９％、及び（−）溶血無であった。
[Example 5]
Performed except that the composition of the coating polymer is MEMA / DEAEMA / TEGMEMA = 95.0 / 2.5 / 2.5 (molar ratio) and the coating amount of the coating polymer is 1.0 mg per gram of carrier. A filter similar to Example 1 was used. As a result of carrying out leukocyte depletion performance, platelet depletion performance and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, 3.7, 99% and (-) no hemolysis were obtained, respectively.
［実施例６］
コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＴＥＧＭＥＭＡ＝６７．５／３０．０／２．５（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり３５．０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．９、９９％、及び（−）溶血無であった。
[Example 6]
Performed except that the composition of the coating polymer is MEMA / DEAEMA / TEGMEMA = 67.5 / 30.0 / 2.5 (molar ratio) and the coating amount of the coating polymer is 35.0 mg per gram of carrier. A filter similar to Example 1 was used. As a result of performing leukocyte depletion performance, platelet depletion performance and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, 3.9, 99% and (-) no hemolysis were obtained, respectively.
［実施例７］
コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＴＥＧＭＥＭＡ＝６７．５／２．５／３０．０（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり１．０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．７、９９％、及び（−）溶血無であった。
[Example 7]
Performed except that the composition of the coating polymer is MEMA / DEAEMA / TEGMEMA = 67.5 / 2.5 / 30.0 (molar ratio) and the coating amount of the coating polymer is 1.0 mg per gram of carrier. A filter similar to Example 1 was used. As a result of carrying out leukocyte depletion performance, platelet depletion performance and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, 3.7, 99% and (-) no hemolysis were obtained, respectively.
［実施例８］
コーティングポリマーの組成がメチルメタクリレート（ＭＭＡ）／Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリレート（ＤＥＡＥＡ）／ＴＥＧＭＥＭＡ＝６７．５／３０．０／２．５（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり２０．０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．８、９９％、及び（−）溶血無であった。
[Example 8]
The composition of the coating polymer is methyl methacrylate (MMA) / N, N-diethylaminoethyl acrylate (DEAEA) / TEGMEMA = 67.5 / 30.0 / 2.5 (molar ratio), and the coating amount of the coating polymer is A filter similar to Example 1 was used, except that it was 20.0 mg per 1 g of carrier. As a result of performing hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, 3.8, 99%, and (-) no hemolysis were found, respectively.
[実施例９]
コーティングポリマーの組成がＭＭＡ／ＤＥＡＥＡ／ビニルピロリドン（ＶＰ：ホモポリマーを形成した場合のＮ値＝１．０）＝６７．５／３０．０／２．５（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり２０．０ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．７、９９％、及び（−）溶血無であった。
[Example 9]
The composition of the coating polymer is MMA / DEAEA / vinylpyrrolidone (VP: N value when homopolymer is formed = 1.0) = 67.5 / 30.0 / 2.5 (molar ratio), and the coating A filter similar to Example 1 was used, except that the polymer coating amount was 20.0 mg per 1 g of carrier. As a result of performing hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, 3.7, 99%, and (-) no hemolysis were found, respectively.
［比較例１］
コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ＝７０．０／３０．０（モル比）であること、及びコーティングポリマーのコーティング量が担体１ｇあたり２．５ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．７、９９％、及び（＋）溶血ありであった。
[Comparative Example 1]
It is the same as in Example 1 except that the composition of the coating polymer is MEMA / DEAEMA = 70.0 / 30.0 (molar ratio) and the coating amount of the coating polymer is 2.5 mg per 1 g of the carrier. I used a filter. As a result of carrying out leukocyte depletion performance, platelet depletion performance and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, 3.7, 99% and (+) hemolysis were found, respectively.
［比較例２］
コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ＝９０．０／１０．０（モル比）であること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．７、９５％、及び（±）溶血ありであった。
[Comparative Example 2]
A filter similar to that of Example 1 was used except that the composition of the coating polymer was MEMA / DEAEMA = 90.0 / 10.0 (molar ratio). As a result of performing leukocyte depletion performance, platelet depletion performance and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, 3.7, 95% and (±) hemolysis were found, respectively.
［比較例３］
コーティングポリマーの組成が、ＭＥＭＡ／ＴＥＧＭＥＭＡ＝８５．０／１５．０（モル比）であること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、２．５、６０％、及び（−）溶血無であった。
[Comparative Example 3]
A filter similar to that of Example 1 was used except that the composition of the coating polymer was MEMA / TEGMEMA = 85.0 / 15.0 (molar ratio). As a result of carrying out leukocyte depletion performance, platelet depletion performance and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, 2.5, 60% and (-) no hemolysis were obtained, respectively.
［比較例４］
コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＴＥＧＭＥＭＡ＝３０．０／３５．０／３５．０（モル比）及びコーティング量が担体１ｇあたり２．５ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．６、９９％、及び（±）溶血ありであった。
[Comparative Example 4]
A filter similar to Example 1 except that the composition of the coating polymer is MEMA / DEAEMA / TEGMEMA = 30.0 / 35.0 / 35.0 (molar ratio) and the coating amount is 2.5 mg per 1 g of carrier. It was used. As a result of carrying out leukocyte depletion performance, platelet depletion performance and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, there were 3.6, 99% and (±) hemolysis, respectively.
［比較例５］
コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＶＰ＝３０．０／３５．０／３５．０（モル比）及びコーティング量が担体１ｇあたり２．５ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．６、９９％、及び（±）溶血ありであった。
［比較例６］
コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）＝３０．０／３５．０／３５．０（モル比）及びコーティング量が担体１ｇあたり２．５ｍｇであること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．６、９９％、及び（±）溶血ありであった。
［比較例７］
コーティングポリマーの組成がＭＥＭＡ／ＤＥＡＥＭＡ／ＤＥＧＭＥＭＡ（ジエチレングリコールメトキシエチルメタクリル酸；ホモポリマーを形成した場合のＮ値＝２．２）＝６０．０／３０．０／１０．０（モル比）であること以外は、実施例１と同様であるフィルターを使用した。実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．７、９９％、及び（＋）溶血ありであった。
[Comparative Example 5]
The filter is the same as in Example 1 except that the composition of the coating polymer is MEMA / DEAEMA / VP = 30.0 / 35.0 / 35.0 (molar ratio) and the coating amount is 2.5 mg per 1 g of the carrier. It was used. As a result of carrying out leukocyte depletion performance, platelet depletion performance and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, there were 3.6, 99% and (±) hemolysis, respectively.
[Comparative Example 6]
Except that the composition of the coating polymer is MEMA / DEAEMA / dimethylacrylamide (DMAA) = 30.0 / 35.0 / 35.0 (molar ratio) and the coating amount is 2.5 mg per 1 g of the carrier, as in Example 1. A similar filter was used. As a result of carrying out leukocyte depletion performance, platelet depletion performance and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, there were 3.6, 99% and (±) hemolysis, respectively.
[Comparative Example 7]
The composition of the coating polymer is MEMA / DEAEMA / DEGMEMA (diethylene glycol methoxyethyl methacrylic acid; N value when homopolymer is formed = 2.2) = 60.0 / 30.0 / 10.0 (molar ratio). A filter similar to that of Example 1 was used except that. As a result of carrying out leukocyte depletion performance, platelet depletion performance and hemolysis evaluation by the same method as in Example 1, 3.7, 99% and (+) hemolysis were found, respectively.
［参考例１］
現行、白血球除去フィルターデバイス（旭化成メディカル社製 Ｓｅｐａｃｅｌ）よりフィルターを取り出し、実施例１と同様の方法で白血球除去性能、血小板除去性能及び溶血評価を実施した結果、それぞれ、３．０、９５％、及び（−）溶血無であった。
[Reference Example 1]
Currently, the filter is taken out from the leukocyte depletion filter device (Sepacel manufactured by Asahi Kasei Medical Co., Ltd.), and the leukocyte depletion performance, the platelet depletion performance and the hemolysis evaluation are carried out in the same manner as in Example 1. And (-) no hemolysis.
実施例、比較例及び参考例におけるモノマー組成、コーティング量、担体材料、及び評価結果を図３及び図４に示す。 The monomer composition, coating amount, carrier material, and evaluation results in Examples, Comparative Examples, and Reference Examples are shown in FIGS. 3 and 4.
コーティングポリマー中のモノマー単位として、非イオン性基を有するモノマー単位と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位と、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位と、を含み、その組成比を制御することにより赤血球を含む生体由来液を、赤血球へ悪影響を与える事無く処理出来きた。また、白血球及び血小板の除去用途のフィルターの場合、高効率で白血球及び血小板を除去できた。 The monomer unit in the coating polymer includes a monomer unit having a nonionic group, a monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group, and a monomer unit having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed. By controlling the composition ratio, a biological solution containing erythrocytes could be treated without adversely affecting the erythrocytes. In addition, in the case of a filter for removing white blood cells and platelets, white blood cells and platelets could be removed with high efficiency.
１…入口、２…出口、１０，１１…樹脂製治具、２０…フィルター、２１…フィルターユニット、１００…生体由来液処理フィルターデバイス、１１０…シリンジポンプ、１３０…容器、１４０，１５０…チューブ，２００…生体由来液処理システム、２１０…処理前生体由来液、２２０…処理後生体由来液。 1 ... inlet, 2 ... outlet, 10, 11 ... resin jig, 20 ... filter, 21 ... filter unit, 100 ... biological liquid treatment filter device, 110 ... syringe pump, 130 ... container, 140, 150 ... tube, 200 ... Biological fluid treatment system, 210 ... Biological fluid before treatment, 220 ... Biological fluid after treatment.
Claims (8)
前記共重合体が、非イオン性基を有するモノマー単位と、塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位と、ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位と、を含み、
前記非イオン性基を有するモノマー単位（ｌ）と、前記塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位（ｍ）と、前記ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位（ｎ）と、のモル比が、前記共重合体を構成するモノマー単位のモル比の全体を１００として、
ｌ＋ｍ＋ｎ＝１００，
０＜ｌ，ｍ，ｎ＜１００
の関係を満たし、
前記非イオン性基を有するモノマー単位（ｌ）と、前記塩基性含窒素官能基を有するモノマー単位（ｍ）と、前記ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位（ｎ）と、のモル比が、ｌ／ｍ／ｎ＝４０．０〜９７．０／１．５〜３２．５／１．５〜３２．５であり、
前記ホモポリマーを形成した場合にＮ値が２以下となるモノマー単位が、トリエチレングリコールメタクリル酸、及びビニルピロリドンからなる群より選ばれた少なくとも一種に由来する、
生体由来液処理フィルター。 A filter for treating a biological solution containing red blood cells, which has a carrier and a copolymer supported on the carrier.
The copolymer contains a monomer unit having a nonionic group, a monomer unit having a basic nitrogen-containing functional group, and a monomer unit having an N value of 2 or less when a homopolymer is formed.
The monomer unit (l) having the nonionic group, the monomer unit (m) having the basic nitrogen-containing functional group, and the monomer unit (n) having an N value of 2 or less when the homopolymer is formed. The molar ratio of and is 100, assuming that the total molar ratio of the monomer units constituting the copolymer is 100.
l + m + n = 100,
0 <l, m, n <100
Satisfy the relationship,
The monomer unit (l) having the nonionic group, the monomer unit (m) having the basic nitrogen-containing functional group, and the monomer unit (n) having an N value of 2 or less when the homopolymer is formed. The molar ratio of and is l / m / n = 40.0 to 97.0 / 1.5 to 32.5 / 1.5 to 32.5.
The monomer unit having an N value of 2 or less when the homopolymer is formed is derived from at least one selected from the group consisting of triethylene glycol methacrylic acid and vinylpyrrolidone.
Biological liquid treatment filter.
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